專利名稱：制備晶體大環(huán)內(nèi)酯類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備晶體大環(huán)內(nèi)酯類，特別是吡美莫司和他克莫司的新型方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類為具有一個或多個脫氧糖作為取代基的多元內(nèi)酯環(huán)。紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素為具有抑菌和/或殺菌活性的大環(huán)內(nèi)酯類。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大環(huán)內(nèi)酯類。子囊霉素為免疫調(diào)節(jié)大環(huán)內(nèi)酰胺，據(jù)報道可阻滯T-細(xì)胞活化、抑制細(xì)胞因子釋放和抑制肥大細(xì)胞活化?！遄幽颐顾氐淖饔脵C制與環(huán)孢霉素和他克莫司非常相像，盡管這三種化合物具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)?！錍E.Griffiths，AscomycinAn Advance in the Managementof Atopic Dermatitis.144 Br.J.Dermatol.，No.4,679,679(Apr.2001)。美國專利No.3,244,592中公開了子囊霉素，其描述該化合物為抗真菌劑。歐洲專利申請No.323865中公開了子囊霉素作為免疫抑制劑的用途。他克莫司(FK 506)為大環(huán)內(nèi)酯抗生素，也是一種免疫抑制劑。他克莫司對T-淋巴細(xì)胞具有選擇性抑制作用，比環(huán)孢霉素更有效。雷帕霉素為可由例如吸水鏈霉菌產(chǎn)生的免疫抑制內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯。Kesseler，H.，et al.；1993；HeIv.Chim.Acta；76117中給出了雷帕霉素的結(jié)構(gòu)。雷帕霉素為非常有效的免疫抑制劑，還顯示具有抗腫瘤和抗真菌活性。但是，其極低和不穩(wěn)定的生物利用度限制了其作為藥物的用途。此外，雷帕霉素在水性介質(zhì)如水中非常難溶，這使其很難被制成穩(wěn)定的藥用(galenic)組合物。雷帕霉素的許多衍生物為已知的。雷帕霉素及其結(jié)構(gòu)類似物和衍生物在本文中被統(tǒng)一稱為″雷帕霉素類″。在對人口服給藥時，固體雷帕霉素類如雷帕霉素可能無法被吸收入血液至任何有效程度。吡美莫司為抗炎化合物，得自由特定鏈霉菌屬菌株產(chǎn)生的子囊霉素。吡美莫司在美國以商標(biāo)名ELTJDEL出售，被批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎。吡美莫司的系統(tǒng)命名為(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基環(huán)己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯(octacos-18-ene)-2，3，10，16-四酮。吡美莫司為子囊霉素的32-位表氯代衍生物(32-epichloro衍生物)。其經(jīng)驗式為C43H68ClNO11，其分子量為810.47。固體化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))會影響化合物的許多與作為藥物制劑有關(guān)的性質(zhì)。這些性質(zhì)包括，例如，研磨固體的流動性。流動性可影響將材料加工為藥品的過程的容易性。如果粉末化合物的顆粒無法容易地相互流動，在研究片劑或膠囊劑時制劑專家必須將其考慮在內(nèi)，可能必需使用助流劑入膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣。藥用化合物的另一取決于結(jié)晶性的重要性質(zhì)為其在水性流體中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可影響治療效果，因為其為口服活性成分可到達(dá)患者血液的速率的上限?；衔锏墓虘B(tài)形式還會影響其壓制性能(behavior on compaction)和儲存穩(wěn)定性。這些實用的物理特性受分子在晶胞中的構(gòu)象和定向的影響，其定義了物質(zhì)的特定晶型。這些構(gòu)象和定向因素依次導(dǎo)致特定的分子內(nèi)相互作用，以使不同的晶型產(chǎn)生不同的可由分析技術(shù)如粉末X-射線衍射、固態(tài)13C NMR光譜和紅外光譜檢測的光譜特性。特定的晶型還可產(chǎn)生不同于無定形物質(zhì)或其它晶型的熱性能。熱性能可在實驗室中通過如毛細(xì)管熔點、熱重量分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)技術(shù)來檢測，并可用于區(qū)分一些不同的晶型。美國專利No.US 6,423,722公開了吡美莫司的晶型如晶型A、晶型B等。固體化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))會影響化合物的許多與作為藥物制劑有關(guān)的性質(zhì)。這些性質(zhì)包括，例如，研磨固體的流動性。流動性可影響將材料加工為藥品的過程的容易性。如果粉末化合物的顆粒無法容易地相互流動，在研究片劑或膠囊劑時制劑專家必須將其考慮在內(nèi)，可能必需使用助流劑入膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣。藥用化合物的另一取決于結(jié)晶性的重要性質(zhì)為其在水性流體中的溶出度?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜艹龆瓤捎绊懼委熜Ч驗槠錇榭诜钚猿煞挚傻竭_(dá)患者血液的速率的上限?；衔锏墓虘B(tài)形式還會影響其壓制性能(behavior on compaction)和儲存穩(wěn)定性。這些實用的物理特性受分子在晶胞中的構(gòu)象和定向的影響，其定義了物質(zhì)的特定晶型。這些構(gòu)象和定向因素依次導(dǎo)致特定的分子內(nèi)相互作用，以使不同的晶型產(chǎn)生不同的可由分析技術(shù)如粉末X-射線衍射、固態(tài)13C NMR光譜和紅外光譜檢測的光譜特性。特定的晶型還可產(chǎn)生不同于無定形物質(zhì)或其它晶型的熱性能。熱性能可在實驗室中通過如毛細(xì)管熔點、熱重量分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)技術(shù)來檢測，并可用于區(qū)分一些不同的晶型。藥學(xué)有效化合物新晶型的發(fā)現(xiàn)為提高藥品性能特征提供了新的機會。其擴展了制劑科學(xué)家用來設(shè)計劑型如具有靶向釋放特性或其它所需特征的藥用劑型的物質(zhì)的清單。因此，本領(lǐng)域需要使大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)晶的新方法。
發(fā)明簡述
在本發(fā)明的一個實施方案中，通過了制備晶體大環(huán)內(nèi)酯類的新型方法，所述方法包括將大環(huán)內(nèi)酯與第一極性有機溶劑混合得到溶液；將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；保持該混合物直至大環(huán)內(nèi)酯結(jié)晶；和回收晶體大環(huán)內(nèi)酯。在本發(fā)明另一實施方案中，提供了制備晶體吡美莫司的新型方法，所述方法包括將吡美莫司與第一極性有機溶劑混合得到溶液；將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；保持該混合物直至吡美莫司結(jié)晶；和回收晶體吡美莫司。在本發(fā)明又另一實施方案中，通過了制備晶體他克莫司的新型方法，所述方法包括將他克莫司與第一極性有機溶劑混合得到溶液；將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；保持該混合物直至他克莫司結(jié)晶；和回收晶體他克莫司。優(yōu)選地，由上述方法得到的晶體他克莫司的特征為其粉末X-射線衍射圖在2θ為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。本發(fā)明另一實施方案為包含治療有效量的由本發(fā)明生產(chǎn)的晶體吡美莫司或他克莫司和一定量藥學(xué)可接受賦形劑的藥用制劑。
詳述本文所用″室溫″是指約18℃-約25℃優(yōu)選約20℃-約22℃的溫度。″少量″極性溶劑是指溶劑混合物與極性溶劑(或兩種或更多極性溶劑)的比率為約140/1-約636/1，優(yōu)選為約200/1-約500/1，甚至更優(yōu)選為約300/1-約350/1，按體積/體積計。已發(fā)現(xiàn)合適的溶劑混合物/極性溶劑(或極性溶劑混合物)比率包括140/1、212/1、300/1、318/1、325/1、350/1和636/1?；蛘?，″少量″可被認(rèn)為是極性溶劑(或極性溶劑混合物)與大環(huán)內(nèi)酯的摩爾當(dāng)量比率。據(jù)發(fā)現(xiàn)，少至大環(huán)內(nèi)酯0.5摩爾當(dāng)量的極性溶劑可導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯結(jié)晶。因此，在本發(fā)明有效溶解大環(huán)內(nèi)酯的過程中加入約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(或有時更多)摩爾當(dāng)量的極性溶劑(相對于大環(huán)內(nèi)酯)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了制備晶體大環(huán)內(nèi)酯類的新型方法，所述方法包括將大環(huán)內(nèi)酯與第一極性有機溶劑混合得到溶液；將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；保持該混合物直至大環(huán)內(nèi)酯結(jié)晶；和回收晶體大環(huán)內(nèi)酯。優(yōu)選地，所述大環(huán)內(nèi)酯選自雷帕霉素、依維莫司、他克莫司、子囊霉素和吡美莫司。最優(yōu)選地，所述大環(huán)內(nèi)酯為吡美莫司或他克莫司。優(yōu)選地，所述步驟a)中的第一有機極性溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮及其混合物。最優(yōu)選地，所述溶劑為乙酸乙酯。為了得到澄清溶液，步驟a)中的溫度升至不超過50℃。或者，可通過稀釋或濾出任何顆粒來得到澄清溶液?？赏ㄟ^濾紙、玻璃纖維或其它膜材料或澄清劑如硅藻土來進行過濾。根據(jù)所用的儀器和溶液的濃度和溫度，濾器可能需要預(yù)熱以避免過早結(jié)晶。優(yōu)選地，所述抗溶劑選自環(huán)己烷、己烷、庚烷、正辛烷、異辛烷和甲基環(huán)己烷。最優(yōu)選地，所述抗溶劑為環(huán)己烷。任選地，所述方法可在沒有步驟b)的抗溶劑下進行。優(yōu)選地，所述第二極性有機溶劑選自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺及其混合物。更優(yōu)選地，所述極性溶劑選自水、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。最優(yōu)選地，所述極性溶劑為水或N，N二甲基甲酰胺。任選地，少量加入所述第二極性有機溶劑。優(yōu)選地，所述抗溶劑和第二極性有機溶劑或多或少同時加入到在第一極性有機溶劑中的他克莫司溶液中。優(yōu)選地，步驟(c)中的反應(yīng)混合物保持低溫以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將該反應(yīng)混合物保持在約-15℃-約30℃的溫度下。優(yōu)選地，將該反應(yīng)混合物保持在約0℃-約8℃的溫度下。開始使用濃縮的大環(huán)內(nèi)酯溶液可幫助結(jié)晶。優(yōu)選地，所述溶液的濃度為約0.06g/mL-約0.8g/mL。高濃度還可導(dǎo)致高收率。在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了制備晶體吡美莫司的新型方法，所述方法包括將吡美莫司與第一極性有機溶劑混合得到溶液；將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；保持該混合物直至吡美莫司結(jié)晶；和回收晶體吡美莫司。優(yōu)選地，吡美莫司結(jié)晶過程參數(shù)如上所述。在本發(fā)明又另一實施方案中，提供了制備晶體他克莫司的新型方法，所述方法包括將他克莫司與第一極性有機溶劑混合得到溶液；
將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；保持該混合物直至他克莫司結(jié)晶；和回收晶體他克莫司。優(yōu)選地，由上述方法得到的晶體他克莫司的特征為其粉末X-射線衍射圖在2θ為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。由上述方法得到的晶體他克莫司的另外的特征為其粉末X-射線衍射圖在2θ為約14.2±0.2°處有另外的衍射峰。上述晶體晶體他克莫司的再另外的特征為其粉末X-射線衍射圖在2θ為約8.7、15.4和19.1±0.2°處還有衍射峰。本發(fā)明另一實施方案為包含治療有效量的由本發(fā)明生產(chǎn)的晶體吡美莫司或他克莫司和一定量的藥學(xué)可接受賦形劑的藥用制劑?！逯委熡行Я俊迨侵府?dāng)給予患者用于治療疾病或其它不希望的醫(yī)學(xué)病癥時，對該疾病或病癥具有足夠有效的效果的晶型的量。所述″治療有效量″根據(jù)晶型、所治療的疾病或病癥及其嚴(yán)重性、所治療的患者的年齡、體重等而有所不同。確定給定的晶型的治療有效量在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍內(nèi)，無需再進行常規(guī)實驗。本發(fā)明的藥用制劑包含由本發(fā)明的方法生產(chǎn)的晶體吡美莫司或他克莫司。除活性成分外，本發(fā)明的藥用制劑還可包含一種或多種賦形劑。將賦形劑加入到制劑中有多種目的。可向本發(fā)明的制劑中加入稀釋劑。稀釋劑可增加固體藥用組合物的體積，可使包含該組合物的藥用劑型易于被患者和護理者使用。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(如AVICEL)、微細(xì)纖維素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如EUDRAGIT)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。被壓制成的劑型如片劑的固體藥用組合物可包括在壓片后幫助使活性成分和其它賦形劑粘合在一起的賦形劑。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如聚羧乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(如METHOCEL)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如KOLLIDON、PLASDONE)、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉?？上蚪M合物中加入崩解劑來增加壓制固體藥用組合物在患者胃中的溶出度。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如AC-DI-SOL、PRMELLOSE)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(如KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(如EXPLOT AB)和淀粉。可加入助流劑以提高非壓制固體組合物的流動性，并提高劑量的準(zhǔn)確性。可用作助流劑的賦形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三鈣。當(dāng)劑型如片劑為由壓制粉末組合物而制得時，所述組合物要經(jīng)受沖頭和沖模的壓力。一些賦形劑和活性成分會粘附在沖頭和沖模的表面，這會引起產(chǎn)品具有孔蝕和其它表面不規(guī)則?？上蚪M合物中加入潤滑劑以減少粘附，并使產(chǎn)物易于從沖模釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和增味劑(flavor enhancers)使劑型對患者來說更可口。通常用于藥用產(chǎn)品的可包含在本發(fā)明組合物中的調(diào)味劑和增味劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。還可用任何藥學(xué)可接受著色劑對固體和液體組合物進行染色以改善其外觀，和/或使患者便于鑒別產(chǎn)品和單位劑量水平。在用由本發(fā)明的方法生產(chǎn)的晶體吡美莫司或他克莫司制備的液體藥用組合物中，吡美莫司或他克莫司和任何其它固體賦形劑為溶于或懸浮于液體載體如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥用組合物可包含乳化劑，以使不溶于液體載體的活性成分或其它賦形劑均勻地分散于組合物中。可用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、角叉菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。液體藥用組合物還可包含增粘劑，以改善口感和/或覆蓋在胃腸道內(nèi)表面(coat the lining of the gastrointestinal tract)。這樣的試劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙稀、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃蓍樹膠和黃原膠。也可加入甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖來改善口味?？稍跀z食安全水平加入防腐劑和螯合劑如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸以提高儲存穩(wěn)定性。液體組合物還可包含緩沖劑如葡萄糖酸(guconic acid)、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉(sodium guconate)、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。制劑科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗并考慮本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)程序和參考文獻可很容易確定賦形劑及所用量的選擇。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集物和緊密組合物。劑量包括適于口服、口腔含化、直腸給藥、胃腸外給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥和靜脈給藥)、吸入給藥和眼部給藥的劑量。盡管在任何情況下最適合的給藥方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，但是本發(fā)明最優(yōu)選的途徑為口服。劑量可方便地以單位劑量形式存在，可用藥學(xué)領(lǐng)域中任何眾所周知的方法制備。劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、囊劑(sachets)、含片(troches)和錠劑以及液體糖漿、混懸劑和酏劑。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選為劑量為約10mg-約160mg，更優(yōu)選為約20mg-約80mg，最優(yōu)選為20、40、60和80mg的口服膠囊形式。日劑量可包括每天1、2或更多膠囊。本發(fā)明的劑型可為在硬或軟殼中包含組合物優(yōu)選本發(fā)明的粉末或顆粒固體組合物的膠囊。所述殼可由明膠制備，并任選包含增塑劑如甘油和山梨醇以及遮光劑或著色劑。用于壓片或填充膠囊的組合物可由濕法制粒制備。在濕法制粒中，將粉末形式的一些或全部的活性成分和賦形劑混合，然后再在液體通常為水的存在下混合，使粉末凝結(jié)成顆粒。將顆粒過篩和/或研磨、干燥，然后再過篩和/或研磨至所需粒徑。然后可將該顆粒壓片，或在壓片前加入其它賦形劑如助流劑和/或潤滑劑。可通過干混合法常規(guī)制備壓片組合物。例如，可將活性成分和賦形劑的混合組合物壓成預(yù)壓片或片層，然后搗碎為緊密結(jié)合的顆粒。接著將該緊密結(jié)合的顆粒壓成片劑。作為干法制粒的替代，可采用直接壓片技術(shù)將混合組合物直接壓成劑型。直接壓片得到?jīng)]有顆粒的更均勻的片劑。特別適于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素，噴霧干燥的乳糖，磷酸氫鈣二水合物和膠體硅。在直接壓片中適當(dāng)使用這些和其它賦形劑對本領(lǐng)域中在直接壓片的特定制劑挑戰(zhàn)方面具有經(jīng)驗和技術(shù)的人員來說為已知的。本發(fā)明填充的膠囊可包含任何上述混合物和在壓片中提到的顆粒，但是，其最后不經(jīng)壓片步驟。活性成分和賦形劑可按照本領(lǐng)域已知的方法制入組合物和劑型中。已根據(jù)某些優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會從說明書中理解其它實施方案。本發(fā)明還通過參考下面詳細(xì)描述組合物制備和本發(fā)明使用方法的實施例來定義。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會理解對材料和方法的許多修改都不偏離本發(fā)明的范圍。
實施例儀器
得自本發(fā)明方法的晶體吡美莫司和他克莫司可用粉末X-射線衍射(PXRD)分析，該分析在X-射線粉末衍射儀上進行，ARL、θ-θ測角儀、Cu-管、帶Peltier冷卻的固態(tài)探測器。樣品架為圓形零背景的圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品架(The sample holder was a round standardaluminum sample holder with round zero background)。掃描參數(shù)階梯模式或連續(xù)掃描，速率3deg./min。晶體形式的他克莫司也可在制劑中被測定，用同樣的XRD方法?？山档蛼呙杷俾室栽黾屿`敏度，如本領(lǐng)域任何熟練技術(shù)人員所知。晶體吡美莫司和他克莫司還可由熱分析法測定，其可由差示掃描熱量法(DSC)和熱重量分析法(TGA)進行。DSC熱解曲線可在DSC822e Mettler Toledo儀上獲得。樣品重量3-5mg；加熱速率10℃/min；坩鍋上空穴數(shù)目3。TGA熱解曲線可在采用標(biāo)準(zhǔn)氧化鋁鍋的Mettler TGA/SDTA 851儀器上獲得。樣品重量7-15mg；加熱速率10℃/min。
實施例1-制備晶體吡美莫司的方法
將吡美莫司(1.5g)溶于乙酸乙酯(10ml)中，蒸發(fā)至干。該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(3ml)。向該溶液中加入環(huán)己烷(18ml)。經(jīng)3小時分幾批加入水(0.033ml)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。濾出晶體產(chǎn)物。用環(huán)己烷(3ml)洗滌，減壓下在40℃干燥1.5小時。得到晶體吡美莫司。
實施例2-制備晶體吡美莫司的方法
將吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(48ml)，蒸發(fā)至較小體積(9ml)。所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后在0-8℃放置24小時。濾出形成的晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(18ml)洗滌，減壓下在50℃干燥1.5小時。得到晶體吡美莫司。
實施例3-制備晶體吡美莫司的方法
將吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(60ml)，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(6ml)中。向該溶液中加入環(huán)己烷(36ml)和二甲基甲酰胺(0.12ml)，在室溫下攪拌1.5小時。濾出晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(18ml)洗滌，減壓下在60℃干燥1小時。得到晶體吡美莫司。
實施例4-制備晶體吡美莫司的方法
將吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(60ml)中，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(6ml)。向該溶液中加入環(huán)己烷(66ml)和二甲亞砜(0.24ml)，在室溫下攪拌1.5小時。濾出晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(18ml)洗滌，減壓下在70℃干燥1小時。得到晶體吡美莫司。
實施例5-制備晶體吡美莫司的方法
將吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(60ml)中，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(6ml)。向該溶液中加入環(huán)己烷(36ml)和二甲基甲酰胺(0.06ml)與水(0.06ml)的混合物。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。濾出晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(18ml)洗滌，減壓下在70℃干燥1小時。得到晶體吡美莫司。
實施例6-制備晶體形式的他克莫司的方法
將晶體他克莫司(13g)溶于乙酸乙酯(39ml)中，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀或泡沫狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(13ml)中。向該溶液中加入環(huán)己烷(78ml)。經(jīng)3小時分幾批加入水(0.28ml)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。濾出晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(13ml)洗滌，減壓下在40℃干燥16小時。得到9.49g晶體形式的他克莫司，其特征為其粉末X-射線衍射在2θ為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。
實施例7-制備晶體形式的他克莫司的方法
將他克莫司(2g)溶于乙酸乙酯(6ml)中，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(2ml)中。向該溶液中加入環(huán)己烷(10ml)和二甲基甲酰胺(0.088ml)，在0-5℃下結(jié)晶16小時。濾出晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(6ml)洗滌，減壓下在50℃干燥5小時。得到1.28g晶體形式的他克莫司，其特征為其粉末X-射線衍射在2θ為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。
實施例8-制備晶體形式的他克莫司的方法
將他克莫司(2g)溶于乙酸乙酯(6ml)中，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(2ml)中。向該溶液中加入環(huán)己烷(12ml)和二甲亞砜(0.044ml)，在0-5℃下攪拌16小時。濾出形成的晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(6ml)洗滌，減壓下在50℃干燥5小時。得到1.57g晶體形式的他克莫司，其特征為其粉末X-射線衍射在2θ為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。
實施例9-制備晶體形式的他克莫司的方法
他克莫司(2g)溶于乙酸乙酯(6ml)中，蒸發(fā)至干。將該過程重復(fù)兩次。將濃縮的油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯(2ml)中。向該溶液中加入環(huán)己烷(12ml)和二甲基甲酰胺(0.044ml)與水(0.022ml)的混合物。所得混合物在室溫下攪拌16小時。濾出形成的晶體產(chǎn)物，用環(huán)己烷(6ml)洗滌，減壓下在50℃干燥5小時。得到1.11g晶體形式的他克莫司，其特征為其粉末X-射線衍射在2θ為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。
權(quán)利要求
1.一種制備晶體大環(huán)內(nèi)酯類的方法，所述方法包括a)將大環(huán)內(nèi)酯與第一極性有機溶劑混合得到溶液；b)將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；c)保持該混合物直至大環(huán)內(nèi)酯結(jié)晶；并d)回收結(jié)晶的大環(huán)內(nèi)酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯選自雷帕霉素、他克莫司、子囊霉素、依維莫司和吡美莫司。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟a)中的第一極性有機溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮及其混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述第一極性溶劑為乙酸乙酯。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟a)中的溫度升至不超過50℃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的任何顆粒被過濾或稀釋。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟a)中的溶液濃度為約0.06-約0.8g/ml。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟b)中的抗溶劑選自環(huán)己烷、己烷、庚烷、正辛烷、異辛烷和甲基環(huán)己烷。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述步驟b)中的抗溶劑為環(huán)己烷。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟b)中的第二極性有機溶劑選自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺及其混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述步驟b)中的第二極性有機溶劑為水或N，N-二甲基甲酰胺。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗溶劑和第二極性有機溶劑或多或少同時加入到大環(huán)內(nèi)酯在溶劑中的溶液中。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟(c)中的反應(yīng)混合物保持在約-15℃-約30℃的溫度下。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述步驟(c)中的反應(yīng)混合物保持在約0℃-約8℃的溫度下。
15.一種制備晶體吡美莫司的方法，所述方法包括a)將吡美莫司與第一極性有機溶劑混合直至得到溶液；b)將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；c)保持該混合物直至吡美莫司結(jié)晶；并d)回收晶體吡美莫司。
16.一種制備晶體他克莫司的方法，所述方法包括a)將他克莫司與第一極性有機溶劑混合直至得到溶液；b)將所述溶液與第二極性有機溶劑和抗溶劑混合形成混合物；c)保持該混合物直至他克莫司結(jié)晶；并d)回收晶體他克莫司。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述晶體他克莫司的特征為其粉末X-射線衍射在2θ角為約10.5、11.3和13.8±0.2°處有衍射峰。
18.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的得自權(quán)利要求15的方法的吡美莫司。
19.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的得自權(quán)利要求16的方法的吡美莫司。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備晶體大環(huán)內(nèi)酯類，尤其是吡美莫司和他克莫司的方法。
文檔編號C07H19/01GK101068819SQ200580041025
公開日2007年11月7日 申請日期2005年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者V·克里, I·梅爾策爾, A·科瓦奇尼-梅蔡 申請人:特瓦藥廠私人有限公司