專利名稱：維生素b的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡哆胺、吡哆醇及其密切相關(guān)的3-羥基-吡啶衍生物及其酸式鹽的制備工藝。吡哆胺和吡哆醇屬于維生素B6族。吡哆胺在大量的生物化學(xué)過程中具有重要作用，并且是吡哆醇的有用前驅(qū)體(通常，吡哆醇本身或者尤其是其鹽酸鹽，被稱作“維生素B6”)。
幾乎所有的維生素B6工業(yè)合成均始于便宜、易得的丙氨酸，丙氨酸經(jīng)歷數(shù)個化學(xué)步驟被轉(zhuǎn)化為5-乙氧基-4-甲基-噁唑(EMO)，其為此化學(xué)生產(chǎn)工藝中最昂貴的中間體。EMO被用作二烯，與被保護(hù)的2-丁烯-1，4-二醇進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)。隨后的Diels-Alder加合物的酸催化重排以及在含水鹽酸中的水解可得到鹽酸吡哆醇，即商業(yè)形式的維生素B6。這可由以下反應(yīng)方案1示意性地表示，其中Et表示乙基，R表示2-丁烯-1，4-二醇的保護(hù)基的組成部分 反應(yīng)方案1Diels-Alder反應(yīng)和酸性重排——已知的維生素B6工業(yè)合成中的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟關(guān)于這條從EMO和被保護(hù)的2-丁烯-1，4-二醇到維生素B6最終產(chǎn)品的路線的文獻(xiàn)包括美國專利3,250,778、3,296,275和3,822,274以及印度專利175,617。實(shí)踐中已表明Diels-Alder反應(yīng)不利地得到混合產(chǎn)品。
由于從噁唑EMO開始的合成需要數(shù)個化學(xué)步驟并產(chǎn)生大量廢料流產(chǎn)物，因此避免這些缺點(diǎn)以及上面提及的效率低的Diels-Alder反應(yīng)的合成路線一直是很多化學(xué)研究的目標(biāo)?，F(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以通過一種新的多步驟工藝來制備吡哆胺(鹽酸化物)或其它密切相關(guān)的3-羥基-吡啶衍生物，所述工藝同樣始于便宜易得的丙氨酸或其它氨基酸(根據(jù)需要)，但同時避免了EMO或相關(guān)的4-取代的5-烷氧基-噁唑和Diels-Alder反應(yīng)的參與。此外，與前面討論的路線相比，對于從丙氨酸或其它氨基酸到吡哆胺、吡哆醇或其鹽或相關(guān)的3-羥基-吡啶衍生物，這種新的多步驟工藝包括更少的化學(xué)步驟。
這種新的多步驟工藝可由以下反應(yīng)方案2示意性地表示，所述方案是始于丙氨酸(1)的最簡化方案，并包括Michael受體5的酰基(即，酰化γ-羥基巴豆腈NC-CH＝CHCH2OAc)，最簡單的這種基團(tuán)是乙?；?Ac)
反應(yīng)方案2本發(fā)明的最終制備吡哆醇或其密切相關(guān)衍生物的路線的實(shí)例在反應(yīng)方案2中，4-甲基-5(4H)-噁唑酮4在括號中給出，表示此化合物在其由N-甲?；彼?生成之后不需要被分離，而是，反應(yīng)后的混合物與添加的Michael受體5可以直接反應(yīng)，這是經(jīng)由下兩個加括號的化合物6和7，得到在此路線中形成的三個3-羥基吡啶衍生物中的第一個，即化合物8，其中所述化合物6和7是假想形成的，無需被分離(如果確實(shí)形成并可被分離)。
本發(fā)明的工藝主要體現(xiàn)在4-取代的5(4H)-噁唑酮(例如反應(yīng)方案2中的4-甲基-5(4H)-噁唑酮4)與?；?羥基巴豆腈(例如反應(yīng)方案2中的γ-乙酰氧基-巴豆腈5)的反應(yīng)中，該反應(yīng)生成合適的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶鹽(例如反應(yīng)方案2中的具有2-取代的甲基和5-取代的乙酰氧甲基的吡啶衍生物8)。本工藝可以可選地包括在前步驟將N-甲?；〈摩?氨基酸(例如反應(yīng)方案2中的N-甲?；?丙氨酸3)轉(zhuǎn)化為4-取代的5(4H)-噁唑酮，特別是當(dāng)所述噁唑酮在與?；?羥基-巴豆腈反應(yīng)之前并未從上述反應(yīng)后的混合物中分離的情況下。而且，本發(fā)明的工藝可以可選地還包括后續(xù)的還原和水解步驟，需要該步驟將前述2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶鹽(吡哆胺或其密切相關(guān)衍生物的鹽，例如反應(yīng)方案2中的2-甲基化合物，即吡哆胺本身，作為其二鹽酸鹽9示出)，本發(fā)明的工藝還可可選地包括通過重氮化和水解將前面最后提到的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-取代的3-羥基-4，5-二(羥甲基)-吡啶鹽(吡哆醇或其密切相關(guān)衍生物的鹽，例如反應(yīng)方案2中的2-甲基化合物，即吡哆醇本身，作為其二鹽酸鹽10示出)的最終步驟。
因此，本發(fā)明的主要方面提供了制備通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工藝， 式中，R1表示甲基、異丙基、異丁基、2-丁基或苯甲基，或根據(jù)具體情況為被羥基保護(hù)或氫硫基保護(hù)的羥甲基、1-羥乙基、氫硫基甲基或?qū)αu苯甲基，或甲基硫代乙基；R2表示?；?br> 其特征在于，使通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮 式中，R1定義如上，與通式III的?；?羥基-巴豆腈反應(yīng)， 式中，R2表示?；?br> 本發(fā)明的另一方面提供了制備上述通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工藝，其中通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮通過以下方法制備可選地在堿的存在下，用脫水活化劑對通式IV的N-甲?；?α-氨基酸進(jìn)行脫水和環(huán)化， 式中，R1定義如上。
本發(fā)明的工藝還包括其它步驟首先制備通式V的2-取代的3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶鹽，
式中，R1定義如上，HX為成鹽的酸，其中，將按照上述制備工藝制備的通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶催化氫化并用含水礦物酸水解；最終制備出通式VI的2取代的3-羥基-4，5-二(羥甲基)-吡啶鹽， 式中，R1定義如上，HX為成鹽的酸，其中，將按照上述制備工藝制備的通式V的2-取代的3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶鹽重氮化并水解。
在以上關(guān)于式IV的N-甲?；?α-氨基酸中的和式II、V和VI的每個化合物中的取代基R1的定義中，R1是所涉及的這些α-氨基酸的α取代基，即丙氨酸(R1＝甲基)、纈氨酸(R1＝異丙基)、亮氨酸(R1＝異丁基)、異亮氨酸(R1＝2-丁基)、苯基丙氨酸(R1＝苯甲基)、絲氨酸(R1＝羥甲基)、蘇氨酸(R1＝1-羥乙基)、半胱氨酸(R1＝氫硫基甲基)、酪氨酸(R1＝對羥基苯甲基)或蛋氨酸(R1＝甲基硫代乙基)，其中在絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的情況下，各個α取代基的羥基或氫硫基被保護(hù)。合適的保護(hù)基可以是低級烷基(C1-6烷基是合適的，優(yōu)選甲基或乙基)或苯甲基。這些具有3個或更多個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的。因此，由絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸和酪氨酸衍生的適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)R1基分別為烷氧甲基或苯甲氧基甲基、1-烷氧乙基或1苯甲氧乙基、烷基硫代甲基或苯甲基硫代甲基以及對烷氧苯甲基或?qū)Ρ郊籽趸郊谆?yōu)選地，R1為甲基。
式III的?；?羥基-巴豆腈中的、并且同樣存在于在本發(fā)明的“核心”工藝中形成的式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶中的由R2表示的酰基適宜地為直鏈或支鏈C2-9烷?；?羰基的C原子也算作2-9個碳原子中的一個，因此烷基部分為C1-8)；芳基-C2-9-烷?；渲羞B接羰基與芳基的C1-8亞烷基部分來自C2直鏈或支鏈；或芳?；?。芳基-C2-9-烷?；头减；姆蓟删唧w為未取代或取代的苯基，其中取代基適宜地選自-種或更多種低級烷基(特別是C1-6烷基)、鹵原子(特別是氟、氯和溴)、硝基以及苯基和其它芳基的其它常規(guī)取代基。優(yōu)選地，?；且阴；⒈郊柞；虮揭阴；?，最優(yōu)選乙酰基。
通式V和VI中的、并且由催化氫化和水解步驟I-＞V中所用的成鹽的酸或礦物酸HX衍生的陰離子X-適宜地為鹵離子(氟離子、氯離子、溴離子或碘離子)、硫酸氫根離子(HSO4-)、磷酸氫根離子(H2PO4-)或亞磷酸氫根離子(H2PO3-)，優(yōu)選氯離子。
包括式II和III的化合物的Michael加成(“核心”工藝步驟)的本發(fā)明的工藝可以在基本無水的、非極性或極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和堿的存在下方便地進(jìn)行，并且在相對較低溫度下進(jìn)行。作為這種有機(jī)溶劑，優(yōu)選低級鹵代脂族烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或1，1，2，2-四氯乙烷；低級脂族醚或環(huán)醚，例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，或適宜地，四氫呋喃或二噁烷；低級脂族酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；低級脂族烴，例如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷或輕石油；脂環(huán)族烴，例如環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)辛烷；芳族烴，例如苯、甲苯或二甲苯；或一種或更多種這些類型的具體溶劑的混合物。作為堿，通?？梢允褂檬灏沸蛪A，例如三烷基胺，如三乙胺；吡啶或4-二烷基氨基吡啶，例如4-二甲基氨基吡啶；或二氮雙環(huán)烷烯，例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。
適于進(jìn)行本工藝(Michael加成)的較低溫度為約-100至約+60℃，優(yōu)選約-80至約+20℃，最優(yōu)選約-40至約0℃。
此外，相關(guān)反應(yīng)混合物中的式III的?；?羥基-巴豆腈與式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮的摩爾比適合為約5∶1-約1∶1，優(yōu)選約2∶1-約1∶1。
反應(yīng)混合物中存在的堿的相對于4-取代的5(4H)-噁唑酮的相對量適宜地為大約化學(xué)等當(dāng)量至約兩倍過量；所述噁唑酮被活化(去質(zhì)子化)成親核溶劑，使其參與到與?；?羥基-巴豆腈的Michael加成中。因此，對于每當(dāng)量的噁唑酮，堿的量適宜為約1-2當(dāng)量，優(yōu)選約1-1.1當(dāng)量。
形成期望的式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的反應(yīng)通常在約30-60分鐘內(nèi)完成。
為了對產(chǎn)品進(jìn)行分離，可以使用常規(guī)方法，例如柱式色譜(優(yōu)選使用二氧化硅或離子交換樹脂作為固定相)或重結(jié)晶(優(yōu)選從乙醇中)。
如上所述，本發(fā)明的另一方面包括制備式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮(在此原料與式III的酰化γ-羥基-巴豆腈進(jìn)行Michael加成反應(yīng)(“核心”工藝步驟)之前)的工藝。該工藝包括可選地在堿的存在下用脫水活化劑將上文給出并定義的通式IV的N-甲?；?α-氨基酸脫水和環(huán)化。
脫水和環(huán)化反應(yīng)可根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如Roczniki Chemii35，979-984(1961)、Macromolecules19，1547-1551(1986)中的方法以及單獨(dú)作為Tetrahedron52(13)，4719-4734(1996)的實(shí)驗部分的一個實(shí)例的方法。在這些已知方法中，使用N，N′-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)作為脫水活化劑，但是脫水和環(huán)化反應(yīng)所形成的N，N′-二環(huán)己基脲難以與反應(yīng)后的混合物分離，從而使DCC的應(yīng)用存在特定的困難?？商娲拿撍罨瘎┦枪鈿狻喠蝓Ｂ?；甲酸衍生物，例如氯甲酸乙酯；酸酐，例如乙酸酐；和其它碳二酰亞胺。
根據(jù)使用的脫水活化劑種類，在制備4-取代的5(4H)-噁唑酮的反應(yīng)混合物中還可能需要堿。當(dāng)使用光氣或亞硫酰氯時即需要堿，在這樣的情況下，堿適宜為脂族叔胺，特別是三烷基胺，例如三乙胺；吡啶；二甲基氨基吡啶；或哌啶。
如果使用堿，則其用量相對于式1的N-甲?；?α-氨基酸的量的摩爾比可達(dá)約5∶1。此摩爾比優(yōu)選為約2∶1。
用于將N-甲?；?α-氨基酸環(huán)化和脫水成4-取代的5(4H)-噁唑酮的合適溶劑是極性或非極性的非質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性溶劑，包括低級鹵代脂族烴，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；芳族烴，例如甲苯；脂族醚，例如二乙醚和二甘醇二甲醚；和環(huán)醚，例如四氫呋喃，和兩種或更多種這樣的溶劑的混合物，例如低級鹵代脂族烴與脂族醚的混合物。
環(huán)化和脫水反應(yīng)通常在相對較低溫度下進(jìn)行，所述較低溫度適宜為約-78℃至約+25℃，優(yōu)選約-20℃至約0℃。
為了避免反應(yīng)體系中的易于與脫水活化劑反應(yīng)或促進(jìn)其它不期望的副反應(yīng)的大氣水分，反應(yīng)適宜在惰性氣體(例如氮或氬)氣氛下進(jìn)行。
一種使用光氣作為脫水活化劑的制備式II的4-取代的5(4H)-噁唑的具體方法如下進(jìn)行在約0℃-約25℃的溫度下將式IV的N-甲?；?α-氨基酸懸浮于二氯甲烷中，用約2-約3.2當(dāng)量的優(yōu)選堿三乙胺處理該懸浮液，在將混合物冷卻至約-15℃后，添加光氣在甲苯中的溶液。然后，通過過濾去除沉淀的鹽酸鹽，并在減壓下濃縮濾液，得到期望的粗制產(chǎn)品。所得的式II的4-取代的5(4H)-噁唑可直接(即不進(jìn)行中間純化)用于與式III的?；?羥基-巴豆腈的反應(yīng)中。以類似的方式，可以使用亞硫酰氯作為脫水活化劑，在此情況下也可將粗制產(chǎn)品直接用于下一反應(yīng)。
原料式IV的N-甲?；?α-氨基酸可通過相應(yīng)的氨基酸的N-甲?；瓦M(jìn)行保護(hù)(如果需要的話，例如當(dāng)氨基酸是絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸和酪氨酸時)來制備，該方法是本身已知并在文獻(xiàn)中有充分記載的，例如，關(guān)于N-甲?；蓞⒁奐.M.Aizpurua和C.Palomo，Synth.Comm.13(9)，745-752(1983)，關(guān)于用合適的羥基和氫硫基保護(hù)基保護(hù)上述具體α-氨基酸可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdn.1999，John Wiley & Sons，Inc。
通過催化氫化同時用含水礦物酸進(jìn)行水解，可以實(shí)現(xiàn)式V的2-取代的3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶鹽的制備，即制備通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶之后的下一工藝步驟，該步驟可基于相關(guān)文獻(xiàn)的教導(dǎo)，例如S.Shimada和M.Oki在Chem.Pharm.Bull.32(1)，39-43(1984)中描述的利用更早參考文獻(xiàn)T.Matsukaura和K.Shirakawa，TakugakuZasshi71，1498(1951)的方法。英國專利(UKP)1,062,843提供了關(guān)于將密切相關(guān)的2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-羥甲基-吡啶轉(zhuǎn)化為吡哆胺或其鹽的催化氫化條件的相應(yīng)細(xì)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)，所述氫化可以使用擔(dān)載型鈀催化劑(例如5％的鈀炭)在酸化含水醇(甲醇)介質(zhì)(例如約0.5％vol/vol-約20％vol/vol的10-30％鹽酸醇溶液，優(yōu)選約1％vol/vol-約5％vol/vol的約30％鹽酸甲醇溶液)中方便地進(jìn)行。壓力并不重要，并且催化氫化可以在大氣壓下有效地進(jìn)行。高溫也不是必須的，在室溫下進(jìn)行工藝步驟可得到良好的結(jié)果。
可以通過文獻(xiàn)中已知的方法分離和純化式V的產(chǎn)品，例如包括從諸如甲醇或乙醇之類的醇中重結(jié)晶。
在完成上述催化氫化同時水解成式V的2-取代的3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶鹽的工藝步驟之后，可在進(jìn)一步的可選的工藝步驟中對其進(jìn)行重氮化和水解，形成相應(yīng)的式VI的2取代的3-羥基-4，5-二(羥甲基)-吡啶鹽(鹽酸吡哆醇是此最終產(chǎn)品的重要例子)。此工藝步驟也可以按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如前面提到的S.Shimada等的文獻(xiàn)中描述的方法(通過兩個關(guān)于與式V的吡啶鹽類似但不相同的4-氨甲基-吡啶衍生物的轉(zhuǎn)化實(shí)例)，或上述UKP 1,062,843(具體在其實(shí)施例3)中描述的方法。
當(dāng)?；鵕2為乙?；鶗r，上述“核心”工藝步驟中所用的式III的酰化γ-羥基-巴豆腈是已知的化合物。因此，此酰化化合物(γ-乙?；?巴豆腈)及其由已知原料的制備方法公開在A.Nudelman和E.Keinan，Synthesis(Communications)August 1982，687-689以及前面提到的S.Shimada等的文獻(xiàn)中，上述文獻(xiàn)示例了不同的制備工藝。
其它式III的γ-酰化的γ-羥基-巴豆腈(即，R2為非乙酰基的?；?可以由適宜的已知原料類似地制備。
通過以下實(shí)施例描述本發(fā)明的工藝。
實(shí)施例1制備N-甲?；彼嵯?79.3g(2.01mol)的D，L-丙氨酸在900ml的二甲基甲酰胺中的懸浮液中仔細(xì)地添加155ml的甲酸，并在回流溫度下加熱該混合物，直到丙氨酸全部溶解(5小時)。然后蒸發(fā)掉溶劑，并在高真空下干燥殘余物，得到271.1g米色固體狀粗制N-甲酰基-丙氨酸，其主要由期望的N-甲?；彼峤M成(85面積％，氣相色譜(GC))。雜質(zhì)包括丙氨酸、丙氨酸酐和二甲基甲酰胺。
實(shí)施例2
由N-甲?；彼嶂苽?-甲基-5(4H)-噁唑酮向預(yù)冷卻至0℃并在氬氣氛下的含有90g(76.9mmol)的N-甲?；彼嵩?50ml的二氯甲烷中的懸浮液的燒瓶中，分份添加15.9g(76.9mmol)的N，N′-二環(huán)己基碳二酰亞胺。在0℃下攪拌1小時后，通過過濾經(jīng)燒結(jié)漏斗去除生成的N，N′-二環(huán)己基脲，然后在20℃和200mbar(20kPa)下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除二氯甲烷。在室溫下，在高真空(0.3mbar/30Pa)下小心地對粗制產(chǎn)品進(jìn)行瓶瓶蒸餾。在-78℃下，將純化的4-甲基-5(4H)-噁唑酮收集在接收瓶中。然后用氬凈化接收瓶，并添加10ml的干燥二氯甲烷。測定噁唑酮的濃度為0.87M(分離收率為11％)。將此溶液的一部分用于實(shí)施例3所示的后續(xù)步驟中。
實(shí)施例3制備2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶在室溫下，向含有408mg(3.26mmol；1.01當(dāng)量)的γ-乙酰氧基-巴豆腈(在實(shí)施例中制備)在15ml二氯甲烷中的溶液的氬氣氛下的燒瓶中，加入454μl(3.26mmol，1.01當(dāng)量)的三乙胺，然后在室溫下逐滴添加3.7ml的實(shí)施例2中得到的包含4-甲基-5(4H)-噁唑酮的二氯甲烷溶液。發(fā)生放熱反應(yīng)。攪拌反應(yīng)混合物1小時之后，在減壓下將其濃縮。使用以硅膠為固定相、甲醇與二氯甲烷(1∶9 v/v)的混合物為洗脫液的柱式色譜，分離出353mg期望的2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶(基于原料噁唑酮的收率為53％)?？扇菀椎貜囊掖贾薪Y(jié)晶出產(chǎn)品，得到熔點(diǎn)為205-207℃(伴隨著分解)的橙黃色固體。
實(shí)施例4制備γ-乙酰氧基-巴豆腈在室溫下，向已用氬除氣30分鐘的含有375ml純四氫呋喃的反應(yīng)瓶中，攪拌添加3.94g(15.0mmol)三苯基膦，然后添加842mg(3.75mmol)乙酸鈀(II)。添加完成之后，將所得的澄清橙色溶液再攪拌30分鐘。然后，向瓶中的混合物中一次性添加18.8g(18.6ml，150mmol)2-乙酰氧基-3-丁烯腈，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，直到用薄層色譜和GC不能再檢測到原料，這發(fā)生在添加腈反應(yīng)物約4小時之后。將所得的暗棕色溶液在減壓下濃縮，并蒸餾剩余的濃縮液，得到13.69g(109.4mmol；收率73％)的淺黃色液體狀期望的γ-乙酰氧基-巴豆腈。將由E-和Z-異構(gòu)體組成的產(chǎn)品用作實(shí)施例3所述方法中的Michael受體。制備的γ-乙酰氧基-巴豆腈的E/Z-異構(gòu)體混合物的分析數(shù)據(jù)(C6H7NO2；分子量125.13)沸點(diǎn)100-102℃/12mbar(1.2kPa)；Rf(硅膠；乙烷∶乙酸乙酯2∶1 v/v)0.3(KMnO4著色劑)；1H-NMR(300 MHz，CDCI3)δ＝2.10(s，3H)，2.11(s，3H)，4.71(m，2H)，4.86(m，2H)，5.52(d，J＝11.4Hz，1H)，5.59(d，J＝16.4Hz，1H)，6.51(dt，J＝5.7，5.7Hz，1H)，6.72(d，J＝16.4Hz，1H)；13C-NMR(75 MHz，CDCI3)δ＝20.48，20.51，61.9，62.3，101.1，101.6，114.7，116.4，147.3，147.7，169.9，107.3；質(zhì)譜125[M]+，110，105，83，66，55，43，39m/z。
實(shí)施例5從N-甲?；跛峤?jīng)由4-甲基-5(4H)-噁唑酮(不分離該噁唑酮)制備2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶以下示例的方法避免了由蒸餾分離中間體4-甲基-5(4H)-噁唑酮所引起的困難，該方法包括兩個反應(yīng)步驟。
在室溫(約25℃)下，在氬氣氛下，向3.2g(27.3mmol)N-甲?；彼嵩?00ml氯仿中的懸浮液中，添加8.8g(12.2ml，87.45mmol，3.2當(dāng)量)三乙胺，并將所得的不透明溶液冷卻至-15℃。向N-甲?；彼釕腋∫褐?，逐滴添加15ml的20％(v/v)的光氣在甲苯(1.05當(dāng)量COCl2)中的溶液，滴加的速度應(yīng)使內(nèi)部溫度不超過-10℃，并且通過GC監(jiān)測N-甲?；彼岬霓D(zhuǎn)化。完全轉(zhuǎn)化發(fā)生在滴加開始之后約45分鐘。
在0℃下，向所得的橙棕色溶液中，用滴液漏斗逐滴添加3.42g(27.33mmol，1當(dāng)量)γ-乙酰氧基-巴豆腈，并用16小時將得到的混合物加熱至室溫。在向所述混合物添加50ml甲苯之后，得到的沉淀被過濾出來并用25ml甲苯洗滌兩次。然后，在60℃/100mbar(10kPa)下緩慢蒸發(fā)溶劑，在室溫下，在0.01mbar(1Pa)的減壓下蒸餾殘余物，用-78℃的干冰阱回收783mg(6.26mmol，0.23當(dāng)量)未轉(zhuǎn)化的γ-乙酰氧基-巴豆腈，如果需要可將其循環(huán)利用。在50℃下將剩余的固體殘余物溶解在乙醇中，并在4℃下重結(jié)晶，得到780mg的主要產(chǎn)品2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶3.78mmol，基于原料N-甲?；彼岬氖章蕿?4％。然而，另外的該產(chǎn)品保留在母液中，并且是可分離的。
也可以通過柱式色譜將該產(chǎn)品分離，而不是如上所述通過N-甲?；彼岬拿撍铜h(huán)化得到上述橙棕色溶液并通過結(jié)晶最終分離2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶。
在此可替代方法中，在0℃下用滴液漏斗向橙棕色溶液中逐滴添加3.42g(27.3mmol，1當(dāng)量)γ-乙酰氧基-巴豆腈，并用2小時將所得混合物緩慢加熱至6℃。然后在60℃/100mbar(10 kPa)下緩慢蒸發(fā)溶劑。用柱式色譜通過硅膠將粗制產(chǎn)品(殘余物)純化，得到1.43g(6.9mmol)2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶，此產(chǎn)品量意味著基于原料N-甲?；彼岬氖章蕿?5％。產(chǎn)品的純度為63％(面積％，GC)，而且回收的未轉(zhuǎn)化γ-乙酰氧基-巴豆腈可達(dá)2.29g(18.35mmol，按需循環(huán))。制備的2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶(C10H10N2O3，分子量206.2)的分析數(shù)據(jù)熔點(diǎn)205-207℃(伴隨分解)；Rf(硅膠，二氯甲烷∶甲醇9∶1v/v)0.2(紫外熒光，330nm)；1H-NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ＝2.07(s，3H)，2.45(s，3H)，5.12(s，2H)，8.09(s，1H)；13C-NMR(75 MHz，DMSO-D6)δ＝19.6，20.3，61.4，106.5，113.7，130.9，138.2，149.4，153.6，169.9；IR(KBr)ν＝2933，2579，2217，1751，1533，1467，1376，1234，1046 cm-1；質(zhì)譜(電噴霧，負(fù)離子模式)205.0[M-H]-；質(zhì)譜保留時間(RT)＝12.96min.，206[M]+，164，147，136，119，10，43
m/z；三甲基硅烷衍生RT＝14.37 min.，278[M]+，236，221，205，118，73m/z；液相色譜/MSRT＝10.52min.[M+H]+；UV光譜230(max)，255，360nm；元素分析計算值C 58.25，H 4.89，N 13.59，O 23.38％；測量值C 58.10，H4.97，N 13.56 O 23.47％。
實(shí)施例6制備2-甲基-3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶(吡哆胺)二鹽酸化物在室溫下，將214mg(1.04mmol)2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶溶解在含有300μl 30％的鹽酸的12mol的甲醇中。向溶液中添加40mg的5w/w％的鈀炭催化劑，然后在室溫和大氣壓下對混合物進(jìn)行氫化。然后，通過過濾去除催化劑，并在減壓下去除濾出液的溶劑。將殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得到208mg(0.86mmol)米色固體狀二鹽酸吡哆胺，該量表示收率為83％。通過將此產(chǎn)品得到的分析數(shù)據(jù)(1H和13CNMR，LC，LC/MS和UV)與可通過商業(yè)途徑獲得的二鹽酸吡哆胺的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，結(jié)果表明本產(chǎn)品是期望的。
實(shí)施例7制備2-甲基-3-羥基-4，5-二(羥甲基)-吡啶(吡哆醇)鹽酸化物在室溫下，向208mg(0.863mmol)二鹽酸吡哆胺在8.6ml水中的溶液中，添加125μl(2.3mmol)16M的濃硫酸。將混合物加熱至90℃，并在攪拌下逐滴添加119mg(1.726mmol，2當(dāng)量)亞硝酸鈉在3.9ml水中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌另外2小時。然后，向熱溶液中添加56.2mg(2.3mmol)二水合氯化鋇在3.9ml水中的溶液，并將反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫。過濾去除固體，并用5ml的水洗滌兩次。在減壓下蒸發(fā)合并的水溶液，并用沸騰乙醇將殘余物磨碎，得到44mg(86w/w％，HPLC)鹽酸吡哆醇，其收率為25％。
權(quán)利要求
1.制備通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工藝， 式中，R1表示甲基、異丙基、異丁基、2-丁基或苯甲基，或根據(jù)具體情況為被羥基保護(hù)或氫硫基保護(hù)的羥甲基、1-羥乙基、氫硫基甲基或?qū)αu苯甲基，或甲基硫代乙基；R2表示酰基，其特征在于，使通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮 式中，R1定義如上，與通式III的?；?羥基-巴豆腈反應(yīng)， 式中，R2表示?；?。
2.如權(quán)利要求1的工藝，其中式I和II中的R1為甲基。
3.如權(quán)利要求1或2的工藝，其中式III中的R2為乙?；⒈郊柞；虮交阴；?，優(yōu)選乙酰基。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一項的工藝，其中所述反應(yīng)在基本不含水的非極性或極性有機(jī)溶劑與堿的存在下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求4的工藝，其中所述溶劑為低級鹵代脂族烴、低級脂族醚或環(huán)醚、低級脂族酯、低級脂族烴、脂環(huán)族烴、芳族烴，或者一種或更多種這類溶劑的混合物。
6.如權(quán)利要求4或5的工藝，其中所述堿為叔胺型堿、吡啶或4-二烷基氨基吡啶，或二氮雙環(huán)烷烯。
7.如權(quán)利要求1-6中任何一項的工藝，其中所述反應(yīng)在約-100℃至約+60℃、優(yōu)選約-80℃至約+20℃、最優(yōu)選約40℃至約0℃的溫度下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1-7中任何一項的工藝，其中所述反應(yīng)混合物中的式III的γ-羥基-巴豆腈與式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮的摩爾比為約5∶1-約1∶1，優(yōu)選約2∶1-約1∶1。
9.如權(quán)利要求1-8中任何一項的工藝，其中所述堿與式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮的當(dāng)量比范圍為從1-2∶1至1-1.1∶1。
10.如權(quán)利要求1-9中任何一項的制備通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工藝，其中通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮通過對通式IV的N-甲?；?α-氨基酸進(jìn)行脫水和環(huán)化來制備， 式中，R1定義如權(quán)利要求1。
11.制備通式V的2-取代的3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶鹽的工藝，其特征在于，對按照權(quán)利要求1-10中任何一項的工藝制備的通式I的2-取代的3-羥基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶進(jìn)行催化氫化并用含水礦物酸進(jìn)行水解， 式中，R1定義如權(quán)利要求1，HX為成鹽的酸。
12.制備通式VI的2取代的3-羥基-4，5-二(羥甲基)-吡啶鹽的工藝，其特征在于，對按照權(quán)利要求11的工藝制備的通式V的2-取代的3-羥基-4-氨甲基-5-羥甲基-吡啶鹽進(jìn)行重氮化和水解， 式中，R1定義如權(quán)利要求1，HX為成鹽的酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡哆胺、吡哆醇及其密切相關(guān)的3－羥基－吡啶衍生物及其酸式鹽的制備工藝。吡哆胺和吡哆醇屬于維生素B
文檔編號C07D213/67GK101084192SQ200580043754
公開日2007年12月5日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日
發(fā)明者安德魯·喬治·谷姆 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司