專利名稱：制備苯胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及胺化鄰烷基取代的鹵代苯的方法以及氨和含銅化合物在胺化鄰烷基取代的鹵代苯中的用途。
鄰烷基取代的苯伯胺例如2-二環(huán)丙基-2-基-苯基胺，在例如WO 03/074491中描述的殺菌劑的制備中是有用的中間體。
由相應的芳基鹵化物使用氨在含銅催化劑存在下制備芳基伯胺，長期以來一直是已知的，其描述在例如Berichte der deutschenChemischen Gesellschaft，69，1534-1537(1936)、Journal ofOrganic Chemistry，64，6724-6729(1999)以及Tetrahedron Letters，42，3251-3254(2001)中。一種可能的胺化機理是通過親核進攻芳基鹵化物的芳基核(可能的機理在Tetrahedron，40，1433-1456(1984)中有討論)。通常已知這類反應僅僅是對弱電子雜芳基核例如吡啶核、或未被取代的苯核或者電子密度降低的活化苯核具有高收率。這類電子密度降低的苯核實例是在被取代的鹵素原子鄰位或?qū)ξ痪哂邢趸暮恕?br> 使用失活苯核例如鄰烷基取代的鹵代苯高收率進行上述銅催化胺化反應在專業(yè)文獻中被認為是相當困難的。例如，專業(yè)文獻中的標準操作唯一建議了未被取代的或者活化的芳基鹵化物作為銅催化胺化的起始原料(參見例如Tetrahedron，40(1984)，第1433和1435-1436頁以及Chemical Reviews，49(1951)第392和395頁)。
僅在Journal of Organic Chemistry，64，6724-6729(1999)中描述了使用銅/氯化銅(I)催化劑胺化在鄰位上被1，2，3，4-四氫-異喹啉衍生物取代的鹵代苯。然而在該方法中，使用了相當昂貴的銅粉；要求長達5天的反應時間且需要大量催化劑。鑒于上述原因，這種方法特別不適合大規(guī)模制備鄰烷基取代的苯伯胺。
因此，制備鄰烷基取代的苯胺的近代方法使用了含有鈀的催化劑。在失活鹵代苯的胺化中成功使用含鈀催化劑是已知的，且在Journalof Organic Chemistry，64，5575-5580(1999)和Journal of OrganicChemistry，65，1158-1174(2000)中被描述用于例如鄰烷基取代的溴苯或氯苯如2-溴甲苯。
鈀催化胺化技術的缺點在于直接制備苯伯胺是不可能的。為了制備苯伯胺，必須進行另外的反應步驟。這種兩步制備苯伯胺的方法描述在WO 03/074491中。根據(jù)WO 03/074491，鄰烷基取代的苯伯胺可以通過將相應的鄰烷基取代的鹵代苯以兩步反應方式反應，首先在鈀(II)催化反應中與二苯甲酮-亞胺反應，然后反應產(chǎn)物再與鹽酸羥胺和醋酸鈉或酸例如鹽酸反應。
然而，考慮到兩步方法步驟和昂貴的含鈀催化劑，上述制備苯伯胺的方法步驟尤其不適合大規(guī)模制備鄰烷基取代的苯伯胺。
因此，本發(fā)明目的在于提供避免已知方法的上述缺陷的制備鄰烷基取代的苯伯胺的方法，從而可以以經(jīng)濟學上有利和方便操作的方式高收率和高品質(zhì)制備上述化合物。
因此本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法 其中R1、R2和R3彼此各自獨立地是氫或甲基，所述方法通過將式II化合物
其中R1、R2和R3定義同式I且X是溴或氯，與氨在催化用量的至少一種含銅化合物存在下反應。
式I化合物以各種立體異構形式出現(xiàn)，表示為式II、III、IIII和IIV 本發(fā)明方法包括制備式II、III、IIII和IIV，其中R1、R2和R3定義同式I的上述立體異構形式，以及上述立體異構形式任意比例的混合物。
式Ia化合物(反式) (Ia，反式)，其中R1、R2和R3定義同式I，在本發(fā)明上下文中應理解為其中R1、R2和R3定義同式I的式II化合物；其中R1、R2和R3定義同式I的式III化合物；或者其中R1、R2和R3定義同式I的式II化合物和其中R1、R2和R3定義同式I的式III化合物任意比例的混合物。
式Ib化合物(順式)
(Ib，順式)其中R1、R2和R3定義同式I，在本發(fā)明上下文中應理解為其中R1、R2和R3定義同式I的式IIII化合物；其中R1、R2和R3定義同式I的式IIV化合物；或者其中R1、R2和R3定義同式I的式IIII化合物和其中R1、R2和R3定義同式I的式IIV化合物任意比例的混合物。
式II化合物以各種立體異構形式出現(xiàn)，表示為式III、IIII、IIIII和IIIV 本發(fā)明方法包括使用式III、IIII、IIIII和IIIV的上述立體異構形式，其中X、R1、R2和R3定義同式II，以及使用上述立體異構形式任意比例的混合物。
式IIa化合物(反式)
(IIa，反式)，其中X、R1、R2和R3定義同式I，在本發(fā)明上下文中應理解為其中X、R1、R2和R3定義同式II的式III化合物；其中X、R1、R2和R3定義同式II的式IIII化合物；或者其中X、R1、R2和R3定義同式II的式III化合物和其中X、R1、R2和R3定義同式II的式IIII化合物任意比例的混合物。
式IIb化合物(順式) (IIb，順式)，其中X、R1、R2和R3定義同式II，在本發(fā)明上下文中應理解為其中X、R1、R2和R3定義同式II的式IIIII化合物；其中X、R1、R2和R3定義同式II的式IIIV化合物；或者其中X、R1、R2和R3定義同式II的式IIIII化合物和其中X、R1、R2和R3定義同式II的式IIIV化合物任意比例的混合物。
本發(fā)明方法特別適合制備其中R1是氫或甲基；R2和R3是氫的式I化合物。
本發(fā)明方法更尤其適合于制備其中R1、R2和R3是氫的式I化合物。
在本發(fā)明方法中，優(yōu)選使用其中X是溴的式II化合物。
含銅化合物包括例如銅(I)化合物、銅(II)化合物、銅(I)化合物的混合物、銅(II)化合物的混合物、銅(I)化合物與銅(II)化合物的混合物、元素銅與銅(I)化合物的混合物以及元素銅與銅(II)化合物的混合物。
銅(I)化合物包括例如銅(I)鹽，使用其是優(yōu)選的。適宜的銅(I)鹽為例如CuCl、CuBr、CuI、Cu2S、醋酸銅(I)和Cu2O，優(yōu)選Cu2O。
銅(II)化合物包括例如銅(II)鹽，使用其是優(yōu)選的。適宜的銅(II)鹽為例如Cu2SO4、Cu2SO4×4-6mol H2O、CuO、CuS、CuCl2、CuCl2×2molH2O和醋酸銅(II)。
至于銅(I)化合物的混合物，可以使用例如CuCl和Cu2O的混合物。
在本發(fā)明方法中，優(yōu)選使用銅(I)化合物或銅(I)化合物的混合物作為含銅化合物。
在本發(fā)明方法中，尤其優(yōu)選使用銅(I)化合物作為含銅化合物。
在本發(fā)明方法中，含銅化合物以催化用量使用。相對于式II化合物而言，含銅化合物優(yōu)選以1∶5至1∶100的比例使用，特別是1∶10至1∶20的比例。
本發(fā)明的反應在高溫下進行，優(yōu)選為100℃-200℃的溫度范圍，特別是130℃-170℃的溫度范圍。
本發(fā)明的反應在高壓下進行，優(yōu)選為20巴至150巴的壓力，特別是35巴至85巴的壓力。
用于本發(fā)明反應的反應時間通常為1-48小時，優(yōu)選為6-24小時，特別是6-18小時。
本發(fā)明的反應可以在惰性溶劑中進行，惰性溶劑優(yōu)選為非水溶劑。
適宜的溶劑為例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、和二甘醇。優(yōu)選溶劑是乙二醇。
在不同的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明反應在沒有溶劑下進行。
在本發(fā)明反應中，氨以相對于式II化合物而言等摩爾用量或過量使用，優(yōu)選為高達500倍過量，尤其為高達200倍過量，更優(yōu)選為80倍至120倍過量。
在本發(fā)明方法中，氨可以以液體形式或氣體形式引入至反應器中。
本發(fā)明方法特別適合用于制備式I化合物，其中R1、R2和R3彼此各自獨立地是氫或甲基，所述化合物通過將式II化合物，其中R1、R2和R3彼此各自獨立地是氫或甲基且X是溴，與氨在催化用量的Cu2O存在下、在130℃-170℃的溫度范圍下、使用乙二醇作為溶劑進行反應，所使用的氨相對于式II化合物而言為80倍至120倍過量。
特別適合于下述實施方案在式I化合物中，R1是氫或甲基；且R2和R3是氫。
尤其適合用于下述實施方案在式I化合物中，其中R1、R2和R3是氫。
其在X是溴的式II化合物通常是已知的，且可以按照WO 03/074491中描述的方法制備。其中X是氯的式II化合物可以類似地按照WO 03/074491中描述的其中X是溴的相應式II化合物的方法制備。
本發(fā)明還涉及在至少一種含銅化合物存在下，氨在胺化式II化合物中的用途。
本發(fā)明還涉及胺化式II化合物的方法，所述方法通過使用氨作為胺化劑以及催化用量的至少一種含銅化合物。
借助下面的實施例，對本發(fā)明進行更具體的描述實施例P1制備2-二環(huán)丙基-2-基-苯基胺在壓力為34巴的高壓釜中，將3g 2-(2-溴苯基)-二環(huán)丙基(12.7mmol，反式/順式混合物)、20g氨氣(1.17mol)、181mg Cu2O(1.26mmol)和20ml乙二醇的混合物在150℃的溫度下加熱24小時。蒸發(fā)除去氨后，加入200ml乙酸乙酯。有機相使用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。為了分離第二產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶4)。除去洗脫劑后，得到1.47g 2-二環(huán)丙基-2-基-苯基胺(理論值的67％)，為淺褐色液體形式(反式/順式比例7∶3)。
實施例P2制備2-(1′-甲基-二環(huán)丙基-2-基)-苯基胺在壓力為40巴的高壓釜中，將3g 2′-(2-溴苯基)-1-甲基-二環(huán)丙基(11.9mmol，反式/順式混合物)、20g氨氣(1.17mol)、171mgCu2O(1.19mmol)和20ml乙二醇的混合物在150℃的溫度下加熱24小時。蒸發(fā)除去氨后，加入200ml乙酸乙酯。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。為了分離第二產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶4)。除去洗脫劑后，得到1.20g 2-(1′-甲基-二環(huán)丙基-2-基)-苯基胺(理論值的53.5％)，為淺褐色液體形式(反式/順式比例3∶1)。
實施例P3制備2-(1′-甲基-二環(huán)丙基-2-基)-苯基胺在壓力為75-85巴的高壓釜中，將10g 2′-(2-溴苯基)-1-甲基-二環(huán)丙基(42mmol，反式/順式混合物，其中反式/順式比例2∶1)、66g氨氣(3.9mol)、600mg Cu2O(4.2mmol)和65ml乙二醇的混合物在150℃的溫度下加熱36小時。蒸發(fā)除去氨后，加入200ml乙酸乙酯。有機相使用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。為了分離第二產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜分析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶4)。除去洗脫劑后，得到2-(1′-甲基-二環(huán)丙基-2-基)-苯基胺，理論收率的80％，為淺褐色液體形式(反式/順式比例2∶1)。
下述式I化合物可以基于上述實施例制備表1式I化合物
下述式II化合物適合用于本發(fā)明方法
表2式II化合物
本發(fā)明使得可以以高收率和低成本胺化鄰烷基取代的鹵代苯。
用于本發(fā)明方法的原料其特征在于可方便獲得，且便于加工，也不昂貴。
本發(fā)明使得可以以催化用量使用含銅化合物，優(yōu)選相對于式II化合物而言為1∶5至1∶100的比例，特別是相對于式II化合物而言為1∶10至1∶20的比例。因此，僅僅需要少量的含銅催化劑，這使得該方法特別廉價。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明反應的反應時間為6-24小時，特別是6-18小時。由于這么短的反應時間，該實施方案構成了本發(fā)明方法在經(jīng)濟學上最令人感興趣的變型。
對于適宜反應條件的選擇，相對于式IIb化合物(順式)形成式Ib化合物(順式)而言，式IIa化合物(反式)更迅速地反應形成式Ia化合物(反式)。例如，在制備實施例1的反應條件下(0.1當量Cu2O、100當量氨，乙二醇作為溶劑，反應溫度為150℃)，發(fā)現(xiàn)其中X是溴且R1、R2和R3是氫的式IIa化合物(反式)具有比其中X是溴且R1、R2和R3是氫的式IIb化合物(順式)快1.7倍的反應速率。因此，在制備具有高含量的式Ia化合物(反式)的式I化合物或者制備高純度的式Ia化合物(反式)時，可以實現(xiàn)反應時間更短。由于這么短的反應時間，該實施方案構成了用于制備具有高含量的式Ia化合物(反式)的式I化合物或制備高純度的式Ia化合物(反式)的本發(fā)明方法在經(jīng)濟學上最令人感興趣的變型。
當本發(fā)明方法使用乙二醇作為溶劑時，除了形成所需式I化合物之外，還可能形成由乙二醇而不是氨取代的少量第二產(chǎn)物。由于式I化合物在制備例如WO 03/074491中所述酰胺殺菌劑中是有用的中間體，因此少量基于所述第二產(chǎn)物的雜質(zhì)同樣可能出現(xiàn)在酰胺殺菌劑本身中。例如，在制備式C1的酰胺殺菌劑中 使用已按本發(fā)明方法、使用乙二醇作為溶劑制備得到的式A1化合物
同時使用WO 03/074491中描述的制備步驟，例如將式A1的苯胺與式C2的?；确磻?除了所需的式C1的酰胺殺菌劑之外，還可能形成少量的雜質(zhì)C3
權利要求
1.制備式I化合物的方法 其中R1、R2和R3彼此各自獨立地是氫或甲基，所述方法通過將式II化合物 其中R1、R2和R3定義同式I且X是溴或氯，與氨在催化用量的至少一種含銅化合物存在下反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中使用銅(I)化合物或銅(I)化合物的混合物作為含銅化合物。
3.在催化用量的至少一種含銅化合物存在下，氨在胺化式II化合物中的用途 其中R1、R2和R3定義同權利要求1且X是溴或氯。
4.胺化式II化合物的方法 其中R1、R2和R3定義同權利要求1且X是溴或氯，所述方法通過使用氨作為胺化劑以及催化用量的至少一種含銅化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中R
文檔編號C07C211/45GK101072746SQ200580042184
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月8日 優(yōu)先權日2004年12月10日
發(fā)明者H·沃爾特, C·科西, J·艾倫弗蘭德, C·蘭伯斯, H·托布勒 申請人:辛根塔參與股份公司