專利名稱：新型吡啶并噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的治療學(xué)上有用的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。這些化合物是有效的和選擇性的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，因此可用于治療、預(yù)防或抑制已知易于通過PDE4的抑制而改善的病理狀況、疾病和障礙。
磷酸二酯酶(PDEs)包括響應(yīng)第二信使環(huán)化一磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)化一磷酸鳥苷(cGMP)的水解和失活的酶的超家族。迄今已經(jīng)確認(rèn)了11種不同的PDE家族(PDE1至PDE11)，它們在底物優(yōu)選性、催化活性、內(nèi)源性激活劑和抑制劑的敏感度以及編碼基因方面不同。
PDE4同工酶家族對環(huán)化AMP具有高親和力，而對環(huán)化GMP的親和力弱。由PDE4抑制作用造成的提高的環(huán)化AMP水平與廣泛的炎性和免疫細(xì)胞的細(xì)胞激活的抑制有關(guān)，所述的炎性和免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞。而且，PDE4抑制作用降低了細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNFα)的釋放。PDE4的生物學(xué)描述于數(shù)篇最近的評論中，例如M.D.Houslay，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness等，Immunopharmacol.2000 47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38。
考慮到這些生理效應(yīng)，最近已經(jīng)公開了各種化學(xué)結(jié)構(gòu)的PDE4抑制劑用于治療或預(yù)防慢性和急性炎性疾病和其它已知易于通過PDE4的抑制而改善的病理狀況、疾病和障礙。參見，例如，US 5449686，US 5710170，WO98/45268，WO 99/06404，WO 01/57025，WO 01/57036，WO 01/46184，WO97/05105，WO 96/40636，US 5786354，US 5773467，US 5753666，US5728712，US 5693659，US 5679696，US 5596013，US 5541219，US 5508300，US 5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs 1999，8，1301-1325。
一些能夠選擇性抑制磷酸二酯酶4的化合物正處于積極的研發(fā)中。這些化合物的實例為西潘茶堿、阿羅茶堿、西洛司特、洛氟司特、mesopram和普馬芬群。
我們發(fā)現(xiàn)一個新的系列吡啶并噻吩并嘧啶衍生物是有效和選擇性PDE4抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防這些病理狀況、疾病和障礙，特別是哮喘，慢性阻塞性肺病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬或過敏性腸病。
本發(fā)明的化合物還可以與已知對治療這些疾病有效的其它藥物組合使用。例如，它們可以與類固醇或免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻斷劑組合使用。在這種情況下，所述化合物的給藥可以降低其它藥物的劑量，從而防止出現(xiàn)與類固醇和免疫抑制劑有關(guān)的不希望有的副作用。
類似于其它PDE4抑制劑(參見上述參考文獻(xiàn))，本發(fā)明的化合物還可以用于阻斷各種病原性藥劑誘導(dǎo)的潰瘍作用，所述病原性藥劑如抗炎藥(類固醇或非類固醇抗炎藥)，應(yīng)激反應(yīng)，氨水，乙醇和濃酸。它們可以單獨用于或與抗酸藥和/或抗分泌藥組合用于胃腸病的預(yù)防性和/或醫(yī)療性治療，所述胃腸病如藥物誘導(dǎo)的潰瘍，胃潰瘍，H.Pylori-相關(guān)的潰瘍，食道炎和胃-食道回流疾病。
它們還可以用于治療通過如缺氧或過量自由基的產(chǎn)生的狀況引起的細(xì)胞或組織損傷的病理狀況。這樣的有益效果的實例為冠狀動脈阻塞后心臟組織的保護(hù)，或當(dāng)將本發(fā)明的化合物加入到用以儲存移植器官或流體如血液或精液的保存溶液中時延長細(xì)胞和組織的生存力。它們還有益于組織修復(fù)和傷口愈合。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物在制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物中的應(yīng)用；以及易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的治療方法，該方法包括向需要治療的受試者給藥式(I)化合物
其中G1表示選自-CR6R7-或-NR6的基團，R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，m和n是選自0或1的整數(shù)，R1和R2獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R3表示選自烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基的基團，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9N-CO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R4和R5獨立地選自氫原子、烷基和式(II)的基團 其中p和q是選自1、2和3的整數(shù)；A或者是直接鍵或者是選自-CONR14-，-NR14CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR14COO-，-OCONR14-，-NR14CONR15-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基團；并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中烷基和G2基團任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、羥基、烷氧基、氧代、R16R17N-CO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中R10至R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基；及其藥用鹽和N-氧化物。
式(I)化合物中，其中R1為C1-4烷基的那些是新的。因此，本發(fā)明的更多目的是其中R1和R2不同時為氫原子的如上定義的式(I)化合物。
本發(fā)明的還更多目的是提供制備所述化合物和包含有效量的所述化合物的藥物組合物的方法。
如本說明書所使用的，術(shù)語烷基包括含1至20個碳原子或優(yōu)選1至12個碳原子的任選取代的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選烷基是含1至8、優(yōu)選1至6并且更優(yōu)選1至4個碳原子的″低級烷基″基團。
其實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，異戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，正己基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基和異己基基團。
當(dāng)提及烷基可以是任選取代的時，是指包括如上定義的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，其可以是未取代的或者在任意位置被一個或多個取代基取代，例如被1、2或3個取代基取代。當(dāng)存在兩個或更多取代基時，每個取代基可以相同或不同。
所述的任選取代的烷基典型地是未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的。優(yōu)選取代基選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和含1至4個碳原子的烷氧基。典型地，烷基上的取代基本身是未取代的。優(yōu)選的任選取代的烷基是未取代的或被1、2或3個氟原子取代的。
如本說明書所使用的，術(shù)語烷氧基(或烷基氧基)包括任選取代的直鏈或支鏈含氧基團，其各自含有1至10個碳原子的烷基部分。更優(yōu)選的烷氧基團是含有1至8、優(yōu)選1至6更優(yōu)選1至4個碳原子的″低級烷氧″基團。
烷氧基典型地是未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的。優(yōu)選取代基選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和含1至4個碳原子的烷氧基。典型地，烷氧基上的取代基本身是未取代的。
優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羥基甲氧基，2-羥基乙氧基和2-羥基丙氧基。
如本說明書所使用的，術(shù)語一烷基氨基包括含有連接于二價-NH-基的1至10個碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團。更優(yōu)選的一烷基氨基是含有1至8、優(yōu)選1至6并且更優(yōu)選1至4個碳原子的″低級一烷基氨基″。
一烷基氨基典型地包含未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的烷基。優(yōu)選取代基選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和含1至4個碳原子的烷氧基。典型地，一烷基氨基上的取代基本身是未取代的。
優(yōu)選的任選取代的一烷基氨基包括甲氨基，乙氨基，正丙氨基，異丙氨基，正丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，三氟甲氨基，二氟甲氨基，羥基甲氨基，2-羥基乙氨基和2-羥基丙氨基。
如本說明書所使用的，術(shù)語二烷基氨基包括含有其上連接有兩個1至10個碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的三價氮原子的基團。更優(yōu)選的二烷基氨基是每個烷基中含有1至8、優(yōu)選1至6、更優(yōu)選1至4個碳原子的″低級二烷基氨基″。
二烷基氨基典型地包含兩個烷基，每個烷基是未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的。優(yōu)選取代基選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和含1至4個碳原子的烷氧基。典型地，二烷基氨基上的取代基本身是未取代的。
優(yōu)選的任選取代的二烷基氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，甲基(乙基)氨基，二(正丙基)氨基，正丙基(甲基)氨基，正丙基(乙基)氨基，二(異丙基)氨基，異丙基(甲基)氨基，異丙基(乙基)氨基，二(正丁基)氨基，正丁基(甲基)氨基，正丁基(乙基)氨基，正丁基(異丙基)氨基，二(仲丁基)氨基，仲丁基(甲基)氨基，仲丁基(乙基)氨基，仲丁基(正丙基)氨基，仲丁基(異丙基)氨基，二(叔丁基)氨基，叔丁基(甲基)氨基，叔丁基(乙基)氨基，叔丁基(正丙基)氨基，叔丁基(異丙基)氨基，三氟甲基(甲基)氨基，三氟甲基(乙基)氨基，三氟甲基(正丙基)氨基，三氟甲基(異丙基)氨基，三氟甲基(正丁基)氨基，三氟甲基(仲丁基)氨基，二氟甲基(甲基)氨基，二氟甲基(乙基)氨基，二氟甲基(正丙基)氨基，二氟甲基(異丙基)氨基，二氟甲基(正丁基))氨基，二氟甲基(仲丁基)氨基，二氟甲基(叔丁基)氨基，二氟甲基(三氟甲基)氨基，羥甲基(甲基)氨基，乙基(羥甲基)氨基，羥甲基(正丙基)氨基，羥甲基(異丙基)氨基，正丁基(羥甲基)氨基，仲丁基(羥甲基)氨基，叔丁基(羥甲基)氨基，二氟甲基(羥甲基)氨基，羥甲基(三氟甲基)氨基，羥乙基(甲基)氨基，乙基(羥乙基)氨基，羥乙基(正丙基)氨基，羥乙基(異丙基)氨基，正丁基(羥乙基)氨基，仲丁基(羥乙基)氨基，叔丁基(羥乙基)氨基，二氟甲基(羥乙基)氨基，羥乙基(三氟甲基)氨基，羥丙基(甲基)氨基，乙基(羥丙基)氨基，羥丙基(正丙基)氨基，羥丙基(異丙基)氨基，正丁基(羥丙基)氨基，仲丁基(羥丙基)氨基，叔丁基(羥丙基)氨基，二氟甲基(羥丙基)氨基，羥丙基(三氟甲基)氨基。
如本說明書所使用的，術(shù)語芳基典型地包含C5-C14單環(huán)或多環(huán)芳基，如苯基，萘基，蒽基和菲基。優(yōu)選苯基。
所述的任選取代的芳基典型地是未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的。優(yōu)選取代基選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)，羥基，其中烷基部分含1至4個碳原子的烷氧羰基，羥基羰基，氨基甲?；趸?，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4羥基烷基。當(dāng)芳基帶有2個或更多取代基時，取代基可以相同或不同。除非另外規(guī)定，芳基上的取代基典型地本身是未取代的。
如本說明書所使用的，術(shù)語雜芳基典型地包括5-至14-元環(huán)體系，優(yōu)選5-至10-元環(huán)體系，其至少包含一個雜芳環(huán)并且含有至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子。雜芳基可以是單環(huán)或兩個或兩個以上的稠環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。
所述的任選取代的雜芳基典型地是未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的。優(yōu)選取代基選自鹵素原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子，其中烷基部分含1至4個碳原子的烷氧羰基，硝基，羥基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。當(dāng)雜芳基帶有2個或更多取代基時，取代基可以相同或不同。除非另外規(guī)定，雜芳基上的取代基典型地本身是未取代的。
其實例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，苯并噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，噌啉基，三唑基，中氮茚基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，異吲哚基，咪唑烷基，蝶啶基，噻蒽基，吡唑基，2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基，1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基，噻吩并[2，3-d]嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。
優(yōu)選噁二唑基，噁唑基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯并噁唑基，萘啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。
如本說明書所使用的，術(shù)語雜環(huán)基典型地包括非芳族的飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)，如5、6或7元基團，其中一個或多個，例如1、2、3或4個碳原子，優(yōu)選1或2個碳原子被選自N、O和S的雜原子代替。優(yōu)選飽和雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是單環(huán)或兩個或兩個以上的稠環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。當(dāng)雜環(huán)基帶有2個或更多取代基時，取代基可以相同或不同。含N雜環(huán)基是其中碳環(huán)的至少一個碳原子被氮原子取代的雜環(huán)基。
所述的任選取代的雜環(huán)基典型地是未取代的或被1、2或3個可相同或不同的取代基取代的。優(yōu)選取代基選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和含1至4個碳原子的烷氧基。典型地，雜環(huán)基上的取代基本身是未取代的。
雜環(huán)基的實例包括哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯基，吡唑啉基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，奎寧環(huán)基，三唑基，吡唑基，四唑基，cromanyl，異cromanyl，咪唑烷基，咪唑基，環(huán)氧乙烷基，azaridinyl，4，5-二氫-噁唑基和3-氮雜-四氫呋喃基。優(yōu)選的雜環(huán)基選自哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基。
雜環(huán)基帶有2個或更多取代基時，取代基可以相同或不同。
如本說明書所使用的，本發(fā)明通用結(jié)構(gòu)中存在的一些原子、基團、部分、鏈和環(huán)是″任選取代的″。這意味著這些原子、基團、部分、鏈和環(huán)可以是未取代的或者在任何位置被一個或多個，例如1、2、3或4個取代基取代，從而結(jié)合到未取代的原子、基團、部分、鏈和環(huán)上的氫原子被化學(xué)上可接受的原子、基團、部分、鏈和環(huán)代替。當(dāng)存在兩個或更多個取代基時，每個取代基可以相同或不同。典型地，取代基本身是未取代的。
如本說明書所使用的，術(shù)語鹵素原子包括氟、氯、溴和碘原子。鹵素原子典型地是氟、氯或溴，最優(yōu)選氯或氟原子。當(dāng)用作前綴時，術(shù)語鹵代具有相同的含義。
含有一個或多個手性中心的化合物可以以對映體或非對映異構(gòu)體純形式，或者以異構(gòu)體的混合物形式使用。
如本說明書所使用的，術(shù)語藥用鹽包括與藥用酸或堿的鹽。藥用酸包括無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸，以及有機酸例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。藥用堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物和有機堿例如烷基胺、芳基烷基胺和雜環(huán)基胺。
如本說明書所使用的，N-氧化物是使用常規(guī)的氧化劑由分子中存在的堿性叔胺或亞胺形成的。
本發(fā)明的一個實施方案中是式(I)化合物 其中G1表示選自-CR6R7-或-NR6的基團，R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，m和n是選自0或1的整數(shù)，R1和R2獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R3表示選自烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基的基團，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9N-CO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R4和R5獨立地選自氫原子、烷基和式(II)的基團 其中p和q是選自1、2和3的整數(shù)；A或者是直接鍵或者是選自-CONR14-，-NR14CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR14COO-，-OCONR14-，-NR14CONR15-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基團；并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中烷基和G2基團任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、烷氧基、R16R17N-CO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中基團R10至R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基；及其藥用鹽和N-氧化物的應(yīng)用；其用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物。
本發(fā)明的另一實施方案是一種治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的方法，該方法包括向需要治療的受試者給藥式(I)化合物 其中G1表示選自-CR6R7-或-NR6的基團，R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，m和n是選自0或1的整數(shù)，R1和R2獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R3表示選自烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基的基團，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9N-CO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R4和R5獨立地選自氫原子、烷基和式(II)的基團 其中p和q是選自1、2和3的整數(shù)；A或者是直接鍵或者是選自-CONR14-，-NR14CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR14COO-，-OCONR14-，-NR14CONR15-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基團；并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中烷基和G2基團任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、烷氧基、R16R17N-CO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中基團R10至R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基；及其藥用鹽和N-氧化物。
本發(fā)明的一個實施方案是如下的式(I)化合物，在該式(I)化合物中，G1是基團-CR6R7-，其中R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，優(yōu)選基團-CH2-，在制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是其中R1和R2都是甲基的式(I)化合物在制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的再一實施方案是其中m和n值均為1的式(I)化合物的應(yīng)用，其用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是這樣的式(I)化合物的應(yīng)用，其中R3選自一烷基氨基，二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶(piridine)環(huán)的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R8OCO-，烷氧基，R8R9N-CO-，-CN，-CF3，-NR8R9，-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子和C1-4烷基，其用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是這樣的式(I)化合物的應(yīng)用，其中R3選自一烷基氨基，二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶(piridine)環(huán)的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈?，所述?I)化合物用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是其中R4是氫原子的的式(I)化合物的應(yīng)用，其用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是這樣的式(I)化合物的應(yīng)用，其中R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或者基團-CONH-并且G2是選自芳基，雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R16OCO-，烷氧基，R16R17N-CO-，-CN，-CF3，-NR16R17，-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中R16和R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基，其用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是這樣的式(I)化合物的應(yīng)用，其中基團G2任選被選自鹵素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R16OCO-，羥基，烷氧基，氧代，R16R17N-CO-，-CN，-CF3，-NR16R17，-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中R16和R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基。
本發(fā)明的還一實施方案是這樣的式(I)化合物的應(yīng)用，其中R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或基團-CONH-，并且G2任選被選自鹵素原子和烷氧基及R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子和C1-4烷基，所述的式(I)化合物用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是式(I)化合物的應(yīng)用，其中G1是-CH2-基團，R1和R2都是甲基，m和n的值都為1，R3選自一烷基氨基，二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶(piridine)環(huán)的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈?，R4是氫原子并且R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或基團-CONH-，并且G2是選自芳基，雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子及低級烷氧基、氧代和R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子和C1-4烷基，所述的式(I)化合物用于制造用于治療易于通過PDE4的抑制而改善的疾病的藥物，特別是用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病的病癥。
本發(fā)明的另一實施方案是式(I)化合物，其中R1選自C1-4烷基，并且m、n、G1、R2、R3、R4和R5如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，在式(I)化合物中，R1選自C1-4烷基，并且G1是基團-CR6R7-，其中R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，優(yōu)選基團-CH2-。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，在式(I)化合物中，R1和R2都是甲基。
根據(jù)本發(fā)明的再一實施方案，在式(I)化合物中，R1選自C1-4烷基，并且m和n的值都為1。
根據(jù)本發(fā)明的再一實施方案，在式(I)化合物中，R1選自C1-4烷基，并且R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶(piridine)環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9NCO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子或C1-4烷基。更優(yōu)選R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶(piridine)環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈摹?br> 根據(jù)本發(fā)明的再一實施方案，在式(I)化合物中，R1選自C1-4烷基，并且R4是氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的再一實施方案，在式(I)化合物中，R1選自C1-4烷基，并且R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或者基團-CONH-，并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、烷氧基、R16R17NCO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中R16和R17獨立地選自氫原子或C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，在式(I)化合物中，R1選自C1-4烷基，并且R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或者基團-CONH-，并且基團G2任選被選自鹵素原子和烷氧基及R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子和C1-4烷基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物中的R1選自C1-4烷基，G1是-CH2-基團，R1和R2都是甲基，m和n的值都為1，R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈?，R4是氫原子并且R5是式(III)的基團
其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或基團-CONH-，并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子及烷氧基和R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子和C1-4烷基。
本發(fā)明具體的各個化合物包括2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺4-{[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]甲基}苯磺酰胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-3-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮4-{2-[(2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺(2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮4-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′；4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯2，2-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N2-(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)-N1-(四氫呋喃-2-基甲基)甘氨酰胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(喹啉-3-基甲基)-1，2，3，4-氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(異喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N8-(2，3-二甲氧基芐基)-N5，N5，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N8-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N5，N5，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-(3-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺3-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙腈8-乙氧基-N，N，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5-胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N8-(2-呋喃基甲基)-N5，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N8-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N5，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-[3-({5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮N2-{5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}-N1-(四氫呋喃-2-基甲基)甘氨酰胺2，2，5-三甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2，5-三甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2，5-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮5-異丁基-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-異丁基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(5-異丁基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮4-{2-[(5-異丁基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-(3-{[5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮4-(2-{[5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-(3-{[5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮4-(2-{[5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺N-(2-甲氧基芐基)-2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺N4，N4，2，2-四甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N4，N4，2，2-四甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺1-(3-{[4-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮N7-(2-呋喃基甲基)-N4，N4，2，2-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺N4，N4，1，1-四甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N4，N4，1，1-四甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺4-(2-{[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}乙基)哌嗪甲酸(pyperazincarboxilate)乙酯1-(3-{[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮N7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺
N7-(2-呋喃基甲基)-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N7-(2，3-二甲氧基芐基)-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺1，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺1，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺1-(3-{[4-(嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮2，2-二甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2，2-二甲基-7-(吡啶-3-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2-[(2，2-二甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇N，N，2，2-四甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′；4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺1-[3-({4-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4’，5’]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮N7-(2，3-二甲氧基芐基)-N4-乙基-N4，2，2-三甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺
2-[{4-[乙基(甲基)氨基+-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基}(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2-[(2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺1-{3-[(2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮2-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇2-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)(吡啶-3-基甲基)氨基]乙醇N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-(3-{[2，2-二甲基-5-(甲氨基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮其中特別感興趣的是2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺
2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺及其藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，可以通過下述方法中的一種制備式(I)化合物。
化合物Ia，其中R3是一取代的、二取代的或未取代的氨基，可以如方案1所示獲得。
方案1
將式VI的酮，其中G1、m、n、R1和R2如上定義，根據(jù)E.G.Paronikyan和A.S.Noravyan在Chem.Heterocycl.Compd(NY)，1999，35(7)，799-803中描述的方法，在二硫化碳的存在下與丙二腈縮合，得到式II的雜環(huán)。酮VI可商購或者根據(jù)在C.Ainsworth Org.Synth.，1959，39，536，J.Cologne，A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France，1964，10，2499-504和E.M.Kosower，T.S.Sorensen，1963，28，687描述的方法制備。
如K.Gewald等在J.Prakt.Chem.，1973，315(4)，679-689中所述，化合物II與式XIV的胺HNR’R”的反應(yīng)，其中R’和R”如上定義，得到吡啶衍生物III。
根據(jù)C.Peinador等，J.Het.Chem.，1992，29，1693或C.Peinador等，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1911，化合物III與2-氯乙酰胺在堿如碳酸鉀的存在下的隨后環(huán)化縮合，得到噻吩并吡啶化合物IV。
吡啶并噻吩并嘧啶衍生物V是通過中間體IV與原甲酸酯衍生物HC(OR6)3，其中R6是C1-4烷基(如在C.Peinador等，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1911中所述)，或甲酸或其反應(yīng)性衍生物的環(huán)化而合成的。甲酸的反應(yīng)性衍生物優(yōu)選是酰鹵、原酸酯或酸酐。反應(yīng)可以在溶劑中，優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮或四氫呋喃中，在有機堿存在下，優(yōu)選在胺堿如三乙胺存在下，在15℃至40℃的溫度進(jìn)行。還可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，在該情況下，使用過量的甲酸或甲酸的反應(yīng)性衍生物，并且將混合物在從40℃至其沸點的溫度加熱。
V的相應(yīng)的氯亞胺衍生物是用以下方法合成的，使用三氯氧化磷作為溶劑，并且將得到的中間體與式XV的胺反應(yīng)，其中R4和R5如上定義，得到所需的最終化合物Ia。
當(dāng)所定義的基團R’、R”和R1至R6在上述方法的條件下易于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，或者與所述方法不相容時，可以按照標(biāo)準(zhǔn)操作使用常規(guī)的保護(hù)基，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，′Protective Groups in OrganicChemistry′，第三版，John Wiley & Sons(1999)?？梢栽诤铣墒絀化合物的最后步驟進(jìn)行去保護(hù)。
方案2中顯示了用于獲得化合物Ib的另一途經(jīng)。
方案2
根據(jù)L.A.Paquette在J.Org.Chem.，1991，56，6199中描述的方法，酮VI，其中G1、m、n、R1和R2如上定義，在強堿如在四氫呋喃中的氫化鈉的存在下，與碳酸二甲酯反應(yīng)，得到二酮VII。酮VI是可商購的或者可以按照C.Ainsworth Org.Synth.，1959，39，536，J.Cologne，A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France，1964，10，2499-504和E.M.Kosower，T.S.Sorensen，1963，28，687中所述的方法制備。
如E.Wenkert等在J.Am.Chem.Soc，1965，87，5461中所述，在氫氧化鉀存在下，在甲醇中回流條件下的化合物VII與氰基乙酰胺的反應(yīng)，產(chǎn)生吡啶衍生物VIII。相同的參考文獻(xiàn)還適用于VIII向1，6-二氯吡啶衍生物IX的轉(zhuǎn)化，該轉(zhuǎn)化是通過在沒有溶劑的情況下，于密封管中在150-170℃與三氯氧化磷的反應(yīng)進(jìn)行的。
在典型的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下，通過在二噁烷的回流下，在碳酸鉀和四(三苯膦)鈀(0)存在下與式XVI的低級烷基硼酸酯的硼酸反應(yīng)，將IX轉(zhuǎn)化成X，其中硼酸R3B(OH)2或它們的相應(yīng)的硼酸酯是可商購的或者可以通過普通方法合成，R3如上定義。
隨后，根據(jù)Santilli，A.A.；Kim，D.H.；Wanser，S.V.；J Heterocycl Chem，1971，8，445或Schneller，S.W.；Clough，F(xiàn).W.；J Heterocycl Chem，1975，12，513，在堿如碳酸鉀存在下，化合物X與2-巰基乙酰胺的環(huán)化縮合，得到噻吩并吡啶化合物XI。
吡啶并噻吩并嘧啶衍生物XII是通過中間體XI與原甲酸酯衍生物HC(OR6)3的環(huán)化，其中R6是C1-4烷基，如C.Peinador等，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1911中所述，或者與甲酸或其反應(yīng)性衍生物的環(huán)化而合成的。甲酸的反應(yīng)性衍生物優(yōu)選是酰鹵、原酸酯或酸酐。反應(yīng)可以在溶劑中，優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮或四氫呋喃中，在有機堿的存在下，優(yōu)選在胺堿如三乙胺的存在下，在15℃至40℃的溫度進(jìn)行。還可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，在該情況下使用過量的甲酸或甲酸的反應(yīng)性衍生物，并且將混合物在從40℃至其沸點的溫度加熱。
相應(yīng)的氯亞胺衍生物XIII是用以下方法合成的使用三氯氧化磷作為溶劑，并且將得到的中間體與式XV的胺反應(yīng)，其中R4和R5如上定義，得到所需的最終化合物Ib。
由式Ia和Ib表示的本發(fā)明化合物的藥用鹽可以是酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的加成鹽，或者與有機酸例如乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的加成鹽。堿加成鹽的實例包括無機鹽，例如鈉、鉀、鈣和銨鹽，和有機鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺和堿性氨基酸鹽。
由上述式(Ia和Ib)表示的本發(fā)明的化合物可以包括對映體(這取決于它們的不對稱性)或非對映異構(gòu)體。單獨的異構(gòu)體及異構(gòu)體的混合物均落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式VI、XIV、XV和XVI的化合物是已知的化合物或者可以通過與已知方法類似的方法制備。
藥理學(xué)活性PDE4試驗方法將要測試的化合物以1mM的儲液濃度再懸浮在DMSO中。在從10μM至10pM的不同濃度下測試所述化合物以計算IC50。在96孔板上進(jìn)行這些稀釋。在某些情況下，在試驗前將含有稀釋的化合物的板冷凍。在這些情況下，將板在室溫解凍并且攪拌15分鐘。
將十微升稀釋的化合物注入″低結(jié)合″試驗板中。向每個孔加入80微升含有50mM Tris pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA和15nM[3H]-cAMP的反應(yīng)混合物。加入十微升含PDE4的溶液開始反應(yīng)，然后將板在攪拌下室溫溫育1小時。溫育后，用50微升SPA珠粒終止反應(yīng)，并且讓反應(yīng)物在室溫再溫育20分鐘，之后使用標(biāo)準(zhǔn)儀器測量放射活性。
反應(yīng)混合物是通過將90ml H2O加入到10ml的10X試驗緩沖液(500mM Tris pH 7.5，83mM MgCl2，17mM EGTA)和40微升1μCi/μL[3H]-cAMP中而制備的。SPA珠粒溶液是通過以下方法制備的將500mg加入到28ml H2O中以達(dá)到20mg/ml珠粒的終濃度和18mM硫酸鋅。
結(jié)果示于表1中。
從表1可見，式(I)化合物是有效的磷酸二酯酶4(PDE 4)抑制劑。本發(fā)明優(yōu)選的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物對PDE4的抑制作用的IC50值(如上所述測定)小于100nM，優(yōu)選小于50nM，最優(yōu)選小于30nM。
所述化合物還能夠阻斷一些促炎細(xì)胞因子例如TNFα的產(chǎn)生。因此，它們可用于變應(yīng)性、炎性和免疫疾病的治療，以及其中促炎細(xì)胞因子的阻斷或PDE4的選擇性抑制可能是有益的那些疾病和狀況的治療。
這些病理狀態(tài)包括哮喘，慢性阻塞性肺病，變應(yīng)性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，骨形成障礙，腎小球腎炎，多發(fā)性硬化，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，格雷夫斯眼病，重癥肌無力，尿崩癥，移植排斥，腸胃疾病如潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎，膿毒性休克，成人呼吸窘迫綜合征，和皮膚疾病如特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，急性皮肌炎和牛皮癬。它們還可以用作腦血管功能改良劑，以及用于其它CNS相關(guān)的疾病如癡呆、早老性癡呆、抑郁癥的治療，和作為益智劑。
本發(fā)明的化合物在與其它藥物如類固醇和免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻斷劑組合給藥時也是有益的。在這種情況下，所述化合物的給藥可以降低其它藥物的劑量，從而防止出現(xiàn)不希望有的與類固醇和免疫抑制劑有關(guān)的副作用。本發(fā)明的化合物還在以下方面表現(xiàn)出它們的功效在預(yù)防性和/或醫(yī)療性治療之后，阻斷由各種病原性藥劑誘導(dǎo)的腐蝕和潰瘍作用，所述病原性藥劑如抗炎藥(類固醇或非類固醇抗炎藥)，應(yīng)激反應(yīng)，氨水，乙醇和濃酸。
它們還可以單獨用于或與抗酸藥和/或抗分泌藥組合用于胃腸病的預(yù)防性和/或醫(yī)療性治療，所述胃腸病如藥物誘導(dǎo)的潰瘍，胃潰瘍，H.Pylori-相關(guān)的潰瘍，食道炎和胃-食道回流疾病。它們還可以用于治療通過如缺氧或過量自由基的產(chǎn)生的狀況引起的細(xì)胞或組織損傷的病理狀況。這樣的有益效果的實例為冠狀動脈阻塞后心臟組織的保護(hù)，或當(dāng)將本發(fā)明的化合物加入到用以儲存移植器官或流體如血液或精液的保存溶液中時延長細(xì)胞和組織的生存力。它們還有益于組織修復(fù)和傷口愈合。
因此，本發(fā)明的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物及其藥用鹽和包含這種化合物和/或其鹽的藥物組合物可用于人體疾病的治療方法中，該方法包括向需要這種治療的患者給藥有效量的本發(fā)明的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其藥用鹽。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含，作為活性成分的至少一種式(I)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其藥用鹽，以及藥用賦形劑如載體或稀釋劑。根據(jù)制劑的特性和在使用前是否進(jìn)一步稀釋，活性成分可以包含0.001至99重量％、優(yōu)選0.01至90重量％的組合物。優(yōu)選將組合物制成適合于經(jīng)口、局部、鼻、直腸、經(jīng)皮或注射給藥的形式。
可與活性化合物或這種化合物的鹽混合以形成本發(fā)明的組合物的藥用賦形劑本身是熟知的，并且所用的實際賦形劑特別取決于預(yù)計的給藥組合物的方法。
口服給藥組合物的形式可以是片劑、延緩片劑、舌下片劑、膠囊、吸入氣霧劑、吸入溶液、干粉吸入劑，或液體制劑如混合物、酏劑、糖漿或懸浮液，所有均含有本發(fā)明的化合物；這樣的制劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備。
可用于制備組合物的稀釋劑包括與活性成分，以及在需要時與著色劑或增香劑相容的那些液體和固體稀釋劑。片劑或膠囊可以常規(guī)地包含2至500mg的活性成分或者其等量的鹽。
適合于口服的液體組合物可以以溶液或懸浮液形式使用。溶液可以是活性化合物的可溶的鹽或其它衍生物的水溶液，其與例如蔗糖結(jié)合形成糖漿。懸浮液可以包含本發(fā)明的不溶的活性化合物或其藥用鹽和水，以及懸浮劑或增香劑。
用于腸道外注射的組合物可由可溶的鹽制備，該可溶的鹽可以是也可以不是凍干的，并且可以溶解在不含熱源的水性介質(zhì)或其它合適的腸道外注射流體中。
用于局部給藥的組合物的形式可以是軟膏劑、乳膏劑或洗劑，它們?nèi)及景l(fā)明的化合物；這樣的制劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備。
有效劑量通常在10-600mg活性成分/天的范圍內(nèi)。每日劑量可以在一次或多次治療/天、優(yōu)選1至4次治療/天中給藥。
以下實施例(包括制備實施例(制備1至63))舉例說明了本發(fā)明的化合物和用于本發(fā)明中的中間體的合成，但是這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
1H核磁共振譜是在Varian Gemini 300光譜計上記錄的。
低分辨率質(zhì)譜(m/z)是在使用ESI電離的Micromass ZMD質(zhì)譜儀上記錄的。
使用Perkin Elmer DSC-7儀記錄熔點。
使用裝備有對稱C18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters 2690系統(tǒng)進(jìn)行色譜分離。流動相為甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)以及甲酸(0.46mL)、氨水(0.115mL)和水(1000mL)(A)在20分鐘內(nèi)將B的比例由初始的0％提高到95％，然后用95％的B沖洗4分鐘。兩次注射之間的再平衡時間為5分鐘。流速為0.4mL/min。注射體積為5微升。在210nm收集二極管陣列色譜分離產(chǎn)物。
制備實施例制備13，3-二甲基環(huán)己酮向在0℃冷卻的氰化銅(I)(2.46g，27.5mmol)的懸浮液中滴加甲基溴化鎂的3.0M溶液(18.25ml，54.8mmol)。加入完成后，立即將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌30min，然后冷卻到-78℃。然后滴加3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(1.0g，9.07mmol)的乙醚(15ml)溶液。當(dāng)加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在-40℃和-20℃之間攪拌2小時。最后，小心加入磷酸鹽緩沖水溶液(pH＝7.2，90ml)以猝滅反應(yīng)，隨后加入氯化銨飽和溶液(35ml)。讓體系達(dá)到室溫并且分離兩相。水相用乙醚萃取兩次，有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)溶劑。獲得1.08g所需的最終化合物，為橙色油狀物，其足夠純以不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一合成步驟。產(chǎn)率＝94％1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 0.98(s，6H)1.59(m，2H)1.89(m，2H)2.16(s，2H)2.28(t，J＝6.62Hz，2H)制備23-氨基-6，6-二甲基-1-硫代-5，6，7，8-四氫-1H-異硫代色烯-4-腈將2，2-二甲基環(huán)己酮(1.15g，9.07mmol，參見制備1)溶解在甲醇(1.10ml)中，并且一次性加入二硫化碳(1.10ml，18.2mmol)。分批加入丙二腈(0.60g，9.07mmol)，最后加入三乙胺(0.44ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌48h。真空蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜，先用CH2Cl2洗脫然后用溶劑混合物洗脫，分離出0.84g的2-(3，3-二甲基亞環(huán)己基)丙二腈。將該中間體化合物溶解在甲醇(0.56ml)中，并且加入二硫化碳(2當(dāng)量)和三乙胺(0.35eq.)。在室溫攪拌48h后，將固體過濾并且用甲醇洗滌。重量為0.45g并且其1HNMR與終產(chǎn)物一致。通過快速色譜，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脫，從甲醇相中分離出另外的0.5g最終化合物?？偖a(chǎn)率＝42％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.01(s，6H)1.57(m，2H)2.52(s，2H)2.76(t，J＝6.62Hz，2H)5.67(s，2H)制備33-巰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將由制備2獲得的產(chǎn)物(0.94g，3.75mmol)懸浮在乙醇(4.5ml)中，并且加入嗎啉(1.86ml，21.4mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下回流過夜。然后讓體系達(dá)到室溫，并且將反應(yīng)混合物置于冰浴中2小時。過濾形成的固體并且用乙醇洗滌兩次。在干燥后，獲得0.35g最終化合物，為暗色固體，其純度足以進(jìn)行下一步驟。產(chǎn)率＝31％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.01(s，6H)1.5(t，J＝6.99Hz，2H)2.2(m，1H)2.47(t，J＝6.99，2H)2.6(s，2H)3.3(m，4H)3.9(m，4H)制備41-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺向3-巰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(0.35g，1.15mmol，參見制備3)在乙醇(15ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(0.38g，2.77mmol)和2-氯乙酰胺(0.12g，1.27mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流3h。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水將沉淀的固體過濾并且干燥。重量為0.31g并且其1H-RMN與所需產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝74％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.6(s，6H)2.7(t，J＝6.99Hz，2H)3.0(s，2H)3.2(m，4H)3.4(m，2H)3.85(m，6H)5.25(s，2H)6.25(s，2H)制備52，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-8，9-二氫-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.31g，0.85mmol，參見制備4)懸浮在原甲酸乙酯(6ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.02g，0.1mmol)。將該混合物在回流下加熱過夜。然后讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且置于冰浴中2小時。將形成的沉淀物過濾并且用乙醚洗滌。干燥后重量為0.15g并且其1H-RMN與所需化合物一致。產(chǎn)率＝47％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)1.8(m，4H)3.3(m，4H)3.35(s，1H)3.85(m，4H)8.1(s，1H)制備68-氯-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備5的終產(chǎn)物(0.15g，0.40mmol)懸浮在三氯氧化磷(2ml)中并且加熱到回流90min。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷并且將殘余物在氯仿和2NNaOH的冷卻溶液之間再溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.16g的淡褐色固體，其1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。定量的產(chǎn)率。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.8(t，J＝6.99Hz，2H)3.4(m，6H)3.9(m，4H)9.05(s，1H)制備73-巰基-6，6-二甲基-1-硫代嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將由制備2獲得的產(chǎn)物(3.0g，11.98mmol)懸浮在乙醇(15ml)中，并且加入硫代嗎啉(6.87ml，68.3mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下回流過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 9∶1混合物洗脫，獲得3.69g最終化合物和原料分別為55∶45的混合物。采用該混合物進(jìn)行下一合成步驟。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.01(s，6H)1.5(t，J＝6.99Hz，2H)2.2(m，1H)2.47(t，J＝6.99，2H)2.6(s，2H)3.3(m，4H)3.9(m，4H)制備81-氨基-8，8-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺向3-巰基-6，6-二甲基-1-硫代嗎啉-4-基-5，5，7，8-四氫異喹啉-4-腈(3.69g，產(chǎn)物的混合物，參見制備7)在乙醇(175ml)中的懸浮液中，加入碳酸鉀(3.83g，27.7mmol)和2-氯乙酰胺(1.19g，12.7mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流18h。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水將沉淀的固體過濾并且干燥。然后通過快速色譜純化，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脫，分離出0.85g的最終化合物。其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率(由制備35的原料計算)＝20％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.5(m，2H)2.7(t，J＝6.99Hz，2H)2.8(m，4H)3.0(s，2H)3.4(m，4H)5.25(s，2H)6.45(s，2H)
制備92，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-8，8-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-8，9-二氫-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.85g，2.26mmol，參見制備8)懸浮在原甲酸乙酯(17ml)，并且加入水合對甲苯磺酸(0.05g，0.23mmol)。將該混合物在回流下加熱3h。然后讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且置于冰浴中2小時。將形成的沉淀物過濾并且用乙醚洗滌。干燥后重量為0.46g并且其1H-RMN與所需化合物一致。產(chǎn)率＝53％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.7(m，2H)2.9(m，4H)3.35(s，2H)3.55(m，4H)8.25(s，1H)制備108-氯-2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備9的終產(chǎn)物(0.46g，1.18mmol)懸浮在三氯氧化磷(10ml)中并且加熱到回流90min。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在氯仿和2N NaOH的冷卻溶液之間再溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.48g固體，其1HNMR與所需終產(chǎn)物一致。定量的產(chǎn)率。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.75(t，J＝6.99Hz，2H)2.85(m，4H)3.4(s，2H)3.6(m，4H)9.05(s，1H)制備113-巰基-6，6-二甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將由制備2獲得的產(chǎn)物(1.0g，3.99mmol)懸浮在乙醇(7ml)中，并且加入N-甲基哌嗪(2.53ml，22.7mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下回流過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 95∶5混合物洗脫。獲得0.9g的最終化合物。產(chǎn)率＝71％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，6H)1.50(m，2H)2.5(m，2H)2.60(s，2H)2.65(s，3H)2.80(bs，1H)2.95(m，4H)3.55(m，4H)制備121-氨基-8，8-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺向3-巰基-6，6-二甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(0.9g，參見制備11)在乙醇(50ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(0.83g，5.97mmol)和2-氯乙酰胺(0.29g，3.12mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流6h，然后置于室溫過夜。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水將沉淀的固體過濾并且干燥。分離出0.95g的最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝90％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.5(t，J＝6.99Hz，2H)2.40(s，3H)2.65(m，6H)3.0(s，2H)3.30(m，4H)5.25(s，2H)6.45(s，2H)制備132，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-8，8-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺(0.95g，2.55mmol，參見制備12)懸浮在原甲酸乙酯(20ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.05g，0.26mmol)。將該混合物在回流下加熱4h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且置于冰浴中2小時，但是沒有固體沉淀物。將過量的原甲酸乙酯真空蒸發(fā)，殘余物溶解在氯仿中。將該有機相用水、碳酸鉀的4M水溶液和鹽水洗滌。在用硫酸鎂干燥后，將有機相過濾并且蒸發(fā)。獲得淡褐色半固體，其重量為0.80g。盡管有一些過量的原甲酸乙酯，但是1H-RMN與所需化合物一致。產(chǎn)率＝82％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.40(s，3H)2.60(m，6H)2.7(t，J＝6.99Hz，2H)3.35(m，4H)6.80(s，1H)8.45(s，1H)
制備148-氯-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備13的終產(chǎn)物(0.80g，2.10mmol)懸浮在三氯氧化磷(20ml)中并且加熱到回流90min。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷并且將殘余物在氯仿和2N NaOH的冷卻溶液之間再溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.90g黑色油狀物，將其通過快速色譜純化，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脫，分離出0.26g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝31％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.40(s，3H)2.65(m，4H)2.75(t，J＝6.99Hz，2H)3.45(m，6H)9.05(s，1H)制備153-巰基-6，6-二甲基-1-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將由制備2獲得的產(chǎn)物(2.20g，8.79mmol)懸浮在乙醇(14ml)中并且加入吡咯烷(4.18ml，50.1mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下回流3h。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH95∶5混合物洗脫，獲得1.93g的最終化合物。產(chǎn)率＝76％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，6H)1.50(m，2H)2.1(m，6H)2.5(bs，1H)3.5(m，4H)3.8(s，2H)制備161-氨基-8，8-二甲基-5-吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺向3-巰基-6，6-二甲基-1-吡咯烷-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(1.93g，6.71mmol，參見制備15)在乙醇(100ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.95g，14.1mmol)和2-氯乙酰胺(0.69g，7.39mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流4h，然后置于室溫過夜。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水將沉淀的固體過濾并且干燥。分離出1.70g的最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝71％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.5(t，J＝6.99Hz，2H)1.90(m，4H)2.65(t，J＝6.99Hz，2H)3.50(s，2H)3.60(m，4H)5.15(s，2H)6.45(s，2H)制備172，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-8，8-二甲基-5-吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺(1.70g，4.93mmol，參見制備16)懸浮在原甲酸乙酯(35ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.07g，0.35mmol)。將該混合物在回流下加熱4h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且在+5℃靜置過夜。將0.65g的黑色固體過濾，但是其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)不一致，因此放棄。真空蒸發(fā)過量的原甲酸乙酯，將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脫。分離出0.69g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝39％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.0(m，4H)2.8(t，J＝6.99Hz，2H)3.30(s，2H)3.70(m，4H)8.20(s，1H)12.4(bs，1H)制備188-氯-2，2-二甲基-5-吡咯烷-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備17的終產(chǎn)物(0.69g，1.94mmol)懸浮在三氯氧化磷(10ml)中并且加熱到回流90min。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷并且將殘余物在氯仿和2N NaOH的冷卻溶液之間再溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.60g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝83％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.0(m，4H)2.80(t，J＝6.99Hz，2H)3.35(s，2H)3.75(m，4H)8.90(s，1H)制備19
3-巰基-1-二甲基氨基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將由制備2獲得的產(chǎn)物(4.0g，16.0mmol)懸浮在乙醇(4.2ml)中，并且加入二甲胺(16.26ml，5.6M的EtOH溶液，91.0mmol)。在壓力管中，將反應(yīng)混合物在氮氣下于85℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脫。獲得1.54g的最終化合物。產(chǎn)率＝37％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.05(s，6H)1.50(t，J＝6.56Hz，2H)1.65(bs，1H)2.5(t，J＝6.56Hz，2H)2.6(s，2H)3.1(s，6H)制備201-氨基-5-二甲基氨基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺向3-巰基-1-二甲基氨基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(1.54g，5.84mmol，參見制備19)在乙醇(100ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.94g，14.0mmol)和2-氯乙酰胺(0.60g，6.43mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水。在用氯仿萃取后，將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。分離出1.84g的最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝99％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.5(t，J＝6.99Hz，2H)2.65(t，J＝6.99Hz，2H)2.95(s，6H)3.00(s，2H)5.20(s，2H)6.45(s，2H)制備215-二甲基氨基-2，2-二甲基-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-5-二甲基氨基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺(1.84g，5.78mmol，參見制備20)懸浮在原甲酸乙酯(50ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.12g，0.58mmol)。將該混合物在回流下加熱4h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且在+5℃靜置過夜。過濾1.20g的固體，并且其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)一致。真空蒸發(fā)有機相，將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脫，分離出另外的0.46g所需的最終化合物?？偖a(chǎn)率＝87％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.8(t，J＝6.99Hz，2H)3.0(S，6H)3.35(s，2H)8.20(s，1H)12.1(bs，1H)制備228-氯-5-二甲基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備21的終產(chǎn)物(1.20g，3.65mmol)懸浮在三氯氧化磷(15ml)中并且加熱到回流90min。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在氯仿和2N NaOH的冷卻溶液之間再溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得1.27g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。定量的產(chǎn)率。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.99Hz，2H)2.8(t，J＝6.99Hz，2H)3.0(s，6H)3.40(s，2H)9.01(s，1H)制備238-氯-2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶將2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8(9H)-酮(0.3g，0.78mmol，購自Pharmeks Ltd.，ref.nr.PHAR010756)懸浮在三氯氧化磷(7ml)中，并且將混合物回流90分鐘。真空蒸發(fā)過量的POCl3，將殘余物在NaOH 2N和氯仿之間再次溶解。水相用氯仿萃取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。獲得0.27g的淡褐色油狀物，其純度足以進(jìn)行以下的合成步驟。產(chǎn)率＝87％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.25(s，6H)2.45(s，3H)3.35(m，4H)3.55(S，2H)3.75(s，2H)3.90(m，4H)9.0(s，1H)制備242-氯-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺將氯乙酰氯(2.0ml，25.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到冰-冷卻的四氫糠胺(2.59ml，25.1mmol)和三甲胺(5.24ml，37.7mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。加入結(jié)束后，立即將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4h。將該橙色溶液用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。獲得3.39g所需的終產(chǎn)物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。產(chǎn)率＝76％。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.55(m，1H)1.98(m，3H)3.25(m，1H)3.6(m，1H)3.8(m，1H)3.90(m，1H)4.05(m，1H)4.10(s，2H)6.90(bs，1H).
制備252-氨基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺鹽酸鹽將2-氯-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(0.50g，2.81mmol，參見制備24)溶解在用氨水(15ml)飽和的乙醇中，并且在密封管中加熱到80℃。歷時3.5h。達(dá)到室溫后，立即蒸發(fā)溶劑，殘余物(0.53g，橙色固體)包含終產(chǎn)物，其純度足以進(jìn)行以下的合成步驟。產(chǎn)率＝97％。LRMSm/z 158(M+1)+制備261-(乙基甲基氨基)-3-巰基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將由制備2獲得的產(chǎn)物(2.20g，8.79mmol)懸浮在乙醇(12ml)中，并且加入乙基甲基胺(4.52ml，52.7mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下回流6h。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脫，獲得1.20g的最終化合物。產(chǎn)率＝50％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，6H)1.25(t，3H)1.45-1.60(m，4H)2.5(m，2H)2.6(s，2H)3.0(s，2H)3.35(q，2H)制備271-氨基-8，8-二甲基-5-乙基甲基氨基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺向1-(乙基甲基氨基)-3-巰基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(1.20g，4.36mmol，參見制備27)在乙醇(25ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.45g，10.5mmol)和2-氯乙酰胺(0.45g，4.79mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流18h，然后置于室溫過夜。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水。在用氯仿萃取后，有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫，分離出1.04g的最終化合物。其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝72％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，6H)1.20(t，3H)1.5(m，2H)2.65(t，2H)2.90(s，3H)3.0(s，2H)3.20(q，2H)5.20(bs，1H)6.45(bs，2H)制備282，2-二甲基-5-乙基甲基胺-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-8，8-二甲基-5-乙基甲基氨基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺(1.04g，3.13mmol，參見制備28)懸浮在原甲酸乙酯(30ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.06g，0.31mmol)。將該混合物在回流下加熱18h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且在+5℃靜置過夜。過濾0.62g白色固體，用Et2O洗滌，其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝58％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，6H)1.20(t，3H)1.55(t，2H)2.7(t，2H)2.90(s，3H)3.30(m，5H)8.30(s，1H)制備298-氯-2，2-二甲基-5-乙基甲基氨基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備29的終產(chǎn)物(0.62g，1.81mmol)懸浮在三氯氧化磷(10ml)中并且加熱到回流2h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在氯仿和2N NaOH的冷卻溶液之間再溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.64g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝98％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)1.25(t，2H)1.6(m，3H)2.75(t，2H)3.05(s，3H)3.4(s，2H)3.42(q，2H)9.00(s，1H)制備30
4，4-二甲基-2-氧代-環(huán)己烷羧酸甲酯按照L.A.Paquette J.Org.Chem.，1991，56，6199中所述的方法，在氫化鈉(60％，1.96g，49.0mmol)存在下，在四氫呋喃(75ml)中將3，3-二甲基環(huán)己烷-1-酮(3.0g，23.8mmol，按照M.G.Organ等，J.Am.Chem.Soc，1994，116，3312-3323合成)與碳酸二甲酯(10.02ml，119mmol)反應(yīng)，得到4.70g(100％)所需的終產(chǎn)物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 0.09(s，6H)1.40(t，2H)1.85(t，1H)2.1(s，2H)2.25(t，2H)3.75(s，3H)制備311，3-二羥基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈按照E.Wenkert J.Am.Chem.Soc.，1965，87，5461所述的方法，在氫氧化鉀(85％，1.40g，25.0mmol)存在下，在甲醇(20ml)中將4，4-二甲基-2-氧代-環(huán)己烷羧酸甲酯(4.38g，23.8mmol，參見制備30)與氰基乙酰胺(2.00g，23.8mmol)反應(yīng)，得到2.75g(產(chǎn)率＝53％)所需的終產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 0.9(s，6H)1.4(t，J＝6.6Hz，2H)2.3(t，J＝6.6Hz，2H)2.4(s，2H)2.5(m，2H)制備321，3-二氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈按照E.Wenkert J.Am.Chem.Soc，1965，87，5461所述的方法，將1，3-二羥基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(2.75g，12.6mmol，參見制備31)與三氯氧化磷(8ml)反應(yīng)，得到1.97g(產(chǎn)率＝61％)所需的終產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 1.10(s，6H)1.65(t，2H)2.70(s，2H)2.80(m，2H)制備333-氯-1，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈將三苯膦鈀(0.23g，0.19mmol)和碳酸鉀(0.81g，5.88mmol)懸浮在二噁烷(10ml)中，并且加入1，3-二氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(0.5g，1.96mmol，參見制備32)。在氮氣氣氛下，在室溫滴加甲基硼酸(0.12g，1.96mmol)，并且將反應(yīng)混合物回流48h。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過快速色譜純化，用CH2Cl2/己烷 7∶3洗脫，獲得0.21g所需的終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝45％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 1.10(s，6H)1.65(t，2H)2.5(s，3H)2.65(t，2H)2.70(s，2H)制備341-氨基-5，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺將3-氯-1，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(0.21g，0.89mmol，參見制備33)溶解在乙醇(5ml)中，并且加入碳酸鉀(0.30g，2.14mmol)和硫代乙酰胺(0.81ml，0.89mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮氣下回流過夜。加入另外的0.2當(dāng)量硫代乙酰胺，接著回流4h。減壓蒸發(fā)溶劑，然后立即將殘余物懸浮在水中并且用氯仿萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)至干。獲得0.26g所需的終產(chǎn)物，其純度足以進(jìn)行以下的合成步驟。產(chǎn)率＝100％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 1.10(s，6H)1.66(t，2H)2.55(s，3H)2.72(t，2H)3.03(s，2H)5.32(bs，2H)6.46(bs，2H)制備352，2，5-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮將1-氨基-5，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺(0.26g，0.89mmol，參見制備34)懸浮在原甲酸乙酯(10ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.02g，0.089mmol)。將該混合物在回流下加熱3h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且在+5℃靜置過夜。將0.16g白色固體過濾，用Et2O洗滌，其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝60％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.08(s，6H)1.71(t，2H)2.62(s，3H)2.79(t，2H)3.39(s，2H)6.11(s，1H)制備36
8-氯-2，2，5-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉將制備35的終產(chǎn)物(0.16g，0.53mmol)懸浮在三氯氧化磷(5ml)中并且加熱到回流2h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，將殘余物在二氯甲烷和2NK2CO3溶液之間再次溶解。水相用二氯甲烷萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.17g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝100％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，6H)1.75(t，2H)2.68(s，3H)2.83(t，2H)3.47(s，2H)9.10(s，1H)制備373-氯-1-異丁基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈按照在制備33中描述的實驗程序，由制備32的標(biāo)題化合物和異丁基硼酸獲得所需的產(chǎn)物(47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 0.95(d，6H)1.01(s，6H)1.59(s，2H)1.63(t，2H)2.20(m，1H)2.65(d，2H)2.72(s，2H)制備381-氨基-5-異丁基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺按照在制備34中描述的實驗程序，由制備37的標(biāo)題化合物和硫代乙酰胺獲得所需的產(chǎn)物(99％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，6H)1.05(s，6H)1.63(t，2H)2.21(m，1H)2.72(d，2H)2.80(t，2H)3.04(s，2H)5.32(bs，2H)6.47(bs，2H)制備392，2-二甲基-5-異丁基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮按照在制備35中描述的實驗程序，由制備38的標(biāo)題化合物和原甲酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，6H)1.01(s，6H)1.70(t，2H)2.29(m，1H)2.80(d，2H)2.88(t，2H)3.42(s，2H)8.29(s，1H)12.57(bs，1H)制備408-氯-2，2-二甲基-5-異丁基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉按照在制備36中描述的實驗程序，由制備39的標(biāo)題化合物和三氯氧化磷獲得所需的產(chǎn)物(68％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.02(d，6H)1.10(s，6H)1.72(t，2H)2.30(m，1H)2.83(d，2H)2.90(t，2H)3.47(s，2H)9.09(s，1H)制備413-氯-1-呋喃-2-基-6，6-三甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈按照在制備33中描述的實驗程序，由制備32的標(biāo)題化合物和2-呋喃硼酸獲得所需的產(chǎn)物(42％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.06(s，6H)1.67(t，2H)2.77(s，2H)3.06(t，2H)6.60(m，1H)7.24(m，1H)7.67(s，1H)制備421-氨基-5-呋喃-2-基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺按照在制備34中描述的實驗程序由制備41的標(biāo)題化合物和硫代乙酰胺獲得所需的產(chǎn)物(92％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，6H)1.67(t，2H)3.07(t，2H)3.10(s，2H)5.35(bs，2H)6.51(bs，2H)6.59(d，1H)7.07(d，1H)7.65(s，1H)制備435-呋喃-2-基2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮按照在制備35中描述的實驗程序，由制備42的標(biāo)題化合物和原甲酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(97％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.06(s，6H)1.67(t，2H)3.10(t，2H)3.44(s，2H)6.74(d，1H)7.28(d，1H)7.98(d，1H)8.42(s，1H)制備448-氯-5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉按照在制備36中描述的實驗程序，由制備43的標(biāo)題化合物和三氯氧化磷獲得所需的產(chǎn)物(66％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)1.75(t，2H)3.18(t，2H)3.53(s，2H)6.64(d，1H)7.23(d，1H)7.72(s，1H)9.11(s，1H)制備453-氯-1-呋喃-3-基-6，6-三甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈按照在制備33中描述的實驗程序，由制備32的標(biāo)題化合物和3-呋喃硼酸獲得所需的產(chǎn)物(61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.06(s，6H)1.68(t，2H)2.78(s，2H)2.83(t，2H)7.07(d，1H)7.52(m，1H)7.99(s，1H)制備461-氨基-5-呋喃-3-基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫噻吩并[2，3-c]異喹啉-2-甲酰胺按照在制備34中描述的實驗程序，由制備45的標(biāo)題化合物和硫代乙酰胺獲得所需的產(chǎn)物(93％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.09(s，6H)1.66(t，2H)2.90(t，2H)3.10(s，2H)5.354(bs，2H)6.51(bs，2H)7.04(s，1H)7.52(s，1H)7.91(s，1H)制備475-呋喃-3-基2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮按照在制備35中描述的實驗程序，由制備46的標(biāo)題化合物和原甲酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(73％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.12(s，6H)1.71(t，2H)2.97(t，2H)3.47(s，2H)7.11(s，1H)7.55(s，1H)7.98(s，1H)8.13(s，1H)制備488-氯-5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉按照在制備36中描述的實驗程序，由制備47的標(biāo)題化合物和三氯氧化磷獲得所需的產(chǎn)物(85％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)1.75(t，2H)3.01(t，2H)3.53(s，2H)7.16(S，1H)7.57(s，1H)8.03(s，1H)9.11(s，1H)制備492-(3，3-二甲基亞環(huán)戊基(cyclopentyliden))丙二腈在Dean-Stark裝置中，將3，3-二甲基環(huán)戊酮(6.18g，55.09mmol，按照L.A.Paquette等，J.Am.Chem.Soc，1987，109，5731-5740合成)、丙二腈(5.46g，82.64mmol)、乙酸銨(2.76g，35.81mmol)和乙酸(5.50ml)在甲苯(80ml)中回流過夜。再次回到室溫后，立即傾倒液相，并且用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且減壓蒸發(fā)。獲得7.32g終產(chǎn)物，為油狀物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。1H NMR與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝83％1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，6H)1.75(t，2H)2.60(s，2H)2.90(t，2H)制備503-氨基-6，6-二甲基-1-硫代-1，5，6，7-四氫環(huán)戊二烯并[c]硫代吡喃-4-腈將2-(3，3-二甲基亞環(huán)戊基(cyclopentyliden))丙二腈(7.32g，45.69mmol，參見制備49)溶解在二甲基甲酰胺(18.75ml)中，并且一次性加入二硫化碳(13.62ml，0.29mol)。最后，加入三乙胺(0.48ml，3.44mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20h。加入水，將沉淀的固體過濾并且用甲醇洗滌。其重量為3.51g，并且1H NMR與終產(chǎn)物一致。通過用乙醚萃取，從水相中分離出另外的2.92g最終化合物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟?？偖a(chǎn)率＝60％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，6H)1.70(s，2H)1.80(s，2H)3.00(bs，1H)8.25(bs，1H)制備511-二甲基氨基-3-巰基-6，6-二甲基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈將由制備50獲得的產(chǎn)物(3.51g，14.85mmol)懸浮在乙醇(3.9ml)中，并且加入二甲胺(15.2ml，5.6M的EtOH溶液，84.7mmol)。在壓力管中將反應(yīng)混合物在氮氣下于85℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脫，獲得1.21g最終化合物，產(chǎn)率＝33％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，6H)1.60(bs，1H)2.70(s，2H)3.10(S，2H)3.2(s，6H)制備521-氨基-5-二甲基氨基-7，7-二甲基-6H-7，8-二氫環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向1-二甲基氨基-3-巰基-6，6-二甲基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈(1.21g，4.89mmol，參見制備51)在乙醇(50ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.35g，9.78mmol)和2-氯乙酰胺(0.50g，5.38mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑，并且向殘余物中加入水。在用乙酸乙酯萃取后，將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。分離出1.04g最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝99％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，6H)2.85(s，2H)3.00(s，2H)3.10(s，6H)5.25(s，2H)6.15(s，2H)制備534-二甲基氨基-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-5-二甲基氨基-7，7-二甲基-6H-7，8-二氫環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.04g，3.42mmol，參見制備52)懸浮在原甲酸乙酯(23ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(74mg，0.39mmol)。將該混合物在回流下加熱24h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且在+5℃靜置過夜。過濾0.24g固體，其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)一致。真空蒸發(fā)有機相，將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷/甲醇 99.5∶0.5洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH98∶2洗脫，分離出另外的0.58g所需的最終化合物，總產(chǎn)率＝76％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.2(s，6H)2.95(s，2H)3.20(s，6H)3.25(s，2H)8.25(s，1H)12.1(bs，1H)制備547-氯-N，N，2，2-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺將制備53的終產(chǎn)物(0.82g，2.61mmol)懸浮在三氯氧化磷(14ml)中并且加熱到回流3h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH的冷卻溶液之間再次溶解。水相用乙酸乙酯萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.51g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝59％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，6H)3.0(s，2H)3.25(s，6H)3.30(s，2H)8.95(s，1H)制備553-巰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈(carbonitril)將由制備50獲得的產(chǎn)物(2.92g，12.35mmol)懸浮在乙醇(18ml)中，并且加入嗎啉(6.13g，70.4mmol)。在氮氣下將反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，用CH2Cl2/MeOH 98∶2混合物洗脫，獲得1.70g的最終化合物。產(chǎn)率＝67％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.20(s，6H)2.70(s，2H)2.75(s，2H)3.60(m，4H)3.80(m，4H)制備56
1-氨基-5-(1-嗎啉基(morfolino))-7，7-二甲基-6H-7，8-二氫環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向3-巰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈(3.62g，12.51mmol，參見制備55)在乙醇(80ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(3.46g，25.03mmol)和2-氯乙酰胺(1.28g，13.69mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流48h。真空蒸發(fā)溶劑，并且向殘余物中加入水。在用二氯甲烷進(jìn)行通常的處理后，獲得1.57g固體，其1H-RMN與所需產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝36％。LRMSm/z 347(M+1)+制備572，2-二甲基-4-(1-嗎啉基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-5-(1-嗎啉基(morfolino))-7，7-二甲基-6H-7，8-二氫環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.57g，4.53mmol，參見制備56)懸浮在原甲酸乙酯(30ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.10g，0.53mmol)。將該混合物在回流下加熱過夜。然后蒸發(fā)溶劑至干。將殘余物通過快速色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫。獲得0.19g產(chǎn)物，其1H-RMN與所需化合物一致。產(chǎn)率＝12％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.20(s，6H)2.80(s，2H)3.25(s，2H)3.50(m，4H)3.75(m，4H)8.20(s，1H)制備587-氯-2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶將制備57的終產(chǎn)物(0.19g，0.53mmol)懸浮在三氯氧化磷(3ml)中并且加熱到回流4h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH的冷卻溶液之間再次溶解。水相用乙酸乙酯萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.11g淡褐色固體，其1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝55％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，6H)2.80(s，2H)3.30(s，2H)3.65(m，4H)3.85(m，4H)8.95(s，1H)制備592-(2，2-二甲基亞環(huán)戊基(cyclopentiliden))丙二腈在Dean-Stark裝置中，將2，2-二甲基環(huán)戊酮(5.07g，45.20mmol，購自Aldrich nr.31，147-5)、丙二腈(4.48g，67.8mmol)、乙酸銨(2.26g，29.32mmol)和乙酸(4.5ml)在甲苯(67ml)中回流過夜。將液相傾析，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且減壓蒸發(fā)，獲得6.59g終產(chǎn)物，為油狀物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。1H NMR與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝91％1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，6H)1.80(m，4H)2.90(t，2H)制備603-氨基-5，5-二甲基-1-硫代-1，5，6，7-四氫環(huán)戊二烯并[c]硫代吡喃-4-腈將2-(2，2-二甲基亞環(huán)戊基(cyclopentiliden))丙二腈(6.59g，41.13mmol，參見制備59)溶解在二甲基甲酰胺(17ml)中，并且一次性加入二硫化碳(12.26ml，0.26mol)。最后，加入三乙胺(0.43ml，3.09mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20h。加入水，將沉淀的固體過濾并且用甲醇洗滌。其重量為4.95g并且1H NMR與終產(chǎn)物一致。通過用乙醚萃取，從水相中分離出另外的4.48g最終化合物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟?？偖a(chǎn)率＝97％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，6H)1.90(t，2H)2.85(t，2H)6.30(bs，1H)制備611-二甲基氨基-3-巰基-5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-[2]-吡啶-4-腈將由制備60獲得的產(chǎn)物(4.95g，20.94mmol)懸浮在乙醇(5.5ml)中，并且加入二甲胺(21.5ml，5.6M的EtOH溶液，119.36mmol)。在壓力管中將反應(yīng)混合物在氮氣下于85℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，先用CH2Cl2/MeOH 99∶1混合物洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫，獲得1.67g的最終化合物。產(chǎn)率＝32％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)1.90(t，2H)2.90(t，2H)3.25(s，6H)制備621-氨基-5-二甲基氨基-8，8-二甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向1-二甲基氨基-3-巰基-5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-[2]-吡啶-4-腈(1.67g，6.75mmol，參見制備61)在乙醇(68ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.87g，7.43mmol)和2-氯乙酰胺(0.69g，7.43mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑，并且向殘余物中加入水。在用乙酸乙酯萃取后，將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。分離出1.70g的最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝83％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，6H)2.00(t，2H)3.00(t，2H)3.10(s，6H)5.40(bs，2H)6.45(bs，2H)制備634-二甲基氨基-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-5-二甲基氨基-8，8-二甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.70g，5.58mmol，參見制備62)懸浮在原甲酸乙酯(38ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.12g，0.63mmol)。將該混合物在回流下加熱24h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且在+5℃靜置過夜。將1.40g固體過濾，用乙醚洗滌，其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝80％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.60(s，6H)1.95(t，2H)3.10(s，6H)3.10(t，2H)8.30(s，1H)12.65(bs，1H)制備647-氯-N，N，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺將制備63的終產(chǎn)物(1.40g，4.45mmol)懸浮在三氯氧化磷(23ml)中并且加熱到回流4h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH的冷卻溶液之間再次溶解。水相用乙酸乙酯萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得1.25g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝84％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.70(s，6H)2.05(t，2H)3.15(t，2H)3.25(s，6H)8.95(s，1H)制備653-巰基-5，5-二甲基-1-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-[2]-吡啶-4-腈將由制備60獲得的產(chǎn)物(4.48g，18.95mmol)懸浮在乙醇(27ml)中，并且加入嗎啉(9.41g，108.02mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下于100℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫。獲得4.95g的最終化合物。產(chǎn)率＝90％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)1.90(t，2H)2.80(t，2H)3.15(m，4H)3.90(m，4H)6.30(bs，1H)制備661-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向3-巰基-5，5-二甲基-1-嗎啉-6，7-二氫-5H-[2]-吡啶-4-腈(4.95g，17.10mmol，參見制備65)在乙醇(170ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(4.73g，34.2mmol)和2-氯乙酰胺(1.76g，18.81mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑，并且向殘余物中加入水。在用乙酸乙酯萃取后，有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。分離出1.93g最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝33％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，6H)2.05(t，2H)2.85(t，2H)3.40(m，4H)3.85(m，4H)5.30(bs，2H)6.45(bs，2H)制備671，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.93g，5.57mmol，參見制備66)懸浮在原甲酸乙酯(38ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(0.12g，0.63mmol)。將該混合物在回流下加熱24h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且在+5℃靜置過夜。將0.17g淡棕色固體過濾并且用乙醚洗滌，但是其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)不一致，因而放棄。將過濾的液體蒸發(fā)至干，并且通過快速色譜柱，先用CH2Cl2/MeOH99.5∶0.5洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫，獲得0.43g的最終化合物。產(chǎn)率＝22％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.70(s，6H)2.05(t，2H)2.95(t，2H)3.50(m，4H)3.85(m，4H)8.25(s，1H)13.05(bs，1H)制備687-氯-1，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶將制備67的終產(chǎn)物(0.43g，1.21mmol)懸浮在三氯氧化磷(6ml)中并且加熱到回流5h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH的冷卻溶液之間再次溶解。水相用乙酸乙酯萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.43g的最終化合物。1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝96％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.70(s，6H)2.05(t，2H)3.00(t，2H)3.65(m，4H)3.85(m，4H)9.00(s，1H)制備693-巰基-6，6-二甲基-1-吡咯烷-1-基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈將由制備50獲得的產(chǎn)物(5.0g，21.15mmol)懸浮在乙醇(19ml)中，并且加入吡咯烷(10.0ml，120.6mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下于85℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，先用CH2Cl2∶MeOH 98∶2的混合物洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脫，獲得2.79g最終化合物。產(chǎn)率＝48％。
LL-X00175-24
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，6H)1.60(bs，1H)2.10(m，4H)2.70(s，2H)2.90(s，2H)3.7(t，4H)制備701-氨基-7，7-二甲基-5-吡咯烷-1-基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向3-巰基-6，6-二甲基-1-吡咯烷-1-基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈(2.55g，9.33mmol，參見制備69)在乙醇(95ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(2.58g，18.66mmol)和2-氯乙酰胺(0.96g，10.26mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑，并且向殘余物中加入水。在用二氯甲烷萃取后，將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。分離出0.96g最終化合物，其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝31％。
LL-X00175-331H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，6H)1.95(m，4H)3.00(s，4H)3.70(t，4H)5.25(s，2H)6.15(s，2H)制備712，2-二甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-7，7-二甲基-5-吡咯烷-1-基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.96g，2.91mmol，參見制備70)懸浮在原甲酸乙酯(19.7ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(60mg，0.32mmol)。將該混合物在回流下加熱18h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且在+5℃靜置過夜。將0.58g固體過濾，其1H NMR與最終結(jié)構(gòu)一致。真空蒸發(fā)有機相，將殘余物通過快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇 98∶2洗脫。分離出另外的70mg所需的最終化合物?？偖a(chǎn)率＝66％。
LL-X00175-351H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.2(s，6H)1.9(m，4H)3.05(s，2H)3.15(s，2H)3.70(m，4H)8.25(s，1H)12.1(bs，1H)
制備727-氯-2，2-二甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶將制備71的終產(chǎn)物(0.65g，1.91mmol)懸浮在三氯氧化磷(10ml)中并且加熱到回流4h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在二氯甲烷和8N NaOH的冷卻溶液之間再次溶解。水相用二氯甲烷萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.53g的最終化合物，為淡褐色固體。其1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝88％。
LL-X00175-371H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，6H)2.00(m，4H)3.05(s，2H)3.25(s，2H)3.90(m，4H)8.95(s，1H)制備731-(乙基甲基氨基)-3-巰基-6，6-二甲基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈將由制備50獲得的產(chǎn)物(3.0g，12.69mmol)懸浮在乙醇(17ml)中，并且加入乙基甲基胺(6.21ml，72.33mmol)。在壓力管中，將反應(yīng)混合物在氮氣下于85℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脫。獲得1.28g的最終化合物。產(chǎn)率＝39％。
LL-X00175-501H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，6H)1.25(t，3H)2.65(s，2H)2.90(bs，1H)3.10(s，2H)3.18(s，3H)3.5(q，2H)制備741-氨基-7，7-二甲基-5-乙基甲基氨基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向1-(乙基甲基氨基)-3-巰基-6，6-二甲基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-4-腈(1.28g，4.9mmol，參見制備73)在乙醇(50ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)和2-氯乙酰胺(0.50g，5.39mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水。形成固體，將其過濾并且用Et2O洗滌。分離出0.60g的最終化合物。在用乙醚萃取水相后，將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)，分離出0.5g更多的最終化合物。其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝71％。
LL-X00175-521H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.20(m，9H)2.80(s，2H)3.00(s，2H)3.10(s，3H)3.50(q，2H)5.25(s，2H)6.15(s，2H)制備752，2-二甲基-4-乙基甲基氨基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-7，7-二甲基-5-乙基甲基氨基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.10g，3.45mmol，參見制備74)懸浮在原甲酸乙酯(23.3ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(70mg，0.37mmol)。將該混合物在回流下加熱18h。真空蒸發(fā)有機相，將殘余物通過快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇 98∶2洗脫。分離出0.69g所需的最終化合物?？偖a(chǎn)率＝61％。
LL-X00175-551H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.2(m，9H)2.90(s，2H)3.20(s，3H)3.30(s，2H)3.60(q，2H)8.25(s，1H)制備767-氯-2，2-二甲基-4-乙基甲基氨基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶將制備75的終產(chǎn)物(0.69g，2.10mmol)懸浮在三氯氧化磷(11ml)中并且加熱到回流4h。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在二氯甲烷和8N NaOH的冷卻溶液之間再次溶解。水相用乙酸乙酯萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得0.64g的最終化合物，為淡褐色固體。其1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝88％。
LL-X00175-561H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，6H)1.60(t，3H)3.15(s，2H)3.60(m，5H)4.00(q，2H)9.2(s，1H)
制備771-(芐基甲基氨基)-3-巰基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-異喹啉-4-腈將由制備50獲得的產(chǎn)物(2.80g，11.2mmol)懸浮在乙醇(10ml)中，并且加入芐基甲基胺(8.65ml，67mmol)。在壓力管中，將反應(yīng)混合物在氮氣下于90℃加熱48h。蒸發(fā)溶劑，并且讓殘余物通過快速色譜柱，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脫，獲得1.45g最終化合物。產(chǎn)率＝38％。
JT-X00248-40LRMSm/z 338(M+1)+制備781-氨基-5-芐基甲基氨基-7，7-二甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向1-(芐基甲基氨基)-3-巰基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-異喹啉-4-腈(1.45g，4.3mmol，參見制備77)在乙醇(70ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(1.25g，9.02mmol)和2-氯乙酰胺(0.44g，4.73mmol)，然后將反應(yīng)混合物在氮氣下回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入水。在用乙酸乙酯萃取水相后，將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。分離出1.70g的最終化合物。其1H-RMN與預(yù)計的結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)率＝100％。
JT-X00248-411H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，6H)1.55(t，2H)2.75(t，2H)2.80(s，3H)3.00(s，2H)4.40(s，2H)5.35(bs，2H)6.5(bs，2H)7.40(m，5H)制備792，2-二甲基-4-芐基甲基氨基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮將1-氨基-5-芐基甲基氨基-7，7-二甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.69g，4.30mmol，參見制備78)懸浮在原甲酸乙酯(20ml)中，并且加入水合對甲苯磺酸(81mg，0.43mmol)。將該混合物在回流下加熱18h。真空蒸發(fā)有機相，將殘余物通過快速色譜純化，用過二氯甲烷/甲醇 98∶2洗脫，分離出1.26g所需的最終化合物?？偖a(chǎn)率＝73％。
JT-X00248-441H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.1(s，6H)1.6(m，2H)2.80(t，2H)2.90(s，3H)3.40(s，2H)4.50(s，2H)7.40(m，5H)8.25(s，1H)12.4(bs，1H)制備807-氯-4-芐基甲基氨基-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶將制備79的終產(chǎn)物(1.26g，3.11mmol)懸浮在三氯氧化磷(8ml)中并且在100℃加熱90min。真空蒸發(fā)過量的三氯氧化磷，并且將殘余物在氯仿和水之間再次溶解。水相用氯仿萃取兩次，并且將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。獲得1.27g的最終化合物，為淡褐色固體。其1H NMR與所需終產(chǎn)物一致。產(chǎn)率＝96％。
JT-X00248-461H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，6H)1.60(t，2H)2.80(m，2H)3.05(s，3H)3.40(s，2H)4.70(s，2H)7.40(m，5H)9.05(s，1H)制備81N5-芐基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺將7-氯-4-芐基甲基氨基-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.25g，0.59mmol，參見制備80)懸浮在乙醇(15ml)中，加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(465μl，3.55mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷/甲醇 98∶2洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇 95∶5洗脫，分離出203mg終產(chǎn)物。其1H NMR與所需的最終化合物一致。產(chǎn)率＝67％。
JT-X00248-481H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.3Hz，2H)2.6(s，4H)2.7(s，2H)2.8(t，J＝6.6Hz，2H)2.9(s，3H)3.5(s，2H)3.7(m，J＝14.0Hz，6H)4.5(s，2H)5.5(s，1H)7.4(m，5H)8.7(s，1H)
制備82N5-芐基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照在制備81中描述的實驗程序，由制備80的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(53％)。
JT-X00248-501H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.0Hz，2H)2.8(m，2H)2.9(s，2H)3.5(s，3H)4.5(s，3H)4.9(d，J＝5.2Hz，2H)5.1(t，J＝5.8Hz，1H)7.3(m，5H)7.8(d，J＝7.7Hz，1H)8.6(d，J＝4.4Hz，1H)8.7(s，1H)8.8(s，1H)制備831-[3-({5-[芐基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮按照制備81中所述的實驗程序，由制備80的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(70％)。
JT-X00248-491H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.6(m，2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.1Hz，2H)2.8(t，J＝6.5Hz，2H)2.9(s，3H)3.4(m，6H)3.7(q，J＝6.2Hz，2H)4.5(s，2H)6.3(s，1H)7.4(m，5H)8.7(s，1H)實施例實施例12，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4″，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.16g，0.40mmol，參見制備6)懸浮在乙醇(10ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.27ml，2.02mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫，在+5℃形成沉淀物，將其過濾并且用乙醇和乙醚洗滌。一旦干燥后，其重量為0.12g，并且1H NMR與所需的最終化合物一致。產(chǎn)率＝62％。m.p.210.2-210.9℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.07(s，6H)1.55(t，J＝6.10Hz，2H)1.55(t，J＝6.10Hz，2H)2.36(s，1H)2.45(m，2H)2.56(t，J＝6.87Hz，2H)2.75(t，J＝6.10Hz，2H)3.20(m，4H)3.43(m，1H)3.57(m，2H)3.63(m，2H)3.78(m，4H)7.64(t，J＝5.49Hz，1H)8.59(s，1H)實施例22，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(吡啶-4-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(45％)。m.p.239.9-240.8℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.06(s，6H)1.54(t，J＝5.49Hz，2H)2.76(m，2H)3.22(s，4H)3.38(m，2H)3.78(s，4H)4.76(d，J＝5.49Hz，2H)7.33(d，J＝4.88Hz，2H)8.37(t，J＝5.49Hz，1H)8.49(d，J＝5.49Hz，2H)8.56(s，1H)實施例32，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(84％)。m.p.248.8-249.3℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.07(s，6H)1.55(t，J＝5.80Hz，2H)2.76(s，2H)3.21(s，4H)3.36(m，2H)3.78(s，4H)4.77(d，J＝5.80Hz，2H)7.36(m，1H)7.77(d，J＝7.94Hz，1H)8.32(d，J＝6.10Hz，1H)8.46(d，J＝4.88Hz，1H)8.61(m，2H)實施例42，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(吡啶-2-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(82％)。m.p.217.9-218.2℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.14(s，6H)1.60(m，2H)2.78(t，J＝6.46Hz，2H)3.31(m，4H)3.47(s，2H)3.90(m，4H)4.97(d，J＝4.67Hz，2H)6.26(d，J＝4.67Hz，1H)7.25(dd，J＝6.32，3.85Hz，1H)7.37(d，J＝7.69Hz，1H)7.70(m，1H)8.63(d，J＝5.77Hz，1H)8.77(s，1H)實施例5N-(2-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(2-甲氧基芐基)胺獲得所需的產(chǎn)物(90％)。m.p.212.4-213.1℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.13(s，6H)1.60(m，4H)2.77(t，J＝6.46Hz，2H)3.29(m，4H)3.45(s，2H)3.88(m，2H)3.91(s，3H)4.88(d，J＝5.77Hz，2H)5.31(t，J＝5.77Hz，1H)6.94(t，J＝7.28Hz，2H)7.30(m，1H)7.39(m，1H)8.75(s，1H)實施例6N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(2，3-二甲氧基芐基)胺獲得所需的產(chǎn)物(92％)。m.p.219.0-220.1℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.07(s，6H)1.55(t，J＝6.10Hz，2H)2.75(d，J＝5.19Hz，2H)3.21(s，4H)3.35(m，6H)3.79(s，3H)3.81(s，3H)4.76(d，J＝5.49Hz，2H)6.84(d，J＝7.02Hz，1H)6.97(m，2H)8.16(t，J＝5.49Hz，1H)8.56(s，1H)實施例74-{[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]甲基}苯磺酰胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(4-甲氨基)苯磺酰胺獲得所需的產(chǎn)物(51％)。m.p.258.2-259.5℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.07(s，6H)1.56(m，2H)2.76(s，2H)3.21(s，4H)3.36(m，2H)3.78(s，4H)4.80(d，J＝5.77Hz，2H)7.31(s，2H)7.51(d，J＝8.24Hz，2H)7.77(d，J＝8.52Hz，2H)8.38(s，1H)8.57(s，1H)實施例82，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(2-吡啶-2-基乙基)胺獲得所需的產(chǎn)物(83％)。m.p.237.9-239.2℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.14(m，6H)1.60(m，4H)2.77(s，2H)3.19(t，J＝6.18Hz，2H)3.31(m，4H)3.90(m，4H)4.06(m，2H)6.33(m，1H)7.19(t，J＝7.28Hz，2H)7.63(m，1H)8.62(d，J＝1.10Hz，1H)8.73(s，1H)實施例92，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(1-萘基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(40％)。m.p.266.1-267.3℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.14(s，6H)1.60(m，2H)2.77(t，J＝6.18Hz，2H)3.28(m，4H)3.48(s，2H)3.88(m，4H)4.92(s，1H)5.33(d，J＝5.22Hz，2H)7.52(m，4H)7.90(m，2H)8.11(dd，J＝6.32，3.30Hz，1H)8.84(s，1H)實施例10N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和(2-呋喃基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(62％)。m.p.209.6-211.0℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.14(S，6H)1.60(m，2H)2.77(d，J＝6.32Hz，2H)3.31(m，4H)3.48(m，2H)3.90(m，4H)4.89(d，J＝5.49Hz，2H)4.97(m，1H)6.37(m，2H)7.42(d，J＝1.10Hz，1H)8.78(s，1H)實施例11N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺獲得所需的產(chǎn)物(33％)。m.p.222.7-224.1℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.1Hz，2H)2.7(d，J＝6.3Hz，2H)2.9(m，2H)3.2(m，5H)3.4(d，J＝9.0Hz，2H)3.8(m，6H)6.9(s，1H)7.5(s，1H)7.8(t，J＝5.5Hz，1H)8.6(s，1H)實施例121-{3-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(81％)。m.p.209.6-210.2℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.6(m，2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.2Hz，2H)2.8(t，J＝6.5Hz，2H)3.3(m，4H)3.5(m，6H)3.7(q，J＝6.1Hz，2H)3.9(m，4H)6.3(t，J＝6.1Hz，1H)8.7(s，1H)實施例132，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.07g，0.17mmol，參見制備10)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.11ml，0.86mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在+5℃形成沉淀物，將其過濾并且用乙醇和乙醚洗滌。一旦干燥后，其重量為0.05g并且1H NMR與所需的最終化合物一致。產(chǎn)率＝55％。m.p.188.2-189.3℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.13(s，6H)1.60(m，2H)2.56(d，J＝4.67Hz，2H)2.73(q，J＝6.50Hz，4H)2.85(m，4H)3.45(s，2H)3.54(m，4H)3.74(m，8H)5.56(m，1H)8.73(m，1H)實施例142，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例13中所述的實驗程序，由制備10的標(biāo)題化合物和(吡啶-4-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(46％)。m.p.236.8-237.4℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(m，6H)1.6(m，2H)2.7(t，J＝6.3Hz，2H)2.8(m，4H)3.5(s，2H)3.5(m，4H)4.9(d，J＝5.9Hz，2H)5.1(t，J＝6.1Hz，1H)7.3(m，2H)8.6(m，2H)8.7(s，1H)實施例152，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例13中所述的實驗程序，由制備10的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(43％)。m.p.257.1-258.0℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.13(s，6H)1.60(m，2H)2.73(d，J＝6.04Hz，2H)2.84(m，4H)3.45(s，2H)3.54(m，4H)4.93(d，J＝5.77Hz，2H)5.02(s，1H)7.29(m，1H)7.76(m，1H)8.56(dd，J＝4.67，1.65Hz，1H)8.69(d，J＝1.65Hz，1H)8.76(s，1H)實施例162，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例13中所述的實驗程序，由制備10的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(84％)。m.p.224.7-225.8℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.6(m，2H)2.7(t，J＝6.3Hz，2H)2.8(m，4H)3.5(s，2H)3.5(m，4H)5.0(d，J＝4.7Hz，2H)6.3(t，J＝4.5Hz，1H)7.2(m，1H)7.4(d，J＝7.4Hz，1H)7.7(t，J＝7.6Hz，1H)8.6(d，J＝4.3Hz，1H)8.8(s，1H)實施例17N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例13中所述的實驗程序，由制備10的標(biāo)題化合物和(2，3-二甲氧基芐基)胺獲得所需的產(chǎn)物(70％)。m.p.112.5-113.9℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.12(s，6H)1.59(m，2H)2.73(m，2H)2.84(m，4H)3.45(s，2H)3.53(m，4H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)4.90(d，J＝5.77Hz，2H)5.17(s，1H)6.90(dd，J＝7.42，2.47Hz，1H)7.02(m，2H)8.75(s，1H)實施例181-{3-[(2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照實施例13中所述的實驗程序，由制備10的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(84％)。m.p.219.2-220.7℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.2(m，6H)1.6(m，2H)1.9(d，J＝5.1Hz，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.0Hz，2H)2.7(t，J＝6.3Hz，2H)2.8(dd，J＝4.9，2.5Hz，4H)3.4(m，6H)3.5(m，4H)3.7(q，J＝6.3Hz，2H)6.3(m，1H)8.7(d，J＝2.7Hz，1H)實施例194-{2-[(2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯按照實施例13中所述的實驗程序，由制備10的標(biāo)題化合物和4(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(41％)。m.p.182.9-183.8℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(d，J＝21.1Hz，6H)1.2(t，3H)1.6(m，4H)2.5(s，4H)2.7(q，J＝6.1Hz，4H)2.8(m，4H)3.5(m，2H)3.5(d，J＝14.9Hz，6H)3.7(q，J＝5.2Hz，2H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)5.5(m，J＝4.7Hz，1H)8.7(s，1H)實施例202，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.08g，0.20mmol，參見制備14)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.13ml，1.00mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過快速色譜純化，用CH2Cl2/MeOH95∶5洗脫，分離出0.05g所需的終產(chǎn)物。其1H NMR與所需的最終化合物一致。產(chǎn)率＝50％。m.p.150-150.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.6(m，2H)2.4(s，3H)2.5(m，3H)2.6(s，4H)2.7(m，4H)3.3(m，4H)3.4(s，2H)3.7(m，7H)5.5(m，J＝4.0，4.0Hz，1H)8.7(s，1H).
實施例212，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例20中所述的實驗程序，由制備14的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(46％)。m.p.210.0-211.6℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.13(s，6H)1.59(t，J＝6.26Hz，2H)2.42(s，2H)2.67(d，J＝4.27Hz，4H)2.76(t，J＝6.26Hz，2H)3.38(m，4H)3.45(s，3H)4.92(d，J＝5.80Hz，2H)5.13(t，J＝5.80Hz，1H)7.28(m，1H)7.75(m，1H)8.55(dd，J＝4.73，1.68Hz，1H)8.68(d，J＝1.83Hz，1H)8.75(s，1H)
實施例222，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例20中所述的實驗程序，由制備14的標(biāo)題化合物和(吡啶-2-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(80％)。m.p.200.2-201.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.16(m，6H)1.59(m，2H)2.45(s，3H)2.75(m，6H)3.48(m，6H)4.97(d，J＝4.88Hz，2H)6.25(d，J＝5.80Hz，1H)7.28(m，1H)7.35(s，1H)7.70(m，1H)8.64(s，1H)8.78(m，1H)實施例232，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.08g，0.21mmol，參見制備18)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.14ml，1.07mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脫，分離出0.05g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝50％。m.p.173.3-174.0℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.06(s，6H)1.50(t，J＝6.10Hz，2H)1.90(m，4H)2.44(m，4H)2.56(m，2H)2.77(t，J＝5.95Hz，2H)3.30(s，2H)3.60(m，10H)7.41(t，J＝5.49Hz，1H)8.52(s，1H)實施例242，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和(吡啶-4-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(28％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.06(s，6H)1.51(t，J＝5.80Hz，2H)1.90(m，4H)2.78(t，J＝6.41Hz，2H)3.30(m，2H)3.62(t，J＝5.65Hz，4H)4.74(d，J＝5.49Hz，2H)7.32(d，J＝5.80Hz，2H)8.16(t，J＝5.80Hz，1H)8.49(m，J＝5.80Hz，3H)實施例25{2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)□ppm 1.06(s，6H)1.50(t，J＝6.26Hz，2H)1.89(m，4H)2.77(t，J＝6.10Hz，2H)3.30(m，2H)3.60(m，4H)4.74(d，J＝5.80Hz，2H)7.35(dd，J＝7.78，4.73Hz，1H)7.75(m，1H)8.13(t，J＝5.95Hz，1H)8.45(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)8.53(S，1H)8.60(d，J＝1.53Hz，1H)實施例262，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和(吡啶-2-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(58％)。m.p.211.7-212.6℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.09(m，6H)1.51(s，2H)1.90(s，4H)2.78(m，2H)3.31(m，2H)3.62(s，4H)4.81(d，J＝6.04Hz，2H)7.28(m，2H)7.73(m，1H)8.14(d，J＝6.32Hz，1H)8.50(m，2H)實施例27N-(2-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和2-甲氧基芐胺獲得所需的產(chǎn)物(66％)。m.p.186.4-188.9℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.06(s，6H)1.50(t，J＝6.56Hz，2H)1.89(m，4H)2.77(t，J＝5.95Hz，2H)3.31(m，2H)3.61(t，J＝6.10Hz，4H)3.85(s，3H)4.69(d，J＝5.49Hz，2H)6.86(t，J＝7.78Hz，1H)7.00(d，J＝7.63Hz，1H)7.13(m，1H)7.22(m，1H)7.92(t，J＝5.80Hz，1H)8.48(s，1H)
實施例28N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺獲得所需的產(chǎn)物(33％)。m.p.193.5-195.0℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.06(s，6H)1.51(d，J＝1.22Hz，2H)1.90(m，4H)2.77(m，2H)3.32(m，2H)3.61(s，4H)3.79(s，3H)3.80(s，3H)4.74(d，J＝5.80Hz，2H)6.82(m，1H)6.96(m，2H)7.95(s，1H)8.49(s，1H)實施例29N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和(2-呋喃基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(27％)。m.p.201.0-201.6℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.6(m，7H)2.0(m，4H)2.8(t，J＝6.4Hz，3H)3.3(s，2H)3.7(m，4H)8.9(s，1H)實施例30N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和2-(1H-咪唑-4-基)乙胺獲得所需的產(chǎn)物(93％)。m.p.192.0-192.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.5(t，J＝6.0Hz，2H)1.9(m，4H)2.8(d，J＝6.2Hz，2H)2.8(s，2H)3.3(m，4H)3.6(m，4H)3.7(m，2H)7.5(s，1H)7.6(t，J＝5.4Hz，1H)8.5(s，1H)實施例311-{3-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(49％)。m.p.199.6-200.5℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(m，6H)1.6(m，3H)1.9(dd，J＝12.2，6.0Hz，2H)1.9(m，4H)2.0(m，2H)2.5(m，2H)2.8(t，J＝6.4Hz，2H)3.4(m，5H)3.6(m，6H)6.0(t，J＝6.0Hz，1H)8.7(s，1H)實施例324-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(89％)。m.p.76.2-77.8℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(d，J＝6.6Hz，6H)1.3(m，3H)1.6(m，3H)2.0(m，4H)2.5(m，4H)2.7(t，J＝6.0Hz，2H)2.8(t，J＝6.4Hz，2H)3.4(s，2H)3.5(m，4H)3.7(m，5H)4.1(m，2H)5.4(t，J＝4.6Hz，1H)8.7(s，1H)實施例332，2-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將4-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯(0.07g，0.13mmol，參見實施例32)溶解在異丙醇(3ml)中。加入85％的氫氧化鉀(0.09g，1.3mmol)，并且將反應(yīng)混合物回流過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物在水和氯仿之間分配。在通常的處理后，將有機殘余物通過快速色譜柱純化，先用CH2Cl2/MeOH 95∶5洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，獲得0.02g所需的終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝36％LRMSm/z 466(M+1)+實施例34
2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將溶解在四氫呋喃(2ml)中的4-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯(0.08g，0.14mmol，參見實施例32)在室溫滴加到氫化鋁鋰(0.01g，0.29mmol)在四氫呋喃(1ml)中的懸浮液中。在3h回流后，順序加入水(50μl)、2N NaOH(200μl)和水(50μl)。通過Celite過濾無機鹽，減壓蒸發(fā)溶劑，并且將殘余物在水和氯仿之間分配。在通常的處理后，將殘余物通過快速色譜柱純化，先用CH2Cl2/MeOH 95∶5洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，獲得0.02g所需的終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝34％。LRMSm/z 480(M+1)+實施例35N2-(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)-N1-(四氫呋喃-2-基甲基)甘氨酰胺由制備18的標(biāo)題化合物和制備25的標(biāo)題化合物，按照實施例23中所述的實驗程序獲得所需的產(chǎn)物(29％)。m.p.209.7-211.3℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(m，6H)1.5(m，4H)1.8(m，5H)2.8(t，J＝6.2Hz，2H)3.2(t，J＝5.8Hz，1H)3.3(s，4H)3.4(d，J＝7.0Hz，1H)3.6(m，4H)3.7(d，J＝6.2Hz，1H)3.8(t，J＝6.2Hz，1H)4.1(d，J＝6.2Hz，2H)7.7(s，1H)8.0(m，1H)8.5(s，1H)實施例362，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(喹啉-3-基甲基)-1，2，3，4-氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和喹啉-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(54％)。m.p.226.1-226.9℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.5(t，J＝6.2Hz，2H)1.9(m，4H)2.8(t，J＝6.0Hz，2H)3.3(d，J＝4.1Hz，2H)3.6(m，4H)4.9(d，J＝6.2Hz，2H)7.6(t，J＝7.5Hz，1H)7.7(m，1H)8.0(m，2H)8.2(m，2H)8.5(s，1H)9.0(d，J＝2.1Hz，1H)
實施例372，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(異喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和異喹啉-4-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(62％)。m.p.275.9-276.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.3(m，2H)1.5(t，J＝6.5Hz，2H)1.9(s，4H)2.8(m，2H)3.6(s，4H)5.2(d，J＝5.9Hz，2H)7.7(m，1H)7.8(m，1H)8.1(s，1H)8.2(d，J＝8.2Hz，1H)8.3(d，J＝8.2Hz，1H)8.5(s，1H)8.6(s，1H)9.3(s，1H)實施例38N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺將8-氯-5-二甲基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.07g，0.20mmol，參見制備22)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.13ml，1.01mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脫，分離出0.07g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝76％。m.p.173.4-175.0℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.14(s，6H)1.58(m，4H)2.55(m，4H)2.74(m，4H)2.99(s，6H)3.45(m，2H)3.73(m，4H)5.51(m，1H)8.71(s，1H)實施例39N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉基-4-基乙基)胺獲得所需的產(chǎn)物(73％)。m.p.208.4-209.1℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.14(s，6H)1.59(m，2H)2.77(t，J＝6.46Hz，2H)3.00(s，6H)3.43(s，2H)4.92(d，J＝5.77Hz，2H)5.01(m，J＝5.77Hz，1H)7.28(m，1H)7.75(m，1H)8.55(dd，J＝4.81，1.51Hz，1H)8.68(d，J＝2.20Hz，1H)8.74(s，1H)實施例40N8-(2，3-二甲氧基芐基)-N5，N5，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和(2，3-二甲氧基芐基)胺獲得所需的產(chǎn)物(98％)。m.p.91.9-93.0℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.13(s，6H)1.58(m，2H)2.76(t，J＝6.32Hz，2H)2.97(d，J＝4.67Hz，6H)3.43(s，2H)3.88(m，3H)3.93(s，3H)4.90(d，J＝5.77Hz，2H)5.13(m，1H)6.90(m，1H)7.03(m，2H)8.74(s，1H)實施例41N8-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N5，N5，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和(2，3-二甲氧基芐基)胺獲得所需的產(chǎn)物(49％)。m.p.212.6-213.9℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.2(s，6H)1.6(t，J＝5.7Hz，2H)2.8(d，J＝6.3Hz，2H)3.0(m，9H)3.7(d，J＝2.0Hz，2H)4.0(d，J＝6.3Hz，2H)6.9(s，1H)7.3(m，J＝2.0Hz，1H)7.7(s，1H)8.7(d，J＝1.6Hz，1H)實施例421-(3-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(92％)。m.p.214.3-215.0℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(m，6H)1.6(m，2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.2Hz，2H)2.8(t，J＝6.3Hz，2H)3.0(m，6H)3.4(q，J＝7.3Hz，6H)3.7(q，J＝6.3Hz，2H)6.2(t，J＝6.3Hz，1H)8.7(s，1H)實施例434-(2-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(89％)。m.p.138.1-140.0℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.2(m，6H)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(m，2H)2.5(m，4H)2.7(m，4H)3.0(m，6H)3.4(s，2H)3.5(m，4H)3.7(m，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.5(t，J＝4.3Hz，1H)8.7(s，1H)實施例44N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺將4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯(0.13g，0.26mmol，參見實施例43)溶解在異丙醇(5ml)中。加入85％的氫氧化鉀(0.17g，2.6mmol)，并且將反應(yīng)混合物回流過夜。減壓蒸發(fā)溶劑和將殘余物在水和氯仿之間分配。在通常的處理后，將有機殘余物通過快速色譜柱純化，先用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，獲得0.03g所需的終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝26％。m.p.193.0-194.2℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(m，J＝20.0Hz，6H)1.6(t，J＝6.5Hz，3H)2.6(s，4H)2.7(m，4H)3.0(s，6H)3.02(m，4H)3.4(s，2H)3.7(m，J＝5.6，5.6，5.6Hz，2H)5.5(t，J＝4.5Hz，1H)8.7(s，1H)實施例453-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙腈按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和3-氨基丙腈(propionitril)獲得所需的產(chǎn)物(9％)。
LRMSm/z 381(M+1)+實施例468-乙氧基-N，N，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5-胺按照實施例38中所述的實驗程序，由制備22的標(biāo)題化合物和乙醇獲得所需的產(chǎn)物(39％)。m.p.219.6-220.7℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.5(m，5H)2.8(t，J＝6.1Hz，2H)3.0(s，6H)3.4(s，2H)4.6(q，J＝6.8Hz，2H)8.8(m，J＝1.6Hz，1H)實施例47N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺將8-氯-5-乙基甲基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.06g，0.17mmol，參見制備29)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.13ml，1.01mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脫，分離出0.04g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝51％。m.p.143.6-144.4℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(d，J＝21.6Hz，6H)1.2(t，J＝7.3Hz，3H)1.6(m，5H)2.5(s，2H)2.7(m，3H)3.0(s，3H)3.3(q，J＝7.2Hz，2H)3.4(s，2H)3.7(m，5H)5.5(m，1H)8.7(s，1H)實施例48N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和吡啶-4-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(47％)。m.p.206.7-207.2℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.2(m，2H)1.6(m，3H)2.7(t，J＝6.2Hz，2H)3.0(s，3H)3.3(q，J＝7.0Hz，2H)3.5(m，2H)4.9(d，J＝6.2Hz，2H)5.1(t，J＝5.6Hz，1H)7.3(d，J＝6.2Hz，2H)8.6(d，J＝5.8Hz，2H)8.7(s，1H)實施例49N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(71％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.3(m，2H)1.6(m，3H)2.7(t J＝5.8Hz，2H)3.0(s，3H)3.3(q，J＝7.0Hz，2H)3.4(s，2H)4.9(d，J＝5.4Hz，2H)5.0(d，J＝4.6Hz，1H)7.3(m，1H)7.8(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)8.6(d，J＝4.6Hz，1H)8.7(s，1H)8.8(d，J＝2.1Hz，1H)實施例50N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和吡啶-2-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(67％)。m.p.151.6-152.1℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.2(t，J＝7.0Hz，2H)1.6(t，3H)2.7(t，J＝6.4Hz，2H)3.0(s，3H)3.3(q，J＝7.0Hz，2H)3.4(s，2H)5.0(d，J＝4.6Hz，2H)6.2(t，J＝4.6Hz，1H)7.2(m，1H)7.4(d，J＝7.9Hz，1H)7.7(m，1H)8.6(d，J＝5.0Hz，1H)8.7(s，1H)實施例51N5-乙基-N8-(2-呋喃基甲基)-N5，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和呋喃-2-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(66％)。m.p.116.4-117.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.5(t，J＝6.4Hz，3H)2.7(t，J＝6.2Hz，2H)2.9(S，2H)3.2(q，J＝7.0Hz，2H)3.3(s，3H)3.4(s，2H)4.7(d，J＝5.8Hz，2H)6.3(d，J＝2.9Hz，1H)6.4(m，1H)7.6(s，1H)8.1(t，J＝5.6Hz，1H)8.6(s，1H)實施例52N5-乙基-N8-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N5，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和2-(1H-咪唑-4-基)乙胺獲得所需的產(chǎn)物(32％)。m.p.202.4-203.8℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.2(m，J＝7.0，7.0Hz，3H)1.5(t，J＝6.2Hz，2H)2.7(t，J＝6.2Hz，2H)2.9(m，2H)2.9(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)3.4(s，2H)3.7(m，2H)6.8(s，1H)7.5(s，1H)7.7(t，J＝5.8Hz，1H)8.6(s，1H)11.8(s，1H)實施例531-[3-({5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(96％)。m.p.166.5-167.2℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.2(t，J＝7.0Hz，2H)1.6(m，5H)1.9(m，2H)2.5(m，2H)2.7(t，J＝6.2Hz，2H)2.9(s，3H)3.3(q，J＝7.0Hz，2H)3.4(m，6H)3.7(q，J＝6.2Hz，2H)6.2(t，J＝6.4Hz，1H)8.7(s，1H)實施例54N2-{5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}-N1-(四氫呋喃-2-基甲基)甘氨酰胺按照實施例47中所述的實驗程序，由制備29的標(biāo)題化合物和2-氨基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺(參見制備25)獲得所需的產(chǎn)物(21％)。m.p.103.1-104.8℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)1.2(t，J＝6.8Hz，2H)1.5(m，3H)1.8(m，2H)2.7(t，J＝5.8Hz，2H)2.9(s，2H)3.2(t，J＝5.6Hz，2H)3.3(q，J＝7.0Hz，2H)3.3(s，3H)3.4(S，2H)3.6(m，1H)3.7(m，1H)3.8(m，1H)4.1(d，J＝5.8Hz，2H)7.9(t，J＝5.8Hz，1H)8.0(t，J＝5.8Hz，1H)8.5(s，1H)實施例552，2，5-三甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-2，2，5-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.05g，0.16mmol，參見制備36)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.10ml，0.79mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，用CH2Cl2-MeOH 99∶1洗脫，分離出0.06g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝95％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.6(s，2H)1.7(t，J＝6.6Hz，2H)2.6(m，4H)2.6(s，3H)2.7(t，J＝6.0Hz，2H)2.8(t，J＝6.7Hz，2H)3.5(s，2H)3.7(m，4H)5.6(t，J＝4.4Hz，1H)8.8(s，1H)實施例562，2，5-三甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例55中所述的實驗程序，由制備36的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(66％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(m，6H)1.7(t，J＝6.8Hz，2H)2.6(s，3H)2.8(t，J＝6.7Hz，2H)3.5(s，2H)4.9(d，J＝6.3Hz，2H)5.1(t，J＝7.0Hz，1H)7.3(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.2Hz，1H)8.6(d，J＝4.3Hz，1H)8.7(s，1H)8.8(s，1H)實施例571-{3-[(2，2，5-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照實施例55中所述的實驗程序，由制備36的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(72％)。m.p.204.8-206.3℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.6(s，3H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.0Hz，2H)2.6(s，3H)2.8(t，J＝6.7Hz，2H)3.4(m，5H)3.7(q，J＝5.9Hz，2H)6.2(t，J＝5.9Hz，1H)8.7(m，1H)實施例585-異丁基-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-2，2-二甲基-5-異丁基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.05g，0.14mmol，參見制備40)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.09ml，0.69mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脫，分離出0.04g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝68％。m.p.189.9-190.5℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.0(d，6H)1.1(s，6H)1.6(s，2H)1.7(t，J＝6.8Hz，2H)2.3(m，1H)2.6(s，4H)2.7(t，J＝6.1Hz，2H)2.8(d，J＝7.0Hz，2H)2.9(t，J＝6.5Hz，2H)3.5(s，2H)3.7(dd，J＝12.1，4.7Hz，4H)5.6(m，1H)8.8(s，1H)實施例595-異丁基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例58中所述的實驗程序，由制備40的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(89％)。m.p.229.9-230.4℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.0(d，6H)1.1(m，6H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)2.3(m，1H)2.8(d，J＝7.0Hz，2H)2.9(t，J＝6.5Hz，2H)3.5(s，2H)4.9(d，J＝5.9Hz，2H)5.1(t，J＝5.9Hz，1H)7.3(m，1H)7.7(d，J＝8.2Hz，1H)8.6(m，1H)8.7(s，1H)8.8(s，1H)實施例60
1-{3-[(5-異丁基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照實施例58中所述的實驗程序，由制備40的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(82％)。m.p.175.5-176.1℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.0(d，J＝6.7Hz，6H)1.1(m，J＝7.8Hz，6H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)1.9(m，2H)2.1(m，3H)2.3(m，2H)2.5(t，J＝8.2Hz，2H)2.8(d，J＝7.0Hz，2H)2.9(t，J＝6.7Hz，2H)3.4(m，2H)3.5(s，2H)3.7(q，J＝6.3Hz，2H)6.2(t，J＝5.9Hz，1H)8.7(s，1H)實施例614-{2-[(5-異丁基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯按照實施例58中所述的實驗程序，由制備40的標(biāo)題化合物和4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(39％)。m.p.185.3-186.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.0(d，J＝6.7Hz，6H)1.0(s，6H)1.2(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(t，J＝6.7Hz，2H)2.2(d，J＝7.0Hz，1H)2.4(t，4H)2.6(t，J＝6.8Hz，2H)2.8(d，J＝7.0Hz，2H)2.8(t，J＝6.5Hz，2H)3.3(d，3H)3.4(s，2H)3.7(m，2H)4.0(q，J＝7.0Hz，2H)7.7(t，J＝5.3Hz，1H)8.6(s，1H)13.1(m，1H)實施例625-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.05g，0.14mmol，參見制備44)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.09ml，0.69mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脫，分離出0.05g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝75％。m.p.123.0-125.1℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)2.6(s，4H)2.7(m，J＝6.1，6.1Hz，2H)3.1(t，J＝6.7Hz，2H)3.6(s，2H)3.8(m，6H)5.6(t，J＝4.3Hz，1H)6.6(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)7.1(d，J＝3.5Hz，1H)7.7(d，J＝2.0Hz，1H)8.8(s，1H)實施例635-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例62中所述的實驗程序，由制備44的標(biāo)題化合物和吡啶-4-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(38％)。LRMSm/z 442(M+1)+實施例645-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例62中所述的實驗程序，由制備44的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(42％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.7(t J＝6.7Hz，2H)3.1(t，J＝6.7Hz，2H)3.6(s，2H)4.9(d，J＝5.9Hz，2H)5.1(t，J＝5.1Hz，1H)6.6(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)7.1(d，J＝3.5Hz，1H)7.3(dd，J＝8.2，5.1Hz，1H)7.7(s，1H)7.8(d，J＝8.2Hz，1H)8.6(d，J＝5.1Hz，1H)8.7(d，J＝1.6Hz，1H)8.8(s，1H)實施例655-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例62中所述的實驗程序，由制備44的標(biāo)題化合物和吡啶-2-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(33％)。m.p.232.6-233.4℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.2(m，6H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)3.1(t，J＝6.7Hz，2H)3.6(s，2H)5.0(d，J＝5.1Hz，2H)6.3(t，J＝4.7Hz，1H)6.6(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)7.1(d，J＝3.1Hz，1H)7.2(m，1H)7.4(d，J＝7.4Hz，1H)7.7(m，2H)8.6(d，J＝5.1Hz，1H)8.8(s，1H)
實施例661-(3-{[5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例62中所述的實驗程序，由制備44的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(72％)。m.p.213.7-214.2℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(d，J＝16.0Hz，6H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.0Hz，2H)3.2(t，J＝6.8Hz，2H)3.4(m，4H)3.6(s，2H)3.7(q，J＝6.3Hz，2H)6.3(m，1H)6.6(dd，J＝3.5，1.6Hz，1H)7.1(d，J＝3.5Hz，1H)7.7(s，1H)8.7(s，1H)實施例674-(2-{[5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯按照實施例62中所述的實驗程序，由制備44的標(biāo)題化合物和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(42％)。m.p.99.1-100.8℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.3(m，3H)2.5(s，4H)2.7(t，J＝6.1Hz，2H)3.1(t，J＝6.7Hz，2H)3.5(m，8H)3.7(m，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.6(m，1H)6.6(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)7.1(d，J＝2.7Hz，1H)7.7(d，J＝1.6Hz，1H)8.8(s，1H)實施例685-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺將8-氯-5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉(0.05g，0.14mmol，參見制備48)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.09ml，0.69mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脫，分離出0.05g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝79％。m.p.181.7-183.1℃
1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)2.6(m，4H)2.7(m，2H)3.0(t，J＝6.7Hz，2H)3.5(q，J＝6.9Hz，2H)3.6(s，2H)3.8(m，6H)5.6(t，J＝3.9Hz，1H)7.1(d，J＝2.0Hz，1H)7.5(d，J＝1.6Hz，1H)8.0(s，1H)8.8(s，1H)實施例695-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例68中所述的實驗程序，由制備48的標(biāo)題化合物和吡啶-2-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(51％)。m.p.234.8-235.6℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.0(s，6H)1.7(t，J＝6.5Hz，2H)2.9(t，J＝6.3Hz，2H)3.5(S，2H)4.8(d，J＝5.9Hz，2H)7.2(s，1H)7.2(m，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.7(m，1H)7.8(s，1H)8.3(s，1H)8.5(m，2H)8.6(s，1H)實施例705-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例68中所述的實驗程序，由制備48的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(83％)。m.p.247.1-248.3℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(d，J＝20.3Hz，6H)1.7(t，J＝6.5Hz，2H)3.0(t，J＝6.5Hz，2H)3.6(s，2H)4.9(d，J＝6.3Hz，2H)5.1(t，J＝6.3Hz，1H)7.1(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(m，1H)7.5(m，1H)7.8(m，1H)8.0(s，1H)8.6(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)8.7(d，J＝2.0Hz，1H)8.8(s，1H)實施例715-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例68中所述的實驗程序，由制備48的標(biāo)題化合物和吡啶-4-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(59％)。m.p.264.6-266.0℃
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.0(s，6H)1.7(t，J＝6.5Hz，2H)3.0(t，J＝6.5Hz，2H)3.5(s，2H)4.8(d，J＝5.9Hz，2H)5.7(s，1H)7.2(s，1H)7.3(d，J＝5.9Hz，2H)7.8(s，1H)8.3(s，1H)8.5(dd，J＝5.9，4.3Hz，2H)8.6(s，1H)實施例725-(3-呋喃基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺按照實施例68中所述的實驗程序，由制備48的標(biāo)題化合物和2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺獲得所需的產(chǎn)物(78％)。m.p.265.3-266.6℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.0(m，6H)1.7(t，J＝6.5Hz，2H)2.9(t，J＝6.5Hz，4H)3.5(s，2H)3.7(m，2H)6.9(s，1H)7.1(s，1H)7.5(s，1H)7.8(s，1H)7.9(t，J＝5.5Hz，1H)8.3(s，1H)8.6(s，1H)11.8(s，1H)實施例731-(3-{[5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例68中所述的實驗程序，由制備48的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(94％)。
m.p.193.5-194.8℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(s，6H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)1.9(d，J＝5.9Hz，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.2Hz，2H)3.0(t，J＝6.7Hz，2H)3.5(m，4H)3.6(s，2H)3.7(q，J＝6.3Hz，2H)6.4(m，1H)7.1(s，1H)7.5(t，J＝1.8Hz，1H)8.0(s，1H)8.7(s，1H)實施例744-(2-{[5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯按照實施例68中所述的實驗程序，由制備48的標(biāo)題化合物和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(69％)。
m.p.85.1-86.4℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(m，6H)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.7(t，J＝6.7Hz，2H)2.5(m，4H)2.7(t，J＝6.1Hz，2H)3.0(t，J＝6.7Hz，2H)3.5(m，6H)3.8(m，2H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)5.6(t，J＝4.1Hz，1H)7.1(d，J＝2.0Hz，1H)7.5(m，1H)8.0(s，1H)8.8(s，1H)實施例752，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺將8-氯-2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶(0.07g，0.17mmol，參見制備23)懸浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.11ml，0.87mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脫，分離出0.05g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝53％。m.p.103.2-105.1℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.13(s，6H)2.31(m，2H)2.50(m，4H)2.57(m，1H)3.20(s，4H)3.33(d，J＝7.02Hz，5H)3.57(m，4H)3.63(s，4H)3.77(d，J＝5.19Hz，4H)8.59(s，1H)實施例762，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺使用(吡啶-3-基甲基)胺代替(2-嗎啉基-4-基乙基)胺，按照實施例75中所述的實驗程序獲得所需的產(chǎn)物(50％)。m.p.224.6-225.0℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.10(m，6H)2.31(s，3H)3.21(m，4H)3.41(s，2H)3.63(S，2H)3.77(m，4H)4.77(d，J＝5.19Hz，2H)7.35(dd，J＝7.78，4.43Hz，1H)7.77(m，1H)8.36(d，J＝5.80Hz，1H)8.46(d，J＝1.83Hz，1H)8.60(m，2H)實施例77
N-(2-甲氧基芐基)-2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺使用(2-甲氧基芐基)胺代替(2-嗎啉基-4-基乙基)胺，按照實施例75中所述的實驗程序獲得所需的產(chǎn)物(67％)。m.p.73.8-75.9℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.28(d，J＝13.12Hz，6H)2.48(d，J＝5.49Hz，2H)3.26(m，4H)3.64(s，2H)3.85(m，7H)3.90(m，3H)4.86(dd，J＝11.14，6.26Hz，2H)5.33(m，J＝5.49Hz，1H)6.92(m，2H)7.30(m，1H)7.39(d，J＝7.63Hz，1H)8.73(s，1H)實施例78N4，N4，2，2-四甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺將7-氯-N，N，2，2-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.1g，0.30mmol，參見制備54)懸浮在乙醇(7ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.20ml，1.50mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2∶MeOH 99.5∶0.5洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脫，分離出0.10g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝77％。
m.p.174.9-176.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(s，6H)2.4(m，4H)2.5(m，2H)2.9(s，2H)3.19(S，2H)3.3(s，6H)3.6(m，6H)7.5(s，1H)8.5(s，1H)實施例79N4，N4，2，2-四甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備54的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(83％)。m.p.248.6-249.4℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.2(s，6H)2.9(s，2H)3.1(s，6H)3.2(d，J＝7.0Hz，2H)4.7(d，J＝5.9Hz，2H)7.3(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.8(m，1H)8.2(d，J＝5.5Hz，1H)8.4(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)8.5(s，1H)8.6(s，1H)實施例801-(3-{[4-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例78中所述的實驗程序，由制備54的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(93％)。
m.p.184.4-185.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.2(s，6H)1.8(m，2H)1.9(m，2H)2.2(t，J＝8.0Hz，2H)3.0(m，2H)3.1(m，6H)3.2(m，2H)3.3(t，J＝7.0Hz，2H)3.4(m，2H)3.5(t，2H)7.5(t，J＝5.7Hz，1H)8.5(s，1H)實施例81N7-(2-呋喃基甲基)-N4，N4，2，2-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備54的標(biāo)題化合物和呋喃-2-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(64％)。m.p.216.6-217.3℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.1(d，J＝20.0Hz，6H)2.9(s，2H)3.1(m，J＝20.0Hz，6H)3.2(m，J＝10.6Hz，2H)4.7(d，J＝5.5Hz，2H)6.3(d，J＝2.7Hz，1H)6.4(m，1H)7.6(s，1H)8.1(t，J＝5.9Hz，1H)8.5(s，1H)實施例822，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例1中所述的實驗程序，由制備58的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(46％)。m.p.212.7-214.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.2(s，6H)2.8(s，2H)3.3(s，2H)3.5(m，4H)3.7(m，4H)4.8(d，J＝5.9Hz，2H)7.3(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.8(d，J＝7.8Hz，1H)8.3(t，J＝6.1Hz，1H)8.4(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)8.5(s，1H)8.6(d，J＝2.3Hz，1H)
實施例83N4，N4，1，1-四甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺將7-氯-N，N，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.60mmol，參見制備64)懸浮在乙醇(14ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.39ml，3.00mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2/MeOH 99.5∶0.5洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 99∶1洗脫，分離出0.06g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝88％。m.p.197.3-198.5℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(m，6H)2.0(t，J＝7.4Hz，2H)2.5(m，4H)2.6(m，2H)3.1(m，6H)3.3(m，J＝18.0Hz，2H)3.6(m，6H)7.4(t，J＝5.7Hz，1H)8.5(s，1H)實施例84N4，N4，1，1-四甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例83中所述的實驗程序，由制備64的標(biāo)題化合物和(吡啶-3-基甲基)胺獲得所需的產(chǎn)物(88％)。m.p.237.1-237.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.6(d，J＝20.0Hz，6H)2.0(t，J＝7.4Hz，2H)3.3(s，2H)3.3(S，6H)4.8(d，J＝5.9Hz，2H)7.3(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.8(m，1H)8.1(t，J＝5.9Hz，1H)8.4(m，1H)8.5(s，1H)8.6(s，1H)實施例854-(2-{[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}乙基)哌嗪甲酸(pyperazincarboxilate)乙酯按照實施例83中所述的實驗程序，由制備64的標(biāo)題化合物和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸乙酯獲得所需的產(chǎn)物(37％)。
m.p.214.7-215.6℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.2(m，6H)2.0(m，2H)2.4(m，6H)2.6(t，J＝6.8Hz，2H)3.1(m，6H)3.3(m，6H)3.6(q，J＝6.3Hz，2H)4.0(q，J＝7.2Hz，2H)7.4(t，J＝5.7Hz，1H)8.5(s，1H)13.1(s，1H)實施例861-(3-{[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例83中所述的實驗程序，由制備64的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(42％)。m.p.194.1-195.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(s，6H)1.8(m，2H)1.9(m，4H)2.2(t，J＝8.0Hz，2H)3.1(m，6H)3.3(t，J＝7.0Hz，2H)3.4(m，3H)3.5(m，2H)7.5(t，J＝5.7Hz，1H)8.5(s，1H)13.1(s，1H)實施例87N7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例83中所述的實驗程序，由制備64的標(biāo)題化合物和2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺獲得所需的產(chǎn)物(88％)。m.p.260.8-261.5℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(s，6H)1.9(t，J＝7.4Hz，2H)2.8(m，2H)3.1(m，J＝5.1Hz，2H)3.3(s，6H)3.7(m，2H)6.8(s，1H)7.5(s，1H)7.6(t，J＝5.5Hz，1H)8.5(s，1H)11.8(s，1H)實施例88N7-(2-呋喃基甲基)-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例83中所述的實驗程序，由制備64的標(biāo)題化合物和呋喃-2-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(67％)。m.p.89.3-91.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.6(m，6H)2.0(m，2H)3.1(m，6H)3.3(d，J＝17.0Hz，2H)4.7(d，J＝5.8Hz，2H)6.3(d，J＝3.3Hz，1H)6.4(m，1H)7.6(s，1H)8.0(m，J＝5.8，5.8Hz，1H)8.6(s，1H)實施例89N7-(2，3-二甲氧基芐基)-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例83中所述的實驗程序，由制備64的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺獲得所需的產(chǎn)物(42％)。m.p.91.9-93.6℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(s，6H)2.0(t，J＝7.4Hz，2H)3.1(m，2H)3.1(s，6H)3.8(s，3H)3.8(s，3H)4.8(d，J＝5.1Hz，2H)6.9(m，J＝5.9Hz，4H)8.5(s，1H)實施例901，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺將7-氯-1，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.11g，0.29mmol，參見制備68)懸浮在乙醇(7ml)中，并且加入(2-嗎啉-4-基乙基)胺(0.19ml，1.45mmol)。將混合物回流過夜，然后冷卻到室溫。在減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過快速色譜純化，先用CH2Cl2/MeOH 99.5∶0.5洗脫，然后用CH2Cl2/MeOH 99∶1，最后用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脫，分離出固體形式的0.11g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝81％。m.p.100.0-100.9℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(s，6H)2.0(t，J＝7.3Hz，2H)2.4(d，J＝4.1Hz，2H)2.6(t，2H)3.0(t，J＝7.3Hz，2H)3.4(m，4H)3.6(m，4H)3.6(m，4H)3.7(m，4H)7.5(t，J＝5.4Hz，1H)8.6(s，1H)實施例911，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例90中所述的實驗程序，由制備68的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(100％)。m.p.185.5-186.8℃
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(s，6H)2.0(t，J＝7.5Hz，2H)3.0(t，J＝7.3Hz，2H)3.4(m，4H)3.7(m，4H)4.8(d，J＝6.2Hz，2H)7.3(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)7.8(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(t，J＝6.2Hz，1H)8.5(m，1H)8.6(s，1H)8.6(s，1H)實施例921-(3-{[4-(嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例90中所述的實驗程序，由制備68的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(64％)。
m.p.141.8-143.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(s，6H)1.8(m，2H)1.9(m，2H)2.0(t，J＝7.3Hz，2H)2.2(t，J＝8.1Hz，2H)3.0(t，J＝7.3Hz，2H)3.3(t，J＝7.3Hz，2H)3.4(m，2H)3.4(m，4H)3.5(m，2H)3.7(t，4H)7.6(t，J＝5.6Hz，1H)8.6(s，1H)實施例932，2-二甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備72的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)胺獲得所需的產(chǎn)物(71％)。
LAS1005061H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，6H)2.0(m，4H)2.5(m，4H)2.7(t，J＝5.9Hz，2H)3.0(s，2H)3.3(s，2H)3.7(m，10H)5.5(t，J＝4.5Hz，1H)8.7(s，1H)實施例942，2-二甲基-7-(吡啶-3-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備72的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(25％)。
LAS1005131H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(m，6H)2.0(t，J＝6.5Hz，4H)3.1(s，2H)3.3(s，2H)3.8(m，4H)4.9(d，J＝5.8Hz，2H)5.0(m，1H)7.3(m，1H)7.8(d，J＝8.2Hz，1H)8.6(d，J＝4.1Hz，1H)8.7(m，1H)8.7(s，1H)實施例952-[(2，2-二甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇按照實施例78中所述的實驗程序，由制備72的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)乙醇獲得所需的產(chǎn)物(12％)。
LAS1005291H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，6H)2.0(m，4H)2.5(m，6H)2.8(s，2H)3.1(s，2H)3.3(s，2H)3.6(m，2H)3.7(m，7H)4.0(m，2H)4.0(s，2H)8.6(s，1H)實施例962-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇按照實施例23中所述的實驗程序，由制備18的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)乙醇獲得所需的產(chǎn)物(39％)。
LAS1005451H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.6(m，J＝6.9Hz，2H)2.0(m，4H)2.6(m，4H)2.8(t，J＝5.9Hz，2H)2.9(m，2H)3.4(s，2H)3.7(m，4H)3.7(m，4H)4.0(m，6H)8.6(s，1H)實施例97N，N，2，2-四甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備72的標(biāo)題化合物和二甲胺(溶解在二甲基甲酰胺中)獲得所需的產(chǎn)物(15％)。
LAS1005471H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，6H)2.0(t，J＝6.3Hz，4H)3.0(s，2H)3.3(s，2H)3.4(s，6H)3.7(t，J＝6.3Hz，4H)8.6(s，1H)實施例982，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備72的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)-吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(10％)。
LAS1005501H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.3(m，6H)2.0(t，J＝6.3Hz，4H)2.5(d，J＝3.8Hz，4H)2.7(t，J＝6.7Hz，2H)3.1(s，2H)3.3(s，2H)3.7(m，8H)3.9(t，J＝6.7Hz，2H)5.2(s，2H)7.2(m，1H)7.7(d，J＝8.0Hz，1H)8.6(m，3H)實施例99N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備76的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)胺獲得所需的產(chǎn)物(43％)。
LAS1005821H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(m，9H)2.5(m，4H)2.7(t，J＝6.0Hz，2H)2.9(S，2H)3.2(s，3H)3.3(s，2H)3.6(q，J＝7.0Hz，2H)3.7(m，6H)5.5(m，1H)8.7(s，1H)實施例100N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備76的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(21％)。
LAS1005861H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，9H)2.9(s，2H)3.2(s，3H)3.3(s，2H)3.6(q，J＝7.1Hz，2H)4.9(d，J＝5.8Hz，2H)5.1(d，J＝5.2Hz，1H)7.3(m，2H)7.8(d，J＝8.2Hz，1H)8.6(s，1H)8.7(s，1H)實施例1011-[3-({4-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮按照實施例78中所述的實驗程序，由制備76的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(71％)。
LAS1005891H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(m，9H)1.9(dd，J＝11.5，5.5Hz，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.1Hz，2H)2.9(s，2H)3.1(s，3H)3.3(s，2H)3.4(m，4H)3.6(m，4H)6.2(m，1H)8.7(s，1H)實施例102N7-(2，3-二甲氧基芐基)-N4-乙基-N4，2，2-三甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備76的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺獲得所需的產(chǎn)物(51％)。
LAS1005961H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(m，9H)2.9(s，2H)3.1(s，3H)3.3(s，2H)3.6(q，J＝7.0Hz，2H)3.9(s，3H)3.9(s，3H)4.9(d，J＝5.5Hz，2H)5.1(t，J＝5.6Hz，1H)6.9(dd，J＝7.1，2.7Hz，1H)7.0(m，2H)8.7(s，1H)實施例1032-[{4-[乙基(甲基)氨基+-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基}(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇按照實施例78中所述的實驗程序，由制備76的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)乙醇獲得所需的產(chǎn)物(26％)。
LAS1005991H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(s，9H)2.5(s，4H)2.6(t，J＝7.0Hz，2H)2.9(s，2H)3.1(s，3H)3.2(s，2H)3.6(m，5H)3.7(m，4H)3.8(m，2H)3.9(m，2H)8.5(s，1H)實施例104N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備76的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)-吡啶-3-基甲胺獲得所需的產(chǎn)物(8％)。
LAS1006001H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(m，9H)2.4(m，4H)2.5(m，2H)2.6(t，J＝6.9Hz，2H)2.9(s，2H)3.1(s，3H)3.2(s，2H)3.5(m，4H)3.9(m，2H)5.1(s，2H)7.3(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)7.7(d，J＝8.0Hz，1H)8.5(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)8.5(s，1H)8.5(d，J＝1.6Hz，1H)實施例1052，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備58的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)胺獲得所需的產(chǎn)物(39％)。
LAS1006291H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(m，6H)2.6(s，4H)2.7(t，J＝5.9Hz，2H)2.8(s，2H)3.4(s，2H)3.6(m，4H)3.7(m，6H)3.9(m，4H)5.6(m，1H)8.7(s，1H)實施例1062-[(2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇按照實施例78中所述的實驗程序，由制備58的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)乙醇獲得所需的產(chǎn)物(51％)。
LAS1006371H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，6H)2.6(s，5H)2.8(s，2H)2.9(t，J＝5.1Hz，2H)3.4(s，2H)3.6(m，4H)3.7(m，4H)3.9(m，4H)4.0(m，6H)8.6(s，1H)實施例107N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺按照實施例78中所述的實驗程序，由制備58的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺獲得所需的產(chǎn)物(73％)。
LAS1006441H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，6H)2.8(s，2H)3.4(s，2H)3.5(m，3H)3.9(m，5H)3.9(s，3H)3.9(s，3H)4.9(d，J＝5.5Hz，2H)5.2(t，J＝5.6Hz，1H)6.9(dd，J＝7.1，2.5Hz，1H)7.0(m，2H)8.7(s，1H)實施例1081-{3-[(2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照實施例78中所述的實驗程序，由制備58的標(biāo)題化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮獲得所需的產(chǎn)物(73％)。
LAS1006491H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.2(s，6H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.1Hz，2H)2.8(s，2H)3.4(s，2H)3.4(m，4H)3.5(m，4H)3.6(m，2H)3.9(m，4H)6.4(t，J＝6.0Hz，1H)8.7(s，1H)實施例1092-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)乙醇獲得所需的產(chǎn)物(57％)。
LAS1006901H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.3Hz，2H)2.6(s，4H)2.8(t，J＝6.3Hz，2H)2.9(m，2H)3.3(m，4H)3.5(s，3H)3.7(m，4H)3.9(m，4H)4.0(m，6H)8.6(s，1H)實施例1102-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)(吡啶-3-基甲基)氨基]乙醇按照實施例1中所述的實驗程序，由制備6的標(biāo)題化合物和[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙醇獲得所需的產(chǎn)物(46％)。
LAS1007181H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.6(t，J＝6.2Hz，2H)2.4(s，2H)2.8(t，J＝5.9Hz，2H)3.3(m，4H)3.5(s，2H)3.9(m，3H)3.9(m，3H)4.4(s，1H)5.2(s，2H)7.3(m，1H)7.7(m，1H)8.5(m，2H)8.7(s，1H)實施例111N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺將N5-芐基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺(173mg，0.33mmol，參見制備81)溶解在甲苯中，并且分批加入氯化鋁。將該反應(yīng)混合物回流2h。反應(yīng)結(jié)束后，立即將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并且減壓蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇 99∶1，最后用二氯甲烷/甲醇 98∶2洗脫，分離出73mg最終化合物。其1H NMR與所需的最終化合物一致。產(chǎn)率＝51％。
LAS1008511H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.7(t，J＝5.9Hz，2H)2.4(t，J＝6.3Hz，2H)2.5(s，4H)2.7(t，J＝4.7Hz，2H)3.2(d，J＝3.3Hz，3H)3.4(s，2H)3.7(m，J＝16.5Hz，6H)4.7(s，1H)5.5(s，1H)8.7(s，1H)實施例112N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺按照實施例111中所述的實驗程序，由制備82的標(biāo)題化合物獲得所需的產(chǎn)物(74％)。
LAS1008521H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.7(t，J＝6.3Hz，2H)2.4(t，J＝6.2Hz，2H)3.2(d，J＝4.7Hz，3H)3.4(s，2H)4.7(d，J＝4.4Hz，1H)4.9(d，J＝5.5Hz，2H)5.0(d，J＝8.2Hz，1H)7.3(m，1H)7.8(d，J＝7.7Hz，1H)8.6(d，J＝4.4Hz，1H)8.7(s，1H)8.7(s，1H)實施例1131-(3-{[2，2-二甲基-5-(甲氨基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實施例111中所述的實驗程序，由制備83的標(biāo)題化合物獲得所需的產(chǎn)物(61％)。
LAS1008831H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.1(s，6H)1.7(t，J＝6.6Hz，2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.4(m，4H)3.1(d，J＝4.9Hz，3H)3.4(s，2H)3.4(m，4H)3.6(q，J＝6.0Hz，2H)4.6(m，J＝4.4Hz，1H)6.0(m，1H)8.7(s，1H)以下實施例舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。
組合物實施例組合物實施例1片劑的制備配方
本發(fā)明的化合物5.0mg乳糖 113.6mg微晶纖維素28.4mg輕質(zhì)硅酸酐1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg使用混和機，將15g本發(fā)明的化合物與340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素混合。使用輥壓機對混合物進(jìn)行壓模，得到薄片狀壓縮材料。使用錘磨機粉碎薄片狀壓縮材料，通過20目的篩子篩選粉碎的材料。向篩選的材料中加入4.5g份的輕質(zhì)硅酸酐和4.5g硬脂酸鎂并且混合。將混合的產(chǎn)物用裝備有直徑7.5mm的模頭/穿孔系統(tǒng)的制片機處理，從而獲得3,000個片劑，每個重150mg。
組合物實施例2包衣片劑的制備配方本發(fā)明的化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化鈦 1.1mg純化的滑石 0.7mg使用流化床造粒機，將15g本發(fā)明的化合物與285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。分別地，將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5g水中，制備粘合溶液。使用流化床造粒機，將粘合溶液噴淋在上述混合物上，得到顆粒。將4.5g份的硬脂酸鎂加入到獲得的顆粒中并且混合。將獲得的混合物用裝備有直徑6.5mm的模頭/穿孔雙凹面系統(tǒng)的制片機處理，從而獲得3,000個片劑，每個重150mg。
分別地，通過將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純化的滑石懸浮在72.6g水中，制備涂布溶液。使用High Coated，用涂布溶液涂布如上制備的3,000個片劑，得到薄膜包衣的片劑，每個重154.5mg。
組合物實施例3膠囊的制備配方本發(fā)明的化合物5.0mg一水合乳糖200mg膠體二氧化硅 2mg玉米淀粉 20mg硬脂酸鎂 4mg將25g活性化合物、1Kg一水合乳糖、10g膠體二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸鎂混合。通過60目篩篩分混合物，然后裝填到5,000個明膠膠囊中。
組合物實施例4乳膏劑的制備配方本發(fā)明的化合物 1％十六烷醇 3％十八烷醇 4％甘油(Gliceryl)一硬脂酸酯 4％脫水山梨糖醇一硬脂酸酯 0.8％脫水山梨糖醇一硬脂酸酯POE0.8％液態(tài)凡士林 5％
對羥基苯甲酸甲酯 0.18％對羥基苯甲酸丙酯 0.02％甘油 15％純化水csp. 100％采用常規(guī)方法，用上述成分制備水包油乳劑乳膏劑。
權(quán)利要求
1.式(I)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物及其藥用鹽和N-氧化物的應(yīng)用 其中G1表示選自-CR6R7-或-NR6的基團，R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，m和n是選自0或1的整數(shù)，R1和R2獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R3表示選自烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基的基團，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9N-CO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子和C1-4烷基，R4和R5獨立地選自氫原子、烷基和式(II)的基團 其中p和q是選自1、2和3的整數(shù)；A或者是直接鍵或者是選自-CONR14-，-NR14CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR14COO-，-OCONR14-，-NR14CONR15-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基團；并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中烷基和G2基團任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、羥基、烷氧基、氧代、R16R17NCO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中基團R10至R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基；其用于制造治療或預(yù)防易于通過磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理狀況或疾病的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療或預(yù)防病癥，所述病癥為哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病。
3.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中G1是基團-CR6R7-，其中R6和R7如上定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中G1是基團-CH2-。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R1和R2都是甲基。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中m和n的值都為1。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9NCO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子和C1-4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈摹?br> 9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R4是氫原子。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或者基團-CONH-并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、烷氧基、R16R17NCO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中R16和R17獨立地選自氫原子和C1-4烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中基團G2任選被選自鹵素原子及烷氧基和R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子和C1-4烷基。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中G1是-CH2-基團，R1和R2都是甲基，m和n的值都為1，R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈?，R4是氫原子并且R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或基團-CONH-，并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子及低級烷氧基、氧代和R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16如上定義。
13.一種式(I)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物 及其藥用鹽和N-氧化物，其中G1表示選自-CR6R7-或-NR6的基團，R6和R7獨立地選自氫原子和C1-4烷基，m和n是選自0或1的整數(shù)，R1選自C1-4烷基，R2選自氫原子和C1-4烷基，R3表示選自烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基的基團，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9NCO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子或C1-4烷基，R4和R5獨立地選自氫原子、烷基和式(II)的基團 其中p和q是選自1、2和3的整數(shù)；A或者是直接鍵或者是選自-CONR14-，-NR14CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR14COO-，-OCONR14-，-NR14CONR15-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基團；并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中烷基和G2基團任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、羥基、烷氧基、氧代、R16R17NCO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中基團R10至R17獨立地選自氫原子或C1-4烷基，及其藥用鹽和N-氧化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中G1是基團-CR6R7-。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中G1是基團-CH2-。
16.根據(jù)權(quán)利要求13～15中任一項的化合物，其中R1和R2都是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13～16中任一項的化合物，其中m和n的值都為1。
18.根據(jù)權(quán)利要求13～17中任一項的化合物，其中R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)咳芜x被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R8OCO-、烷氧基、R8R9NCO-、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫原子或C1-4烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求13～18中任一項的化合物，其中R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈摹?br> 20.根據(jù)權(quán)利要求13～19中任一項的化合物，其中R4是氫原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求13～20中任一項的化合物，其中R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或者基團-CONH-，并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R16OCO-、羥基、烷氧基、氧代、R16R17N-CO-、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16和-SO2NH2基團的一個或多個取代基取代；其中R16和R17獨立地選自氫原子或C1-4烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中基團G2任選被選自鹵素原子及烷氧基和R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子或C1-4烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求13～22中任一項的化合物，其中G1是-CH2-基團，R1和R2都是甲基，m和n的值都為1，R3選自一烷基氨基、二烷基氨基和通過氮原子結(jié)合到吡啶環(huán)上的飽和含N雜環(huán)基，它們?nèi)渴俏慈〈模琑4是氫原子并且R5是式(III)的基團 其中q是選自1或2的整數(shù)，A表示直接鍵或基團-CONH-，并且G2是選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團；其中基團G2任選被選自鹵素原子及烷氧基、氧代和R16OCO-基團的一個或多個取代基取代；其中R16選自氫原子或C1-4烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求13～23中任一項的化合物，其中所述化合物是以下化合物中的一個2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5 ′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺4-{[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]甲基}苯磺酰胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-3-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮4-{2-[(2，2-二甲基-5-硫代嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4 ′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺(2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮4-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′；4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯2，2-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N2-(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)-N1-(四氫呋喃-2-基甲基)甘氨酰胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(喹啉-3-基甲基)-1，2，3，4-氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(異喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N8-(2，3-二甲氧基芐基)-N5，N5，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N8-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N5，N5，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-(3-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺3-{[5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙腈8-乙氧基-N，N，2，2-四甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5-胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N8-(2-呋喃基甲基)-N5，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N8-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N5，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-[3-({5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮N2-{5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基}-N1-(四氫呋喃-2-基甲基)甘氨酰胺2，2，5-三甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2，5-三甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2，5-三甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮5-異丁基-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-異丁基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(5-異丁基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮4-{2-[(5-異丁基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-(3-{[5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮4-(2-{[5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺5-(3-呋喃基)-N-[2-(1 H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-胺1-(3-{[5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮4-(2-{[5-(3-呋喃基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺N-(2-甲氧基芐基)-2，2，3-三甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]-2，7-萘啶-8-胺N4，N4，2，2-四甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N4，N4，2，2-四甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺1-(3-{[4-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮N7-(2-呋喃基甲基)-N4，N4，2，2-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺N4，N4，1，1-四甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N4，N4，1，1-四甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺4-(2-{[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}乙基)哌嗪甲酸乙酯1-(3-{[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮N7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N7-(2-呋喃基甲基)-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N7-(2，3-二甲氧基芐基)-N4，N4，1，1-四甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺1，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺1，1-二甲基-4-嗎啉-4-基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺1-(3-{[4-(嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮2，2-二甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2，2-二甲基-7-(吡啶-3-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2-[(2，2-二甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇N，N，2，2-四甲基-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′；4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺1-[3-({4-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4’，5’]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮N7-(2，3-二甲氧基芐基)-N4-乙基-N4，2，2-三甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺2-[{4-[乙基(甲基)氨基+-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基}(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇N4-乙基-N4，2，2-三甲基-N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-N7-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4，7-二胺2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺2-[(2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-胺1-{3-[(2，2-二甲基-4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮2-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇2-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基)(吡啶-3-基甲基)氨基]乙醇N5，2，2-三甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-(3-{[2，2-二甲基-5-(甲氨基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4′，5′:4，5]噻吩并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮及其藥用鹽。
25.一種藥物組合物，其包含與藥用稀釋劑或載體混合的根據(jù)權(quán)利要求13至24中任一項的化合物。
26.一種用于治療遭受易于通過磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理狀況或疾病的受試者的方法，該方法包括向所述受試者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求13至24中任一項的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述病理狀況或疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或過敏性腸病。
28.一種組合產(chǎn)品，其包含在人或動物體的治療中同時、分別或先后使用的如下組分(i)根據(jù)權(quán)利要求13至24中任一項的化合物；和(ii)另一化合物，選自(a)類固醇，(b)免疫抑制劑，(c)T-細(xì)胞受體阻斷劑和(d)抗炎藥。
全文摘要
式(I)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物及其藥用鹽和N－氧化物的應(yīng)用，其中G
文檔編號C07D495/22GK101068816SQ200580040992
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者路易斯·米克爾·帕赫斯圣卡娜, 霍安·塔爾塔武利莫爾 申請人:奧米羅實驗室有限公司