專利名稱：用作cxcr2抑制劑、治療炎癥的稠合雙環(huán)甲酰胺衍生物的制作方法
趨化因子是一族低分子量蛋白質(zhì)(8-13kDa)，取決于半胱氨酸基元在氨基末端的位置，它們被劃分為不同的四組。家族成員包括CXC、CC、XC和CX3C趨化因子，其中CXC和CC是最龐大和最具特征性的。CXC趨化因子包括白介素-8(IL-8)、嗜中性白細胞-活化蛋白-2(NAP-2)、生長相關(guān)性致癌基因GRO-α、GRO-β、GRO-γ、上皮細胞衍生的嗜中性白細胞活化因子-78(ENA-78)、粒細胞趨化蛋白-2(GCP-2)、γ-干擾素-誘導型蛋白-10(γIP-10)、干擾素-誘導型T細胞α-趨化因子(I-TAC)、γ-干擾素(Mig)誘導的單核因子和血小板因子-4(PF-4)。CC趨化因子包括RANTES(正常T細胞表達和分泌D的受激活調(diào)節(jié)因子)、巨噬細胞炎性蛋白MIP-1α、MIP-1β、單核細胞趨化蛋白MCP-1、MCP-2、MCP-3和嗜酸粒細胞趨化因子(eotaxin)。XC家族包括兩個成員，即淋巴細胞趨化因子(lymphotactin)-α和淋巴細胞趨化因子-β，CX3C家族僅由單一趨化因子即fractalkine組成(Murphy等人，Pharmacol.Rev.52145-176，2000)。
趨化因子通過結(jié)合于細胞表面分子而介導其生物學作用，這些細胞表面分子屬于七種跨膜受體的超家族，通過與雜三聚G蛋白偶聯(lián)而傳遞信號。盡管大部分趨化因子受體識別多于一種趨化因子，但它們幾乎總是受限于單一亞類。趨化因子受體結(jié)合引發(fā)細胞內(nèi)事件的級聯(lián)反應(yīng)，其中第一步是受體被其高親和性配體結(jié)合。這可誘導構(gòu)象變化，導致受體相關(guān)性雜三聚G蛋白解離為α和βγ亞單位。這些G蛋白亞單位能夠激活各種效應(yīng)子蛋白，包括磷酯酶，導致肌醇三磷酸酯生成、胞質(zhì)鈣增加和蛋白激酶活化。該細胞內(nèi)事件的級聯(lián)反應(yīng)介導不同白細胞中的多種功能，如趨化性、脫粒、氧化爆發(fā)、吞噬作用和脂質(zhì)介體合成。
白介素-8(IL-8)是例如以下炎性障礙中免疫學反應(yīng)的關(guān)鍵介體動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、呼吸窘迫綜合征、哮喘、囊性纖維化和銀屑病(Bizarri等人，Curr.Med.Chem.267-79，2003)。IL-8是趨化因子CXC亞家族中最具特征性的成員。白細胞對IL-8的響應(yīng)經(jīng)由特異性細胞表面受體CXCR1和CXCR2介導。盡管CXCR1被IL-8選擇性活化，但CXCR2響應(yīng)于若干另外的趨化因子，包括生長相關(guān)性致癌基因GRO-α、GRO-β、GRO-γ、嗜中性白細胞-活化蛋白-2(NAP-2)、上皮細胞衍生的嗜中性白細胞活化因子-78(ENA-78)和粒細胞趨化蛋白-2(GCP-2)。所有激活CXCR2的趨化因子所共有的共同特征是氨基末端的Glu-Leu-Arg(ELR)序列，其似乎充當受體結(jié)合和活化的識別序列(Herbert等人，J.Biol.Chem.26618989-18994，1991)。
早期的研究集中于IL-8對嗜中性白細胞的作用，嗜中性白細胞響應(yīng)于IL-8，伴有鈣遷移、肌動蛋白聚合、酶釋放、趨化性和呼吸爆發(fā)。盡管對IL-8的親和性類似并且嗜中性白細胞上CXCR1和CXCR2的受體數(shù)量相似，但兩種受體在功能上是不同的。如鈣遷移和粒狀酶釋放等響應(yīng)通過兩種受體介導，而呼吸爆發(fā)和磷酯酶D活化則完全取決于CXCR1刺激(Jones等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 936682-6686，1996)。由于它們在嗜中性白細胞募集中的突出作用，CXCR1和CXCR2被認為在若干急性嗜中性白細胞-介導的疾病中非常重要，如急性呼吸窘迫綜合征和缺血/再灌注損傷以及慢性疾病如哮喘、銀屑病、皮炎和關(guān)節(jié)炎。
已經(jīng)顯示CXCR2還由單核細胞表達。盡管IL-8在單核細胞趨化性實驗中無活性，但是該因子誘導單核細胞中的鈣流和呼吸爆發(fā)并在靜態(tài)實驗中增強單核細胞粘附。類似地，GRO-α增強單核細胞與經(jīng)刺激的內(nèi)皮細胞的粘附。此外，IL-8能夠誘導生理流動條件下單核細胞在內(nèi)皮細胞上的牢固滯留(Gerszten等人，Nature 398718-723，1999)。由于CXCR2在動脈粥樣硬化損傷中的單核細胞和巨噬細胞上強烈表達，提示其在單核細胞和巨噬細胞的趨化性、停滯、擴展和活化中扮演關(guān)鍵角色，這強烈提示CXCR2和一種或多種其配體(IL-8、GRO-α)在動脈粥樣硬化中扮演病理生理學角色(Huo等人，J.Clin.Invest.1081307-1314，2001)。
除嗜中性白細胞和單核細胞外，多種細胞類型已經(jīng)顯示表達IL-8受體。這些細胞類型包括神經(jīng)元、各種癌細胞、角質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞。若干證據(jù)線索顯示，IL-8經(jīng)由刺激在內(nèi)皮細胞上表達的CXCR2而在血管生成種扮演直接角色。IL-8已經(jīng)顯示特異性結(jié)合于內(nèi)皮細胞并誘導趨化性。IL-8能夠在無炎性響應(yīng)存在下誘導新血管生成(Koche等人，Science 2581798-1801，1992)。而且，越來越多的證據(jù)表明IL-8可能在黑素瘤進展和轉(zhuǎn)移中扮演關(guān)鍵角色，因為黑素瘤轉(zhuǎn)移患者的IL-8血清水平升高。IL-8據(jù)信作為黑素瘤細胞的自分泌生長和轉(zhuǎn)移因子(Schadendorf等人，J.Immunol151-157，1993)。
由于IL-8的廣泛作用，如吸引和活化嗜中性白細胞和單核細胞/巨噬細胞以及促進內(nèi)皮細胞增殖和癌細胞生長，故抑制趨化因子受體CXCR1和CXCR2應(yīng)當有益于預(yù)防和治療多種疾病。除了急性和慢性炎性疾病如動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎外，趨化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介導的疾病包括成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
本發(fā)明提供由式I代表的新化合物及其藥學可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，它們是趨化因子受體、特別是CXC-趨化因子受體、更特別為CXCR2的抑制劑，因此可用于預(yù)防和治療趨化因子介導的疾病。
本發(fā)明涉及式I化合物
其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R27 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R28 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R29是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R30、R31、R33和R34
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R32 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
o和p
彼此獨立地是1或2；
R7是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35；
R35是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個定義為-CR8-；
R8 是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R36是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R37是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R38是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R39、R40、R42和R43
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R41 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
q和r
彼此獨立地是1或2；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可與芳基或雜芳基稠合，并且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基和任選稠合的芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t彼此獨立地是1或2；
其中芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，并且其中芳基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t彼此獨立地是1或2；
B是-O-C(R11R12)-、-C(R50R51)-O-、-C≡C-、-CR52＝CR53-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-、-C(R54R55)-NR56-、-NR20-C(O)-或-C(O)-NR57-；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57
彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子可被氟原子取代的烷基；
D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(＝NR58)NHR22；
R21和R22
彼此獨立地是氫；-SO2-烷基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子；-SO2-芳基；-C(O)-烷基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子；-C(O)-芳基；-C(O)OR23；-C(O)NR24R25或-CN，
R23 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，
R24和R25
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R58是氫、OH、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、
2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R1和R2
彼此獨立地是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；
其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-SH、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-Om-(CH2)n-R26；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
或
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中所形成的碳環(huán)可與芳基或雜芳基稠合；
其中所形成的碳環(huán)和稠合的芳基或雜芳基可未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
優(yōu)選式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基；
R7是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個定義為-CR8-；
R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可與芳基稠合，并且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或-C(O)O-具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
其中芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，并且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、-NR9R10、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-Od-CHF2、-Oe-CH2F、-SOf-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、S-(CH2)g-(CF2)h-CF3、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
R9和R10
彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
a、d和e彼此獨立地是0或1；
b、c、g、h、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
f是0、1或2；
B是-O-(CR11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、
-NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22；
R21和R22
彼此獨立地是氫、-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-SO2-芳基；-C(O)-烷基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子；-C(O)-芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或-CN，
R23 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，
R24和R25
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R1和R2
彼此獨立地是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；
其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-Om-(CH2)n-R26；m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
或
R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)；和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
特別優(yōu)選式I化合物，其中
X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-；
R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少三個被定義為-CR8-；
R8是氫、F或Cl；
A是環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氫茚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻吩基或喹啉基；
其中環(huán)己基未被取代或被1、2或3個甲基取代；
其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代；
其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；
B是-O-C(R11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-；
R11、R13、R14、R15、R16、R18和R19是氫；
R12、R17和R20是氫或甲基；
D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，
R21是-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-SO2-苯基；
R22是氫；
R1和R2彼此獨立地是具有1、2或3個碳原子的烷基；
或
R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳環(huán)；和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
尤其優(yōu)選式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-或-S-；
R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；
Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-；
R8是氫、F或Cl；
A是環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氫茚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻吩基或喹啉基；
其中環(huán)己基未被取代或被1、2或3個甲基取代；
其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代；
其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；
B 是-O-C(R11R12)-；
R11是氫；
R12是氫或甲基；
D 是C(O)OH；
R1和R2彼此獨立地是具有1、2或3個碳原子的烷基；
或
R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳環(huán)；和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
在一種實施方式中，式I化合物中的X被描述為-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，R7是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選氫；優(yōu)選的化合物中，X被描述為-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；特別優(yōu)選的化合物中，X被描述為-CR3＝CH-、-CH＝N-、-N＝CH、NH或-S-，其中R3定義為氫、F、Cl或Br；更加特別優(yōu)選的化合物中，X被描述為-CR3＝CH-或-S-，其中R3定義為氫、F、Cl或Br。
連接物X以其左側(cè)連接于六元環(huán)的碳原子，以其右側(cè)連接于其他碳原子。
在進一步的實施方式中，式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地被描述為-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個被定義為-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；優(yōu)選Y1、Y2、Y3和Y4的至少三個被定義為-CR8，其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選氫或Cl，例如氫；例如Y1、Y2和Y3是CH且Y4是N，或Y1、Y2、Y3和Y4是CR8，其中R8是氫、F或Cl，特別是氫。
在進一步的實施方式中，式I化合物中的A被描述為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可稠合于芳基，且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或-C(O)O-具有1、2、3或4個碳原子的烷基，且其中芳基或雜芳基可稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)基，且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、-NR9R10、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-Od-CHF2、-Oe-CH2F、-SOf-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、S-(CH2)g-(CF2)h-CF3、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代，其中R9和R10彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，a、d和e彼此獨立地是0或1，b、c、g、h、k和l彼此獨立地是0、1、2或3，且f是0、1或2；優(yōu)選的化合物中，A被描述為環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氫茚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻吩基或喹啉基，其中環(huán)己基未被取代或被1、2或3個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、特別是甲基的基團取代，其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代，且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；特別優(yōu)選式I化合物，其中A被描述為
其中2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基未被取代，環(huán)己基未被取代或被1、2或3個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、特別是甲基的基團取代，且其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代，且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；
在另一種實施方式中，特別優(yōu)選式I化合物，其中A被描述為
其中2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基未被取代，環(huán)己基未被取代或被1、2或3個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、特別是甲基的基團取代，且其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代，且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代。
在另一種實施方式中，式I化合物中的A被描述為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的未取代的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可稠合于芳基，且其中芳基或雜芳基可稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)基。
在另一種實施方式中，式I化合物中的A被描述為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可稠合于芳基，且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基被1、2或3個基團取代，且其中芳基或雜芳基可稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)基，且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個基團取代；優(yōu)選式I化合物，其中A被描述為單環(huán)化合物，例如具有3、4、5、6、7或8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其在不靠近環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基與連接物B的連接點的位置被至少取代一次，例如苯基或環(huán)己基至少在4位被取代且任選被另外的基團另外取代；進一步優(yōu)選式I化合物，其中A被描述為雙環(huán)化合物，例如雙環(huán)芳基、雙環(huán)雜芳基、芳基或雜芳基與之稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)基或環(huán)烷基或雜環(huán)基與之稠合的芳基或雜芳基，其中該雙環(huán)化合物未被取代或被小取代基取代，特別被F、Cl、CF3、CN或甲氧基取代，優(yōu)選在不靠近環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基與連接物B的連接點的位置被取代，例如在2-苯并噻唑基中的6和/或7位，2-萘基中的6位。
在進一步的實施方式中，式I化合物中的B被描述為-O-C(R11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；優(yōu)選的化合物中B是-O-(CR11R12)-、-C≡C-或-CR13R14CR15R16-，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選當R11、R13、R14、R15和R16是氫且R12是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基、例如甲基時；更優(yōu)選的化合物中，B是-O-(CR11R12)-，優(yōu)選當R11時氫且R12是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基、例如甲基時。
連接物B以其左側(cè)連接于環(huán)系，以其右側(cè)連接于殘基A。
在進一步的實施方式中，式I化合物中的D被描述為C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，其中R21和R22彼此獨立地是氫、-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-SO2-芳基、-C(O)-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或CN，其中R23是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，且R24和R25彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；優(yōu)選的化合物中，D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，其中R22是氫且R21是氫、-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基，例如-SO2CH3或-SO2C(CH3)3，或-SO2-芳基，例如-SO2-苯基，優(yōu)選R21是-SO2CH3或-SO2C(CH3)3，或-SO2-苯基；特別優(yōu)選其中D是C(O)OH的化合物。
在進一步的實施方式中，R1和R2彼此獨立地是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-Om-(CH2)n-R26，其中m是0或1，n是0、1、2或3且R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)；優(yōu)選的式I化合物中，R1是具有1、2或3個碳原子的烷基，且R2是具有1、2、3或4個碳原子、例如1、2或3個碳原子的烷基，其中烷基未被取代或被選自下組的基團取代SCH3、-Om-(CH2)n-R26，其中m是0或1，n是0、1、2或3且R26是氫、苯基、噻吩基、咪唑基或吲哚基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、OH或甲基取代，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳環(huán)；特別優(yōu)選的式I化合物中，R1是具有1、2或3個碳原子的烷基，R2是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳環(huán)。
尤其優(yōu)選選自下組的以下式I化合物
2-[(1-芐氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫茚-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[1，2，5]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2，4，6-三甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-硝基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2，4，6-三甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-({1-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(萘-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-叔丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}--2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲亞磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲磺?；?芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氰基-苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-({1-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺?；?-1-甲基-乙基]-酰胺；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲磺?；?芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[1-(4-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-唑-5-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[5-(4-氯-苯基)-唑-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-氯-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-[(5-芐氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；與三氟乙酸的復(fù)合物；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-(3-羥基-苯基)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(1-丙?；?哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸；
4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲?；?-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[6-(2，2，2-三氧-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘--羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氮基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲?；?-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-[(1-芐氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2，4-二氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-[(1-環(huán)己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-[(1-芐氧基-4-氯-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2，4-二氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(-喹啉2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-[(1-芐氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基]-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(2，4--二氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-環(huán)丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-異丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-3-苯基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-異丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-4-氟-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(6-甲磺?；?砒啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲亞磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-甲基-異唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氟-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基)-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[3-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氟-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-[(1-苯基乙炔基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸；
1-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
特別優(yōu)選以下式I化合物，選自下組
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫茚-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[1，2，5]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[ 1-(4-硝基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-({1-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(萘-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-叔丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-唑4基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲磺?；?芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5-氰基-苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-({1-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[1-(4-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-唑-5-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-砒啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-氯-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-基)2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-基)2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-3-苯基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-4-氟-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[ 1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氟-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基]-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基)-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[3-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氟-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
式I化合物可以以其鹽形式存在。藥學上使用的鹽的綜述可見于“Handbook of Pharmaceutical Salts”，由P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth編輯，Verlag Helvetica Chimica Acta，瑞士，2002。適合的堿加成鹽是所有藥學可接受堿的鹽，例如堿金屬、堿土金屬或金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀、鎂、鈣或鋅鹽，或為銨鹽，例如與氨或有機胺或氨基酸的鹽，優(yōu)選與氨、精氨酸、芐基苯乙胺(benethamine)、二芐基乙二胺(benzathine)、膽堿、N，N-二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、hydrabamine、1H-咪唑、賴氨酸、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、三乙醇胺或氨丁三醇形成的鹽；如果化合物含有堿性基團，則它們能夠與酸形成鹽，例如鹵化物、特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽和雙羥萘酸鹽。該組還對應(yīng)于生理學可接受的陰離子，以及三氟乙酸鹽。它們也可以作為兩性離子存在。
如果本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S和R構(gòu)型?；衔锟梢詾樾猱悩?gòu)體、非對映體、外消旋物或任意比例的其混合物形式。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可含有流動氫原子，即以各種互變形式存在。
本發(fā)明涉及所有式I化合物的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明此外涵蓋式I化合物的衍生物，例如溶劑合物如水合物和與醇的加合物、酯、前藥和其他生理學耐受的式I化合物的衍生物，以及式I化合物的活性代謝物。此外，本發(fā)明含有所有式I化合物的晶體變型。
具體而言，本發(fā)明涉及式I化合物的前藥，其在體外未必具有藥理活性，但在體內(nèi)于生理條件下例如通過在血中水解而轉(zhuǎn)化為式I活性化合物。熟練技術(shù)人員熟悉式I化合物的適合的前藥，即其性質(zhì)以所需方式被改進的式I化合物的化學修飾衍生物。有關(guān)前藥的進一步細節(jié)可見于例如Fleisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；Designof Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.，Elsevier，1985或H.Bundgaard，Drugs ofthe Future 16(1991)443。尤其適合于式I化合物的前藥有羧酸基團的酯前藥、羧酸基團的酰胺前藥和羧酸基團的醇前藥，以及可?；鶊F如氨基、脒基和胍基的?；八幒桶被姿狨デ八帯Ｔ邗；八幒桶被姿狨デ八幹校挥诘由系臍湓颖货；虬被姿狨セ娲?。適合于酰基前藥和氨基甲酸酯前藥的?；桶被姿狨セ欣缁鶊FD?？商峒暗孽デ八幒王０非八幍膶嵗?C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯和異丁基酯、取代的烷基酯如羥基烷基酯、酰氧基烷基酯、氨基烷基酯、?；被榛ズ投榛被榛?、未取代的酰胺和N-(C1-C4)-烷基酰胺，如甲基酰胺或乙基酰胺。例如包括以上所列化合物的甲基酯和乙基酯。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這同樣適用于它們攜帶取代基或作為其他基團的取代基出現(xiàn)的情形，例如在烷基氨基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、氟代烷基或-SOf-烷基中。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、戊基或己基。優(yōu)選的烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和異丁基。烷基中的一個或多個、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子代替形成氟代烷基。這類基團的實例有二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丁基、4，4，4-三氟丁基。
環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，特別是環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以是飽和或部分不飽和的，尤其是當它們稠合于芳基或雜芳基時。例如，環(huán)烷基可以含有0、1或2個雙鍵。這同樣適用于它們攜帶取代基或作為其他基團的取代基、例如在環(huán)烷基烷基中出現(xiàn)時的情形。環(huán)烷基中的一個或多個、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代，形成氟代環(huán)烷基。取代的環(huán)烷基可以在相同或不同的位置被取代。
雜環(huán)基是單環(huán)或雙環(huán)飽和或部分不飽和的5、6、7、8、9或10-元環(huán)化合物，其中一個或多個環(huán)原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或各種雜原子的組合，特別是兩個氧原子。雜環(huán)基包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，因此它們可以是飽和或部分不飽和的，尤其是當它們稠合于芳基或雜芳基時，例如形成2，3-二氫-苯并[1，4]二烯。例如，雜環(huán)基可以含有0、1或2個雙鍵。雜環(huán)基可以通過任何位置連接，例如通過1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。雜環(huán)基可以未被取代或被相同或不同的基團在相同或不同的位置取代一次或多次，例如一次、兩次或三次。這同樣適用于例如基團雜環(huán)烷基中的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實例有環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧戊環(huán)、例如1，3-二氧戊環(huán)、二烷、例如1，4-二烷、哌啶、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、六氫嘧啶、哌嗪、四氫噠嗪、三氮雜環(huán)己烷(triazinane)、例如1，3，5-三氮雜環(huán)己烷、1，2，3-三氮雜環(huán)己烷或1，2，4-三氮雜環(huán)己烷、四氫噻吩、四氫噻喃、二硫戊環(huán)、例如1，3-二硫戊環(huán)、二噻烷、噻唑烷、唑烷、氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane)、例如1，3-氧硫雜環(huán)戊烷、嗎啉或硫嗎啉，特別是哌啶、1，3-二氧戊環(huán)和1，4-二烷。
芳基選自苯基、1-萘基、2-萘基和茚基。芳基可以未被取代或被相同或不同的基團取代一次或多次，例如一次、兩次或三次。如果芳基被取代，其優(yōu)選具有一個、兩個或三個相同或不同的取代基。這同樣適用于在基團例如芳基烷基或芳基氧基中的取代的芳基。芳基可以稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)基，例如形成2，3-二氫-苯并[1，4]二烯、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯或2，3-二氫茚。
雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)芳族5、6、7、8、9或10-元環(huán)化合物，其中一個或多個環(huán)原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或各種雜原子的組合。雜芳基可以通過任何位置連接，例如通過1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位連接。雜芳基可以未被取代或被相同或不同的基團取代一次或多次，例如一次、兩次或三次，這同樣適用于例如基團雜芳基烷基中的雜芳基。芳基可以稠合于環(huán)烷基或雜環(huán)基。雜芳基的實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基、蝶啶基和噻吩并噻唑基。還包含例如這些化合物的相應(yīng)的N-氧化物和S-二氧化物。
在一種實施方式中，雜芳基為呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并三唑基、苯并二唑基。
當任意變量(例如芳基、R1)在任意組分中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在每次其他出現(xiàn)時的定義。而且，取代基和/或變量的組合僅在這種組合導致穩(wěn)定化合物時是允許的。
本發(fā)明還涉及以下制備式I化合物的方法。
式I化合物可如方案1所述制備。
方案1
其包括
a)偶聯(lián)式III的酸與式IV的氨基化合物，形成式V的酰胺，
b)使式V化合物與試劑R-L反應(yīng)，形成式VI化合物，
c)轉(zhuǎn)化式VI的酯為式Ia的酸，并任選轉(zhuǎn)化式Ia的酸為式I化合物，或轉(zhuǎn)化式VI的酯為式I化合物；
其中在式Ia、III、IV、V和VI化合物中
X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定義，
R是-C(R11R12)-A，其中R11、R12和A如式I所定義且
B是-O-(CR11R12)-，
Z是OH或L，其中L是離去基團，其可經(jīng)歷與胺的親核取代，且
R’是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
制備式I化合物的工藝如下首先偶聯(lián)式IV的氨基化合物與式III的酸，以制備式V的化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選的額外的堿如三乙胺或Hiinig’s堿存在下進行，可以使用適當?shù)娜軇?，特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后，通過在適合的堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下加入試劑R-L(Z＝L)，可以實現(xiàn)式V化合物向式VI化合物的轉(zhuǎn)化。L是離去基團，其可經(jīng)歷親核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選20℃至150℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。作為替代選擇，式V化合物與R-OH(Z＝L)的反應(yīng)可在Mitsunobu條件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下進行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至80℃、更優(yōu)選0℃至25℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
裂解式VI的酯為式Ia的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
式VI或Ia化合物向其中D不為C(O)OH的式I化合物的任選的衍生化可以以類似于文獻中所述并為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，例如使式Ia化合物與草酰氯反應(yīng)、繼而與磺酰胺在適合的堿如氫化鈉存在下反應(yīng)。
作為替代選擇，式I化合物可如方案2所述制備
方案2
其包括
a)使式VII化合物與試劑R-L反應(yīng)，形成式VIII化合物，
b)轉(zhuǎn)化式VIII的酯為式IX的酸，
c)偶聯(lián)式IX的酸與式IV的氨基化合物，形成式VI的酰胺，
d)轉(zhuǎn)化式VI的酯為式Ia的酸并任選轉(zhuǎn)化式Ia的酸為式I化合物，或
轉(zhuǎn)化式VI的酯為式I化合物；
其中在式Ia、IV、VI、VII、VIII和IX化合物中
X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定義，
R是-(CR11R12)-A，其中R11、R12和A如式I所定義且
B是-O-(CR11R12)-，
Z是OH或L，其中L是離去基團，其可經(jīng)歷與胺的親核取代，
R’是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，且
R”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或芳基。
制備式I化合物的工藝如下首先轉(zhuǎn)化式VII化合物為式VIII化合物，其可通過加入試劑R-L(Z＝L)、在適合的堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下實現(xiàn)。L是離去基團，其可經(jīng)歷親核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選20℃至150℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。作為替代選擇，式V化合物與R-OH(Z＝L)的反應(yīng)可在Mitsunobu條件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下進行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至80℃、更優(yōu)選0℃至25℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后式VIII的酯向式IX的酸的裂解可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時。
所得式IX化合物可以與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式VI化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選的額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
任選的式VI的酯向式Ia的酸的裂解可如上所述實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
式VI或Ia化合物向其中D不為C(O)OH的式I化合物的任選的衍生化可以以類似于文獻中所述并為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，例如使式Ia化合物與草酰氯反應(yīng)、繼而與磺酰胺在適合的堿如氫化鈉存在下反應(yīng)。
作為替代選擇，式I化合物可如方案3所述制備。
方案3
其包括
a)偶聯(lián)式X的酸與式IV的氨基化合物，形成式XI的酰胺，或作為替代選擇，轉(zhuǎn)化式V化合物為式XI化合物(如果W是三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)，
b)使式XI化合物與試劑V-R反應(yīng)，形成式XII化合物，
c)轉(zhuǎn)化式XII的酯為式Ib的酸并任選轉(zhuǎn)化式Ib的酸為式I化合物，
或作為替代選擇，
轉(zhuǎn)化式XII的酯為式I化合物；
轉(zhuǎn)化式XII的酯為式I化合物；
其中在式Ib、IV、V、X、XI和XII化合物中
X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定義，
V-R是HC≡C-A且R是-C≡C-A，
或V-R是HCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，
或V-R是(RO)2BCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，
或V-R是(R””)3SnCR52＝CR53-A且R是-(R””)3SnCR52＝CR53-A，
或V-R是HalZnCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，
或V-R是HNR17-C(R18R19)-A且R是-NR17-C(R18R19)-A，
或V-R是HNR20-C(O)-A且R是-NR20-C(O)-A，
其中R17、R18、R19、R20、R52、R53和A如式I所定義，
W是鹵素，例如I、Br或Cl，或三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，
R’是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，
R是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或作為替代選擇，兩個R與它們所連接的氧原子以及氧原子所連接的硼原子一起形成五、六或七元環(huán)，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8個烷基取代，
R””是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，
Hal是鹵素，例如I、Br或Cl。
制備式I化合物的工藝如下首先偶聯(lián)式IV的氨基化合物與式X的酸，以制備式XI化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選的額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下進行，可以使用適當?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
作為替代選擇，式V化合物可如下轉(zhuǎn)化為式XI化合物，其中W被定義為三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基使式V化合物與三氟甲磺酸、對甲苯磺酸或甲基磺酸的酸酐或酰氯在適合的堿如三乙胺存在下、在適當?shù)娜軇┤缍燃淄橹蟹磻?yīng)。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-80℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后，式XI化合物向式XII化合物的轉(zhuǎn)化可如下實現(xiàn)與試劑V-R反應(yīng)，通常在惰性條件下和適當?shù)娜軇┲?、在適合的催化系統(tǒng)存在下進行，所述催化系統(tǒng)可含有鈀和/或銅配合物和/或鹽，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任選的額外的配體，例如膦、胺或卡賓(carbene)配體，以及任選的輔助劑如胺、吡啶、季銨鹽、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至250℃、優(yōu)選0℃至250℃、更優(yōu)選20℃至200℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
將式XII的酯裂解為式Ib的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
式XII或Ib化合物向其中D不為C(O)OH的式I化合物的一種任選的衍生化可以以類似于文獻中所述并為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，例如使式Ib化合物與草酰氯反應(yīng)、繼而與磺酰胺在適合的堿如氫化鈉存在下反應(yīng)。
其中R被定義為-C≡C-A的式XII或Ib化合物向其中D被定義為C(O)OH且其中R被定義為-CR52＝CR53-A或-C(R13R14)-C(R15R16)-A的式I化合物的另一種任選的衍生化可以以類似于文獻中所述并為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，例如在均相或非均相催化劑存在下(部分)氫化式Ib化合物，或在均相或非均相催化劑存在下(部分)氫化式XII化合物，繼而如上所述進行酯裂解。
作為替代選擇，式I化合物可如方案4所述制備。
方案4
其包括
a)使式XIII化合物與試劑V-R反應(yīng)，形成式XIV化合物，
b)轉(zhuǎn)化式XIV的酯為式XV的酸，
或作為替代選擇，使式X化合物與試劑V-R反應(yīng)，形成式XV化合物，
c)偶聯(lián)式XV的酸與式IV的氨基化合物，形成式XII的酰胺，
d)轉(zhuǎn)化式XII的酯為式Ib的酸并任選轉(zhuǎn)化式Ib的酸為式I化合物，
或作為替代選擇
轉(zhuǎn)化式XII的酯為式I化合物；
其中在式Ib、IV、X、XII、XIII、XIV和XV化合物中，
X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定義，
V-R是HC≡C-A且R是-C≡C-A，
或V-R是HCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，
或V-R是(RO)2BCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，
或V-R是(R””)3SnCR52＝CR53-A且R是-(R””)3SnCR52＝CR53-A，
或V-R是HalZnCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，
或V-R是HNR17-C(R18R19)-A且R是-NR17-C(R18R19)-A，
或V-R是HNR20-C(O)-A且R是-NR20-C(O)-A，
其中R17、R18、R19、R20、R52、R53和A如式I所定義，
W是鹵素，例如I、Br或Cl，或三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，
R’是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，
R”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或芳基，
R是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或作為替代選擇，兩個R與它們所連接的氧原子以及氧原子所連接的硼原子一起形成五、六或七元環(huán)，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8個烷基取代，
R””是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，
Hal是鹵素，例如I、Br或Cl。
制備式I化合物的工藝如下首先轉(zhuǎn)化式XIII化合物為式XIV化合物，其可通過與試劑V-R反應(yīng)而實現(xiàn)，常常在惰性條件下、在適當?shù)娜軇┲?、在適合的催化系統(tǒng)存在下進行，所述催化劑系統(tǒng)可含有鈀和/或銅配合物和/或鹽，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任選的額外的配體如膦、胺或卡賓配體，以及任選的輔助劑如胺、吡啶、季銨鹽、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至250℃、優(yōu)選0℃至250℃、更優(yōu)選20℃至200℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后的將式XIV的酯裂解為式XV的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時。
作為替代選擇，式X化合物向式XV化合物的轉(zhuǎn)化可通過與試劑V-R反應(yīng)而實現(xiàn)，反應(yīng)常常在惰性條件下、在適當?shù)娜軇┲?、在適合的催化系統(tǒng)存在下進行，所述催化系統(tǒng)可含有鈀和/或銅配合物和/或鹽，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任選額外的配體如膦、胺或卡賓配體，以及任選的輔助劑如胺、吡啶、季銨鹽、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至250℃、優(yōu)選0℃至250℃、更優(yōu)選20℃至200℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
所得式XV化合物可與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式XII化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
將式XII的酯裂解為式Ib的酸可以如上所述實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言例如使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
式XII或Ib化合物向其中D不為C(O)OH的式I化合物的任選的衍生化可以以類似于文獻中所述并為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，例如使式Ia化合物與草酰氯反應(yīng)、繼而與磺酰胺在適合的堿如氫化鈉存在下反應(yīng)。
任選地，其中R被定義為-C≡C-A的式XIV、XV、XII和Ib化合物可(部分)氫化為其中R被定義為-CH＝CH-A或-CH2-CH2-A的式XIV、XV、XII和Ib化合物，其中R被定義為-CR52＝CR53-A的式XIV、XV、XII和Ib化合物可氫化為其中R被定義為-CHR52-CHR53-A的式XIV、XV、XII和Ib化合物，這些化合物可以按照上述反應(yīng)序列轉(zhuǎn)化為其中R被定義為-CH＝CH-A或-CH2-CH2-A或-CR52＝CR53-A的式Ib或I化合物。
式Ia和Ib化合物為式I化合物所涵蓋。
式III、IV、V、VII、X和XIII的原料市售可得或可由本領(lǐng)域熟練人員按照文獻所述工藝制備。
產(chǎn)物和/或中間體的處理和任選純化通過常規(guī)方法如萃取、色譜和結(jié)晶和常規(guī)干燥進行。
制備化合物的替代方法描述于實施例以及發(fā)明部分。
原料中的官能團可以以被保護形式或前體形式存在，然后轉(zhuǎn)化為通過上述方法所制備的式I化合物中的所需基團。相應(yīng)的保護基技術(shù)為本領(lǐng)域熟練人員已知。
將適當?shù)墓倌軋F通過本領(lǐng)域熟練人員已知的方法衍生化同樣也是可能的。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導疾病的藥物中的用途，其中趨化因子結(jié)合于CXC受體。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導的疾病的藥物中的用途，其中趨化因子結(jié)合于CXCR2和/或CXCR1受體、特別是CXCR2受體。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齒齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病(cor pulmonae)、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥(hypercapnea)、充氣過度(hyperinflation)、氧過多誘導的炎癥、低氧血、缺氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少(surgerical lung volume reduction)、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細胞埃利希菌病(granulocytic ehrlichiosis)、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配(ventilation-perfusion mismatching)、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、早產(chǎn)(pre-term labor)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型(wettype)黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
特別地，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途急性和慢性炎性疾病如動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎、趨化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介導的疾病，包括成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
本發(fā)明的另一方面是式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導疾病的藥物中的用途，
其中
X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R27是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R28 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R29 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R30、R31、R33和R34
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R32 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
o和p彼此獨立地是1或2；
R7是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35；
R35是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個定義為-CR8-；
R8 是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R36 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R37 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R38 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R39、R40、R42和R43
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R41 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
q和r彼此獨立地是1或2；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可與芳基或雜芳基稠合，并且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基和任選稠合的芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t彼此獨立地是1或2；
其中芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，并且其中芳基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t彼此獨立地是1或2；
B 是-O-C(R1 1R12)-、-C(R50R51)-O-、-C≡C-、-CR52＝CR53-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-、-C(R54R55)-NR56-、-NR20-C(O)-或-C(O)-NR57-；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57
彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子可被氟原子取代的烷基；
D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(＝NR58)NHR22；
R21和R22
彼此獨立地是氫、-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-SO2-芳基、-C(O)-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或-CN，
R23 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，
R24和R25
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R58 是氫、OH、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R1和R2
彼此獨立地是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，條件是至少R1和R2之一不是氫；
其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-SH、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-Om-(CH2)n-R26；
m 是0或1；
n 是0、1、2或3；
R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
或
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中所形成的碳環(huán)可與芳基或雜芳基稠合；
其中所形成的碳環(huán)和稠合的芳基或雜芳基可未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
本發(fā)明還涉及式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分的組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導疾病的藥物中的用途，其中趨化因子結(jié)合于CXC受體，例如其中趨化因子結(jié)合于CXCR2和/或CXCR1受體，特別是結(jié)合于CXCR2受體。
本發(fā)明的另一方面是式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分的組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齒齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、氧過多誘導的炎癥、低氧血、缺氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細胞埃利希菌病、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕性型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
特別地，本發(fā)明還涉及式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分的組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途急性和慢性炎性疾病，如動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎，趨化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介導的疾病，包括成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
以下實施例110、203、204、238、239、308、359、360、361、362、364、366、370、371代表就以上所述用途而言的式II化合物。所有其他實施例化合物實施了式I化合物。
作為本發(fā)明的另一方面，某些式I或式II化合物可具有CX3CR1受體拮抗劑的功用。這類化合物有望特別可用于治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的障礙和其他以小膠質(zhì)細胞活化和/或白細胞侵潤為特征的病癥(例如卒中/缺血和頭部創(chuàng)傷)。
本申請還要求保護人用或獸用的藥物或藥物組合物，包含單獨或與其他藥物活性成分或藥物組合的有效量的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥，以及可藥用載體和添加劑。
在這方面，包含式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥的藥物可例如通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸、透皮或通過吸入施用，優(yōu)選的施用取決于障礙的特定特征。此外，式I化合物可單獨或與藥學賦形劑一起用于獸藥和人用藥物中。藥物通常包含含量為每劑量單位0.01mg至1g的式I的活性成分和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
適合用于所需藥物制劑的賦形劑是本領(lǐng)域人員基于專業(yè)知識所熟悉的。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其他活性成分載體外，可能使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、調(diào)味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服施用形式，將活性化合物與適合用于此目的的添加劑混合，如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為適合的劑型，如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體的實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。此外，制備物還可能作為干顆?；驖耦w粒存在。適合的油性載體或溶劑的實例有植物或動物油如葵花油或魚肝油。
對于皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)施用，如果需要用常規(guī)用于該目的的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其他賦形劑將所用活性化合物轉(zhuǎn)化為溶液、懸液或乳液。適合的溶劑的實例有水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種所提及溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑有例如式I活性成分和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥在藥學可接受的溶劑如特別是乙醇或水或這類溶劑混合物中的溶液、懸液或乳液。如果需要，制劑還可含有其他藥學賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射氣體。這類制備物通常含有活性成分的濃度為約0.1至10、特別是約0.3至3％重量。
待施用的式I活性成分的劑量以及施用頻率取決于所用化合物的效力和作用持續(xù)時間，此外還取決于待治療障礙的性質(zhì)和嚴重性，以及待治療哺乳動物的性別、年齡、體重和個體響應(yīng)。
平均而言，對于重約75kg的患者而言，式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥的日劑量為至少0.001mg/kg、優(yōu)選0.01mg/kg，最高至50mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。對于障礙的急性發(fā)作，例如心急梗死后即刻，更高的、特別是更頻繁的劑量也可能是必要的，例如每天高達四次單劑量。高達700mg每天的劑量可能是必要的，特別是對于靜脈內(nèi)施用，例如對于重癥監(jiān)護室的梗死患者，并且本發(fā)明的化合物可以通過輸注施用。
縮寫列表
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HATU-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TBTU
N-溴-琥珀酰亞胺 NBS
二氯甲烷 DCM
4-二甲基氨基吡啶 DMAP
偶氮二甲酸二乙酯 DEAD
偶氮二甲酸二異丙基酯 DIAD
N，N’-二異丙基碳二亞胺 DIC
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽 EDC
N，N-二甲基甲酰胺DMF
電噴霧離子化正離子模式 ESI+或ESI
電噴霧離子化負離子模式 ESI-
四氫呋喃 THF
N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 TMEDA
保留時間 Rt
試驗和實施例描述
實施例12-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
向惰性氣氛下1.5g 4-溴-1-羥基-2-萘甲酸在20ml無水DMF中的溶液加入0.84g 1-羥基苯并三唑、1.18g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1.1ml N，N-二異丙基乙基胺。15分鐘后，加入0.86g 2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽，繼而加入1.1ml N，N-二異丙基乙基胺。在室溫24小時和在50℃ 2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物置于乙酸乙酯中，用2M HCl、碳酸鈉水溶液(10％)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到1.44g2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯。
C16H16BrNO4(366.21)，LCMS(ESI)368.00(MH+)。
b)2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向含90mg碳酸銫和92mg 2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的1ml無水DMF中加入67mg 4-三氟甲基芐基溴。在室溫16小時后，將反應(yīng)物傾至冰水中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到97mg 2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C24H21BrF3NO4(524.34)，LCMS(ESI)526.00(MH+)。
c)2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
使含96mg 2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯的0.5ml THF、0.56ml 2M氫氧化鈉和1.4ml甲醇在120℃微波中反應(yīng)6分鐘。然后將反應(yīng)物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)RP-HPLC純化殘余物后，獲得11mg2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C23H19BrF3NO4(510.31)，LCMS(ESI)512.05(MH+)。
實施例22-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
在0℃向惰性氣氛下4.70g 1-羥基-2-萘甲酸在40ml無水DMF中的溶液加入3.72g 1-羥基苯并三唑和8.89g N，N’-二異丙基碳二亞胺和7ml N，N-二異丙基乙基胺。在0℃ 30分鐘后，加入4.22g 2-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽，繼之以加入5ml N，N-二異丙基乙基胺。于室溫16小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物置于乙酸乙酯中，用2M HCl和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，使所得殘余物從甲苯中結(jié)晶，得到4.18g 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯。C16H17NO4(287.12)，LCMS(ESI)287.97(MH+)。
b)2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向80mg 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、52mg 4-溴芐基醇和73mg三苯基膦在3ml無水THF中的溶液加入56mg偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫2小時后，加入36mg三苯基膦和25mg偶氮二甲酸二異丙酯，16小時后，再加入36mg三苯基膦和25mg偶氮二甲酸二異丙酯。另外24小時后，將反應(yīng)物在真空中濃縮，二氧化硅色譜(乙酸乙酯/庚烷)處理后，得到96mg 2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C23H22BrNO4(455.07)，LCMS(ESI)456.18(MH+)。
c)2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰]-氨基}-2-甲基-丙酸
將96mg 2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯在1ml無水THF中的溶液用0.2ml 2M氫氧化鈉水溶液處理。在60℃ 4小時后，將反應(yīng)物濃縮，將殘余物置于3ml水中，用2M鹽酸處理，過濾收集所得沉淀，經(jīng)RP-HPLC純化，得到70mg 2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C22H20BrNO4(442.31)，LCMS(ESI-)441.00(M-H+)。
實施例31-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸
a)1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯
向含4.19g碳酸銫和1.37g 1-羥基-2-萘甲酸甲酯的25ml無水DMF加入1.62g 2-溴甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二烯，使混合物在50℃反應(yīng)16小時。將反應(yīng)物傾至冰上，過濾分離所得沉淀，溶解于乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到1.31g 1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯。
C21H18O5(350.37)，LCMS(ESI)351.05(MH+)。
b)1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸
向含1.31g 1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯的95ml THF中加入5.62ml 2M氫氧化鈉水溶液和30ml甲醇?；亓?小時并于室溫16小時后，在真空中除去有機溶劑。將殘余物用2M鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，在真空中干燥，得到0.94g 1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸。
C20H16O5(336.35)，LCMS(ESI)319.00(MH+-H2O)。
c)1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸甲酯
在0℃向惰性氣氛下84mg 1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸在1ml無水DMF中的溶液加入42mg 1-羥基苯并三唑和60mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和0.65μl N，N-二異丙基乙基胺。在0℃ 30分鐘后，加入42mg 1-氨基-環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽，繼之以加入0.65μl N，N-二異丙基乙基胺。在室溫48小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物置于乙酸乙酯中，用2M HCl、碳酸鈉水溶液(10％)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到96mg 1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸甲酯。
C27H27NO6(461.52)，LCMS(ESI)462.15(MH+)。
d)1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸
使含96mg 1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸甲酯的0.5ml THF、0.62ml 2M氫氧化鈉和1.4ml甲醇在120℃微波中反應(yīng)6分鐘。然后將反應(yīng)物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到47mg 1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸。
C26H25NO6(447.49)，LCMS(ESI)448.13(MH+)。
類似于實施例1制備以下實施例
類似于實施例2制備以下實施例
類似于實施例3制備以下實施例
實施例1441-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(2-甲基磺?；被?1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺
將0.10ml草酰氯和DMF(0.1ml)加至0.050g 2-甲基-2-{[1-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸在1，2-二氯乙烷(2ml)中的室溫溶液中。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后在真空中濃縮，得到橙色油。將殘余物重新溶于THF(2ml)，用0.033g氫化鈉(60％油分散體)和0.040g甲磺酰胺在THF(2ml)中的室溫懸液處理。將所得混合物在微波反應(yīng)器中于150℃加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1％HCl水溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(2×100ml)反萃取。合并有機層，干燥(硫酸鈉)，在真空中濃縮，得到0.22g琥珀色油。殘余物經(jīng)快速色譜純化(20g SiO2柱，0-20％MeOH/二氯甲烷)，得到50mg 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(2-甲基磺?；被?1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺。
C23H22F3N3O5S(509.50)LCMS(ESI)510.09(MH+)。
類似于實施例144制備以下實施例
實施例1472-{[4-氟-1-(4-甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)1-乙酰氧基-4-氟-萘
向氮氣氛下1.5g二[3，5-二(三氟甲基)苯基]聯(lián)錫(如H.J.Reich等人，JACS，1975，5441所述制備)在50ml三氟甲醇中的迅速攪拌的溶液中加入3.5ml 50％過氧化氫，繼而加入5.0g 1-乙酰基-4-氟-萘。將混合物在室溫攪拌20小時。向混合物加入另外1.75ml 50％過氧化氫，然后將混合物在環(huán)境溫度攪拌24小時。將混合物傾至冷水中，以二氯甲烷萃取，用10％亞硫酸氫鈉、10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮至橙色固體。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到1.82g 1-乙酰氧基-4-氟-萘，為灰白色固體。
C12H9FO2(204.06)，LCMS(CI)205.06(MH+)。
b)4-氟-1-羥基萘
向2.71g 1-乙酰氧基-4-氟-萘在142ml脫氣甲醇中的攪拌溶液中加入9.2g碳酸鉀在95ml脫氣水中的溶液。將混合物在室溫攪拌5小時。將混合物用冰冷卻，用濃HCL酸化至pH1-2，以二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮至橙色固體。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷/庚烷/甲苯洗脫，得到1.98g 4-氟-1-羥基萘，為白色固體。
C10H7FO(162.05)，LCMS(ESI-)161.01(M-H)。
c)4-氟-1-甲氧基甲氧基萘
向冰/鹽浴中1.91g 4-氟-1-羥基萘在40ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中通過注射器加入2.64ml二異丙基乙基胺，繼而加入1.11ml甲氧基甲基氯。將混合物在0℃攪拌0.5小時，升溫至環(huán)境溫度并攪拌14小時。將反應(yīng)混合物傾至飽和碳酸氫鈉中，以二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮至黃色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用甲苯/庚烷洗脫，得到1.98g 4-氟-1-甲氧基甲氧基萘。
C12H11FO2(206.07)，LCMS(CI)206.01(M+)。
d)4-氟-1-甲氧基甲氧基萘-2-甲酸甲酯
向0.30g 4-氟-1-甲氧基甲氧基-萘在21ml無水THF中的溶液加入1.8ml TMEDA。將混合物冷卻至-18至-22℃(四氯化碳浴)，然后加入2.46ml1.6M正丁基鋰。將混合物在-20℃攪拌0.5小時，然后將其冷卻至-75℃。向混合物加入0.60ml氯甲酸甲酯在6ml THF中的溶液。將混合物在-75至-78℃攪拌0.5小時，傾至鹽水中，以醚萃取兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮至橙色油。將油溶于二氯甲烷并經(jīng)硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到0.162g 4-氟-1-甲氧基甲氧基萘-2-甲酸甲酯，為灰白色固體。
C14H13FO4(264.08)，LCMS(CI)264.01(M+)。
e)4-氟-1-羥基萘-2-甲酸甲酯
向0.375g 4-氟-1-甲氧基甲氧基萘-2-甲酸甲酯和375mg蒙脫石K-10粘土的混合物加入10ml無水二氯甲烷。將混合物在室溫攪拌35分鐘。將懸液用無水二氯甲烷稀釋并過濾。殘余物用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，濃縮至白色固體。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到0.191g 4-氟-1-羥基萘-2-甲酸甲酯。
C12H9FO3(220.05)，LCMS(CI)221.07(MH+)。
f)4-氟-1-[4-(三氟甲基)芐氧基]萘-2-甲酸甲酯
向含0.190g 4-氟-1-羥基萘-2-甲酸甲酯的4ml無水DMF中加入560mg碳酸銫和31mg碘化鉀。將混合物在環(huán)境溫度攪拌20分鐘，然后加入0.31g4-(三氟甲基)芐基溴在2ml DMF中的溶液。將混合物在室溫攪拌3小時，傾至飽和碳酸氫鈉中，以乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮至白色固體。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到0.231g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)芐氧基]萘-2-甲酸甲酯，為白色固體。
C20H14F4O3(378.09)，LCMS(CI)378.99(MH+)。
g)4-氟-1-[4-(三氟甲基)芐氧基]-萘-2-甲酸
向0.22g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)芐氧基]-萘-2-甲酸甲酯在4.5ml THF和0.86ml甲醇中的溶液加入1.7ml 1M氫氧化鈉。將混合物在環(huán)境溫度攪拌11小時。將混合物用水稀釋，用1M HCl酸化至pH1-2，以乙酸乙酯萃取兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到0.21g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)芐氧基]萘-2-甲酸，為白色固體。
C19H12F4O3(364.07)，LCMS(ESI)365.04(MH+)。
h)2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向0.2g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)芐氧基]萘-2-甲酸、158mg EDC、104mg 1-羥基苯并三唑和102mg 2，2-二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽中加入5.3ml DMF，繼而加入0.29ml二異丙基乙基胺。將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物傾至冷水中，用1M HCl酸化至pH2-3，以乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮至油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到0.207g 2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，為無色油。
C24H21F4NO4(463.14)，LCMS(ESI)464.2(MH+)。
i)2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
向0.1 98g 2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯加入15ml THF和5ml甲醇，繼而加入5ml 1M NaOH。將溶液在環(huán)境溫度攪拌12小時。將反應(yīng)混合物傾至水/乙酸乙酯中，用1M HCl酸化至pH1-2，以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮至無色油，放置結(jié)晶。產(chǎn)物用醚研制，過濾并在50℃干燥1.5小時，得到45mg2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，為白色固體。
C24H21F4NO4(449.12)，LCMS(ESI)450.09(MH+)。
實施例1482-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向80mg 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、50mg 5，6-二氯-3-吡啶甲醇和73mg三苯基膦在3ml無水THF中的溶液加入56mg偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫16小時后，將反應(yīng)物在真空中濃縮，二氧化硅色譜處理(乙酸乙酯/庚烷)后，得到96mg 2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C22H20Cl2N2O4(447.32)，LCMS(ESI)447.07，449.06(MH+，二-Cl-模式)。
b)2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
利用微波反應(yīng)器將含82mg 2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯的0.5ml MeOH和0.5ml 2M氫氧化鈉水溶液加熱至120℃達3分鐘。將反應(yīng)混合物用2M HCl酸化，過濾收集所沉淀的固體，經(jīng)RP-HPLC純化，得到36mg 2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C22H21ClN2O5(428.88)，LCMS(ESI)429.13(MH+)。
實施例1492-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
利用微波反應(yīng)器將50mg 2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯和30mg乙醇鈉在含5％水的3ml EtOH中的溶液加熱至120℃達2分鐘。將反應(yīng)混合物用2M HCl酸化至pH4，過濾收集所沉淀的固體，經(jīng)RP-HPLC純化，得到40mg 2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C23H23ClN2O5(442.90)，LCMS(ESI)443.05(MH+)。
實施例1502-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
a)1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯
向1.0g 1-羥基-2-萘甲酸甲酯在20ml無水DMF中的溶液加入3.22g碳酸銫，繼而加入0.16g碘化鉀和0.96g 2-氯-5-氯甲基-吡啶。在氬氣氛下將反應(yīng)混合物加熱至60℃達1小時。然后將混合物傾至水中，用乙酸乙酯在pH9萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物，使其從二乙醚中重結(jié)晶，得到1.62g 1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯。
C18H14ClNO3(327.77)，LCMS(ESI)328.05(MH+)。
b)1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸
向0.30g 1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯在含5％水的4ml2，2，2-三氟乙醇中的溶液加入0.55g甲醇鈉。利用微波反應(yīng)器將反應(yīng)物加熱至165℃達1小時。然后將反應(yīng)物傾至冰水中，使用2M鹽酸將pH調(diào)至4，過濾收集所沉淀的固體，在真空中干燥，得到0.22g 1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸。
C19H14F3NO4(377.32)，LCMS(ESI)378.05(MH+)。
c)2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
在0℃向含115mg 1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸的2ml無水DMF中加入82mg EDC、45mg 1-羥基苯并三唑和49mg N，N-二異丙基乙基胺。在0℃ 30分鐘后，加入56mg 2，2-二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽和49mg N，N-二異丙基乙基胺。將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物傾至冰水中，用2M HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到124mg 2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯。
C24H23F3N2O5(476.46)，LCMS(ESI)477.10(MH+)。
d)2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
向含124mg 2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯的4ml THF和1ml甲醇加入1.3ml 1M氫氧化鈉水溶液。在室溫攪拌1小時后，將混合物傾至冰水中，用2M HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到黃色油，可將其從二異丙基醚中結(jié)晶，得到43mg 2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸。
C23H21F3N2O5(462.43)，LCMS(ESI)463.19(MH+)。
實施例1512-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸以類似于2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸(實施例150)的方式、經(jīng)由2-甲基2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸甲酯(C25H25F3N2O5(490.48)，LCMS(ESI)491.15(MH+))制備。
C24H23F3N2O5(476.46)，LCMS(ESI)477.10(MH+)。
實施例1522-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸
向0.50g 1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯(實施例150，步驟a))在含5％水的10ml甲醇中的溶液加入0.82g甲醇鈉。利用微波反應(yīng)器將反應(yīng)物加熱至165℃達5分鐘。然后將反應(yīng)物傾至冰水中，使用2M鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，過濾收集所沉淀的固體，在真空中干燥，得到0.27g 1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸。
C18H15NO4(309.32)，LCMS(ESI)310.17(MH+)。
b)2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
在0℃向含150mg 1-[6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸的2ml無水DMF加入130mg EDC、72mg 1-羥基苯并三唑和81mg N，N-二異丙基乙基胺。在0℃ 30分鐘后，加入89mg 2，2-二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽和81mgN，N-二異丙基乙基胺。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物傾至冰水中，用2M HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到191mg2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C23H24N2O5(408.46)，LCMS(ESI)409.15(MH+)。
c)2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
向含191mg 2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯的6ml THF和1ml甲醇加入2.3ml 1M氫氧化鈉水溶液。在室溫攪拌4小時后，將混合物傾至冰水中，用2M HCl酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到黃色油，可將其從二乙醚和甲醇中結(jié)晶，得到44mg 2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C22H22N2O5(394.43)，LCMS(ESI)395.14(MH+)。
實施例1532-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸以類似于2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(實施例152)的方式、經(jīng)由2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸甲酯(C24H26N2O5(422.49)，LCMS(ESI)423.15(MH+))制備。
C23H24N2O5(408.46)，LCMS(ESI)409.17(MH+)。
實施例1542-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
在0℃向108mg 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、72mg1-苯并噻唑-2-基-乙醇和372mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基]膦在2.5ml無水THF中的溶液緩慢加入322mg偶氮二甲酸二(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯在2.5ml無水THF中的溶液。在室溫和氬氣氛下16小時后，加入372mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基]膦和322mg偶氮二甲酸二(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯。另外24小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物置于5ml甲醇中，利用使用甲醇/水80/20的FluoroFlash-SPE柱過濾。除去甲醇后，將剩余相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機級分，用2M氫氧化鈉和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到137mg 2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C25H24N2O4S(448.55)，LCMS(ESI)449.15(MH+)。
b)2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
將含135mg 2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯的1ml甲醇和1.5ml 1M氫氧化鈉水溶液在微波反應(yīng)器中加熱至100℃達2分鐘。然后利用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。用戊烷沉淀，得到44mg 2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，為無色固體。
C24H22N2O4S(434.52)，LCMS(ESI)435.08(MH+)。
實施例1551-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺?；?-1-甲基-乙基]-酰胺
a)1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺
類似于實施例3的步驟a)和步驟b)，從1-羥基-萘-2-甲酸甲酯開始，使用5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶，使用2-氨基-2-甲基-丙腈進行胺化反應(yīng)，得到1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺，為褐色油。
C22H18F3N3O2(413.40)，MS(ESI-)386(M+-CN)。
b)1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺?；?-1-甲基-乙基]-酰胺
將0.16g羥胺鹽酸鹽加至0.28g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲氧基)-萘-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺和0.50g碳酸鉀在5ml 95％乙醇中的室溫溶液中，將所得混合物在回流下加熱24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用100ml乙酸乙酯稀釋，用100ml飽和碳酸氫鈉溶液和100ml鹽水洗滌兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到橙色油。經(jīng)RP-HPLC純化殘余物，得到0.031g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺，為無色泡沫。
C22H21F3N4O2(446.43)，LCMS(ESI)447.16(MH+)。
實施例156和1572-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸和2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-{[1-(4-氯-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向100mg 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯在1ml無水DMF中的溶液加入227mg碳酸銫和135mg 6-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)-喹啉。在室溫16小時后，將反應(yīng)混合物置于乙酸乙酯和水中。分離各相，將水相用水萃取兩次，合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到292mg粗產(chǎn)物，含有2-{[1-(4-氯-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C27H22ClF3N2O4(530.94)，LCMS(ESI)531.15(MH+)。
b)2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸和2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
使含180mg 2-{[1-(4-氯-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯的0.66ml甲醇、1.26ml THF和0.42ml 2M氫氧化鈉水溶液在室溫反應(yīng)16小時。然后使用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。制備型RP-HPLC處理后，得到20mg 2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸和25mg 2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C28H26 F3N3O4(525.53)，LCMS(ESI)526.17(MH+)。
C27H23 F3N2O5(512.49)，LCMS(ESI)513.11(MH+)。
實施例1582-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-(2-氯-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯
向0.95g氯乙酸在20ml無水THF中的溶液加入1.78g N，N’-羰基-二咪唑。在室溫和氬氣氛下0.5小時后，加入1.69g 2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯和1.29g N，N-二異丙基-乙基-胺，將其攪拌3小時。然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯中，用2M鹽酸、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。合并有機級分，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使所得殘余物從二乙醚中結(jié)晶，得到2-(2-氯-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯。
C7H12ClNO3(193.63)，LCMS(ESI)194.05(MH+)。
b)2-[(5-氟-3-羥基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
向1.00g 5-氟-2-巰基苯甲酸乙酯在10ml甲醇中的溶液逐份加入0.81g甲醇鈉，繼而加入0.97g 2-(2-氯-乙?；被?-2-甲基-丙酸甲酯。在氬氣氛下回流反應(yīng)物0.5小時后，過濾所得混合物，加入20ml水和1.25ml乙酸，過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，溶于乙酸乙酯和THF，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。使所得粗產(chǎn)物從二乙醚中結(jié)晶，得到1.10g 2-[(5-氟-3-羥基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯。
C14H14FNO4S(311.33)，LCMS(ESI)312.00(MH+)。
c)2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向250mg碳酸銫在2.8ml無水DMF中的懸液加入218mg 2-[(5-氟-3-羥基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯，0.5小時后繼而加入176mg 2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑。2.5小時后，將反應(yīng)傾至冰水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮，使所得粗產(chǎn)物從二乙醚中結(jié)晶，得到0.14g 2-{[3-(苯并-噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C22H19FN2O4S2(458.53)，LCMS(ESI)459.10(MH+)。
d)2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
將138mg 2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯在2ml甲醇和1ml 1M氫氧化鈉水溶液中回流0.5小時。用2M鹽酸酸化反應(yīng)物，過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，溶于乙酸乙酯，經(jīng)還加有活性炭的硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮，使所得粗產(chǎn)物從二乙醚中結(jié)晶，得到0.08g 2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C21H17FN2O4S2(444.51)，LCMS(ESI)444.93(MH+)。
實施例1592-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸以類似于2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(實施例158)的方式、經(jīng)由2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯(C21H18F4N2O4S(470.45)，LCMS(ESI)471.10(MH+))制備。C20H16F4N2O4S(456.42)，LCMS(ESI)457.05(MH+)。
實施例1602-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
a)4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向0.95g 2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯、0.76g 4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和1.43g三苯基膦在30ml無水THF中的溶液加入1.10g偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫18小時后，加入1.43g三苯基膦和1.10g偶氮二甲酸二異丙酯，3小時后，再加入1.43g三苯基膦和1.10g偶氮二甲酸二異丙酯。另外24小時后，將反應(yīng)濃縮。二氧化硅色譜處理(乙酸乙酯/庚烷)后，得到1.17g 4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲?；?-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
C29H39ClN2O6(546.24)，LCMS(ESI)547.23(MH+)。
b)2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯
在室溫向0.16g 4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲?；?-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在8ml二氯甲烷中的溶液加入4mlTFA。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后在真空中濃縮至干。殘余物用7M NH3的甲醇溶液處理，調(diào)節(jié)至pH9。然后經(jīng)過使用7N NH3的MeOH溶液/二氯甲烷的二氧化硅色譜處理，得到72mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯。
C24H31ClN2O4(446.19)，LCMS(ESI)447.2(MH+)。
c)2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯
向70mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯在4ml二氯甲烷中的溶液加入0.026ml乙酰氯，繼而加入0.13ml Et3N。將該混合物攪拌過夜。濃縮混合物并使用7N NH3的MeOH溶液/二氯甲烷進行二氧化硅色譜處理，得到76mg 2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯。
C26H33ClN2O5(488.20)，LCMS(ESI)489.2(MH+)。
d)2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
將70mg 2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯在4ml THF和1ml MeOH中的溶液用4ml 2M氫氧化鈉水溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。在真空中除去有機溶劑。將殘余物置于6ml水中并用乙酸乙酯洗滌。水相用2M鹽酸處理至pH4，然后用乙酸乙酯萃取。用機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到30mg2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基-甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸。
C24H29ClN2O5(460.17)，LCMS(ESI)461.27(MH+)。
類似于2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸(實施例160)制備以下實施例
實施例1634-[2-(1-羰基-1-甲基-丙基氨基甲?；?-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
將41mg 4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(參見實施例160，步驟a))在4ml THF和1mLMeOH中的溶液用4ml 2M氫氧化鈉水溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。在真空中除去有機溶劑。將殘余物置于6ml水中并用乙酸乙酯洗滌。用2M鹽酸處理之，以調(diào)節(jié)pH至5～6，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到12mg 4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
C27H35ClN2O6(518.21)，LCMS(ESI)519.34(MH+)。
實施例1642-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
將70mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯(參見實施例160步驟b))在4ml THF和1mL MeOH中的溶液用4ml2M氫氧化鈉水溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。在真空中除去有機溶劑。將殘余物置于6ml水中并用2M鹽酸處理，以調(diào)節(jié)pH至6～7，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到32mg2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸。
C22H27ClN2O4(418.16)，LCMS(ESI)419.19(MH+)。
實施例1652-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸
在0℃將三氟乙酸酐(0.018ml)加至2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸(參見實施例164，0.050g)，同時劇烈攪拌。將混合物在0℃攪拌5分鐘，然后加入另一份三氟乙酸酐(0.003ml)。將混合物在85℃攪拌1.5小時，然后用1M HCl稀釋，用二乙醚萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。所得殘余物用1ml二乙醚洗滌，在真空中干燥，得到26mg 2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸。
C24H26ClF3N2O5(514.14)，LCMS(ESI)515.13(MH+)。
實施例1662-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
a)2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯
向在6ml二氯甲烷中含有70mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯(參見實施例160，步驟b))和9mg丙酮的溶液加入14mg HOAc，繼而加入Na(OAc)3BH(46mg)。在室溫16小時后，加入9mg丙酮、14mg HOAc和46mg Na(OAc)3BH。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液，將混合物用二氯甲烷萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，7N NH3的MeOH溶液/二氯甲烷)，得到46mg 2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯。
C27H37ClN2O4(488.24)，LCMS(ESI)489.26(MH+)。
b)2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
將36mg 2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯在3ml THF和1ml MeOH中的溶液用3ml 2M氫氧化鈉水溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌40小時。在真空中除去有機溶劑。將殘余物置于6ml水中，用2M鹽酸處理以調(diào)節(jié)pH至6～7，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到32mg 2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸。
C25H33ClN2O4(460.21)，LCMS(ESI)461.21(MH+)。
實施例1672-{[4-氯-1-(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸以類似于2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸(實施例166)的工藝制備。
C27H35ClN2O4(486.22)，LCMS(ESI)487.22(MH+)。
實施例1681-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸
a)1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸乙酯
將03mmol 1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙酯(94mg)、0.6mmol碳酸銫(196mg)(在非芐基鹵情況下為0.75mmol，在鹽酸鹽情況下為+1eq)和0.03mmol碘化鈉(4mg)在3ml無水DMF中攪拌10分鐘。加入0.33mmol 5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶(65mg)(在非芐基鹵情況下為0.45mmol)，將混合物在室溫攪拌2小時，然后在80℃攪拌5小時。過濾經(jīng)冷卻的混合物，用5ml乙酸乙酯洗滌濾器，濾液用20ml乙酸乙酯稀釋并用20ml 5％鹽水洗滌兩次。將有機相干燥，蒸發(fā)，得到140mg 1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷-甲酸乙酯。
C25H23F3N2O4(472.47)，LCMS(ESI)473.26(MH+)。
b)1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸
將第一步的粗產(chǎn)物溶于2ml甲醇和1ml THF，加入0.75ml 2N NaOH(水溶液)。將混合物在45℃攪拌1小時，然后過夜至室溫。(對于2-氨基-2-乙基-己酸乙酯衍生物而言，有必要在65℃攪拌8小時以轉(zhuǎn)化完全)。用0.75ml 2N HCl中和溶液，蒸發(fā)，將殘余物溶于2ml DMF，經(jīng)制備型RP-HPLC純化，其后獲得11mg 1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸。
C23H19F3N2O4(444.41)，LCMS(ESI)445.13(MH+)。
類似于實施例168制備以下實施例
實施例2252-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)Wang-樹脂-結(jié)合的2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸
將8.0g Wang樹脂(載荷量1.4mmol/g)置于含有75ml二甲基甲酰胺的固相燒結(jié)反應(yīng)容器中。溶脹5分鐘后，加入7.01ml N，N’-二異丙基碳二亞胺、0.136g 4-二甲基氨基吡啶和14.58g 2-(9H-芴-9-基甲氧基-羰基氨基)-2-甲基-丙酸。將反應(yīng)置于軌道式振蕩器中達2天，之后過濾，洗滌四次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷。隨后，使樹脂在50ml二氯甲烷中溶脹，加入5.26ml乙酸酐和19.5ml N，N-二異丙基乙基胺(以封端任何未反應(yīng)的羥基)。將其過濾，洗滌四次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷，在真空中干燥。利用Perkin Elmer UV儀器(Fmoc-Echo試驗)檢查載荷量，得到0.71mmol/g(理論值0.98mmol/g)。向11g(0.71mmol/g)攜帶Fmoc-2-氨基-2-甲基-丙酸的Wang-樹脂加入140ml含20％哌啶的二甲基甲酰胺。將其置于軌道式振蕩器中達1小時，之后將其洗滌四次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷，在真空中干燥。向該Fmoc-脫保護的樹脂加入150ml二甲基甲酰胺、6.34ml(40.5mmol)N，N’-二異丙基碳二亞胺、7.62g 1-羥基-2-萘甲酸和5.47g 1-羥基-苯并三唑。將固相反應(yīng)物在軌道式振蕩器中放置2天。由于經(jīng)樹脂比色測定(溴酚蘭試驗以檢查伯胺的存在)反應(yīng)不完全，一經(jīng)過濾即向樹脂再加入相同量的試劑并置于55℃撓曲旋轉(zhuǎn)爐中達4小時，然后在室溫過夜。然后將其過濾，洗滌四次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷，在真空中干燥。(溴酚蘭試驗為陰性)。獲得10g Wang-樹脂結(jié)合的2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸。
b)2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
將0.45g Wang-樹脂結(jié)合的2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸(載荷量0.35mmol/g)置于含有3ml二甲基甲酰胺的反應(yīng)容器中。向其中加入0.058g 2-氯甲基-1H-苯并咪唑、0.228g碳酸銫和0.023g碘化鉀。然后將反應(yīng)物置于渦動振蕩器中過夜。過濾樹脂，洗滌四次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷。向其中加入30％三氟乙酸、65％二氯甲烷和5％三乙基硅烷的溶液并置于渦動振蕩器中達1.5小時。過濾樹脂，在真空中濃縮濾液。經(jīng)使用二氯甲烷/甲醇的二氧化硅快速色譜純化，得到25mg2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C23H21N3O4(403.44)，LCMS(ESI)404.10(MH+)。
類似于實施例255制備以下化合物，使用類似于Wang-樹脂結(jié)合的2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸制備的Wang-樹脂結(jié)合的2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸或Wang-樹脂結(jié)合的2-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸或Wang-樹脂結(jié)合的4，4，4-三氟-2-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸
實施例2402-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯
將2.25g 4-氯-1-羥基-萘-2-甲酸、3.57g 2-氨基-2-甲基-丙酸叔丁基酯鹽酸鹽、6.93g HATU和5.29ml N，N’二異丙基乙基胺溶于100ml二甲基甲酰胺。將反應(yīng)在60℃加熱1.5小時，繼而在室溫過夜。加入水，將混合物用二乙醚萃取兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)使用庚烷/乙酸乙酯的二氧化硅快速色譜純化，得到1.016g(28％)2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯，為米色固體。
C19H22ClNO4(363.12)LCMS(ES+)386.10(M+Na)。
b)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯
將0.092g 2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯溶于4ml四氫呋喃，之后向反應(yīng)混合物加入0.09g粗制(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇、0.133g三苯基膦和0.1ml偶氮二甲酸二異丙酯，將其在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)使用乙酸乙酯/庚烷的二氧化硅快速色譜純化，得到0.015g(11％)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯。
C25H25ClF3N3O4(523.15)LCMS(ESI)524.21(MH+)。
c)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
將0.015g 2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯溶于由95％三氟乙酸、2.5％三乙基硅烷和2.5％水組成的5ml混合物中。將其在室溫攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮。使用甲醇/二氯甲烷進行二氧化硅快速色譜純化，得到0.007g(53％)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C21H17ClF3N3O4(467.08)LCMS(ESI)468.11(MH+)。
類似于2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(實施例240)制備以下實施例
通過制備型HPLC分離外消旋物后，獲得以下對映體，其中使用Waters Alliance 2695系統(tǒng)和手性柱以及溶劑系統(tǒng)，流速為1ml/min，如下表所給出。
類似于實施例1經(jīng)由以下序列制備以下實施例利用偶聯(lián)劑例如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP偶聯(lián)適合的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸和相應(yīng)的氨基酸酯，繼而進行烷基化反應(yīng)以連接適當取代的烷基化劑于芳族羥基，最后將氨基酸酯堿性水解為游離氨基酸
類似于實施例2、經(jīng)由以下序列制備以下實施例使用偶聯(lián)劑例如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP偶聯(lián)適合的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸與相應(yīng)的氨基酸酯，繼而進行Mitsunobu反應(yīng)將適當取代的醇連接于芳族羥基，最后將氨基酸酯堿性水解為游離氨基酸
類似于實施例3、經(jīng)由以下序列制備以下化合物用相應(yīng)的烷基化基將適合的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸酯烷基化，繼而將該酯堿性水解，使用偶聯(lián)劑例如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP偶聯(lián)所得酸和相應(yīng)的氨基酸酯，最后將氨基酸酯堿性水解為游離氨基酸
實施例3632-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
a)2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯將40mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯和2mg氯化二(三苯基膦)鈀(II)混懸于2ml DMF，并用氬脫氧。加入0.26ml TMEDA，將混合物再用氬鼓泡，然后加入14mg(0.137mmol)苯乙炔。在80℃ 14小時后，過濾反應(yīng)物，經(jīng)RP-HPLC純化并凍干，得到8mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯(19％)。
b)2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
將8mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯溶于3ml MeOH，加入1ml水。加入1.95mg LiOH.H2O后，將反應(yīng)物在室溫攪拌14小時。過濾粗混合物，經(jīng)RP-HPLC并凍干，得到6.8mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(89％)。
C23H19NO3(357.41)，LCMS(ESI)358.19(MH+)。
類似于實施例363制備以下實施例
實施例3742-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸
將17mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸溶于4mlMeOH，，加入19mg 10％披鈀木炭，將混合物于室溫氫化14小時。過濾，經(jīng)RP-HPLC并凍干，得到3.2mg 2-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸(18％)。
C23H23NO3(361.44)，LCMS(ESI)362.15(MH+)。
類似于實施例374制備以下實施例
實施例3772-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
a)2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯
將50mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、49.5mg四(三苯基膦)鈀(0)、28.7mg反-2-(4-氯-苯基)乙烯基代硼酸和43mg CsF混懸于1mlMeOH和3ml二甲氧基乙烷中，用氬脫氧并加熱至80℃達14小時。過濾反應(yīng)物，經(jīng)RP-HPLC純化并凍干，得到38mg 2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(65％)。
b)2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
將38mg 2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯溶于3ml MeOH，加入1ml水。加入5mg LiOH.H2O后，將反應(yīng)物在室溫攪拌14小時。過濾粗混合物，經(jīng)RP-HPLC并凍干，得到35mg2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸(96％)。
C23H20ClNO3(393.87)，LCMS(ESI)394.07(MH+)。
實施例3782-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸以類似于實施例377(2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸)的方式制備。
C23H20FNO3(377.42)，LCMS(ESI)378.09(MH+)。
實施例3792-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
a)2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯
按照Org.Lett.2001，3(26)，4295-4298所述的通用工藝，將26.6mgPd2(dba)3和17.1mg[(tBu)3PH]BF4用氬抽空并吹洗若干次。然后將205mg2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯溶于2ml二烷，加入171mg4-異丙基苯乙烯和126mg(0.645mmol)二環(huán)己基甲基胺，將混合物用氬脫氧。在室溫將該混合物加至催化劑和膦的混合物中，將所得反應(yīng)物在室溫攪拌14小時。將反應(yīng)混合物直接用硅膠純化，得到210mg 2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(86％)。
b)2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
將207mg 2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯溶于6ml MeOH，加入2ml水。加入114mg LiOH.H2O后，將反應(yīng)物在室溫攪拌14小時。過濾粗混合物，經(jīng)RP-HPLC并凍干，得到104mg 2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸(42％)。
C26H27NO3(401.51)，LCMS(ESI)402.12(MH+)。
類似于實施例379制備以下實施例
實施例3842-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)2-甲基-2-[(1-三氟甲磺酰氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
將2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(1.07g)溶于二氯甲烷(15ml)。在0℃加入三氟甲磺酸酐(0.785ml)，繼而緩慢加入三乙胺(1.03ml)。將反應(yīng)物保持攪拌30分鐘。用二氯甲烷(100ml)稀釋，用5％NaHCO3(25ml)、1N鹽酸(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，得到1.00g 2-甲基-2-[(1-三氟甲磺酰氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，為白色固體。
C17H16F3NO6S(419.38)，LCMS(ESI)420.06(MH+)。
b)2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
將2-甲基-2-[(1-三氟甲磺酰氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(142mg)、4-三氟甲基芐基胺(119mg)和催化量的乙酸鈀和BINAP以及碳酸銫(277mg)在THF(3ml)中于80℃、微波反應(yīng)器中加熱55分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(60ml)稀釋，用水(25ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。得到142mg 2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，為淺黃色油。
C24H23F3N2O3(444.46)，LCMS(ESI)445.13(MH+)。
c)2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
將含140mg 2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的2ml甲醇和1ml 1M氫氧化鈉水溶液回流0.5小時。將反應(yīng)物用2M鹽酸酸化，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，溶于乙酸乙酯，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，得到0.09g 2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C23H21F3N2O3(430.43)，LCMS(ESI)431.13(MH+)。
中間體的制備
(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽
按照Synlett，1996，1051所述的方法制備(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸。
a)(R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氫-[1，4]嗪-2-酮
將丙酮酸乙酯(10.0g)加至經(jīng)4A分子篩(36.5g)的(R)-苯基甘氨醇(glycinol)(10.0g)在2，2，2-三氟乙醇(100ml)中的室溫溶液。將所得混合物在回流下加熱72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并在真空中濃縮，得到18.3g褐色油。經(jīng)快速色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷)純化殘余物，得到4.70g(34％產(chǎn)率)(R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氫-[1，4]嗪-2-酮，為橙色玻璃狀物質(zhì)。
C11H11NO2(189.22)MS(ESI)190(MH+)。
b)(3R，5R)-3-乙基-3-甲基-5-苯基-嗎啉-2-酮
在-78℃將新鮮蒸餾的醚合三氟化硼(5.20ml)加至(R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氫-[1，4]嗪-2-酮(2.57g)在THF(60ml)中的溶液。將所得混合物在-78℃攪拌1小時，然后用乙基溴化鎂(40.0ml 1.0M THF溶液)處理。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時，然后升溫至室溫并攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用乙酸乙酯(200ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(2×200ml)反萃取。合并有機層，干燥(硫酸鈉)，合并，在真空中濃縮，得到3.60g褐色油。經(jīng)快速色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷)純化殘余物，得到2.09g(70％產(chǎn)率)(3R，5R)-3-乙基-3-甲基-5-苯基-嗎啉-2-酮，為灰白色粉末。
C13H17NO2(219.29)LCMS(ESI)220(MH+)。
c)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸
在N2下將氫氧化鈀(0.15g)加至(3R，5R)-3-乙基-3-甲基-5-苯基-嗎啉-2-酮(0.15g)在MeOH(10ml)、H2O(1ml)和TFA(0.060ml)中的室溫溶液。將所得混合物在65psi下氫化48小時。經(jīng)硅藻土短墊過濾反應(yīng)混合物并在真空中濃縮，得到0.22g褐色油。經(jīng)快速色譜(二氧化硅，MeOH/乙酸乙酯)純化殘余物，得到0.075g(91％產(chǎn)率)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸，為無色固體。
C5H11NO2(117.15)LCMS(ESI)118(MH+)。
d)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽
在-10℃將亞硫酰氯(0.50ml)滴加至無水MeOH(2ml)。在-10℃攪拌1小時后，加入(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸(0.068g)在MeOH(1ml)中的0℃溶液，將混合物升溫至室溫，攪拌另外24小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，反復(fù)用甲苯(50ml)稀釋并在真空中再濃縮，得到0.076g(定量產(chǎn)率)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽，為淺黃色固體。
C6H13NO2(131.18)MS(ESI)132(MH+)。
(S)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽
(S)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽以類似于(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽的方式、使用(S)-苯基甘氨醇制備。
C6H13NO2(131.18)MS(ESI)132(MH+)。
4-氟-1-羥基萘-2-甲酸
a)4-氟-萘-1-甲醛
將19.9g二氯甲基甲基醚和45.7g氯化錫溶于70ml二氯甲烷。將溶液冷卻至+5℃，歷經(jīng)60分鐘加入含20.0g氟代萘的二氯甲烷(49ml)，同時保持溫度為5℃。加入后使反應(yīng)回到室溫。4小時后，將反應(yīng)物緩慢傾至冰/水混合物中淬滅。將該混合物攪拌15分鐘并放置過夜。二氯甲烷層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮，得到24.0g 4-氟-萘-1-甲醛，為灰白色固體。
b)4-氟-萘-1-酚
將23.3g 4-氟-萘-1-甲醛溶于200ml二氯甲烷。歷經(jīng)15分鐘逐份加入65.9g純凈的MCPBA，加入另外70ml二氯甲烷并將反應(yīng)物在環(huán)境溫度攪拌過夜。然后，過濾反應(yīng)混合物，固體用二氯甲烷洗滌。加入庚烷，將混合物過濾若干次，然后濃縮合并的濾液并置于乙酸乙酯中。將其與10％硫代硫酸鈉(100ml)振蕩。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到27.3g甲酸酯，為粘稠油，將其溶于MeOH(80ml)，用KOH(7.5g)的甲醇溶液(30ml)在5℃處理15分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌3小時，繼而在真空中除去溶劑。所得油用6N HCl(40ml)處理，得到pH 2-3。加入水(60ml)，水相用乙酸乙酯(35ml)萃取三次。將萃取液用水(2×20ml)洗滌并濃縮，得到23.7g 4-氟-萘-1-酚，其未經(jīng)進一步純化即使用。
c)4-氟-1-甲氧基萘
將21.7g 4-氟-萘-1-酚溶于250ml丙酮。在室溫加入39.0g碳酸鉀和14.6ml硫酸二甲酯。將反應(yīng)物置于氮下并攪拌72小時。過濾混合物，固體用丙酮洗滌，將濾液濃縮至粘稠的油，將其置于乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。將所得油利用Kugelrohr-儀器蒸餾，得到11.4g 4-氟-1-甲氧基萘。
d)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛
將5.25ml二氯甲基甲基醚溶于40ml二氯甲烷并冷卻至+5℃。歷經(jīng)45分鐘向溶液加入6.75ml純氯化錫(IV)。加入后，將混合物在5℃攪拌45分鐘。歷經(jīng)1小時加入含11.4g 4-氟-1-甲氧基萘的30ml二氯甲烷。然后除去冷卻浴，將混合物在室溫攪拌2小時。然后將其傾至冰/水中。分離二氯甲烷層，水相用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。殘余物用戊烷處理，得到9.3g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛，為褐色固體。
e)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸
將9.3g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛溶于100ml乙腈。加入含2.1g磷酸二氫鈉單水合物的10ml水，繼而加入9.5ml過氧化氫(30％)。滴加溶于20ml水的8.9g亞氯酸鈉，同時保持內(nèi)部溫度為5℃至15℃。然后，歷經(jīng)2小時使反應(yīng)物回到室溫。抽吸過濾沉淀的固體，并將該固體用水洗滌，在40℃真空干燥，得到9.4g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。用60ml冷的10％亞硫酸氫鈉水溶液處理濾液。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌。將有機層用0.2N NaOH洗滌兩次。將洗液用6N HCl酸化至pH3，從而發(fā)生結(jié)晶。過濾沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，在40℃真空中干燥，得到第二批1.0g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。
f)4-氟-1-羥基萘-2-甲酸
向10.1g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸添加55ml HBr/HOAc，將混合物攪拌并加熱。在60℃ 30分鐘后，加入另外7.5ml HBr/HOAc，在80℃另外30分鐘后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度并放置過夜。然后將反應(yīng)物傾至冰/水中，過濾沉淀的固體，用水洗滌，繼而用1％醚的庚烷溶液、然后用庚烷洗滌。在40℃真空中干燥固體，得到7.7g 4-氟-1-羥基萘-2-甲酸。
C11H7FO3(206.18)，LCMS(ESI+)207.2(MH+)。
4-氯-1-羥基-萘-2-甲酸
向30.0g 1-羥基-萘-2-甲酸在600ml氯仿中的懸液滴加14.9ml硫酰氯和20ml氯仿的混合物。在室溫攪拌反應(yīng)物8小時后，過濾分離所沉淀的產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌并從異丙醇/水中重結(jié)晶，得到25.1g 4-氯-1-羥基-萘-2-甲酸，為灰白色固體。
C11H7ClO3(222.63，LCMS(ESI)223.00(MH+)。
4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸
向2.50g 1-羥基-2-萘甲酸在50ml氯仿中的溶液滴加0.68ml溴在5ml氯仿中的溶液。16小時后，將反應(yīng)物濃縮，得到3.40g 4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸。
C11H7BrO3(267.08，LCMS(ESI)268.95(MH+)。
2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
將1.0g 1-溴-萘-2-甲酸和0.61g 2，2-二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽混懸于30ml二氯甲烷和10ml DMF。加入1.31ml N-甲基嗎啉、0.70g 1-羥基苯并三唑以及最后加入0.99g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，將反應(yīng)物在室溫攪拌14小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜處理，未經(jīng)水處理，得到1.3g 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(93％)。
(S)-2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯、(S)-2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯和1-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲酯以類似方式制備。
以類似于實施例1步驟a)(2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯)的制備法、由相應(yīng)的1-羥基-萘-2-甲酸和相應(yīng)的α-氨基酸甲酯或乙酯制備以下中間體
4，4，4-三氟-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯
C16H14F3NO4(341.29)，LCMS(ESI)342.35(MH+)。
2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸乙酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.08(MH+)。
2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.15(MH+)。
(R)-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.15(MH+)。
(S)-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.15(MH+)。
2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2，3-二甲基-丁酸甲酯
C18H21NO4(315.37)，LCMS(ESI)316.2(MH+)。
2-乙基-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸乙酯
C21H27NO4(357.45)，LCMS(ESI)358.21(MH+)。
2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯
C22H21NO4(363.42)，LCMS(ESI)364.10(MH+)。
1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丙烷甲酸乙酯
C16H15NO4(285.30)，LCMS(ESI)286.1(MH+)。
1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙酯
C18H19NO4(313.36)，LCMS(ESI)314.12(MH+)。
2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
C16H16ClNO4(321.76，LCMS(ESI)322.05(MH+)。
2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
C17H18ClNO4(335.79)，LCMS(ESI)336.05(MH+)。
1-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙酯
C18H18ClNO4(347.80)，LCMS(ESI)348.05(MH+)。
1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲酯
將1.00g 1-氨基-環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽、0.698g 1-羥基-2-萘甲酸、2.12gHATU和1.94ml N，N’-二異丙基-乙基胺在40ml二甲基甲酰胺中于65℃攪拌1小時，繼而在室溫攪拌2天。加入水，將混合物用二乙醚萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)使用庚烷/乙酸乙酯的二氧化硅快速色譜純化，得到0.5g 1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲酯。
C18H19NO4(313.36)，LCMS(ESI)314.2(MH+)。
類似于1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲酯的制備法、由相應(yīng)的1-羥基-萘-2-甲酸和相應(yīng)的α-氨基酸甲酯或乙酯制備以下中間體
1-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲酯
C18H18ClNO4(347.80)，LCMS(ESI)348.1(MH+)。
2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯
C18H20ClNO4(349.82)，LCMS(ESI)350.1(MH+)。
(R)-2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯
C18H20ClNO4(349.82)，LCMS(ESI)350.1(MH+)。
(S)-2-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯
C18H20ClNO4(349.82)，LCMS(ESI)350.1(MH+)。
2-{[4-氟-1-(羥基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
C16H16FNO4(305.31)，LCMS(ESI+)306.11(MH+)。
2-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
C17H18FNO4(319.34)，LCMS(ESI+)320.12(MH+)。
(S)-2-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
(C17H18FNO4(319.34)，LCMS(ESI+)320.12(MH+)。
(R)-2-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯
C17H18FNO4(319.34)，LCMS(ESI+)320.12(MH+)。
1-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙酯
C18H18FNO4(331.35)，LCMS(ESI+)332.09(MH+)。
1-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲酯
C18H18FNO4(331.35)，LCMS(ESI+)332.1(MH+)。
2-{[5-氟-1-(羥基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
a)5-氨基-1-甲氧基萘
向10g 5-氨基-1-羥基萘在250ml乙腈和25ml甲醇中的混合物加入15ml二異丙基乙基胺，繼而加入44ml 2M TMSCHN2的醚溶液。將混合物在室溫攪拌3.5小時，然后濃縮至暗色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脫，得到6.9g(63％)5-氨基-1-甲氧基萘。
C11H11NO(173.08)，LCMS(ESI+)174.06(MH+)。
b)5-氟-1-甲氧基萘
將6.8g 5-氨基-1-甲氧基萘、57ml THF和74ml 48-50％HBF4的攪拌的混合物在冰/鹽浴中冷卻。向攪拌的懸液滴加3.00g亞硝酸鈉在6ml水中的溶液。將混合物在0-5℃攪拌30分鐘，然后加入300ml醚。將混合物在0-5℃攪拌45分鐘，然后過濾，殘余物用無水醚洗滌三次。將所得暗紅色固體風干過夜，得到12.2g。
將產(chǎn)物溶于70ml 1-乙基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽并在70-80℃加熱2小時(觀察到氣體逸出)。使混合物冷卻至室溫，用醚萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮至油。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷并經(jīng)硅膠快速色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到2.08g(30％)5-氟-1-甲氧基萘。
C11H9FO(176.06)，LCMS(CI)177.04(MH+)。
c)5-氟-1-羥基萘
將2.08g 5-氟-1-甲氧基萘在42ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液冷卻至-60至-65℃，然后加入13ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液。使混合物升溫至室溫，在室溫攪拌1小時。再次將反應(yīng)混合物冷卻至-60至-65℃，然后加入另外13ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液。使混合物升溫至室溫并在室溫攪拌1.5小時。將混合物傾至冷水中，用二氯甲烷萃取兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮為紫色/白色固體。將產(chǎn)物溶于最小體積的二氯甲烷，經(jīng)硅膠快速色譜處理，用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脫，得到1.58g(83％)5-氟-1-羥基萘，為白色固體。
C10H7FO(162.05)，LCMS(ESI-)161.04(M-H+)。
d)5-氟-1-甲氧基甲基萘
將0.257g 5-氟-1-羥基萘在6ml無水二氯甲烷中的溶液在冰/鹽浴中冷卻，然后加入0.36ml(2.07mmol)乙基二異丙基胺，繼而加入0.15ml(0.16g，1.96mmol)氯甲基甲基醚。將混合物在0℃攪拌0.5小時，然后使其升溫至室溫，并在室溫攪拌11小時。將混合物傾至飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取兩次，干燥，過濾并濃縮至油。將產(chǎn)物溶于最小體積的二氯甲烷，經(jīng)硅膠快速色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到0.260g(79％)5-氟-1-甲氧基甲氧基萘。
e)2-{[5-氟-1-(羥基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯和2-{[5-氟-1-(甲氧基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
將0.260g 5-氟-1-甲氧基甲氧基萘在2.4m無水THF中的溶液冷卻至-75至-78℃，然后通過注射器加入0.87ml 1.6M n-BuLi的己烷溶液。將所得混合物在-75至-78℃攪拌5小時。將混合物傾至新鮮粉碎的干冰中并升溫至室溫。所得混合物用乙酸乙酯處理，用0.3N NaOH洗滌。用檸檬酸將水溶液酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取兩次，干燥，過濾并濃縮至白色固體，其TLC分析顯示兩個較低的洗脫斑點。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化繼續(xù)使用。
向0.183g白色固體和0.33g HATU添加3ml DMF，繼而添加0.28ml二異丙基乙基胺。將混合物攪拌10分鐘，然后通過注射器加入0.135g 2，2-二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽在1.75ml無水DMF中的溶液。將混合物在室溫攪拌36小時，然后傾至鹽水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮至油。將產(chǎn)物溶于最小體積的的二氯甲烷，經(jīng)硅膠快速色譜處理，用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脫，得到兩批產(chǎn)物0.037g 2-{[5-氟-1-(羥基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯和0.107g 2-{[5-氟-1-(甲氧基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
f)2-{[5-氟-1-(羥基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
向-65至-70℃的0.107g 2-{[5-氟-1-(甲氧基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯在3ml二氯甲烷中的攪拌溶液通過注射器加入0.344ml 1M BCl3的二氯甲烷溶液。將混合物在-65至-70℃攪拌10分鐘，然后升溫至室溫并在室溫攪拌0.5小時。將混合物傾至鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，干燥，過濾并濃縮至油，經(jīng)硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脫，得到0.088g 2-{[5-氟-1-(羥基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。
C16H16FNO4(305.10)，LCMS(ESI+)306.07 04(MH+)。
5-氯-2-氯甲基-苯并噻唑
將0.966g 2-氨基-4-氯-苯硫酚溶于10ml無水乙醇。加入1.44g 2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷，將反應(yīng)物在60℃加熱過夜。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，溶于二乙醚，有機相用5％鹽酸水溶液、繼而用水和10％碳酸氫鈉水溶液各洗滌一次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。經(jīng)使用庚烷/二氯甲烷的二氧化硅快速色譜純化，得到1.071g 5-氯-2-氯甲基苯并噻唑，為黃色固體。
C8H5Cl2NS(218.11)，LCMS(ESI)218.00(MH+)。
類似于5-氯-2-氯甲基-苯并噻唑制備以下中間體
2-氯甲基-5-苯基-[1，3，4]二唑
類似于5-氯-2-氯甲基-苯并噻唑、使用苯甲酰肼作為試劑，制備2-氯甲基-5-苯基-[1，3，4]二唑。
C9H7ClN2O(194.02)，LCMS(ESI)194.95(MH+)。
(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇
向4.85g 6-溴-吡啶-3-甲醛在50ml MeOH中的0℃溶液加入1.93gNaBH4。使該混合物升溫至室溫。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物，使其在乙酸乙酯和水之間分配，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到4.83g(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇。
C6H6BrNO(186.96)，LCMS(ESI)188.0(MH+)。
2-溴-5-溴甲基-吡啶
向0.91g(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇在10ml二氯甲烷中的溶液加入1.88g三苯基膦和2.38g四溴化碳。將該混合物在室溫攪拌3小時。然后將其在硅膠上濃縮，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到0.91g 2-溴-5-溴甲基-吡啶。
C6H5Br2N(248.87)，LCMS(ESI)249.9(MH+)。
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇
向-78℃、惰性氣氛下的2.0g 6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛在20ml無水THF中的溶液滴加6ml MeMgCl(3M THF溶液)。使該混合物緩慢升溫至室溫。向反應(yīng)混合物加入氯化銨水溶液。將全體物質(zhì)用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.85g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇。
C8H8F3NO(191.05)，LCMS(ESI)192.1(MH+)。
5-(1-氯乙基)-2-三氟甲基-吡啶
向0.30g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇在5ml無水二氯甲烷中的溶液加入0.34ml SOCl2。將反應(yīng)混合物回流半小時，然后傾至冰水中，用二氯甲烷萃取。有機相用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.10g5-(1-氯乙基)-2-三氟甲基-吡啶。
C8H7ClF3N(209.02)，LCMS(ESI)210.0(MH+)。
4-三氟甲基-噻唑-2-基-甲醇
a)4-三氟甲基-噻唑-2-甲酸乙酯
將硫代草氨酸乙酯(134mg)和3-溴-1，1，1-三氟丙酮(194mg)混合在一起并于微波反應(yīng)器中于100℃保持攪拌5分鐘。將化合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。得到131.4mg 4-三氟甲基-噻唑-2-甲酸乙酯。
C7H6F3NO2S(225.19)，LCMS(ESI)226.0(MH+)。
b)4-三氟甲基-噻唑-2-基-甲醇
將4-三氟甲基-噻唑-2-甲酸乙酯(131mg)溶于THF(5ml)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。在10分鐘內(nèi)緩慢加入DIBAL-H(4.7ml，1.0M四氫呋喃溶液)。除去冷卻浴，將溶液在室溫保持攪拌30分鐘。然后將溶液冷卻至0℃，加入NaF(784mg)，繼而緩慢加入3ml水。產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯萃取。除去溶劑，粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化即用于烷基化反應(yīng)。
2-溴甲基-5-三氟甲基-吡啶
向0℃(冰浴)、氮下含(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.65g)的二氯甲烷(20ml)逐份加入三苯基膦(3.66g，13.98mmol)，繼而逐份加入四溴化碳(3.23g)。除去冰浴，用玻璃塞密封燒瓶。將反應(yīng)混合物輕微攪拌1小時。將粗反應(yīng)混合物加載于硅膠柱(120g)，用乙酸甲酯/己烷洗脫，得到2-溴甲基-5-三氟甲基-吡啶，為淺橙色油(1.65g，73％)。
C7H5BrF3N(238.95)，LCMS(ESI)239.90(MH+)。
(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇
a)2-噻吩-2-基-嘧啶-5-甲酸甲酯
將0.663g噻吩-2-甲酰胺.HCl溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺。加入0.97g3，3-二甲氧基-2-甲氧基羰基-丙稀-1-酸鈉并將反應(yīng)在100℃、氮下加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入30ml水獲得沉淀。過濾固體，用5ml水洗滌。在45℃真空干燥過夜后，得到0.65g 2-噻吩-2-基-嘧啶-5-甲酸甲酯，為白色固體(73％產(chǎn)率)。
C10H8N2O2S(220.25)LCMS(ESI)221.0(MH+)。
b)(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇
將0.175g 2-噻吩-2-基-嘧啶-5-甲酸甲酯溶于3ml四氫呋喃。將反應(yīng)物冷卻至0℃(冰-水浴)，然后滴加2.39ml二異丁基氫化鋁(1.0M四氫呋喃溶液)。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到粗(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇，其未經(jīng)純化即用于下一反應(yīng)。
C9H8N2OS(192.03)LCMS(ESI)193.0(MH+)。
類似于(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇制備以下中間體
(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇
a)2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸
使2，2，2，-三氟乙脒與3，3-二-甲氧基-2-甲氧基羰基-丙稀-1-酸鈉以類似于對(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇步驟a)合成所述的方式反應(yīng)，但是處理后獲得2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸而不是酯，為黃色油。
C6H3F3N2O2(192.01)LCMS(ESI-)190.97(M-H+)。
b)(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇
向0.2g 2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸加入2ml二乙醚，將溶液在冰-水浴中冷卻至0℃。然后加入0.126ml N-甲基嗎啉，繼而加入0.135ml氯甲酸異丁酯。將反應(yīng)在室溫攪拌1小時。過濾所形成的黃色固體，用二乙醚洗滌。然后在0℃向濾液加入0.115g(3.12mmol)硼氫化鈉并在該溫度攪拌1小時。然后加入5ml酒石酸鉀鈉的飽和水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0.09g(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇，為油，其未經(jīng)進一步純化即使用。
C6H5F3N2O(178.11)LCMS(ESI)179.0(MH+)。
5-溴甲基-2-甲亞磺?；?吡啶
a)5-甲基-2-甲硫基-吡啶
向1.11g 2-氟-5-甲基-吡啶在16ml無水NMP中的溶液加入NaSMe(1.4g)。將該混合物在微波反應(yīng)器中加熱至90℃達1分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到1.39g 5-甲基-2-甲硫基-吡啶。
C7H9NS(139.04)，LCMS(ESI)140.0(MH+)。
b)2-甲亞磺?；?5-甲基-吡啶和2-甲磺?；?5-甲基-吡啶
向0.69g 5-甲基-2-甲硫基-吡啶在15ml HOAc中的溶液加入NaBO3·4H2O(1.92g)。將該混合物在室溫攪拌5小時。然后將反應(yīng)混合物傾至冰中。使用NaOH(10M)調(diào)節(jié)pH至7。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.51g 2-甲亞磺?；?5-甲基-吡啶和0.27g 2-甲磺?；?5-甲基-吡啶。
C7H9NOS(155.04)，LCMS(ESI)156.01(MH+)。
C7H9NO2S(171.03)，LCMS(ESI)172.0(MH+)。
c)5-溴甲基-2-甲亞磺?；?吡啶
向0.33g 2-甲亞磺酰基-5-甲基-吡啶在20ml四氯化碳中的溶液加入0.40g NBS和6mg過氧化苯甲酰。將該混合物回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮至干。經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.14g 5-溴甲基-2-甲亞磺?；?吡啶。
C7H8BrOS(232.95)，LCMS(ESI+)234.0(MH+)。
5-溴甲基-2-甲磺酰基-吡啶
向0.25g 2-甲磺?；?5-甲基-吡啶(來自5-溴甲基-2-甲亞磺酰基-吡啶的制備，步驟b))在20ml四氯化碳中的溶液加入0.27g NBS和4mg過氧化苯甲酰。將該混合物回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.11g 5-溴甲基-2-甲磺?；?吡啶。
C7H8BrNO2S(248.94)，LCMS(ESI)250.0(MH+)。
亞硫酸二-[4-(五氟硫基)-芐基]酯
向1.0g 4-五氟硫基苯甲醛在6ml MeOH中的溶液加入0.17g NaBH4。將該混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到0.96g(4-五氟硫基苯基)-甲醇，為油。
將粗產(chǎn)物直接置于無水甲苯(10ml)中，歷經(jīng)1分鐘滴加SOCl2(0.36ml)。攪拌5分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)快速色譜純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.33g亞硫酸二-[4-(五氟硫基)-芐基]酯，為無色油。CXCR2抑制的測定鈣熒光測定法(FLIPR)
該測定法基于檢測細胞內(nèi)鈣的變化，該變化通過選擇性鈣鰲合染料Fluo-4(Molecular Probes)檢測。鈣與Fluo-4締合后觀察到熒光強度大大增加。利用Fluo-4的乙酰氧基甲基酯形式將染料遞送至細胞內(nèi)部，在那里細胞內(nèi)酯酶的活性導致帶電物質(zhì)釋放并被捕獲于細胞的胞質(zhì)內(nèi)。因此，可以檢測鈣經(jīng)由細胞內(nèi)池釋放和磷酯酶C級聯(lián)向該胞質(zhì)凹穴的流入量。通過共同表達CXCR2受體和混棲Gα16蛋白，該趨化因子受體的活化被導入該磷酯酶C級聯(lián)，導致細胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)移。
使用人CXCR2和混棲Gα16蛋白穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO-K1細胞在37℃、5％CO2和以下培養(yǎng)基中保持于生長對數(shù)期Iscove’s、10％FBS、1X青霉素-鏈霉素、400μg/mL G418和350μg/mL Zeocin。在試驗前約24-48小時，將20,000-30,000細胞/孔接種于孔體積為180μl的96-孔黑色/透明底試驗板(Becton Dickinson)中。加載染料時，小心地除去培養(yǎng)基，替換以100μl/孔染料溶液(4μM Fluo-4于135mM NaCl、5mM KCl、1mM硫酸鎂、5mM葡萄糖、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒中，pH7.4)。將細胞在37℃孵育1小時，然后用緩沖液洗滌三次。洗滌后，余下90μl緩沖液/孔。加入增加濃度的化合物于45μl緩沖液中的溶液(4x濃縮)，繼而在37℃孵育10分鐘。然后施加趨化因子(10-100nM)在45μl緩沖液中的溶液(4x濃縮)，進行測量達2分鐘。通過計算鈣對趨化因子的總響應(yīng)的％抑制，確定化合物的IC50值。
本發(fā)明化合物在CXCR2-鈣熒光(FLIPR)測定法中于約0.01nM至30000nM范圍內(nèi)顯示活性。一些本發(fā)明化合物可另外顯示CXCR1和CX3CR1調(diào)節(jié)劑活性。
所選實施例化合物的CXCR2抑制作用
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、
2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R27是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R28是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R29是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R30、R31、R33和R34
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R32是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
o和p
彼此獨立地是1或2；
R7是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35；
R35是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個定義為-CR8-；
R8是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R36是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R37是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R38是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R39、R40、R42和R43
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R41是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
q和r
彼此獨立地是1或2；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可與芳基或雜芳基稠合，并且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基和任選稠合的芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l
彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t
彼此獨立地是1或2；
其中芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，并且其中芳基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，基中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l
彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t
彼此獨立地是1或2；
B是-O-C(R11R12)-、-C(R50R51)-O-、-C≡C-、-CR52＝CR53-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-、-C(R54R55)-NR56-、-NR20-C(O)-或-C(O)-NR57-；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57
彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子可被氟原子取代的烷基；
D是C(O)OH、C(O)NHR2 1或C(＝NR58)NHR22；
R21和R22
彼此獨立地是氫；-SO2-烷基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子；-SO2-芳基；-C(O)-烷基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子；-C(O)-芳基；-C(O)OR23；-C(O)NR24R25或-CN，
R23是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，
R24和R25
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R58是氫、OH、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R1和R2
彼此獨立地是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；
其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-SH、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-Om-(CH2)n-R26；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
或
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中所形成的碳環(huán)可與芳基或雜芳基稠合；
其中所形成的碳環(huán)和稠合的芳基或雜芳基可未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基；
R7是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個定義為-CR8-；
R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可與芳基稠合，并且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或-C(O)O-具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
其中芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，并且其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、-NR9R10、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-Od-CHF2、-Oe-CH2F、-SOf-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、S-(CH2)g-(CF2)h-CF3、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
R9和R10
彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
a、d和e
彼此獨立地是0或1；
b、c、g、h、k和l
彼此獨立地是0、1、2或3；
f是0、1或2；
B是-O-(CR11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
D是C(O)OH、C(O)NHR2 1或C(N-OH)NHR22；
R21和R22
彼此獨立地是氫、-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-SO2-芳基；-C(O)-烷基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子；-C(O)-芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或-CN，
R23是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，
R24和R25
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R1和R2
彼此獨立地是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；
其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-Om-(CH2)n-R26；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、
Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
或
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少三個被定義為-CR8-；
R8是氫、F或Cl；
A是環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氫茚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻吩基或喹啉基；
其中環(huán)己基未被取代或被1、2或3個甲基取代；
其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代；
其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；
B是-O-C(R11R12)-；-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-；
R11、R13、R14、R15、R16、R18和R19是氫；
R12、R17和R20是氫或甲基；
D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，
R21是-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-SO2-苯基；
R22是氫；
R1和R2
彼此獨立地是具有1、2或3個碳原子的烷基；
或
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳環(huán)；和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
4.權(quán)利要求1至3任一項所述的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-或-S-；
R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；
Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-；
R8是氫、F或Cl；
A是環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氫茚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻吩基或喹啉基；
其中環(huán)己基未被取代或被1、2或3個甲基取代；
其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代；
其中芳基或雜芳基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、芐基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；
B是-O-C(R11R12)-；
R11是氫；
R12是氫或甲基；
D是C(O)OH；
R1和R2彼此獨立地是具有1、2或3個碳原子的烷基；
或
R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳環(huán)；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
5.權(quán)利要求1至4任一項所述的式I化合物，選自下組
2-[(1-芐氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫茚-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[1，2，5]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2，4，6-三甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-硝基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2，4，6-三甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-({1-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(萘-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-叔丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲亞磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-異喹啉-3-羰基]-氫基}-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲磺?；?芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氰基-苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-({1-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[ 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺?；?-1-甲基-乙基]-酰胺；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-基}-丙酸；
1-{[3-(-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲磺?；?芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[1-(4-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-唑-5-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[5-(4-氯-苯基)-唑-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-氯-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-[(5-芐氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；與三氟乙酸的復(fù)合物；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-(3-羥基-苯基)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(1-丙?；?哌啶-4-基甲氧基)-萘--2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸；
4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲?；?-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羥基氨基甲亞胺?；?-1-甲基-乙基]-酰胺；
2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-哇啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-丙?；?哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-[(1-芐氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2，4-二氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-[(1-環(huán)己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-[(1-芐氧基-4-氯-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2，4-二氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基-]氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-[(1-芐氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(2，4-二氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-環(huán)丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-異丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-3-苯基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-異丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-4-氟-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲亞磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘02-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-甲基-異唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[ 1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氟-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基)-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[3-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氟-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-[(1-苯基乙炔基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸；
1-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
6.權(quán)利要求1至5任一項所述的式I化合物，選自下組
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲基-環(huán)己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫茚-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[1，2，5]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-硝基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-({1-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(萘-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-叔丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-丁基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[ 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲磺?；?芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5-氰基-苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐基)-萘-2-羰基]-氫基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-({1-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[1-(4-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡寶貴-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-唑-5-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基)-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[ 1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[ 1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基-芐基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-氯-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-溴-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸；
1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-溴-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-乙基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；
2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基-]氨基}-丙酸；
2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
(R)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-3-苯基-2-{[1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
1-{[1-(4-三氟甲硫基-芐基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基-]氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基-]氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-溴-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(2，4-二氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-吡咯-1-基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-[(1-環(huán)己基甲氧基-4-氟-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-氟-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-異丙基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-乙基-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-甲磺?；?吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
(R)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(4-氯-3-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-2-氟-芐氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[5-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-({4-氟-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-五氟硫基)-芐基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸；
2-{[3-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；
2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；
2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-芐氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-氟-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
2-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；
1-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
1-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-({1-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-({1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；
2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；
和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
7.用作藥物的權(quán)利要求1至6的一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。
8.權(quán)利要求1至6的一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1至6的一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防急性和慢性炎性疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合的用途，用于制備用來治療或預(yù)防以下疾病的藥物關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齒齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、氧過多誘導的炎癥、低氧血、缺氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細胞埃利希菌病、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
11.權(quán)利要求8至10一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合的用途，用于制備用來治療或預(yù)防以下疾病的藥物動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
12.人用、獸用和/或植物保護用途的藥物，包含有效量的權(quán)利要求1至6的一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥，以及藥學可接受的載體和添加劑。
13.人用、獸用和/或植物保護用途的藥物，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至6的一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥，以及藥學可接受的載體和添加劑，以及至少一種其他藥理學活性成分或藥物。
14.式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導的疾病的藥物中的用途，
其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R27是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R28是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R29是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R30、R31、R33和R34
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R32是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
o和p
彼此獨立地是1或2；
R7是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35；
R35是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少兩個定義為-CR8-；
R8是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、芳基、雜芳基、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R36是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R37是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R38是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R39、R40、R42和R43
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R41是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
q和r彼此獨立地是1或2；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可與芳基或雜芳基稠合，并且其中環(huán)烷基或雜環(huán)基和任選稠合的芳基或雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t彼此獨立地是1或2；
其中芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，并且其中芳基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代的環(huán)烷基；具有1、2、3、4、5或6個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-雜芳基，其中芳基和雜芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3取代；
R9是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R10是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R44是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或芳基；
R45、R46、R48和R49
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R47 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
a是0或1；
b、c、k和l彼此獨立地是0、1、2或3；
s和t彼此獨立地是1或2；
B是-O-C(R11R12)-、-C(R50R51)-O-、-C≡C-、-CR52＝CR53-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-、-C(R54R55)-NR56-、-NR20-C(O)-或-C(O)-NR57-；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57
彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子可被氟原子取代的烷基；
D是C(O)OH、C(O)NHR21或C(＝NR58)NHR22；
R21和R22
彼此獨立地是氫、-SO2-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-SO2-芳基、-C(O)-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)-芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或-CN，
R23是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基，
R24和R25
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R58是氫、OH、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、
2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R1和R2
彼此獨立地是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，條件是至少R1和R2之一不是氫；
其中烷基未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I、-SH、-S-具有1、2、3或4個碳原子的烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-Om-(CH2)n-R26；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代；
或
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中所形成的碳環(huán)可與芳基或雜芳基稠合；
其中所形成的碳環(huán)和稠合的芳基或雜芳基可未被取代或被1、2或3個選自下組的基團取代F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
15.權(quán)利要求14所述的式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防急性和慢性炎性疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求14和/或權(quán)利要求15所述的式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合的用途，用于制備用來治療或預(yù)防以下疾病的藥物關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齒齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、氧過多誘導的炎癥、低氧血、缺氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細胞埃利希菌病、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
17.權(quán)利要求14至16的一項或多項所述的式II化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥單獨或與其他藥物或活性成分組合的用途，用于制備用來治療或預(yù)防以下疾病的藥物動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中R1、R2、X、A、B、D和Y1至Y4具有權(quán)利要求中所示含義的式(I)化合物和/或其藥學可接受的鹽和/或前藥。由于它們作為趨化因子受體抑制劑、尤其是CXCR2抑制劑的特性，式(I)化合物和其藥學可接受的鹽和前藥適合于預(yù)防和治療趨化因子介導的疾病如炎性疾病。
文檔編號C07D271/12GK101094830SQ20058004546
公開日2007年12月26日 申請日期2005年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者S·克尼普斯, J·德蒂奧, H·海奇, W·克澤齊迪斯基, S·格呂內(nèi)貝格, S·施姆朔克, R·W·克斯雷, C·蘭特, H·李, R·謝, A·魏齊塞爾 申請人:塞諾菲—安萬特德國有限公司