專利名稱：作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體I(GlyT－1)抑制劑用于治療阿爾茨海默氏病的二環(huán)和三環(huán)取代的苯甲 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其藥用活性酸加成鹽 R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；
R4是氫、低級(jí)烷基、被鹵素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族雜環(huán)；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R7是氫或低級(jí)烷基；n是0、1或2。
本發(fā)明涉及通式I化合物、制備這些化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熒窠?jīng)學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙中的用途。
已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑，并且它們對(duì)甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GlyT-2)抑制劑有良好選擇性。
下面的式IA、IB、IC、ID、IE和IF的化合物都包括在本發(fā)明內(nèi)式IA化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；n是0、1或2。
式IB化合物及其藥用活性酸加成鹽
其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R4是氫、低級(jí)烷基、被鹵素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族雜環(huán)；n是0、1或2。
式IC化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R7是氫或低級(jí)烷基；n是0、1或2。
式ID化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；
R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0、1或2。
式IE化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0、1或2。
式IF化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0、1或2。
已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑，并且它們對(duì)甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GlyT-2)抑制劑有良好選擇性。
精神分裂癥是以發(fā)作性陽(yáng)性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙和精神病)和持續(xù)性陰性癥狀(如flattened affect、注意力受損和社交回避)以及認(rèn)知缺損為特征的發(fā)展性和破壞性神經(jīng)疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28325-33)。數(shù)十年的研究聚焦于“多巴胺能活動(dòng)過(guò)度”假說(shuō)，它產(chǎn)生了涉及阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)507-518；Nakazato A和Okuyama S等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98)。這種藥理學(xué)途徑并沒(méi)有很好地解決陰性和認(rèn)知癥狀，而它們是功能性結(jié)果的最佳預(yù)測(cè)者(SharmaT.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)44-51)。
在20世紀(jì)60年代中期，基于由非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑化合物如苯環(huán)利定(PCP)和相關(guān)藥物(氯胺酮)阻斷谷氨酸系統(tǒng)引起的擬精神病作用，提出了精神分裂癥的補(bǔ)充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-誘導(dǎo)的擬精神病作用摻合有陽(yáng)性和陰性癥狀以及認(rèn)知機(jī)能障礙，由此非常貼切地模擬了患者的精神分裂癥(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45668-679及其中的參考文獻(xiàn))。此外，表達(dá)降低的NMDAR1亞基水平的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥的藥理學(xué)誘導(dǎo)模型類似的行為異常，這支持了其中NMDA受體活性降低導(dǎo)致精神分裂癥樣行為的模型(Mohn AR等人，1999，Cell，98427-236)。
谷氨酸神經(jīng)傳遞，特別是NMDA受體活性，在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用，例如，NMDA受體似乎作為門控突觸可塑性和記憶形成的閾的分級(jí)開關(guān)起作用(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，36131-39)。過(guò)度表達(dá)NMDA NR2B亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出突觸可塑性增加以及學(xué)習(xí)和記憶能力較佳(Tang JP等人，1999，Natur，401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺乏參與了精神分裂癥的病理生理學(xué)，那么谷氨酸傳遞增加，特別是經(jīng)NMDA受體激活的傳遞增加，將預(yù)期可產(chǎn)生抗精神病和認(rèn)知增強(qiáng)作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要的功能。它作為一種抑制性氨基酸與士的寧敏感性甘氨酸受體結(jié)合，并且還和谷氨酸一起作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能的重要的共激動(dòng)劑來(lái)影響興奮活性。谷氨酸以活性依賴性方式從突觸末端釋放，而甘氨酸則似乎以更恒定的水平存在，并且似乎調(diào)節(jié)/控制著受體對(duì)谷氨酸的應(yīng)答。
控制神經(jīng)遞質(zhì)的突觸濃度的最有效的方法之一是影響它們?cè)谕挥|的再攝取。神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體通過(guò)從胞外間隙除去神經(jīng)遞質(zhì)可控制它們的胞外壽命，由此調(diào)節(jié)突觸傳遞的強(qiáng)度(Gainetdinov RR等人，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)367-373)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(它構(gòu)成神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的鈉和氯家族的一部分)通過(guò)重新攝取甘氨酸進(jìn)入突觸前神經(jīng)末端和周圍精細(xì)的神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)程而在突觸后甘氨酸能作用的終止和維持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已經(jīng)從哺乳動(dòng)物的腦中克隆了兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(GlyT-1和GlyT-2)，它們產(chǎn)生具有約50％氨基酸序列同源性的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體。GlyT-1存在四種來(lái)自可變剪接和可變啟動(dòng)子應(yīng)用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在嚙齒動(dòng)物的腦中僅發(fā)現(xiàn)了這些同工型中的兩種(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2還存在一定程度的異質(zhì)性。在嚙齒動(dòng)物的腦中已經(jīng)鑒別出了兩種GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周組織中，而GlyT-2對(duì)CNS有特異性。GlyT-1主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)，并且發(fā)現(xiàn)它不僅存在于與士的寧敏感性甘氨酸受體相應(yīng)的區(qū)域，而且還存在于這些區(qū)域之外，在那里它被推測(cè)參與調(diào)節(jié)NMDA受體功能(Lopez-Corcuera B等人，2001，Mol.Mem.Biol.，1813-20)。由此，增加NMDA受體活性的一種策略是，通過(guò)抑制GlyT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體增加突觸NMDA受體的局部微環(huán)境中甘氨酸的濃度(Bergereon R.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734；Chen L.等人，2003，J.Neurophysiol.，89(2)691-703)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑適用于治療神經(jīng)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。所涉及疾病狀態(tài)中的大多數(shù)是精神病，精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)，精神病性心境障礙如嚴(yán)重的重癥抑郁性障礙、與精神障礙有關(guān)的心境障礙如與雙相性精神障礙有關(guān)的急性躁狂或抑郁或與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙(Pralong ET等人，2002，Prog.Neurobiol.，67173-202)，孤獨(dú)癥(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.，105525-535)，認(rèn)知障礙如癡呆，包括年齡相關(guān)性癡呆和阿爾茨海默氏型老年性癡呆，包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的記憶障礙，注意力缺陷障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)。
因此，經(jīng)GlyT-1抑制作用增加NMDA受體的激活可產(chǎn)生治療以下疾病的藥物精神病、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過(guò)程受損的疾病，例如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與NMDA受體經(jīng)Glyt-1抑制的激活相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物以及它們的生產(chǎn)和式I化合物在控制或預(yù)防疾病如精神病、記憶和學(xué)習(xí)功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過(guò)程受損的疾病，例如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默氏病中的用途。
采用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是精神分裂癥、認(rèn)知缺損和阿爾茨海默氏病。
此外，本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、它們所有的相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是含有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“非芳香族雜環(huán)”是指含有1或2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5或6元的雜環(huán)。優(yōu)選的環(huán)是1-吡咯烷、1-哌啶、1-哌嗪或1-嗎啉。
術(shù)語(yǔ)“5或6元的芳香族雜環(huán)”是指含有1、2或3個(gè)雜原子的芳環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷基”是指以上所定義的烷基，其中至少一個(gè)氫原子被鹵素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3等。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的酸加成鹽”囊括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，例如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等形成的鹽。
優(yōu)選的式IA化合物是下列化合物(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮、(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-甲酮、3-(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-4-異丙氧基-芐腈、(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮或(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
優(yōu)選的式IB化合物是(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮、(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮或
(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮。
優(yōu)選的式IC化合物是(7-氯-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮或(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
優(yōu)選的式ID化合物是外消旋-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
優(yōu)選的式IE化合物是(2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯基)-(3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮。
式IF化合物也是優(yōu)選的。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備，例如通過(guò)下述方法來(lái)制備，該方法包括a)將式II化合物 該式II化合物選自下列化合物
與式III化合物 在活化劑諸如TBTU的存在下反應(yīng)，以得到式I化合物 其中根據(jù) 的不同，式I包括以下結(jié)構(gòu)式 其中的取代基如以上所定義，或者
b)將式IV化合物 與式V化合物在堿諸如三乙基胺或催化劑如Cu(I)Br的存在下反應(yīng)R1HV以得到式I化合物 其中取代基R1、R2和 如以上所定義，并且X是鹵素，或者c)將式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng)R’XVII以得到式I1化合物 其中取代基R2、R’和 如以上所定義，并且X是鹵素，或者d)將式VI化合物
與式VIII化合物在Mitsunobu條件下反應(yīng)R’OHVIII以得到式I1化合物 其中取代基R2、R’和 如以上所定義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
式I化合物可按照方法a)、b)、c)或d)、按照以下方案1、2、3和4來(lái)制備。所有原料或者是可購(gòu)買的，記載于文獻(xiàn)中的，或者是可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制得的。
使用以下縮寫詞TBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽)
方案1式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物的制備 其中R1-R7如上所述。
將式II(IIA、IIB、IIC、IID、IIE或IIF)化合物用式III化合物在TBTU和堿諸如N-乙基二異丙基胺的存在下處理以得到式I(IA、IB、IC、ID、IE或IF)化合物。
方案2式III化合物的制備 其中R1和R2如上所述并且X是鹵素。
式III化合物可按照常規(guī)方法制得。如果H-R1是非芳香族雜環(huán)、例如嗎啉，則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約2小時(shí)。
如果R1是OR’，R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，則反應(yīng)用相應(yīng)的式V的醇通過(guò)與式IX化合物和Cu(I)Br的混合物在三乙基胺中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
式IX化合物可按照常規(guī)方法制得，例如按照以下方法制得向相應(yīng)的苯甲酸的甲醇溶液中在0℃下加入oxone(過(guò)氧一硫酸鉀2KHSO5·KHSO4·K2SO4)并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
方案3式I化合物的制備 其中R1、R2和 如上所述，并且X是鹵素。
X可以被R1按照常規(guī)方式置換，例如利用堿諸如三乙基胺或Cu(I)Br。
方案4式I1化合物的制備 其中R’和R2和 如上所述，并且X是鹵素。
堿性式I化合物的酸加成鹽可通過(guò)用至少化學(xué)計(jì)算量的適宜堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氨等處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑。
按照下文的測(cè)試研究該化合物。
溶液和材料DMEM完全培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目錄號(hào)R758-07)細(xì)胞。
甘氨酸攝取抑制分析(mGlyT-1b)在第1天，將用mGlyT-1b cDNA轉(zhuǎn)染的哺乳動(dòng)物細(xì)胞(Flp-inTM-CHO)以40,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪在96-孔培養(yǎng)板上不含潮霉素的F-12完全培養(yǎng)基中。在第2天，吸取培養(yǎng)基，細(xì)胞用攝取緩沖液(UB)洗滌兩次。然后將細(xì)胞在(i)沒(méi)有潛在競(jìng)爭(zhēng)劑、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各濃度潛在抑制劑的存在下于22℃孵育20分鐘。采用一系列濃度的潛在抑制劑獲得數(shù)據(jù)，計(jì)算抑制劑產(chǎn)生50％作用的濃度(例如IC50，競(jìng)爭(zhēng)劑抑制甘氨酸攝取50％的濃度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將培養(yǎng)板在輕微振搖下孵育，吸取混合物中止反應(yīng)，用冰冷的UB洗滌(三次)。將細(xì)胞用閃爍液溶解，振搖3小時(shí)，采用閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)細(xì)胞中的放射性強(qiáng)度進(jìn)行計(jì)數(shù)。
優(yōu)選的化合物對(duì)GlyT-1表現(xiàn)出的IC50(μM)＜0.5。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，還可經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工來(lái)生產(chǎn)藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等例如作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，當(dāng)為軟明膠膠囊時(shí)還可以不使用載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的目的，所述藥劑的制備方法亦如此，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用酸加成鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖給藥的形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙的那些，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認(rèn)知缺損和阿爾茨海默氏病。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)具體病例中的個(gè)體需求來(lái)調(diào)節(jié)。當(dāng)口服施用時(shí)，成人日劑量為約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。日劑量可作為單一劑量或分開的劑量施用，此外，當(dāng)指明時(shí)也可超出該上限。
片劑制劑(濕法制粒)
制備方法1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，用純化水制粒。
2.將顆粒于50℃干燥。
3.將顆粒過(guò)適宜的研磨裝置。
4.加入第5項(xiàng)，混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓制。
膠囊制劑
制備方法1.將第1、2和3項(xiàng)在適宜混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊殼中。
下述實(shí)施例非限制性地解釋了本發(fā)明。所有溫度以攝氏度給出。
所有原料或者是可購(gòu)買的，記載于文獻(xiàn)中的，或者是可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制得的。
實(shí)施例A2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯甲酸的制備向2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g，26.2mmol)的二烷(50ml)溶液中加入嗎啉(11.5mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑。將殘余物溶于水并將該混合物用HCl 2N酸化。將固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(6.2g，93％)，MS(m/e)251.2(MH-，100％)。
實(shí)施例B2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酸的制備(a)2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸向99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸的400ml甲醇溶液中于0℃下加入296mmol oxone并將該混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。濾出沉淀物并將濾液減壓濃縮。將殘余物用400ml乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)相用300mL 1N HCl和300mL鹽水洗滌2次，最后用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
(b)2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸將2.13mmol 2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br的5mLNEt3溶液和25mL異丙醇的混合物在密封試管中在120℃下加熱16小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并向殘余物中加入70mL 1N HCl。用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)級(jí)分干燥并蒸發(fā)得到殘余物，將該殘余物通過(guò)反相制備型HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。將產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物1.2。MS(m/e)257.0(MH-，100％)。
實(shí)施例C2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯甲酸的制備該化合物按照與實(shí)施例B相類似的方法從2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸和異丁醇制得。MS(m/e)271.1(MH-，100％)。
實(shí)施例D5-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-苯甲酸該化合物按照與實(shí)施例B相類似的方法從2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸和嗎啉制得。MS(m/e)284.1(MH-，100％)。
實(shí)施例E2-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶(a)1-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-乙酮將2.8mmol噻吩-2-硫代甲酰胺溶于10ml乙腈。加入5.6mmol N-乙基-二異丙基胺，然后加入3.4mmol 1-乙酰基-3-溴-哌啶-4-酮?dú)滗逅猁}(按照專利US 4122083制得)。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱4小時(shí)，冷卻并濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2；乙酸乙酯)得到黃色樹膠狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)265.0(M+H+)。
(b)2-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶將1mmol 1-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-乙酮在15ml 2M鹽酸水溶液中回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過(guò)加入碳酸鈉堿化。用乙酸乙酯萃取得到棕色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)223.3(M+H+)。
實(shí)施例F2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶(a)1-[2-(4-氟-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4]吡啶-5-基]-乙酮該化合物按照與實(shí)施例E(a)相類似的方法從4-氟-1-苯硫代甲酰胺和1-乙?；?3-溴-哌啶-4-酮?dú)滗逅猁}制得，為無(wú)色固體。MS(m/e)277.1(M+H+)。
(b)2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶該化合物按照與實(shí)施例E(b)相類似的方法從1-[2-(4-氟-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4]吡啶-5-基]-乙酮和鹽酸制得。進(jìn)行色譜分離(SiO2；二氯甲烷/甲醇95∶5)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)235.1(M+H+)。
實(shí)施例G2-環(huán)戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備該化合物按照與實(shí)施例B相類似的方法從2-氯-5-甲磺?；?苯甲酸和環(huán)戊醇制得，MS(m/e)283.1(MH-，100％)。
實(shí)施例H8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚a)1-氰基甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯向氫化鈉溶液(0.58g的DMF(12mL)溶液)中在0℃下緩慢加入5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.64g)的DMF(12mL)溶液，并將溫度保持在7.5℃以下。氣體的放出停止后，加入氯乙腈并將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，加入水并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空濃縮，通過(guò)柱色譜純化得到標(biāo)題化合物(2.3g，76％)。MS(EI)312.1(M+)。
b)8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚向氫化鋁鋰(0.68g)的二乙醚(70mL)懸浮液中分批加入1-氰基甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.28g)。然后將反應(yīng)混合物在回流下攪拌16小時(shí)。然后將溶液緩慢倒入飽和酒石酸鈉-鉀溶液中。然后將該混合物用乙酸乙酯萃取3次。然后將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，通過(guò)柱色譜純化得到所需的化合物(0.83g，45％)。MS(EI)274.0(M+)。
實(shí)施例I外消旋-8-三氟甲氧基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚向8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.41g)的THF(2.2mL)和TFA(4.4mL)溶液中在0℃下分批加入硼氫化鈉(0.124g)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌35分鐘。經(jīng)過(guò)該時(shí)間后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷并倒在水上。加入氫氧化鈉溶液(10M)至pH達(dá)到13.5。15分鐘后，將各相分離。將水相用二氯甲烷萃取2次。然后將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，通過(guò)柱色譜純化得到標(biāo)題化合物(0.31g，76％)。MS(EI)258.1(M+)。
實(shí)施例1(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 將2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯甲酸(實(shí)施例B，30mg)和6-氯-1，2，3，4-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶([29078-50-0]，35mg)、N-二異丙基乙基胺(0.12m)和TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，55mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)柱色譜純化(SiO2，庚烷/EtOAc 0-100％)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(30mg)。MS(m/e)464.1(M+H+)。
實(shí)施例2(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例D和6-氯-1，2，3，4-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]制得。MS(m/e)491.1(M+H+)。
實(shí)施例3(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]三唑并[5，4-c]吡啶[733757-96-5]制得。MS(m/e)525.2(M+H+)。
實(shí)施例4(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例A和實(shí)施例E制得。MS(m/e)457.3(M+H+)。
實(shí)施例5(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮
該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例C和實(shí)施例E制得。MS(m/e)477.0(M+H+)。
實(shí)施例6(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和實(shí)施例E制得。MS(m/e)463.3(M+H+)。
實(shí)施例7(2-乙基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和2-乙基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶[153341-59-4]制得。MS(m/e)409.4(M+H+)。
實(shí)施例8[2-(4-氟-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例C和實(shí)施例F制得。MS(m/e)489.0(M+H+)。
實(shí)施例9(7-氯-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和7-氯-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚[287384-61-6]制得。MS(m/e)447.0(M+H+)。
實(shí)施例10(9-氟-10-甲氧基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮
該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并[1，2-a]吲哚[153500-96-0]制得。MS(m/e)478.1(M+NH4+)。
實(shí)施例11(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和實(shí)施例H制得。MS(m/e)497.1(M+H+)。
實(shí)施例12(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-((R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚[396074-54-7]制得。MS(m/e)495.3(M+H+)。
實(shí)施例13((R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和(4R)-7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-4-甲基-吡嗪并[1，2-a]吲哚[763077-49-2]制得。MS(m/e)495.4(M+H+)。
實(shí)施例14外消旋-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和實(shí)施例I制得。MS(m/e)499.1(M+H+)。
實(shí)施例15(2-環(huán)戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例G和1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑[4744-53-0]制得。MS(m/e)440.4(M+H+)。
實(shí)施例16(3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例C和1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑[4744-53-0]制得。MS(m/e)428.5(M+H+)。
實(shí)施例17(6-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用實(shí)施例B和6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并{4，3-b}吲哚[177858-77-4]制得。MS(m/e)431.1(M+H+)。
實(shí)施例18(6-氟-5-甲磺?；?1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 將200mg(6-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實(shí)施例17)的5ml二氯甲烷懸浮液用106mg甲磺酰氯處理，然后用118mg三乙基胺處理。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。濃縮并進(jìn)行色譜分離(硅膠；乙酸乙酯)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(17mg；7％)。MS(m/e)509.0(M+CH3COO)。
實(shí)施例193-(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-4-異丙氧基-芐腈 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氫-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和5-氰基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲酸[845616-14-0]制得。MS(m/e)411.0(M+H+)。
實(shí)施例20(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮
該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氫-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲基磺?；郊姿醄845616-03-7]制得。MS(m/e)476.0(M+H+)。
實(shí)施例21(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氫-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和2-(二乙基氨基)-5-硝基-苯甲酸[727718-14-1]制得。MS(m/e)444.1(M+H+)。
實(shí)施例22(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺?；?2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氫-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和5-甲基磺酰基-2-[((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸[845616-82-2]制得。MS(m/e)518.1(M+H+)。
實(shí)施例23(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]三唑并[5，4-c]吡啶[733757-96-5]和實(shí)施例C制得。MS(m/e)539.3(M+H+)。
實(shí)施例24(3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮 該標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1相類似的方法利用1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑[4744-53-0]和實(shí)施例B制得。MS(m/e)414.3(M+H+)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中 是 R1是非芳香族雜環(huán)，或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；R4是氫、低級(jí)烷基、被鹵素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族雜環(huán)；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R7是氫或低級(jí)烷基；n是0、1或2。
2.按照權(quán)利要求1所述的式IA化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；n是0、1或2。
3.權(quán)利要求1所述的式IB化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R4是氫、低級(jí)烷基、被鹵素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族雜環(huán)；n是0、1或2。
4.權(quán)利要求1所述的式IC化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R7是氫或低級(jí)烷基；n是0、1或2。
5.權(quán)利要求1所述的式ID化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0、1或2。
6.權(quán)利要求1所述的式IE化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0、1或2。
7.權(quán)利要求1所述的式IF化合物及其藥用活性酸加成鹽 其中R1是非芳香族雜環(huán)或者是OR’或N(R”)2；R’是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是-(CH2)n-環(huán)烷基；R”是低級(jí)烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R5/R6是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，或者是被鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0、1或2。
8.權(quán)利要求2所述的式IA化合物，所述的化合物是(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮、(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(5-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-苯基)-甲酮、3-(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-4-異丙氧基-芐腈、(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-甲磺?；?苯基)-甲酮或(6-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
9.權(quán)利要求3所述的式IB化合物，所述的化合物是(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮、(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮或(2-異丁氧基-5-甲磺?；?苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮。
10.權(quán)利要求4所述的式IC化合物，所述的化合物是(7-氯-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或(2-異丙氧基-5-甲磺?；?苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
11.權(quán)利要求5所述的式ID化合物，該化合物是外消旋-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
12.權(quán)利要求6所述的式IE化合物，該化合物是(2-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；?苯基)-(3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮。
13.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物 該式II化合物選自下列化合物 與式III化合物 在活化劑諸如TBTU的存在下反應(yīng)，以得到式I化合物 其中根據(jù) 的不同，式I包括以下結(jié)構(gòu)式 其中的取代基如權(quán)利要求1所定義，或者b)將式IV化合物 與式V化合物在堿諸如三乙基胺或催化劑如Cu(I)Br的存在下反應(yīng)R1H V以得到式I化合物 其中取代基R1、R2和 如權(quán)利要求1所定義，并且X是鹵素，或者c)將式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng)R’X VII以得到式I1化合物 其中取代基R2、R’和 如權(quán)利要求1所定義，并且X是鹵素，或者d)將式VI化合物 與式VIII化合物在Mitsunobu條件下反應(yīng)R’OHVIII以得到式I1化合物 其中取代基R2、R’和 如以上所定義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
14.通過(guò)權(quán)利要求13所述的方法或等同方法制備的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物。
15.含有一種或多種如權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物以及可藥用賦形劑的藥物。
16.用于治療阿耳茨海默氏病的權(quán)利要求15所述的藥物。
17.權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
18.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療治療神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙的通式I化合物及其藥用活性酸加成鹽，其中式(II)是A或B或C或D或E或F，R
文檔編號(hào)C07D487/04GK101076532SQ200580042730
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2005年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者S·喬里頓, R·納爾基齊昂, R·D·諾可羅斯, E·皮納德 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司