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      制備4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的方法

      文檔序號:3534295閱讀:245來源:國知局
      專利名稱:制備4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明一般性地涉及制備4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的方法,和用于合成4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的中間體,這樣的吡唑并-吡啶酮可以作為Xa因子抑制劑使用。
      本發(fā)明的
      背景技術(shù)
      目前,臨床上正將WO 03/26652中所述的4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮化合物作為Xa因子抑制劑進(jìn)行研究。臨床試驗(yàn)和NDA提交都需要實(shí)際地大規(guī)模合成該活性藥物,以及用于制備該活性藥物的中間體。因此,需要找到制備4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的新合成方法。
      本發(fā)明的概述相應(yīng)地,本發(fā)明涉及制備4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的新方法。本發(fā)明涉及合成4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的新中間體。以下對涉及式III化合物的方法進(jìn)行詳細(xì)描述,本發(fā)明的這些和其它目的將在描述過程中顯而易見。

      本發(fā)明的詳細(xì)描述為此,第1個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種制備式III化合物的新方法,包括(a)在第一種堿存在的情況下,使式I化合物與式II化合物接觸; 其中Z選自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;R選自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2;R1和R2獨(dú)立選自C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和芐基;或者,NR1R2是由以下原子組成的3-8元環(huán)碳原子、N和0-1個(gè)O原子;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第2個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中Z選自Cl、Br和I;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3;R選自Cl、Br、I和NR1R2;NR1R2選自嗎啉代、吡咯烷基和哌啶基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H和F。第3個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中Z是Cl;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是OCH2CH3;R是嗎啉代;且A環(huán)未被取代。第4個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(a)中,讓式I化合物與式II化合物接觸,然后加入第一種堿。第5個(gè)實(shí)施方案中,所述反應(yīng)(a)中的第一種堿是被取代的胺類堿。第6個(gè)實(shí)施方案中,所述被取代的胺類堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、dabco、DBN、DBU和N-甲基嗎啉。第7個(gè)實(shí)施方案中,所述被取代的胺類堿是三乙胺。第8個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(a)中,在第一種非質(zhì)子溶劑存在情況下進(jìn)行所述接觸。第9個(gè)實(shí)施方案中,所述第一種非質(zhì)子溶劑是甲苯。第10個(gè)實(shí)施方案中,反應(yīng)(a)進(jìn)一步包括與第一種強(qiáng)酸接觸。第11個(gè)實(shí)施方案中,所述第一種酸是HCl。第12個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種制備式IV化合物的新方法 所述方法包括(b)使式III的B基團(tuán)還原成氨基;和(c)使產(chǎn)生的氨基化合物與烷基酰鹵接觸,生成式IV化合物;其中烷基酰鹵是X-C3-5-亞烷基-C(O)-X1;X選自Cl、Br和I;
      X1選自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基(tolulyl);n選自3、4和5;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第13個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中烷基酰鹵是X-(CH2)4-C(O)-X1;X選自Cl和Br;X1是Cl;n是4;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H和F。第14個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中X是Cl;X1是Cl;n是4;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是OCH2CH3;且A環(huán)未被取代。第15個(gè)實(shí)施方案中,在氫、第一種催化劑和第二種非質(zhì)子溶劑存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)(b)。第16個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(b)中,所述第一種催化劑選自Pd/C和Pd/Al2O3,且所述第二種非質(zhì)子溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、DMAC和THF。第17個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(b)中,所述第一種催化劑是Pd/Al2O3,且所述第二種非質(zhì)子溶劑是N-甲基吡咯烷酮。第18個(gè)實(shí)施方案中,由反應(yīng)(b)得到的還原溶液在與烷基酰鹵于反應(yīng)(c)中接觸之前被過濾。第19個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種制備式V化合物的新方法
      該方法包括(d)使式IV化合物環(huán)化,生成式V化合物;其中p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第20個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中p是1;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3;
      A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H和F。第21個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中p是1;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是OCH2CH3;且A環(huán)未被取代。第22個(gè)實(shí)施方案中,反應(yīng)(d)在第一種化學(xué)脫水劑存在的情況下進(jìn)行。第23個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(d)中,所述第一種脫水劑是第二種強(qiáng)酸和第一種原甲酸酯。第24個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(d)中,所述第二種強(qiáng)酸是TFA,且所述第一種原甲酸酯是原甲酸三乙酯。第25個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(d)中,在化合物IV與所述第一種化學(xué)脫水劑接觸后加入醇鈉。第26個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(d)中,所述醇鈉是乙醇鈉。第27個(gè)實(shí)施方案中,在第三種非質(zhì)子溶劑存在情況下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(d)。第28個(gè)實(shí)施方案中,所述第三種非質(zhì)子溶劑是N-甲基吡咯烷酮。第29個(gè)實(shí)施方案中,由反應(yīng)(c)得到的接觸溶液直接用于反應(yīng)(d)。第30個(gè)實(shí)施方案中,由反應(yīng)(b)得到的還原溶液在與烷基酰鹵于反應(yīng)(c)中接觸之前被過濾,并且由反應(yīng)(c)得到的接觸溶液直接用于反應(yīng)(d)。第31個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了制備式VI化合物的新方法 該方法包括(e)使式V化合物的酯R1a酰胺化,生成式VI化合物;其中p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3;且R5選自H、CH3和CH2CH3。第32個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中p是1;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a是CO2CH2CH3;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;R4選自H和F;且R5是H。第33個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新方法,其中p是1;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是CO2CH2CH3;且A環(huán)未被取代。第34個(gè)實(shí)施方案中,在第二種堿和第四種非質(zhì)子溶劑存在下使式V化合物與甲酰胺接觸,進(jìn)行反應(yīng)(e),其中所述甲酰胺是HC(O)NHR5;所述第二種堿是醇鹽;且R5選自H、CH3和CH2CH3。第35個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(e)中,所述甲酰胺是HC(O)NH2;所述第二種堿是C1-6醇鹽,抗衡離子選自Li、Na、K、Li和Mg;
      且所述第四種非質(zhì)子溶劑是DMF。第36個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(e)中,所述第二種堿是C1-2醇鈉。第37個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(e)中,所述第二種堿是NaOMe。第38個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(e)中,式V化合物和第四種非質(zhì)子溶劑在與第二種堿接觸之前,與第二種化學(xué)脫水劑接觸。第39個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(e)中,所述第二種脫水劑是第三種強(qiáng)酸和第二種原甲酸酯。第40個(gè)實(shí)施方案中,在反應(yīng)(e)中,所述第三種強(qiáng)酸是TFA且所述原甲酸酯是原甲酸三甲酯。第41個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新的式IIa化合物 其中A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第42個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新的式III化合物 其中D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第43個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新的式IV化合物
      其中X選自Cl、Br和I;n選自3、4和5;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第44個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種新的式V化合物
      其中p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第45個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了制備式V化合物的新方法 該方法包括在第一種堿存在下使式I化合物與式II化合物接觸;將式III的B基團(tuán)還原成氨基;使所得的氨基化合物與烷基酰鹵接觸,生成式IV化合物;和使式IV化合物環(huán)化,生成式V化合物;其中Z選自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me;烷基酰鹵是X-C3-5-亞烷基-C(O)-X1;X選自Cl、Br和I;X1選自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基;n選自3、4和5;p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;R選自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2;R1和R2獨(dú)立選自C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和芐基;或者,NR1R2是由以下原子組成的3-8元環(huán)碳原子、N和0-1個(gè)O原子;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第46個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了制備式VI化合物的新方法 該方法包括在第一種堿存在下使式I化合物與式II化合物接觸;將式III的B基團(tuán)還原成氨基;使所得的氨基化合物與烷基酰鹵接觸,生成式IV化合物;使式IV化合物環(huán)化,生成式V化合物;和使式V化合物的酯R1a酰胺化,生成式VI化合物;其中Z選自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me;烷基酰鹵是X-C3-5-亞烷基-C(O)-X1;X選自Cl、Br和I;X1選自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基;n選自3、4和5;p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;R選自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2;R1和R2獨(dú)立選自C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和芐基;或者,NR1R2是由以下原子組成的3-8元環(huán)碳原子、N和0-1個(gè)O原子;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3;且R5選自H、CH3和CH2CH3。在不脫離本發(fā)明精神或?qū)嵸|(zhì)的前提下,可以以其它具體方式實(shí)施本發(fā)明。因此,以上實(shí)施方案不應(yīng)看作是限制性的。本發(fā)明任何和所有的實(shí)施方案可以與任何其它的一種或多種實(shí)施方案相結(jié)合,以描述附加的實(shí)施方案。實(shí)施方案的各個(gè)元素是各元素自己獨(dú)立的體現(xiàn)。此外,實(shí)施方案的任何元素是為與任何實(shí)施方案的任何及所有其它元素相結(jié)合,以描述附加實(shí)施方案的。另外,本發(fā)明包括本文提到的本發(fā)明不同實(shí)施方案的結(jié)合、實(shí)施方案的不同部分的結(jié)合、不同定義的結(jié)合、不同描述的結(jié)合和不同實(shí)施例的結(jié)合。
      定義定義中以及本申請其它部分中提供的所有實(shí)例都不是限制性的,除非特別說明。本發(fā)明可以以數(shù)克規(guī)模、千克規(guī)模、數(shù)千克規(guī)?;蚬I(yè)規(guī)模實(shí)施。本文所述的數(shù)克規(guī)模可以是,該規(guī)模下,至少一種起始原料有10g或更多,至少50g或更多,或者至少100g或更多。數(shù)千克規(guī)模是指,該規(guī)模下,至少一種所用的起始原料超過1千克。工業(yè)規(guī)模是指,不同于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模,該規(guī)模下,足以提供足夠臨床試驗(yàn)或分配給消費(fèi)者的產(chǎn)品。當(dāng)量是指摩爾當(dāng)量,除非特別說明。本文所述化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱取代原子的本發(fā)明化合物可以以旋光體或外消旋體被分離。如何制備旋光體為本領(lǐng)域公知,例如通過拆分外消旋體,或通過由具旋光性的起始原料合成進(jìn)行制備。烯烴、C=N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體也可存在于本文所述的化合物中,所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都包含于本發(fā)明中。描述了本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體,這些異構(gòu)體可以異構(gòu)體混和物的形式被分離,或以單獨(dú)的異構(gòu)體形式被分離。本發(fā)明意指結(jié)構(gòu)的所有手性、非對映體、外消旋體形式和所有幾何異構(gòu)體形式,除非特別指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。用于制備本發(fā)明化合物的所有方法和這些方法中制得的中間體被看作是本發(fā)明的部分。本文所示或所述的化合物的互變異構(gòu)體被看作本發(fā)明的部分?!氨蝗〈笔侵钢付ㄔ由先魏我粋€(gè)或多個(gè)氫被指定群組中的選出物所代替,條件是不超過指定原子的正常原子價(jià),并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮(即=O)時(shí),該原子上的2個(gè)氫被代替。芳族部分上不存在酮取代基。本發(fā)明包含本發(fā)明化合物中原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。非限制性地一般舉例地話,氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。即使沒有特別寫明,本發(fā)明也包括巰基和氨基所有穩(wěn)定的氧化物。當(dāng)氨基作為取代基列舉時(shí),該取代基也包括氨基的N-氧化物衍生物。當(dāng)巰基存在時(shí),也包括S-氧化物衍生物和S,S-二氧化物衍生物。當(dāng)結(jié)合取代基的鍵與連接環(huán)內(nèi)2個(gè)原子的鍵交叉時(shí),這樣的取代基可以與環(huán)上的任何原子結(jié)合。當(dāng)列出的取代基沒有指明該取代基是通過哪個(gè)原子與給定通式化合物的其余部分相結(jié)合時(shí),這樣的取代基可以通過該取代基內(nèi)的任何原子結(jié)合。取代基和/或變量的組合是允許的,只要這樣的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。″亞烷基″包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基。C3-5亞烷基包括C3亞烷基、C4亞烷基和C5亞烷基。亞烷基的實(shí)例包括正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基和仲亞丁基。這里要求保護(hù)的合成方法的反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下進(jìn)行,所述適當(dāng)?shù)膲A是指當(dāng)存在于該反應(yīng)中時(shí)促進(jìn)所需產(chǎn)物合成的多種堿中的任何堿。適當(dāng)?shù)膲A可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)行選擇。適當(dāng)?shù)膲A包括無機(jī)堿,如烷基鋰、氫化物、氨基鋰、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鉈和氫氧化銨;醇鹽;磷酸鹽;和碳酸鹽,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉈、碳酸鉈、碳酸四正丁基銨和氫氧化銨。適當(dāng)?shù)膲A包括甲基鋰、乙基鋰、正丙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、己基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、2,2,2,-四甲基哌啶鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鉀、氫化鉀或氫化鈉?!氨蝗〈陌奉悏A”包括叔胺堿。實(shí)例包括三烷基胺,其中所述三個(gè)烷基可以相同或不同。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。被取代的胺類堿上的烷基還包括環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)和環(huán)烷基-烷基(如環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基和環(huán)己基-甲基)。被取代的胺類堿還可以包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的胺類堿。被取代的胺類堿的實(shí)例包括三甲基胺、三乙基胺、三正丙基胺、二異丙基乙胺、dabco(1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)、DBN(1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.5.0]十一-7-烯)?!皬?qiáng)堿”或“強(qiáng)堿條件”包括烷基鋰、氨基鋰、氫化物堿、其它有機(jī)金屬堿和叔丁醇鹽。強(qiáng)堿的實(shí)例包括叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲基鋰、乙基鋰、正丙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、己基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、2,2,2,-四甲基哌啶鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鉀、氫化鉀和氫化鈉?!皬?qiáng)酸”或“強(qiáng)酸條件”包括TFA(三氟乙酸)、硫酸和磺酸(例如苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸和萘磺酸)。適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑包括醚類溶劑、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、二甲基乙酰胺(DMAC)、苯、甲苯、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺?!八帉W(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi),適合與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥,具有合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。“藥學(xué)上可接受的鹽”是指公開的化合物的衍生物,其中母體化合物被制成其酸式鹽或堿式鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括堿性殘基,如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽;酸性殘基,如羧酸的堿式鹽或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的、母體化合物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽。例如,這樣的常規(guī)無毒性鹽包括由選自以下的無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生出的鹽2-乙酸基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、醋酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、乙醇?;鶎Π北交纤?glycollyarsanilic acid)、己基間二羥基苯甲酸(resorcinic acid)、hydrabamic酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸(subacecic acid)、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)的化學(xué)方法由含有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。一般而言,可通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑中,或在水與有機(jī)溶劑的混和物中反應(yīng),從而制備這樣的鹽;一般使用非水性的介質(zhì),如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?!癛emington′s Pharmaceutical Sciences”,第18版,MackPublishing Company,Easton,PA,1990,1445頁中列舉了適當(dāng)?shù)柠},該公開的內(nèi)容以引用的方式并入本文?!胺€(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指化合物的穩(wěn)定程度足以使其從反應(yīng)混和物中分離出來,達(dá)到有用的純度,并制成有效的治療藥物而不被破壞?!氨蝗〈笔侵副磉_(dá)為“被取代”的指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被指定的一個(gè)或多個(gè)群組中的選出物所代替,條件是不超過指定原子的正常原子價(jià),并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即=O)時(shí),該原子上的2個(gè)氫被代替。
      合成通過非限制性舉例的方式,可由以下方案和描述進(jìn)一步理解本發(fā)明。
      腙基化合物I的制備 本發(fā)明的腙基起始原料(式I)可如上所示由適當(dāng)?shù)谋桨分频?。首先制得二氮烯基,然后縮合并消除,生成腙基化合物。生成肼基所用的試劑是NaNO2和HCl??上仁贡桨放c酸水溶液(如2-3當(dāng)量)反應(yīng),然后冷卻,并加入NaNO2水溶液(如大約1-2當(dāng)量)。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它途徑得到肼。通過與適當(dāng)取代的?;衔锝佑|,可以使肼基轉(zhuǎn)化成腙基,其中所述接觸可以在堿(如NaOAc)存在的情況下進(jìn)行。例如,當(dāng)R1a是CO2Et且Z是Cl時(shí),則起始的?;衔锟梢允荂H3C(O)CH(Cl)CO2Et。也可使用其它的R1a基團(tuán)(如C1-4烷基、CF3和其它C1-4烷基酯)和Z基團(tuán)(如Br、I、CH3SO3-、苯基-SO3-和亞芐基-SO3-),依最終產(chǎn)物需要而定。WO03/49681中描述了多種腙基,其內(nèi)容以引用的方式并入本文。
      親偶極物II的制備 可由親偶極物II的起始的硝基苯胺形成親偶極物II,其中B是NO2。生成內(nèi)酰胺的一種方法是使所述硝基苯胺與烷基酰氯反應(yīng),烷基酰氯如(a)溴戊酰氯(BVC)或氯戊酰氯(CVC)或者(b)BVC??墒褂蒙赃^量的戊酰氯。烷基酰氯的當(dāng)量包括例如(a)1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45至1.5和(b)1.15??稍贙2CO3或KOH等堿存在的情況下生成起始的酰胺。所用的堿的當(dāng)量包括例如(a)0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5和(b)1.1。一般使用非質(zhì)子溶劑(如氯苯和THF)?;诼缺降闹亓?,溶劑中THF的量包括例如(a)30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%至100%和(a)50%。縮合反應(yīng)溫度包括例如(a)5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃至35℃和(b)15℃。然后在催化劑(如四丁基溴化銨)存在的情況下使所得的酰胺與堿(如KOH)接觸,生成內(nèi)酰胺。堿的當(dāng)量包括例如(a)2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9至3.0和(b)2.0。一般維持堿性pH值,例如(a)11、12、13至14和(b)14。一般使用非質(zhì)子溶劑(如氯苯和THF)?;诼缺降闹亓?,溶劑中THF的量包括例如(a)30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%至100%和(a)50%??s合反應(yīng)溫度包括例如(a)5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃至35℃和(b)15℃。在非質(zhì)子溶劑(如氯苯)中與氯化劑(如PCl5)反應(yīng),可以氯化成二氯中間體。氯化劑的當(dāng)量包括例如(a)2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4至3.5和(b)3.0。氯化溫度包括例如(a)25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃至65℃和(b)約50℃。使一個(gè)氯基消除,可最終轉(zhuǎn)化成式II化合物。生成式II化合物的一種途徑是,在相應(yīng)的鹽(如LiCl)和非質(zhì)子溶劑(如DMF)存在的情況下,使所述二氯中間體與堿(如Li2CO3)接觸。堿的當(dāng)量包括例如(a)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至2.0當(dāng)量和(b)約0.5當(dāng)量。鹽的當(dāng)量包括例如(a)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至2.0和(b)0.5。消除溫度包括例如(a)約100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃、121℃、122℃、123℃、124℃至125℃和(b)約105℃、106℃、107℃、108℃、109℃至110℃。親偶極物也可按US2003/0181466中所述制備,其內(nèi)容并入本文。
      反應(yīng)(a)1,3-偶極環(huán)加成 本發(fā)明的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)包括式I的腙基化合物與式II的親偶極物之間的反應(yīng)。該環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮核心。該反應(yīng)可在被取代的胺類堿(如非親核的叔胺堿)存在的情況下進(jìn)行。被取代的胺類堿的實(shí)例包括(a)三烷基胺(如三乙胺和二異丙基乙胺)和環(huán)叔胺(如N-甲基嗎啉或DBU)、(b)三烷基胺和(c)三乙胺。所用堿的當(dāng)量包括例如(a)約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4至3.5和(b)3。非質(zhì)子溶劑(例如甲苯、THF和DME)可用于環(huán)加成反應(yīng)。該環(huán)加成反應(yīng)可在室溫直至該溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。該反應(yīng)溫度包括例如(a)約80℃、85℃、90℃、95℃至100℃和(b)約90℃??上仁闺昊衔颕與堿或親偶極物(II)接觸,再加入第二種組分。例如,親偶極物(II)可以和腙基化合物(I)接觸,然后加入堿?;蛘?,腙(I)可以和堿接觸,然后加入親偶極物(II)。
      反應(yīng)(b)和反應(yīng)(c)酰胺的生成 用已知的還原方法可將基團(tuán)B(如NO2)還原成其相應(yīng)的胺??捎么呋瘎┩瓿蓺浠???墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的氫化催化劑。鈀催化劑和鉑催化劑的實(shí)例包括但不限于(a)Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO2、Pd/SrCO3、摻雜了Fe的Pd/C、摻雜了V的Pd/C、Pt/Al2O3、Pt/CaCO3和Pd/BaCO3;(b)Pd/Al2O3和(c)5%Pd/Al2O3。可使用非質(zhì)子溶劑(如N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、DMAC和THF)。當(dāng)使用Pd/C作為催化劑時(shí),在氫化后,使還原溶液與Na2CO3接觸以除去該催化劑可能是有益的。如果需要,可再將該溶液過濾,無需進(jìn)一步純化即可用于酰胺化反應(yīng)中。與適當(dāng)?shù)耐榛{u縮合,可生成酰胺IV。所述烷基酰鹵的鹵化物離去基團(tuán)可以是鹵素(如Br、Cl或I),或者可以是有助于環(huán)化成內(nèi)酰胺的不同類型的適合的離去基團(tuán)(如OMs、OTf、OS(O)2-苯基或OTs)。烷基酰鹵的實(shí)例包括(a)4-溴丁酰氯、4-氯丁酰氯、5-溴戊酰氯(BVC)、5-氯戊酰氯(CVC)、6-溴己酰氯和6-氯己酰氯;(b)BVC和CVC;和(c)CVC。烷基酰鹵的當(dāng)量包括例如(a)1.0、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24至1.25和(b)1.13??s合反應(yīng)可在來自還原反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度包括例如(a)15℃、20℃、25℃、30℃至35℃和(b)20℃。向縮合反應(yīng)中加入堿(如K2CO3)可能是有益的。堿的當(dāng)量包括例如(a)0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5和(b)1.3。還原所用的非質(zhì)子溶劑可用于縮合反應(yīng)(如N-甲基吡咯烷酮(NMP))。當(dāng)使用CVC和NMP時(shí),該反應(yīng)可在沒有堿的情況下進(jìn)行。所得的酰胺無需純化,可用于生成內(nèi)酰胺的反應(yīng)(例如可直接使用酰胺/NMP溶液)。
      反應(yīng)(d)內(nèi)酰胺的生成 可將式IV中的離去基團(tuán)X用其相應(yīng)的酰胺氮置換,生成式V的內(nèi)酰胺。先用化學(xué)脫水試劑干燥起始原料,可以促進(jìn)該環(huán)化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)拿撍噭┌◤?qiáng)酸和原甲酸酯。強(qiáng)酸的實(shí)例包括(a)TFA、(b)硫酸和(c)磺酸。原甲酸酯的實(shí)例包括(a)原甲酸三甲基酯、原甲酸三乙基酯、二乙基苯基原甲酸酯、原甲酸三丁基酯、原甲酸三異丙基酯、原甲酸三戊基酯和原甲酸三丙基酯;和(b)原甲酸三乙基酯。所加的原甲酸酯的量依據(jù)脫水前水分的含量和脫水后所需的含水量而定。脫水后剩余水的量例如少于(a)大約0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%至0.01%重量;和少于(b)大約0.03%重量。經(jīng)換算,0.1%重量相當(dāng)于1000ppm??捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如Karl Fisher法)確定含水量。用酸和甲酸酯處理后,可使得到的混和物與醇鹽堿接觸,完成內(nèi)酰胺化反應(yīng)。醇鹽堿的實(shí)例包括(a)甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、異丁醇鈉、仲丁醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、丁醇鉀、異丁醇鉀、仲丁醇鉀和叔丁醇鉀;和(b)乙醇鈉。希望使用烷氧基部分與所述甲酸酯的烷氧基部分相匹配的醇鹽堿。所用堿的當(dāng)量包括例如(a)0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5;和(b)1.3。
      反應(yīng)(e)酰胺化 在溶劑存在下,與甲酰胺和堿接觸,可由V(其中R1a是酯,例如乙酯)生成酰胺VI。甲酰胺的實(shí)例包括(a)N-乙基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺和甲酰胺本身;和(b)甲酰胺本身。堿的實(shí)例包括(a)醇鹽,(b)C1-6醇鹽和(c)甲醇鹽。醇鹽的抗衡離子的實(shí)例包括(a)Li、Na、K、Li和Mg;和(b)Na。溶劑的實(shí)例包括(a)非質(zhì)子溶劑;和(b)DMF。反應(yīng)溫度的實(shí)例包括(a)室溫直至所用溶劑的回流溫度;和(b)室溫至100℃??稍谂c堿接觸之前加入化學(xué)脫水試劑,幫助酰胺化反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拿撍噭┌◤?qiáng)酸和原甲酸酯。強(qiáng)酸的實(shí)例包括(a)TFA、硫酸和磺酸;和(b)TFA。原甲酸酯的實(shí)例包括(a)原甲酸三甲基酯、原甲酸三乙基酯、二乙基苯基原甲酸酯、原甲酸三丁基酯、原甲酸三異丙基酯、原甲酸三戊基酯和原甲酸三丙基酯;和(b)原甲酸三甲基酯。所加的原甲酸酯的量依據(jù)脫水前水分的含量和脫水后所需的含水量而定。脫水后剩余水的量例如少于(a)大約0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%至0.01%重量;和少于(b)大約0.03%重量。經(jīng)換算,0.1%重量相當(dāng)于1000ppm。以下對于例證性實(shí)施方案的描述過程中,本發(fā)明的其它特征將顯而易見,這些例證性實(shí)施方案是為了說明本發(fā)明,而不是為了限制本發(fā)明。
      實(shí)施例實(shí)施例1 向30加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中加入水(26L)和對茴香胺(8.5kg;68.1摩爾)。將反應(yīng)器惰性化,向反應(yīng)器中加入20.1kg 37%的HCl(3eq.),然后用2L純化水沖洗管路。將該批物料加熱至40℃并檢查,以確保對茴香胺溶解(在40℃共維持25分鐘)。將該批物料冷卻至-2℃,向該反應(yīng)器中加入40%亞硝酸鈉水溶液(12.0kg;69.5摩爾),同時(shí)保持溫度為-2±3℃。加入亞硝酸鈉水溶液所用的時(shí)間為35分鐘。用2L純化水沖洗亞硝酸鈉管路。對該反應(yīng)混和物進(jìn)行取樣分析,確定反應(yīng)是否完成。通過氮?dú)鈮毫Γ蛟撆锪现屑尤?.0kg11%的氨基磺酸水溶液,并使反應(yīng)器內(nèi)容物的溫度維持在-2±3℃。在單獨(dú)的100加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中加入28L純化水,然后加入11.2kg固體醋酸鈉。將反應(yīng)器惰性化,將該批物料加熱至35℃,直至固體溶解。將該批物料冷卻至15℃,向該反應(yīng)器中加入18kg丙酮。通過deadhead真空,向該反應(yīng)器加入12.4kg 2-氯乙酰乙酸乙酯,然后用2.1kg丙酮沖洗加料管路。將該批物料冷卻至-2±3℃。然后將上述30加侖反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至該100加侖反應(yīng)器內(nèi),并使該100加侖反應(yīng)器內(nèi)的物料維持在-2±3℃。所述轉(zhuǎn)移所用的時(shí)間為45分鐘。用5.0kg丙酮沖洗轉(zhuǎn)移管路,讓物料混和1小時(shí)。向該反應(yīng)器中加入32.0kg丙酮,將該物料混和15分鐘。將該物料靜置30分鐘。向該反應(yīng)器加入10.2kg丙酮,將該批物料混和5分鐘。停止攪拌,將該批物料靜置30分鐘。將水相(140.2kg;廢料)排放到筒(drum)內(nèi)。向該反應(yīng)器中加入13.4kg甲醇,將反應(yīng)器溫度控制在0±3℃。使該物料維持在0±3℃,每小時(shí)取樣,直至反應(yīng)完成。向該反應(yīng)器加入75L純化水。將該批物料加熱至5±5℃,混和15分鐘。用便攜式離心機(jī)分離該批物料,使用5-7微米的聚丙烯袋。該分離持續(xù)10分鐘(109kg離心沉淀物)。向該反應(yīng)器加入26L純化水和20.2kg甲醇。將該混和物冷卻至5±3℃,然后排放至離心機(jī),以洗滌餅狀物。將濕的餅狀物(14.5kg)轉(zhuǎn)移至覆蓋有FEP襯墊的干燥盤。將該餅狀物于40℃干燥80小時(shí),得到13.8kg所需的產(chǎn)物。
      實(shí)施例2 向30加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中加入6.1kg 4-硝基苯胺。加入氯苯(17.5kg),再加入THF(11.5kg)。以150RPM的速度開始攪拌,向該反應(yīng)器中加入13.3kg40%的碳酸鉀水溶液。將該批物料冷卻至10℃至13℃。將9.0kgBVC由內(nèi)襯Teflon的壓力缸加入該反應(yīng)器中,同時(shí)使反應(yīng)器溫度維持在10℃至15℃。加入BVC的總時(shí)間為37分鐘,攪動速度增加至220RPM。對反應(yīng)物取樣,以確定反應(yīng)是否完成。在一個(gè)單獨(dú)的容器中,將250g四丁基溴化銨(TBAB)與500mL純化水混和,直至得到澄清溶液。將該溶液加入反應(yīng)器,然后加入12.0kg45%的KOH水溶液,同時(shí)將反應(yīng)器的溫度維持在10℃至15℃(加入所用時(shí)間12分鐘)。以220RPM的速度將該批物料混和4小時(shí),反應(yīng)器夾套設(shè)為15℃。對該批物料取樣,以確定反應(yīng)是否完成。將夾套設(shè)定溫度提高到20℃,向反應(yīng)器中加入0.5kgKOH水溶液?;旌?5分鐘后,再次對反應(yīng)物取樣。將該批物料混和90分鐘,再次對反應(yīng)物取樣。向該反應(yīng)器加入2.0kg 37%的HCl,將該批物料加熱至25℃,同時(shí)混和15分鐘。對該批物料取樣,測定pH值(試紙條實(shí)測結(jié)果10到11)。將整批物料排放到筒內(nèi),用純化水沖洗反應(yīng)器。將該批物料通過5微米的聚丙烯濾器加回到反應(yīng)器,再用5kg氯苯?jīng)_洗。將該批樣品靜置20分鐘,除去底層。向該反應(yīng)器中加入氯化鈉溶液(2.2kg NaCl溶解于9L純化水),再用1L純化水沖洗。將該批物料混和20分鐘,然后靜置過夜。生成了大片渾濁的棕色碎片層,但經(jīng)過一夜放置,該層沒有分離。所期望的下層大約有一半被除去,碎片層和產(chǎn)物留在反應(yīng)器內(nèi)。將該批物料于真空下蒸餾,以除去THF和水,使體積大約為22L;然后,將氯苯加回反應(yīng)器。沒有得到澄清溶液,因此又在實(shí)驗(yàn)室工作的基礎(chǔ)上增加了幾個(gè)附加步驟。首先,將9L純化水加入反應(yīng)器,將該批物料混和15分鐘。將底層(氯苯層現(xiàn)在富含產(chǎn)物)排放至新的內(nèi)襯PE的筒內(nèi),將頂部的水層排放到單獨(dú)的筒內(nèi)。用純化水沖洗該反應(yīng)器,將水由反應(yīng)器排放出去。將產(chǎn)物層通過5微米的棉筒(cotton cartridge)濾器加回到反應(yīng)器中。該棉濾器看上去除去了許多暗棕色的不溶物。用2kg氯苯?jīng)_洗該筒和轉(zhuǎn)移管路。將該批物料于真空下蒸餾至42L,對該批物料取樣,測定THF和水的含量。向該批物料中加入10kg氯苯,重復(fù)真空蒸餾。再對該批物料取樣,然后將其冷卻至25℃。在干燥、不含水的50加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中加入27.0kgPCl5,然后加入43kg氯苯。將該漿體加熱至40℃,同時(shí)以150RPM的速度攪拌。經(jīng)7分鐘,將以上形成的氯苯溶液由該30加侖的反應(yīng)器轉(zhuǎn)移至100加侖的反應(yīng)器中;在加入期間,反應(yīng)溫度不超過50℃。用5kg氯苯向前沖洗反應(yīng)器和轉(zhuǎn)移管路。將反應(yīng)物加熱至55℃(15分鐘),混和1小時(shí)。將該批物料冷卻至25℃,取樣以確定反應(yīng)是否完成。用30L純化水沖洗該100加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器,該反應(yīng)器在內(nèi)酰胺反應(yīng)物的真空蒸餾過程中用作餾出物接收器。小心地確保將水加入100加侖的反應(yīng)器內(nèi),而不是加入含有反應(yīng)混和物的50加侖的反應(yīng)器內(nèi)。沖洗之后,將106L純化水加入100加侖反應(yīng)器,將水冷卻至5℃。將50加侖反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至100加侖反應(yīng)器內(nèi)的冷水驟冷液中,使驟冷的反應(yīng)物不超過25℃。轉(zhuǎn)移所用時(shí)間為40分鐘。轉(zhuǎn)移完成后,將16kg正庚烷加入50加侖的反應(yīng)器,以沖洗該反應(yīng)器和轉(zhuǎn)移管路。將洗液轉(zhuǎn)移至100加侖的反應(yīng)器中,在室溫下,以66RPM的速度將100加侖反應(yīng)器的內(nèi)容物混和過夜。過夜后,將15.4kg正庚烷加入反應(yīng)器,將該批物料混和1小時(shí)。取樣并立即過濾,以驗(yàn)證固體的存在。將該批物料在36”內(nèi)襯玻璃的Nutsche濾器上過濾,使用聚丙烯袋。過濾所用時(shí)間為20分鐘。向100加侖的反應(yīng)器中加入21L純化水。將水混和10分鐘使其冷卻,然后排放至Nutsche濾器以洗滌餅狀物。之后,將16.1kg正丙烷加入該100加侖反應(yīng)器,混和10分鐘,然后排放至Nutsche濾器以洗滌餅狀物。將濕的餅狀物(10.5kg)轉(zhuǎn)移至覆蓋有FEP襯墊的干燥盤。將該餅狀物于50℃干燥28小時(shí),得到8.5kg所需的二氯產(chǎn)物。將該二氯內(nèi)酰胺(16.0kg)加入50加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中,然后加入1.2kg氯化鋰和2.2kg碳酸鋰。將該反應(yīng)器用氮?dú)舛栊曰?。向該反?yīng)器中加入31.1kg DMF,將該反應(yīng)器在攪拌下加熱至105℃至110℃。將該反應(yīng)混和物維持在105℃至110℃4小時(shí),然后冷卻至45℃至50℃供取樣。對該反應(yīng)混和物取樣以確定反應(yīng)是否完成。然后將該批物料加熱至105℃至110℃并維持50分鐘。將該批物料冷卻至45℃至50℃供取樣,取樣確定反應(yīng)是否完成。再將該批物料加熱至80℃至85℃。用deadhead真空將純化水(93L)由筒加至反應(yīng)器中,維持溫度在70℃以上。經(jīng)35分鐘,將該批物料冷卻至15℃至20℃。將該批物料用便攜式離心機(jī)過濾,使用5-7微米的聚丙烯袋。分離持續(xù)30分鐘(收集到121kg離心沉淀物)。向反應(yīng)器加入60L純化水。將水由反應(yīng)器排放到離心機(jī),以洗滌餅狀物(25分鐘,60kg離心沉淀物)。向該反應(yīng)器中加入40.0kg異丙醇。將該溶劑由反應(yīng)器排放至離心機(jī),以洗滌餅狀物(30分鐘,43.5kg離心沉淀物)。將濕的餅狀物(12.8kg,不包括0.6kg樣品)轉(zhuǎn)移至覆蓋有FEP襯墊的干燥盤。將該餅狀物于70℃、完全真空下干燥9小時(shí),得到12.8kg干燥的氯產(chǎn)物。
      將起始原料腙(6.5kg)和四氫吡啶酮(6.0kg)加入50加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中。向該反應(yīng)器中加入甲苯(44.9kg),將該批物料加熱至90℃。經(jīng)90分鐘,將三乙胺(7.2kg)由壓力缸加入反應(yīng)器,并使該批物料的溫度保持在100℃以下。加入后,用甲苯(1kg)沖洗轉(zhuǎn)移管路。將反應(yīng)物于90℃下混和2小時(shí),然后冷卻至40℃供取樣。加入純化水(11L),并使溫度保持在35℃以上(5分鐘)。經(jīng)2小時(shí),將反應(yīng)混和物冷卻至20℃,并于20℃攪拌過夜。將反應(yīng)混和物離心(20分鐘)。向反應(yīng)器中加入42L純化水,將水排放到離心機(jī)中。離心沉淀物里觀察到2個(gè)明顯的液層,說明餅狀物沒有完全脫水。將異丙醇(9.5kg)加入反應(yīng)器,然后加入離心機(jī)。離心沉淀物仍包含2層。將濕的餅狀物(10.6kg)轉(zhuǎn)移至覆蓋有FEP襯墊的干燥盤。將該餅狀物于50℃干燥33.5小時(shí),得到9.2kg干燥的產(chǎn)物。
      實(shí)施例4 向50加侖Hastelloy反應(yīng)器中加入8.0kg硝基起始原料和240g Pd/C催化劑(Degussa E101)。用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)器惰性化,然后加入85kg四氫呋喃。按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程使該反應(yīng)器做好氫化的準(zhǔn)備。將攪拌速度設(shè)置為120RPM,將該批物料的溫度穩(wěn)定在25℃。將攪拌速度減至90RPM,加入氫氣。將氫氣壓力設(shè)定為3100mmHg。將夾套冷卻至20℃,將攪拌速度經(jīng)20分鐘增加至150RPM。然后經(jīng)大約30分鐘,將夾套溫度增加至40℃。使該批物料在40℃下維持3小時(shí),然后將反應(yīng)器減壓并惰性化。取樣前,將該批物料靜置10分鐘。對該批物料取樣以確定反應(yīng)是否完成。向該批物料中加入120gPd/C催化劑,這些催化劑在2.6kg THF中形成漿體。用1.4kg THF沖洗轉(zhuǎn)移管路。將攪拌速度設(shè)置在200RPM,反應(yīng)器的壓力為3,100mmHg氫氣壓。讓該批物料于40℃下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)器減壓并惰性化。對該批物料取樣以確定反應(yīng)是否完成。將攪拌速度減至100RPM,將該批物料于40℃維持過夜。將該批物料冷卻至35℃,將攪拌速度增加至150RPM,將7.2kg40%的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)器。向該反應(yīng)器中加入158g偏亞硫酸氫鈉溶于4L純化水所得的溶液,然后用2.2kg純化水沖洗。以200RPM的速度將該批物料混和15分鐘。將該批物料冷卻至30℃。經(jīng)20分鐘,向該反應(yīng)器中加入4.4kg 5-溴戊酰氯,將溫度保持在30℃至38℃。用3.0kg THF沖洗加料管路。將該批物料冷卻至25℃,并使其反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)2小時(shí)后,對該批物料取樣以確定反應(yīng)是否完成。向該批物料再加0.3kg 5-溴戊酰氯。使該批物料反應(yīng)1小時(shí),然后對該批物料取樣以確定反應(yīng)是否完成。將該批物料通過袋濾器過濾,使用5微米的聚丙烯袋,再通過2個(gè)筒式濾器(先0.5微米,再0.2微米)過濾。過濾持續(xù)20分鐘。用14.2kgTHF沖洗反應(yīng)器,將沖洗液排放到過濾體系以洗滌催化劑餅狀物。將濾液收集于氟化聚丙烯筒中。將產(chǎn)物溶液轉(zhuǎn)移至50加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中。將該批物料于真空下(壓力=100mmHg;夾套最高溫度=50℃)蒸餾,得到大約38L的體積。經(jīng)大約30分鐘,將標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度為200的33.0kg乙醇由壓力缸加至該批物料。經(jīng)30分鐘,向該批物料中加入32L純化水,將溫度保持在45-50℃。將該批物料經(jīng)90分鐘冷卻至20℃,并在20℃下混和1小時(shí)。然后將該批物料排放至帶有聚丙烯袋的便攜式離心機(jī)中。在大約15分鐘內(nèi)將固體產(chǎn)物分離(收集到86.9kg離心沉淀物)。向該反應(yīng)器中加入標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度為200的30.0kg乙醇。將該溶劑排放至離心機(jī)中以洗滌餅狀物。餅狀物洗滌和旋轉(zhuǎn)離心持續(xù)25分鐘;收集到32.8kg離心沉淀物。將濕的餅狀物(9.3kg)于真空下65℃干燥28.5小時(shí),得到9.3kg所需的酰胺。
      實(shí)施例5
      將由實(shí)施例4得到的16.7kg產(chǎn)物加入50加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中。將反應(yīng)器惰性化,將74.0kg四氫呋喃加入反應(yīng)器中。通過deadhead真空,經(jīng)9分鐘,將11.7kg乙醇鉀(24%的乙醇溶液)加入反應(yīng)器。讓該批物料升溫,但不超過40℃。立即用1升THF沖洗轉(zhuǎn)移管路。當(dāng)該批物料上升至40℃時(shí),將180g冰醋酸通過deadhead真空加入反應(yīng)器中。用1升純化水沖洗轉(zhuǎn)移管路。向該反應(yīng)器中加入50g PicaChem 80PN活性炭和16升純化水。將該批物料混和30分鐘,取樣檢測pH值(約7.3)。將該批物料通過袋濾器過濾,使用1.0微米的聚丙烯袋,再通過2個(gè)聚丙烯筒式濾器(先0.5微米,再0.2微米)過濾,轉(zhuǎn)移至100加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中,夾套溫度為45℃。向50加侖反應(yīng)器中加入7.0kg四氫呋喃。將THF通過過濾體系轉(zhuǎn)移至100加侖反應(yīng)器內(nèi)。然后向100加侖的反應(yīng)器中加入130升純化水。使反應(yīng)器內(nèi)容物在45±3℃下維持1小時(shí)。經(jīng)2小時(shí),將該批物料冷卻至5±3℃,并在5±3℃下混和1小時(shí)。用帶有1-3微米聚丙烯袋的便攜式離心機(jī)分離固體產(chǎn)物。該分離持續(xù)1小時(shí)(收集了214.9kg離心沉淀物)。向該100加侖反應(yīng)器中加入100升純化水,將水由反應(yīng)器排放至離心機(jī)中以洗滌餅狀物。餅狀物洗滌時(shí)間為30分鐘,收集到103.5kg離心沉淀物。將29.0kg乙酸乙酯加入100加侖反應(yīng)器中,冷卻至5±3℃。將該溶劑由反應(yīng)器排放至離心機(jī)中。餅狀物洗滌時(shí)間為30分鐘,收集到36.6kg離心沉淀物。將該餅狀物于真空下70℃干燥24.5小時(shí),得到10.7kg所需的內(nèi)酰胺干燥品。
      實(shí)施例6
      向100加侖內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中加入73.0kg丙二醇(USP),再加10.0kg實(shí)施例5的產(chǎn)物。反應(yīng)器用氮?dú)舛栊曰?,并加熱?5℃。將無水氨(6.8kg,99.99%)由壓縮氣缸加入,使用熱水以達(dá)到有效的蒸發(fā)。經(jīng)4小時(shí),共加入6.8kg氨(20eq),同時(shí)將該批物料的溫度維持在35℃。加料的大部分期間,反應(yīng)器壓力為930至940托,夾套溫度為26.6℃。加料完成后,經(jīng)2小時(shí),將該批物料加熱至90℃。沒有發(fā)現(xiàn)起泡現(xiàn)象。讓該批物料以150RPM的速度于90℃下混和12小時(shí)。壓力維持在大約45psig。經(jīng)2.5小時(shí),將該批物料冷卻至40℃,將攪拌速度減至75RPM,使結(jié)晶損耗最小化。將氨通至洗滌器。用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)器加壓至1200mmHg,然后通至醋酸洗滌器。對該批物料取樣以確定反應(yīng)是否完成,并檢測晶形。將該批物料加熱至90℃,并以150RPM混和4小時(shí)。經(jīng)2小時(shí),將該批物料冷卻至40℃,取樣檢測晶形。將該批物料以50RPM的速度攪拌過夜。再將該批物料加熱至115℃,并以150RPM的速度混和。該批物料的溫度穩(wěn)定時(shí),將1.1kg丙二醇(USP)中的30g N-1型晶種加入。加入晶種之后,將該批物料于115℃混和3小時(shí)。將該批物料冷卻取樣。將該批物料再加熱至115℃并混和30分鐘。然后經(jīng)70分鐘,將該批物料冷卻至90℃。頂部空間回復(fù)至蒸汽霧狀態(tài),但仍在90.9℃下將0.8kg丙二醇(USP)中的25.6g晶種加入該批物料。將該批物料維持在89-91℃15分鐘,然后經(jīng)2小時(shí),冷卻至50℃。對該批物料取樣,檢測晶型。經(jīng)28分鐘,向該反應(yīng)器中加入83kg純化水,將該批物料的溫度保持在40℃以上,然后以100RPM的速度將該批物料混和30分鐘。將該批物料經(jīng)90分鐘冷卻至20℃,并于20℃下混和30分鐘。用離心機(jī)(配有聚丙烯袋)分離固體產(chǎn)物。向該反應(yīng)器中加入60kg純化水,將水排放至離心機(jī)中洗滌餅狀物。該過程重復(fù)2次,共用180kg純化水洗滌。將濕的餅狀物(9.1kg)于真空下65℃干燥31小時(shí),得到8.9kg所需的酰胺。
      實(shí)施例7
      在50℃下將乙酯(10g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和甲酰胺(20mL)中。用Karl Fisher(KF)法測定該溶液的含水量(0.18%重量)。加入原甲酸三甲酯(1.2mL)和三氟乙酸(0.3mL),將該混和物于50℃下攪拌30分鐘。再用KF法分析,含水量為0.01%重量。加入甲醇鈉的甲醇溶液(6.1mL,25%重量),將該混和物攪拌2小時(shí),攪拌后經(jīng)HPLC分析,反應(yīng)完成。在50℃下將水(60mL)加入,將得到的漿體冷卻至25℃,并攪拌2小時(shí)。將產(chǎn)物過濾,用水(2×100mL)和叔丁基甲基醚(50mL)洗滌。在70℃下于真空箱中干燥后,分離出8.2g(收率87%)灰白色酰胺(多晶型H2-2)。
      實(shí)施例8
      在用N2惰性化的100mL高壓釜中加入由實(shí)施例3得到的硝基化合物(8.75g)、5%Pd/Al2O3(0.44g)C5941型(Johnson Matthey)和NMP(50mL)。于25℃下,將該反應(yīng)器用25psig的氫氣加壓3小時(shí)。減壓后,將混懸液用布氏漏斗過濾。用NMP(8mL)將餅狀物洗滌3次。得到苯胺化合物的NMP溶液,收率為96%。將苯胺化合物(17.88g)溶于NMP(175mL)后所得的溶液用氯戊酰氯(CVC)(8.00mL)處理,使內(nèi)部溫度維持在20℃至36℃。1小時(shí)后,反應(yīng)完成。在已加入CVC之后的產(chǎn)物中再加入原甲酸三乙酯(38.10mL)和TFA(0.70mL)。1小時(shí)后,經(jīng)KF測定,含水量為234ppm。滴加NaOEt(60.2mL,21%重量的EtOH溶液)。使內(nèi)部溫度維持在20℃至30℃。在3小時(shí)內(nèi)環(huán)化。滴加TFA(6.80mL)。0.5小時(shí)后,將水(175mL)經(jīng)0.5小時(shí)加入。3小時(shí)后,將固體過濾,用水(175mL)沖洗2次,用MTBE(175mL)沖洗2次,于真空箱中干燥12小時(shí)(60℃,25mmHg)。得到內(nèi)酰胺化合物,收率為79%(17.00g)。
      實(shí)施例9
      將乙酯(1kg)連同無水的N,N-二甲基甲酰胺(7.55kg)和甲酰胺(2.26kg,99.5+%,Aldrich)一起加入反應(yīng)器中。攪拌該混合物,并加熱至48-52℃。用Karl Fisher(KF)法測定該溶液的含水量(0.18%重量)。加入原甲酸三甲酯(0.1376kg)和三氟乙酸(0.047kg),將該混合物于48-52℃下攪拌30分鐘。重復(fù)KF分析,測得含水量為0.03%重量。加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.7866kg),將該混合物攪拌30分鐘,攪拌后經(jīng)HPLC分析,確定反應(yīng)完成。在48-52℃下將水(0.4kg)加入,將該溶液攪拌并經(jīng)2小時(shí)冷卻至20-25℃。于17-20℃下,在1小時(shí)內(nèi)加入水(7.6kg)。將得到的漿體在17-20℃下攪拌大約1-2h。對該漿體取樣,確定結(jié)晶完成。將該漿體(1L)轉(zhuǎn)移至過渡罐內(nèi),加熱至55-60℃,經(jīng)剪切和攪拌,將多晶型H2-2轉(zhuǎn)化成小顆粒的N-1晶體。Raman和Lasentec顯示多晶型轉(zhuǎn)化完成后,將剩下的漿體轉(zhuǎn)移至過渡罐,同時(shí)將過渡罐的溫度維持在55-60℃。將漿體剪切和攪拌,形成小顆粒的N-1晶體。將該漿體連續(xù)地傾注到接收罐(保持在55℃)內(nèi),同時(shí)維持1L的液體量。將接收罐經(jīng)2-3小時(shí)冷卻至20℃。將漿體過濾,用水(3×5kg)和異丙醇(1×4kg)洗滌,在50℃下于真空箱中干燥,得到N-1晶型的最終產(chǎn)物(0.80-0.85kg,收率85-90%)。X射線衍射以下表1所示為室溫下特征性衍射峰的位置(2θ±0.1度),這些數(shù)據(jù)基于帶有旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射計(jì)(CuKα)收集的高質(zhì)量模式,并用NIST其它適合標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)2θ。
      表1 相對于四甲基硅烷(TMS)的SSNRM13位移(δ)為20.5、21.5、24.5、31.4、51.7、54.4、113.4、117.1、121.7、125.4、128.2、128.9、130.6、131.7、134.3、141.8、158.1、160.0、161.7和172.2(ppm)。用Bruker-Nonius CAD4系列衍射計(jì)(BRUKER AXS,Inc.,5465 East Cheryl Parkway Madison,WI 53711.)收集數(shù)據(jù)。通過25高角反射的試驗(yàn)衍射計(jì)設(shè)置的最小二乘分析獲得晶胞參數(shù)。用θ-2θ可變掃描技術(shù),用Cu Kα射線(λ=1.5418)在恒溫下測定強(qiáng)度,對強(qiáng)度僅做Lorentz極化因子校正。一半的掃描時(shí)間,在掃描末端收集本底計(jì)數(shù)。或者,用Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系統(tǒng),用Cu Kα射線(λ=1.5418)收集單晶數(shù)據(jù)。用Collect程序組中的HKL2000軟件包對測得的強(qiáng)度數(shù)據(jù)進(jìn)行索引和處理(見Otwinowski,Z.&amp; Minor,W.(1997),Macromolecular Crystallography,Carter,W.C.Jr和Sweet,R.M.編輯(Academic,NY),276卷,307-326頁和Collect Data collection andprocessing user interfaceCollectData collection software,R.Hooft,Nonius B.V.,1998)。必要時(shí),在數(shù)據(jù)收集期間,晶體在Oxford cryo系統(tǒng)的冷流中冷卻(見Oxford Cryosystems Cryostream coolerJ.Cosier和A.M.Glazer,J.Appl.Cryst.,1986,19,105.)。用直接法解析結(jié)構(gòu),并在測得的結(jié)果的基礎(chǔ)上,用局部微小修改的SDP軟件包(StructureDetermination Package,Enraf-Nonius,Bohemia NY 11716.),或用晶體學(xué)軟件包MAXUS(maXus solution and refinement software suiteS.Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,K.Shankland.),對結(jié)構(gòu)進(jìn)行精修。通過全矩陣最小二乘法對得到的原子參數(shù)(坐標(biāo)和溫度因子)進(jìn)行精修。精修中最小化的函數(shù)是∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定義為∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|,而Rw=[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2,其中w是適當(dāng)?shù)臋?quán)重函數(shù),該函數(shù)基于所測得強(qiáng)度的誤差。在所有的精修階段檢查差異圖。在溫度因子各向同性的理想化位置引入氫,但不改變氫參數(shù)。晶體學(xué)數(shù)據(jù)以下表2-4中提供了N-1型和H2-2型的晶胞數(shù)據(jù)和位置參數(shù)。
      表2.N-1型和H2-2型的晶胞數(shù)據(jù)
      Z’是每個(gè)不對稱單位的分子數(shù)。
      T(℃)是晶體學(xué)數(shù)據(jù)的溫度。
      Vm=V(晶胞)/(ZZ’)
      表3.N-1型在室溫下的位置參數(shù)和這些參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差估計(jì)值
      占位為1,除有其它說明表4.H2-2型在室溫下的位置參數(shù)和這些參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差估計(jì)值
      根據(jù)以上的教導(dǎo),可以對本發(fā)明作出許多修改和變化。因此,應(yīng)當(dāng)理解,在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi),本發(fā)明可以以與本文具體描述不同的其它方式實(shí)施。
      權(quán)利要求
      1.一種制備式III化合物的方法,包括(a)在第一種堿存在的情況下使式I化合物與式II化合物接觸; 其中Z選自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;R選自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2;R1和R2獨(dú)立選自C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和芐基;或者,NR1R2是由以下原子組成的3-8元環(huán)碳原子、N和0-1個(gè)O原子;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
      2.權(quán)利要求1的方法,其中Z選自Cl、Br和I;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3;R選自Cl、Br、I和NR1R2;NR1R2選自嗎啉代、吡咯烷基和哌啶基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H和F。
      3.權(quán)利要求2的方法,其中Z是Cl;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是OCH2CH3;R是嗎啉代;且A環(huán)未被取代。
      4.權(quán)利要求1的方法,其中反應(yīng)(a)中,式I化合物與式II化合物接觸,然后加入所述第一種堿。
      5.權(quán)利要求4的方法,其中反應(yīng)(a)中的第一種堿是被取代的胺類堿。
      6.權(quán)利要求5的方法,其中被取代的胺類堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、dabco、DBN、DBU和N-甲基嗎啉。
      7.權(quán)利要求6的方法,其中所述被取代的胺類堿是三乙胺。
      8.權(quán)利要求1的方法,其中反應(yīng)(a)中所述的接觸在第一種非質(zhì)子溶劑存在的情況下進(jìn)行。
      9.權(quán)利要求8的方法,其中所述第一種非質(zhì)子溶劑是甲苯。
      10.權(quán)利要求1的方法,其中反應(yīng)(a)進(jìn)一步包括與第一種強(qiáng)酸接觸。
      11.權(quán)利要求10的方法,其中所述第一種酸是HCl。
      12.一種制備式IV化合物的方法 所述方法包括(b)將式III的B基團(tuán)還原成氨基;和(c)使產(chǎn)生的氨基化合物與烷基酰鹵接觸,生成式IV化合物;其中所述烷基酰鹵是X-C3-5-亞烷基-C(O)-X1;X選自Cl、Br和I;X1選自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基;n選自3、4和5;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
      13.權(quán)利要求12的方法,其中烷基酰鹵是X-(CH2)4-C(O)-X1;X選自Cl和Br;X1是Cl;n是4;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H和F。
      14.權(quán)利要求13的方法,其中X是Cl;X1是Cl;n是4;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是OCH2CH3;且A環(huán)未被取代。
      15.權(quán)利要求12的方法,其中反應(yīng)(b)在氫氣、第一種催化劑和第二種非質(zhì)子溶劑存在的情況下進(jìn)行。
      16.權(quán)利要求15的方法,其中反應(yīng)(b)中,所述第一種催化劑選自Pd/C和Pd/Al2O3;且所述第二種非質(zhì)子溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、DMAC和THF。
      17.權(quán)利要求16的方法,其中反應(yīng)(b)中,所述第一種催化劑是Pd/Al2O3;且所述第二種非質(zhì)子溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
      18.權(quán)利要求12的方法,其中由反應(yīng)(b)得到的還原溶液在與烷基酰鹵于反應(yīng)(c)中接觸之前被過濾。
      19.一種制備式V化合物的方法 所述方法包括(d)將式IV化合物環(huán)化生成式V化合物;其中p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
      20.權(quán)利要求19的方法,其中p是1;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;且R4選自H和F。
      21.權(quán)利要求20的方法,其中p是1;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是OCH2CH3;且A環(huán)未被取代。
      22.權(quán)利要求19的方法,其中反應(yīng)(d)在第一種化學(xué)脫水劑存在的情況下進(jìn)行。
      23.權(quán)利要求22的方法,其中所述第一種脫水劑是第二種強(qiáng)酸和第一種原甲酸酯。
      24.權(quán)利要求23的方法,其中所述第二種強(qiáng)酸是TFA;且所述第一種原甲酸酯是原甲酸三乙酯。
      25.權(quán)利要求22的方法,其中在化合物IV與所述第一種化學(xué)脫水劑接觸之后,加入醇鈉。
      26.權(quán)利要求25的方法,其中所述醇鈉是乙醇鈉。
      27.權(quán)利要求19的方法,其中在第三種非質(zhì)子溶劑存在的情況下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(d)。
      28.權(quán)利要求27的方法,其中所述第三種非質(zhì)子溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
      29.一種制備式VI化合物的方法 所述方法包括(e)使式V化合物的酯R1a酰胺化,生成式VI化合物;其中p選自0、1和2;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自O(shè)CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3;且R5選自H、CH3和CH2CH3。
      30.權(quán)利要求30的方法,其中p是1;D環(huán)選自3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a是CO2CH2CH3;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;R4選自H和F;且R5是H。
      31.權(quán)利要求31的方法,其中p是1;D環(huán)是4-甲氧基苯基;R1a是CO2CH2CH3;且A環(huán)未被取代。
      32.權(quán)利要求30的方法,其中在第二種堿和第四種非質(zhì)子溶劑存在的情況下使式V化合物與甲酰胺接觸,進(jìn)行反應(yīng)(e),其中所述甲酰胺是HC(O)NHR5;所述第二種堿是醇鹽;且R5選自H、CH3和CH2CH3。
      33.權(quán)利要求33的方法,其中所述甲酰胺是HC(O)NH2;所述第二種堿是C1-6醇鹽;且抗衡離子選自Li、Na、K、Li和Mg;且所述第四種非質(zhì)子溶劑是DMF。
      34.權(quán)利要求30的方法,其中反應(yīng)(e)中,式V化合物和所述第四種非質(zhì)子溶劑在與所述第二種堿接觸之前,與第二種化學(xué)脫水劑接觸。
      35.一種式IIa的新化合物 其中A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
      36.一種式III的新化合物 其中D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
      37.一種式IV的新化合物 其中X選自Cl、Br和I;n選自3、4和5;D環(huán)選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基;R1a選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基;A環(huán)被0-1個(gè)R4取代;B是NO2;且R4選自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
      全文摘要
      描述了由適當(dāng)?shù)谋交轮苽湟韵滤绢愋偷?,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的新方法及其中間體。這些化合物可用作Xa因子抑制劑。
      文檔編號C07D471/04GK101065379SQ200580040778
      公開日2007年10月31日 申請日期2005年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月28日
      發(fā)明者R·沙皮羅, L·T·羅薩諾, B·M·穆德里克, N·庫尼耶, M·奧伯霍爾策, 張惠平, 陳邦池 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司
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