專利名稱：用于生產(chǎn)3－羥基－n－烷基－1－環(huán)烷基－6－烷基－4－氧－1，4－二氫吡啶－2－甲酰 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的3-羥基衍生物和用于生產(chǎn)在生產(chǎn)4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的3-羥基衍生物中有用的中間產(chǎn)物的方法。
背景技術(shù)：
3-羥基-4-氧-1，4-二氫吡啶類的成員以它們?cè)谏憝h(huán)境中螯合鐵的能力而聞名并且已經(jīng)報(bào)道其可用于治療與鐵相關(guān)的病癥如地中海貧血和貧血(參見(jiàn)U.S.4,840,958、U.S.5,480,894、U.S.5,688,815、Liu等，J.Med.Chem.1999，42(23)，4814-4823)。
3-羥基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的衍生物(式I)是可能用于經(jīng)口施用的二齒鐵螯合劑(Bioorganic&Medicinal Chemistry2001，9，563-567；Current Medicinal Chemistry 2003，10，983-995；US 6,335,353和NZ 529657)。已經(jīng)在大鼠中用鐵動(dòng)員效力測(cè)定法經(jīng)口試驗(yàn)了選擇的式I化合物(參見(jiàn)US 6,335,353的表3和NZ 529657的實(shí)施例12)。這種式I化合物是擁有高pFe3+值并因而顯示出它們很有希望能夠在體內(nèi)條件下移出鐵的螯合劑。
據(jù)報(bào)道有數(shù)種合成3-羥基-N，1-雙取代-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的方法。用于合成酸(1)的初始材料在US 6,472,532中報(bào)道并在方案1中顯示
方案1a.DCC、CH2Cl2、2-巰基噻唑啉；b.MeNH2、THF；c.MeNH2、MeOH；d.H2、Pd/C、EtOH；e.1，1’-羰基二咪唑(carbonyldiimadazole)、DMF、CH3NH2。
在US 6,335,353描述的第一種方法中，一種代表性的化合物，即3-羥基-N，1，6-三甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺(CP502；(5))已經(jīng)通過(guò)在US 6,335,353的實(shí)施例45-48，以及53和58中描述的方法制備。2-羧基衍生物(1)在三個(gè)步驟中從別麥芽酚(allomaltol)制備。衍生物(1)與二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)、2-巰基噻唑啉和4-二甲基氨基吡啶反應(yīng)產(chǎn)生3-(2-羰基-3-芐氧基-6-甲基4(1H)-吡喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮(2)，其隨后在四氫呋喃(THF)中與甲胺(MeNH2)反應(yīng)產(chǎn)生3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(3)。在醇，特別是甲醇(MeOH)中用甲胺使3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(3)轉(zhuǎn)化成1，6-二甲基-3-芐氧基-4(1H)-吡啶酮(pyridinone)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(4)。如方案1中說(shuō)明的，在乙醇中使用Pd/C通過(guò)氫化作用將3-芐氧基衍生物(4)去保護(hù)產(chǎn)生CP502(5)。
在US 6,465,229報(bào)道的第二種方法中，化合物(1)與1，1’-羰基二咪唑(1，1’-CDI)和甲胺反應(yīng)直接產(chǎn)生化合物(4)(方案1的步驟e)。這種方法使(1)-(4)的兩個(gè)轉(zhuǎn)化步驟變?yōu)閱蝹€(gè)操作步驟。如方案1中說(shuō)明的，在乙醇中用Pd/C氫化將3-芐氧基衍生物(5)去保護(hù)產(chǎn)生CP502(5)。
在NZ 529657描述的第三種方法中，修改方案1的步驟e中的方法來(lái)制備1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺(Apo6619)(參見(jiàn)下面的方案2)。酸(1)與1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)產(chǎn)生酰胺(3)。隨后(3)在醇中與環(huán)丙胺反應(yīng)產(chǎn)生了中等產(chǎn)量的化合物(6)。在乙醇或甲醇中用Pd/C氫化將3-芐氧基衍生物(6)去保護(hù)產(chǎn)生化合物Apo6619。

方案2a.1，1’-羰基二咪唑、DMF、CH3NH2；b.c-PrNH2、MeOH、回流；c.H2、Pd/C、MeOH或EtOH。
總的來(lái)說(shuō)，所有的三種方法都有酰胺中間產(chǎn)物(3A)(方案3)。烷基胺或環(huán)烷基胺R’NH2(R’＝烷基或環(huán)烷基)插入進(jìn)3-芐氧基-6-甲基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸甲酰胺產(chǎn)生3-羥基-4-吡啶酮(5A)。然而，當(dāng)R’NH2是受阻烷基胺或環(huán)烷基胺時(shí)這種插入反應(yīng)得到低于60％的產(chǎn)率并產(chǎn)生副產(chǎn)品，從而在生產(chǎn)規(guī)模上通過(guò)結(jié)晶分離時(shí)產(chǎn)生了問(wèn)題。
雖然存在用于形成4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺類似物及其衍生物的許多反應(yīng)路線，但已知的方法沒(méi)有提供足夠的產(chǎn)率用于工業(yè)應(yīng)用并且進(jìn)一步，導(dǎo)致需要處理有毒廢物和/或有害廢棄物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于從3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸生產(chǎn)1-環(huán)丙基-3-羥基-N，6-二甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺和3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-N，6-二甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的改良方法，所述的產(chǎn)物能夠以對(duì)于工業(yè)應(yīng)用足夠高的產(chǎn)率制備。
發(fā)明概述在特別的方面，本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)式I的4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的3-羥基衍生物的方法。
其中R1選自氫和C1-C6烷基；R2選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R3選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、氫和在烷基處連接的C1-C6烷基-[C3-C6環(huán)烷基]；R4選自氫和C1-C6烷基；R5選自氫、芐基和用選自鹵、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代的芐基或用酸/堿水解或催化氫化可除去的任何醇保護(hù)基；R6選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和氫；或者R3R6N一起形成選自哌啶、嗎啉、吡咯烷基或哌嗪的雜環(huán)，其中基團(tuán)哌啶、嗎啉、吡咯烷基或哌嗪是未經(jīng)取代的或用一個(gè)至三個(gè)C1-C6烷基取代；其中，用于生產(chǎn)式I化合物的方法包括以下步驟(i)將其中R1、R2、R4和R5如上定義的式III化合物與一種或多種形成酰基氯的試劑反應(yīng)；并且(ii)與其中R3和R6如上定義的胺R3R6NH反應(yīng)生成式I化合物，前提是，當(dāng)R5是氫時(shí)，R5取代基是可通過(guò)酸/堿水解或催化氫化除去的醇保護(hù)基。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明存在用于產(chǎn)生如在上文中描述的式III化合物的方法，該方法包括步驟將其中R2選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基的胺R2NH2與其中R1、R4和R5是如上定義的式II化合物 在其中金屬是鈉或鉀的金屬氫氧化物的含水溶液中反應(yīng)產(chǎn)生如上文中描述的，其中R1、R2、R4和R5是如上定義的式III化合物。
然而在另一方面，本發(fā)明存在用于生產(chǎn)式IA化合物的方法 所述的方法包括步驟將其中R1、R2、R4和R5如上定義的式III化合物與一種或多種形成酰基氯的試劑反應(yīng)。
應(yīng)該理解，在式I、II、III和IA中的保護(hù)基R5不限于如上文中描述的芐基和由1-3個(gè)取代基取代的芐基并且應(yīng)該理解可以考慮能夠通過(guò)催化氫化或酸/堿水解去除的任何已知的醇保護(hù)基。例如，已知的醇保護(hù)基可以選自下面的非限制性實(shí)例芐基、2，6-二甲基芐基、4-甲氧芐基、鄰硝基芐基、2，6-二氯芐基、3，4-二氯芐基、4-(二甲基氨基)羰基芐基、4-甲基亞磺酰基芐基、9-蒽基甲基、4-皮考林基、七氟-對(duì)甲苯基、四氟-4-吡啶基、甲酯、乙酸酯、苯甲酸酯、芐氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基(例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Third ed.，Theodora W.Greene&Peter G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc.1999”報(bào)道了一系列官能醇和酚的醇保護(hù)基)。
因此，本發(fā)明提供了用于制備下列產(chǎn)品的方法3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸； 1-環(huán)丙基-3-羥基-N，6-二甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-N，6-二甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-4(1H)-酮； N-(環(huán)己基甲基)-1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺；
1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-己基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； N-環(huán)己基-1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 1-環(huán)丙基-3-羥基-N，N，6-三甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺；
1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4(1H)-酮；和 N，1-二環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 本發(fā)明存在用于將式III的酸與形成酰基氯的試劑反應(yīng)導(dǎo)致原位形成式IV的?；戎虚g產(chǎn)物的方法。合適的形成酰基氯的試劑包括(但不限于)在惰性溶劑中與二甲基甲酰胺一起原位形成式IV中間產(chǎn)物?；鹊牟蒗Ｂ群投谆柞０?Encyclopedia of Reagents inOrganic Synthesis，Leo A.Paquette，vol.6，p.3818-3820，JohnWiley&Sons，1995)、衛(wèi)爾斯邁爾試劑(二甲基氯亞甲基-氯化銨)和亞硫酰氯。還可以考慮的是衛(wèi)爾斯邁爾試劑的化學(xué)等價(jià)物，即組合使用磷酰氯與二甲基甲酰胺、碳酰氯與二甲基甲酰胺，以及與二甲基甲酰胺組合的亞硫酰氯(Encyclopedia of Reagents in OrganicSynthesis，Leo A.Paquette，vol.3，p.2045-2047，John Wiley&Sons，1995)。?；戎虚g產(chǎn)物IV與R3R6NH的胺反應(yīng)產(chǎn)生式I化合物。

根據(jù)該新的方法，合成了式I化合物，其包含通過(guò)式III化合物在式II化合物中插入胺R2NH2(在含水的金屬氫氧化物例如含水的氫氧化鈉中)(方案4)。這種新的方法表現(xiàn)出明顯優(yōu)于如CA 2379370中描述的在甲醇中使用R2NH2的方法。
有利地是，當(dāng)該方法在存在含水氫氧化鈉溶液的情況下實(shí)施時(shí)，需要的R2NH2的量減少并且甲醇不再用作溶劑。從而，該方法既節(jié)省成本又排除了有毒的甲醇廢物處理的成本高的方面。
隨后化合物III在惰性溶劑中與形成酰基氯的試劑(例如草酰氯和二甲基甲酰胺、衛(wèi)爾斯邁爾試劑或亞硫酰氯和二甲基甲酰胺)反應(yīng)，接著用胺R3R6NH猝滅在單個(gè)操作步驟中產(chǎn)生式I的酰胺。如果需要，可以去除醇保護(hù)基產(chǎn)生其中R5是氫的式I化合物?？梢岳斫猓@種合成方法(轉(zhuǎn)化式II化合物為式III化合物再轉(zhuǎn)化成I化合物)令人驚訝地優(yōu)于使用化合物V作為關(guān)鍵中間產(chǎn)物的式I化合物的已知合成方法，因?yàn)樗峁﹥?yōu)于已知方法的高的反應(yīng)產(chǎn)率和高純度。
如在此使用的“烷基”指具有至少1-6個(gè)碳原子(除非另外說(shuō)明)的分支或未分支的飽和烴鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、丁基、仲丁基、異丁基、正戊基、己基、辛基等。
“C3-C6環(huán)烷基”指僅由碳和氫組成，不包含不飽和鍵并具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
“C1-C6烷氧基”指其中C1-C6烷基如上定義的式-O-[C1-C6烷基]基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。
“在烷基基團(tuán)處連接的C1-C6烷基-[C3-C6環(huán)烷基]”指僅由氫和碳組成的，不包含不飽和鍵并且在環(huán)烷基部分具有3-6個(gè)碳原子且在烷基部分具有1-6碳原子的烴。C1-C6烷基-[C3-C6環(huán)烷基]取代基上的連接點(diǎn)在烷基鏈上。實(shí)例是環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基-、環(huán)戊基甲基等。
“在烷基基團(tuán)處連接的苯基-(C1-C6)-烷基”指其中烷基鏈由C1-C6碳原子組成的苯基烷基基團(tuán)。取代基連接苯基烷基鏈的烷基部分。實(shí)例是芐基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丁基等。
發(fā)明詳述式II(R4＝H、R1＝CH3、R5＝PhCH2-)的酸的合成在US 6,426,418中描述。該化合物通過(guò)在惰性溶劑中與1，1-羰基二咪唑和胺R3R6NH反應(yīng)在單個(gè)操作步驟中轉(zhuǎn)化成式V的酰胺(US 6,426,418)。然而，插入位阻更大的胺R2NH2而不是甲胺將只提供低于50％產(chǎn)率的式I化合物并且終產(chǎn)物受到許多不確定的副產(chǎn)物污染。因此，上面報(bào)道的傳統(tǒng)方法不適合大規(guī)模的生產(chǎn)其中R2是C3-C6環(huán)烷基或位阻更大的烷基鏈的式I化合物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)展了用于式I化合物的新的合成路線，該合成路線包括將式II的酸轉(zhuǎn)化成式III的酸并隨后與胺R2NH2反應(yīng)以產(chǎn)生式I的酰胺。
CA 2379370的實(shí)施例1中報(bào)道了3-(芐氧基)-1，6-二甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸(一種式II化合物)的已知的合成法?；衔颕I在60℃至110℃下于惰性溶劑中與3-8當(dāng)量的胺R2NH2反應(yīng)產(chǎn)生化合物III。用于該反應(yīng)的優(yōu)選惰性溶劑是甲醇和乙醇。然而，在商業(yè)上重要地是，在甲醇中用其它胺例如環(huán)丙胺產(chǎn)生了3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸需要4-6倍過(guò)量的胺。
本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，上述反應(yīng)在存在非常低的摩爾當(dāng)量(即2-3)的環(huán)丙胺和1-1.2當(dāng)量的氫氧化鈉時(shí)在水中很容易發(fā)生。商業(yè)上有意義的是，不再需要甲醇作為胺插入反應(yīng)從化合物II形成化合物III的溶劑。
化合物III的純化以普通方式通過(guò)簡(jiǎn)單的再結(jié)晶來(lái)實(shí)施。由于化合物III是中間產(chǎn)物，因此它必須滿足對(duì)存儲(chǔ)穩(wěn)定性的需要。
式III化合物在室溫下作為固體是穩(wěn)定的?？墒?，當(dāng)化合物III通過(guò)在高于100℃的回流溶劑中加熱超過(guò)4小時(shí)時(shí)，觀察到式VI酸的脫羧作用。因此，使用含水氫氧化鈉溶液而不是有機(jī)溶劑通過(guò)化合物II的胺插入來(lái)制備熱穩(wěn)定化合物III的新的合成方法是非常出乎意外的。值得注意地是，本發(fā)明的分離方法和存儲(chǔ)條件適合打算長(zhǎng)期使用化合物III并且得到高產(chǎn)率的化合物III。
用于將化合物III轉(zhuǎn)化成化合物I的傳統(tǒng)酰胺形成合成方法發(fā)現(xiàn)是不成功的，例如其中R5＝PhCH2時(shí)。發(fā)現(xiàn)用于將化合物III轉(zhuǎn)化成化合物I的合成方法是困難的，因?yàn)楫?dāng)使用最傳統(tǒng)的酰胺形成方法時(shí)發(fā)現(xiàn)從式III的酸(R5＝PhCH2)制備酰胺I是有問(wèn)題的。例如，在惰性溶劑中使用異丁基氯甲酸酯、隨后使用R2R6NH的混合酸酐方法導(dǎo)致酸脫羧而產(chǎn)生式VI化合物
在另一個(gè)實(shí)例中，使用1，1’-羰基二咪唑(其中為R3R6NH)導(dǎo)致式III的酸脫羧產(chǎn)生式VI化合物。用二環(huán)己基-碳化二亞胺(其中為R3R6NH)獲得了類似結(jié)果。用于從式III的酸形成式IV的?；鹊臉?biāo)準(zhǔn)試劑是亞硫酰氯。當(dāng)式III的酸在惰性溶劑例如甲苯或甲基異丁基酮中與亞硫酰氯加熱時(shí)，式VI的脫羧產(chǎn)物是主要產(chǎn)物。加熱胺R3R6NH與化合物III的酸的混合物不會(huì)導(dǎo)致形成化合物I。相反，觀察到化合物I脫羧為化合物VI。
本發(fā)明人最新發(fā)現(xiàn)，式III(R5＝PhCH2)的酸的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)將式III的酸溶液在惰性溶劑中與形成?；鹊脑噭?例如草酰氯和二甲基甲酰胺)反應(yīng)原位產(chǎn)生式IV(R5＝PhCH2)的酰基氯而完成。用胺R2R6NH焠滅反應(yīng)混合物得到式I的酰胺(R5＝PhCH2)。另外，式I化合物可以容易地分離而不使用色譜法，而是，純物質(zhì)通過(guò)簡(jiǎn)單的再結(jié)晶以高產(chǎn)率獲得?？梢岳斫?，其它已知的形成?；鹊脑噭┛捎糜谠摲椒?。例如，衛(wèi)爾斯邁爾試劑很容易地將式III(R5＝PhCH2)的酸轉(zhuǎn)化成式I化合物。可以考慮也可以使用亞硫酰氯和二甲基甲酰胺，然而式I產(chǎn)物將會(huì)受硫和無(wú)機(jī)雜質(zhì)污染并因而需要進(jìn)一步的純化步驟。
在下面的步驟中，式I(R5＝PhCH2)化合物的醇保護(hù)基隨后可以在醇中通過(guò)用Pd/C作為催化劑的催化氫化去除，然而應(yīng)該理解氫化作用同樣可以用Pd(OH)2/C和拉尼鎳完成。
上面描述的是以兩個(gè)簡(jiǎn)單步驟將化合物II轉(zhuǎn)化成III，轉(zhuǎn)化成化合物I的大體的新方法。每個(gè)步驟后，通過(guò)結(jié)晶方法分離并純化反應(yīng)產(chǎn)物。在式I(其中R5＝PhCH2)的情形中，醇保護(hù)基可以通過(guò)催化氫化去除以產(chǎn)生式I化合物(R5＝H)。
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例將會(huì)得以更全面地理解，所述的實(shí)施例闡明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明范圍。
最優(yōu)選實(shí)施方案的詳述實(shí)施例13-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸的制備方法I加入環(huán)丙胺(120mL，1.72mol)至安裝有機(jī)械攪拌器的3頸RBF(圓底燒瓶)中的MeOH(350mL)中的3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸懸浮液(70g，0.27mol)中。得到澄清的淺黃色溶液。將反應(yīng)混合物回流約19小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性溶劑并將殘余物攪拌溶解于水(700mL)中。通過(guò)Celite墊過(guò)濾含水混合物。將濾液置于安裝有機(jī)械攪拌器的3頸RBF中，并且在冰浴中冷卻。加入濃HCl直到pH約為1-2，并且沉淀出大量的“橙色”固體。加入丙酮(200mL)至該懸浮液中。然后通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，用丙酮徹底洗滌，并風(fēng)干。標(biāo)題化合物作為米白色固體獲得(71.0g，88％)。Mp139.0-139.5℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ(ppm)0.98-1.15(m，4H，2c-CH2)，[2.37(s)+2.40(s)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，3/2比率，3H，CH3)]，3.30-3.50(m，1H，c-CH)，5.00-5.05(m，2H，CH2Ph)，6.20-6.25(m，1H，C＝CH)，7.28-7.50(m，5H，Ph)；MS(m/z)300.2(M++1)，256.2，192.2，164.4，91.0(100％)；對(duì)于C17H17NO4的計(jì)算值C，68.21；H，5.72；N，4.68％.實(shí)測(cè)值C，67.76；H，5.76；N，4.61％。
方法II在室溫(RT)下加入6N NaOH溶液(1.33ml，8mmol)至具有攪拌器的反應(yīng)管中的H2O(10ml)中的3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸懸浮液(2.0g，7.685mmol)中。在RT下攪拌得到的混合物15分鐘直到大部分的起始材料已經(jīng)溶解。一加入環(huán)丙胺(1.60ml，23mmol)就獲得了淺黃色溶液。然后將反應(yīng)混合物在密封試管中加熱約20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾注入裝有20ml H2O的燒瓶中。在RT下用10％HCl溶液(約5-6ml)將混合物酸化至pH＝2。在酸化過(guò)程中發(fā)生沉淀。攪拌10分鐘后，抽濾收集固體物質(zhì)，用H2O(2×5ml)、丙酮(2×5ml)徹底洗滌并風(fēng)干過(guò)夜。從而，標(biāo)題產(chǎn)物(2.14g，93％)作為米白色固體獲得。
方法III加入環(huán)丙胺(2.13ml，30.74mmol)至具有攪拌器的反應(yīng)管中的H2O(10ml)中的3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸懸浮液(2.0g，7.685mmol)中。形成澄清的淺黃色溶液。將反應(yīng)混合物在密封試管中加熱約19小時(shí)。如在方法II中描述的處理反應(yīng)混合物。從而，標(biāo)題化合物(2.14g，93％)作為米白色固體獲得。
實(shí)施例23-(芐氧基)-1，6-二甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸甲胺鹽的制備如先前描述的，在室溫下加入甲醇(5.8ml，11.6mmol)中的2M甲胺溶液至甲醇(3ml)中的3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸懸浮液(1.0g，3.84mmol)中。密封得到的溶液，并且然后在70℃下加熱過(guò)夜。觀察到澄清黃色溶液。標(biāo)題化合物在通過(guò)減小壓強(qiáng)去除溶劑后作為淺黃色固體獲得(1.02g，87％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm)7.8(br，2H)，7.49(m，2H)，7.3(m，3H)，6.03(s，1H)，4.91(s，2H)，3.47(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)；MS(m/z)274(C15H16NO4+)。
下列化合物以類似方式制備3-芐氧基-1-乙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸乙胺鹽。
1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm)7.90(br，2H)，7.48(m，2H)，7.30(m，3H)，6.00(s，1H)，4.91(s，2H)，3.92(q，J＝7.1Hz，2H)，2.80(q，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(m/z)288(C16H18NO4+)。
3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1-丙基-1，4-二氫吡啶-2-羧酸1-丙胺鹽。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.0(br，2H)，7.47(m，2H)，7.25(m，3H)，6.39(s，1H)，5.07(s，2H)，3.92(m，2H)，2.58(m，2H)，2.28(s，3H)，1.85(m，2H)，1.51(m，2H)，0.95(t，J＝5.5Hz，3H)，0.79(t，J＝5.5Hz，3H)；MS(m/z)302(C17H20NO4+)。產(chǎn)率86％；3-芐氧基-1-丁基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸1-丁胺鹽。
1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm)7.8(br，2H)，7.48(m，2H)，7.3(m，3H)，5.97(s，IH)，4.89(s，2H)，3.83(m，2H)，2.74(m，2H)，2.26(s，3H)，1.72(m，2H)，1.51(m，2H)，1.30(m，4H)，0.88(m，6H)；MS(m/z)316(C18H22NO4+)。
產(chǎn)率＝84％；1-芐基-3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-羧酸芐胺鹽。
1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm)8.2(br，2H)，7.51(m，2H)，7.3(m，13H)，6.01(s，1H)，5.20(s，2H)，4.99(s，2H)，3.98(s，2H)，2.04(s，3H)；MS(m/z)350(C21H20NO4+)。
產(chǎn)率＝86％；3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1-(2-苯乙基)-1，4-二氫吡啶-2-羧酸2-苯乙胺鹽。
1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm)7.8(br，2H)，7.51(m，2H)，7.3(m，13H)，5.98(s，1H)，4.94(s，2H)，4.03(m，2H)，3.13(m，2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，2H)，2.23(s，3H)；MS(m/z)364(C22H22NO4+)。
3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1-(3-苯丙基)-1，4-二氫吡啶-2-羧酸3-苯丙胺鹽。
1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm)8.1(br，2H)，7.48(m，2H)，7.3(m，13H)，5.99(s，1H)，4.91(s，2H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(m，4H)，2.17(s，3H)，2.07(m，2H)，1.85(m，2H)；MS(m/z)378(C23H24NO4+)。
實(shí)施例33-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的制備方法I在1小時(shí)時(shí)期內(nèi)，將草酰氯(58.0mL，0.66mol)滴加入安裝有機(jī)械攪拌器的3N-RBF中的3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(150.49g，0.50mol)、二氯甲烷(750mL)和二甲基甲酰胺(3.9mL，0.05mol)的冷的懸浮液(冰-鹽浴，內(nèi)部溫度＝4℃)中。內(nèi)部溫度在加入過(guò)程中保持在10℃以下。在加入大約30ml草酰氯后，產(chǎn)生暗紅色溶液。該反應(yīng)通過(guò)薄層色譜法(TLC，洗脫液CH2Cl2/MeOH，比例為9/1)監(jiān)控。起始材料的完全消耗在加入草酰氯后的15分鐘內(nèi)觀察到。
將二氯甲烷(1250mL)、三乙胺(180.0mL，1.291mol)和四氫呋喃(325mL，0.65mol)中的2M甲胺溶液置于安裝有機(jī)械攪拌器的另一5L 3N-RBF內(nèi)。在冰-鹽浴中冷卻該混合物并且內(nèi)部溫度為4℃。將上面原位產(chǎn)生的?；绒D(zhuǎn)移至添加漏斗中，并且在2.5小時(shí)內(nèi)緩慢加入至胺溶液中。注意到有放熱反應(yīng)，但是內(nèi)部溫度保持在8℃以下。10分鐘后，通過(guò)TLC(CH2Cl2/MeOH，9/1比例，v/v)監(jiān)控反應(yīng)顯示完全消耗了?；?，并且形成了3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺。用鹽水(500mL)焠滅反應(yīng)，并攪拌混合物5分鐘。收集有機(jī)級(jí)分并用鹽水洗滌兩次(2×300mL)，在硫酸鈉上干燥，在真空中過(guò)濾和濃縮產(chǎn)生褐色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)懸浮于600mL乙醇和乙酸乙酯的混合物(比例為1/9，v/v)中并攪拌該漿液60小時(shí)。通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，用乙酸乙酯(50mL)洗滌，并隨后風(fēng)干。最后，在真空中于40℃下干燥該固體物質(zhì)12小時(shí)至恒重。這樣標(biāo)題化合物作為米白色、淺褐色固體獲得(141.1g，90％)。
M.p.132-135℃；1H-NMR(CDCl3400MHz)δ1.05(m，4H，環(huán)丙基-H)，2.38(s，3H，CH3)，2.70(d，J＝1.8Hz，3H，NCH3)，3.35(m，1H，CH)，5.07(s，2H，CH2)，6.14(s，1H，CH)，7.15(br，1H)，7.35(m，5H，ArH)；13C(CDCl3)δ9.48，20.30、25.86、34.15、74.01、118.16、127.79、128.06(2C)、128.22(2C)、137.35、142.05、143.98、149.91、162.01、173.89；MS(m/z)313(M++1)。
方法II3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的制備在15分鐘的時(shí)期內(nèi)，將衛(wèi)爾斯邁爾試劑(54g，95％，0.40mol)分批加入至安裝有機(jī)械攪拌器的3N-RBF中的3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(100g，0.33mol)和二氯甲烷(600mL)的冷的懸浮液(冰-鹽浴，內(nèi)部溫度＝5℃)中。內(nèi)部溫度在加入過(guò)程中保持低于10℃。加入結(jié)束后，產(chǎn)生暗紅色溶液。讓溶液攪拌1.5小時(shí)。HPLC分析顯示起始材料完全消失(柱Symmetry C18，5nm，3.9×150mm，Waters；流動(dòng)相0.035％HClO4/CH3CN(80/20)，等度操作，流速1ml/分鐘；波長(zhǎng)260nm).
在裝有機(jī)械攪拌器的另一個(gè)3L 3N-RBF中，制備二氯甲烷(600mL)、三乙胺(100.45mL，0.73mol)和THF(200.45mL，0.40mol)中的2M甲胺溶液的冷的混合物(冰-鹽浴，內(nèi)部溫度＝5℃)。將上面原位產(chǎn)生的酰基氯轉(zhuǎn)移至添加漏斗中，并在1.5小時(shí)內(nèi)緩慢加入至胺溶液。觀察到有放熱反應(yīng)，但是內(nèi)部溫度保持在10℃以下。30分鐘后，通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)顯示出?；?-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-碳酰氯的完全消耗，以及3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的形成。用去離子水(300mL)焠滅反應(yīng)混合物，并攪拌混合物5分鐘。收集有機(jī)級(jí)分并用飽和碳酸氫鈉∶去離子水的1∶1混合物再次洗滌兩次(2×200mL)并再次用去離子水洗滌(1×200mL)，在硫酸鈉上干燥，在真空中過(guò)濾并濃縮產(chǎn)生了褐色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)懸浮于400mL甲醇和乙酸乙酯(比例為5/95，v/v)的混合物中，并攪拌該漿液16小時(shí)。通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，用乙酸乙酯(50mL)洗滌，并隨后風(fēng)干。最后，在真空中于40℃下干燥該固體物質(zhì)12小時(shí)至恒重。這樣標(biāo)題化合物作為米白色、淺褐色固體獲得(77g，73.7％)。1H-NMR和MS數(shù)據(jù)與在上述方法I中獲得的那些類似。
方法III3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的合成在5分鐘時(shí)期內(nèi)，將亞硫酰氯(9.5mL，0.13mol)滴加入安裝有機(jī)械攪拌器的3N-RBF中的3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(30g，0.10mol)、CH2Cl2(150mL)和DMF(7.8mL，0.10mol)的冷的懸浮液(冰-鹽浴，內(nèi)部溫度＝-5℃)中。加入亞硫酰氯后，反應(yīng)混合物仍然是懸浮液。移除冰-鹽浴。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫。移出等分樣品并在THF中用2M甲胺溶液將其焠滅。得到的混合物隨后通過(guò)HPLC分析。因而，HPLC監(jiān)控表明，在反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)后消耗了大約96％的起始材料(HPLC，流動(dòng)相0.035％HClO4/CH3CN，80/20，柱symmetry C18 WAT046980，流速1ml/分鐘，監(jiān)控波長(zhǎng)260nm，3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸的RT＝2.46min，3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的RT＝5.40min)。
在安裝有機(jī)械攪拌器的另一個(gè)1-L 3N-RBF中裝上二氯甲烷(240mL)和三乙胺(36mL，0.26mol)(冰-鹽浴，內(nèi)部溫度＝-10℃)。將四氫呋喃(73mL，0.146mol)中的2M甲胺加入至冷的該溶液中。將上面原位產(chǎn)生的?；绒D(zhuǎn)移至添加漏斗中，并在30分鐘時(shí)期內(nèi)緩慢加入至胺溶液。觀察到放熱反應(yīng)，但是內(nèi)部溫度保持在-5℃以下。該反應(yīng)通過(guò)TLC(CH2Cl2/MeOH，比例為9/1，v/v)顯示在10分鐘后完成。用水(100mL)焠滅反應(yīng)混合物，并攪拌該混合物5分鐘。收集有機(jī)級(jí)分并用水再洗滌兩次，隨后用稀釋的NaOH溶液(0.05M，3×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，在真空中過(guò)濾和濃縮以產(chǎn)生褐色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)懸浮于150mL乙醇和乙酸乙酯(比例為2/8，v/v)的混合物中，并攪拌該漿液2小時(shí)。通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，用乙酸乙酯(50mL)洗滌，并隨后風(fēng)干。這樣，獲得淺粉紅色、淺褐色固體的標(biāo)題化合物(14g，45％)。1H-NMR和MS數(shù)據(jù)與在上述方法I中獲得的那些類似。
實(shí)施例43-(芐氧基)-N-(環(huán)己基甲基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 將草酰氯(1.9mL，21.8mmol)以一定速率滴加至3N-RBF中的3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(5.08g，17mmol)、CH2Cl2和DMF(0.13mL，0.17mmol)的冷的懸浮液(冰-鹽浴，內(nèi)部溫度＝5℃)中以便使內(nèi)部溫度不超過(guò)7℃。在冰冷的溫度下攪拌得到的混合物另外30分鐘，然后置于滴液漏斗中并如下面描述的使用。
在另一個(gè)3N-RBF(RBF＝圓底燒瓶)中，將二氯甲烷中的Et3N(6mL，43mmol)和環(huán)己烷甲胺(3.5mL，27mmol)溶液在冰-鹽浴中預(yù)冷卻至約4℃。將上面原位產(chǎn)生的?；纫允箖?nèi)部溫度不超過(guò)7℃的速率加入。攪拌反應(yīng)混合物另外20分鐘并通過(guò)TLC(90/10二氯甲烷/MeOH，v/v)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。用鹽水焠滅該反應(yīng)。收集有機(jī)級(jí)分并用鹽水再次洗滌(2×)，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生褐黃色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)懸浮于乙酸乙酯(25mL)中并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)并將其在40℃下于真空烘箱中干燥30分鐘。這樣標(biāo)題化合物作為淡黃色固體獲得(5.6g，80％產(chǎn)率)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90-0.96(m，3H)，1.13-1.23(m，3H)，1.45-1.54(m，1H)，1.64(br.m，4H)，1.73-1.76(br.m，4H)，2.56(s，3H，CH3)，3.12-3.13(d，J＝6.8Hz，2H)，3.36-3.40(m，1H，CH)，5.09(s，2H)，6.43(s，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.43-7.45(m，2H)；MS(m/z)395(M++1)。
在類似方法中，下列化合物得以制備3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-4-(1H)-酮 產(chǎn)率69％；1H-NMR(CDCl3400MHz)δ0.87-0.94(br.m，1H)，1.09-1.13(m，1H)，1.25-1.30(m，2H)，2.56(s，3H，CH3)，3.30-3.42(m，2H)，3.45-3.69(m，6H)，3.84-3.90(m，1H，CH)，4.74-4.77(d，J＝10.4Hz，1H)，5.54-5.56(d，J＝10.6Hz，1H)，6.80(br.s，1H，NH)，7.36-7.41(m，5H，ArH)；MS(m/z)369(M++1)。
3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 產(chǎn)率62％；1H-NMR(CDCl3400MHz)δ0.86-0.88(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.04-1.09(m，4H)，1.27-1.37(m，2H)，1.55-1.60(m，1H，CH)，2.37(s，3H，CH3)，3.20-3.25(m，2H，CH2)，3.34-3.37(m，1H，CH)，5.09(s，2H，CH2)，6.10(s，1H)，7.30-7.38(m，5H，ArH)，7.23-2.28(br.t，1H，NH)。
3-(芐氧基)-N-環(huán)己基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 產(chǎn)率63％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15-1.30(m，3H)，1.31(br.m，1H)，1.34(br.m，5H)，1.66-1.70(m，1H)，2.78(s，3H，CH3)，3.30-3.34(m，1H)，3.42-3.51(m，2H)，3.67-3.69(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，4.82-4.85(d，J＝10.3Hz，1H)，5.37-5.40(d，J＝10.5Hz，1H)，7.34(br.m，5H，ArH)，7.86(s，1H)。
3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-N-己基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 產(chǎn)率47％；1H-NMR(CDCl3400MHz)δ0.89-0.92(t，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.25-1.32(m，6H)，1.40-1.47(m，4H)，1.64-1.70(m，2H，CH2)，2.54(s，3H，CH3)，3.43-3.48(m，2H，CH2)，3.91-3.93(m，1H，CH)，5.10(s，2H，CH2)，7.37-7.46(m，6H，ArH和C＝CH)，9.24(br.t，1H，NH)；MS(m/z)383(M++1)。
3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4(1H)-酮 產(chǎn)率65％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.88(m，1H)，1.06-1.29(m，4H)，1.40-1.45(br.m，2H)，1.50-1.58(br.m，4H)，2.51(s，3H，CH3)，3.12-3.17(m，1H)，3.35-3.48(m，3H)，3.75-3.78(m，1H，CH)，4.76-4.78(d，J＝10.6Hz，1H)，5.53-5.56(d，J＝10.7Hz，1H)，6.68(br.s，1H，NH)，7.30-7.43(m，5H，ArH)；MS(m/z)382(M++1)。
3-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-N，N，6-三甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 產(chǎn)率43％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16-1.20(m，2H)，1.27-1.33(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.78(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，3.08(s，3H，CH3)，3.62-3.68(m，1H，CH)，4.86-4.90(d，J＝10.8Hz，1H)，5.33-5.38(d，J＝10.8Hz，1H)，7.29-7.33(m，5H，ArH)，7.77(s，1H，NH)；MS(m/z)327(M++1)。
實(shí)施例51-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的制備方法I步驟a.1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的合成將濃HCl(3.9mL)滴加至冰浴溫度下的甲醇(40mL)和水(2.6mL)中的3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺懸浮液(10.0g，0.032mol)中。在室溫下攪拌得到的澄清褐色溶液約5分鐘，然后將氮?dú)獯等朐撊芤杭s5分鐘。加入Pd-C(10％濕的，5％w/w，0.5g)并用氫氣吹洗反應(yīng)容器兩次。在RT下的50psi的氫氣壓力下于Parr反應(yīng)器中氫化混合物，并且通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程3小時(shí)。該反應(yīng)在3小時(shí)后結(jié)束。
抽空剩余的氫氣并通入氮?dú)庵猎撊芤褐屑s5分鐘。在預(yù)處理的Celite上(用甲醇中的0.1N 1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺標(biāo)準(zhǔn)溶液預(yù)先處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用6×10mL的甲醇洗滌濾餅。濾液的體積在減小的壓強(qiáng)下減少至約30mL。將殘余物在冰上冷卻則開(kāi)始沉淀出一些固體。加入2N NaOH溶液(25mL)直到pH約為5，并攪拌混合物約10分鐘。加入甲基叔丁基醚(MTBE)(30mL)，并且在冰浴溫度下攪拌得到的混合物30分鐘。通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，用5mL EtOH/MTBE的混合物(比例為1/2)徹底洗滌兩次。用于反應(yīng)監(jiān)控的HPLC條件symmetry C18柱(WAT046980)，梯度為0.035％HClO4/ACN，min-％ACN0-10、6-10、7-20和15-20，λ為210、260和285nm；1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的保留時(shí)間是2.099分鐘。
步驟b.1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺的純化。
在冰浴溫度下攪拌在EtOH/蒸餾水的1/1混合物(總數(shù)為14mL)中的如步驟a中描述獲得的粗產(chǎn)物的懸浮液1小時(shí)。通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，并用5mL預(yù)冷卻的EtOH/蒸餾水的1/1混合物徹底洗滌2次。淺桃色固體的標(biāo)題化合物在40℃真空下干燥16小時(shí)至恒重。這種產(chǎn)品引起陰性硝酸銀試驗(yàn)，并稱重為5.3g(7 4％總產(chǎn)率，步驟a和b)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ(ppm)0.94-0.99(m，4H，2c-CH2)，2.39(s，3H，CCH3)，2.76(d，J＝4.4Hz，3H，NHCH3)，3.28-3.31(m，1H，c-CH)，6.08(s，1H，C＝CH)，8.44(br.q.，1H，NHCH3)；13C-NMR(75MHz，DMSO-D6)δ(ppm)9.1，19.9，25.8，33.7，112.3，130.1，143.3，148.7，161.8，170.6；MS/MS(+ve ES)MS(m/z)223(M++1)，192.1，164.2(M+-CONHCH3，100％)，150.1，136.3；元素分析C11H14N2O3的計(jì)算值C，59.45；H，6.35；N，12.60％。實(shí)測(cè)值C，59.19；H，6.07；N，12.53％；IR(KBr)cm-13300(NH)，1670，1653，1495(C＝C)。
方法II將37％濃HCl(2.67mL，0.032mol)滴加至冰浴溫度下的甲醇(60mL)和水(10mL)中的3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺懸浮液(10.0g，0.032mol)中。在室溫下攪拌得到的澄清褐色溶液約5分鐘，然后通入氮?dú)膺M(jìn)該溶液約5分鐘。加Pd-C(10％濕的，0.58％w/w，58mg)并用氫氣吹洗反應(yīng)容器兩次。在RT下的50psi的氫氣壓力下于Parr反應(yīng)器中氫化混合物，并且通過(guò)TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH，v/v)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。該反應(yīng)在2.5小時(shí)后結(jié)束。
抽空剩余的氫氣并通入氮?dú)庵猎撊芤褐屑s5分鐘。在Celite上過(guò)濾反應(yīng)混合物并用由甲醇和蒸餾水(6/1，v/v)組成的10mL溶劑混合物徹底洗滌濾餅(6x)。在35℃減小的壓強(qiáng)下去除MeOH。在35℃下加入異丙醇(20ml)至殘余物中，然后在冰浴中冷卻該混合物并沉淀出固體物質(zhì)。滴加入2N NaOH溶液(16.5mL)直到pH為約5-6，并攪拌混合物約15分鐘。監(jiān)控反應(yīng)混合物的pH直到它停止在5-6之間變動(dòng)。然后通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)，用7mL IPA/蒸餾水(比例為12/2)的預(yù)冷卻混合物徹底洗滌兩次。
淺桃色固體的標(biāo)題化合物(5.985g，84.1％產(chǎn)率)在40℃真空下干燥6小時(shí)至恒重。這種化合物產(chǎn)生了陰性硝酸銀檢驗(yàn)結(jié)果。光譜數(shù)據(jù)(1H-NMR和MS)與方法I中獲得的那些比較是相似的。
實(shí)施例6N-(環(huán)己基甲基)-1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺；
將乙醇(150mL)中的3-(芐氧基)-N-(環(huán)己基甲基)-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1 4-二氫吡啶-2-甲酰胺(2.0g，4.8mmol)、Pd/C(10％濕的，0.45g) 的混合物在50psi氫氣壓強(qiáng)下于Parr儀器中氫化16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在Celite慮墊上過(guò)濾并用EtOH(25mL)徹底洗滌Celite。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生淺桃紅色固體物質(zhì)。將固體物質(zhì)溶解于熱的甲醇中，然后冷卻至RT，這時(shí)固體產(chǎn)物沉淀出來(lái)。通過(guò)抽濾收集固體物質(zhì)。在真空中濃縮母液并將殘余固體物質(zhì)再溶解于熱的甲醇中并冷卻至RT以沉淀出產(chǎn)物，然后收集產(chǎn)物。將該過(guò)程再重復(fù)一次。這三次合并的白色固體級(jí)分重為0.95g(63％的產(chǎn)率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.84-0，88(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.06-1.31(m，5H)，1.65-1.87(m，6H)，2.50(s，3H，CH3)，3.33-3.36(m，2H)，3.51(s，1H)，3.58-3.61(m，1H，CH)，6.27(s，1H)，6.80(br.t，1H，NH)；MS(m/z)305(M++1)。
下列化合物以類似方式制備1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 產(chǎn)率88％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.89(m，1H)，0.98-1.00(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.15-1.19(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.72-1.77(m，1H，CH)，2.50(s，3H，CH3)，3.49-3.53(m，2H，CH2)，3.57-3.60(m，1H，CH)，3.72(br.s，1H)，6.27(s，1H)，7.23(br.t，1H，NH)；MS(m/z)279(M++1)。
1-環(huán)丙基-N-己基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 產(chǎn)率87％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90-0.94(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.27-1.47(m，10H)，1.68-1.73(m，2H)，2.70(s，3H，CH3)，3.47-3.52(m，2H，CH2)，3.85-3.88(m，1H，CH)，7.05(s，1H，C＝CH)，8.30(br.t，1H，NH)；MS(m/z)293(M++1)。
N-(環(huán)己基)-1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺 產(chǎn)率91％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98-1.05(m，1H)，1.21-1.38(m，3H)，1.60-1.80(br.m，7H)，2.71(s，3H，CH3)，3.32-3.37(m，1H)，3.46-3.50(m，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.92-3.99(m，1H)，6.88(s，1H，C＝CH)；MS(m/z)277(M++1)。
1-環(huán)丙基-3-羥基-N，N，6-三甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺； 產(chǎn)率97％；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ0.98-1.10(m，1H)，1.15-1.43(m，3H)，2.76(s，3H，CH3)，3.07(s，3H，CH3)，3.16(s，3H，CH3)，3.70-3.76(m，1H，CH)，7.10(s，1H，C＝CH)；13C-NMR(CD3OD，MHz)δ9.5，10.9，21.3，35.0，38.1，38.8，114.4，138.8，142.9，154.7，162.5，162.8；MS(m/z)237(M++1)。
1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4(1H)-酮 產(chǎn)率96％；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ0.89-1.00(m，1H)，1.06-1.29(m，3H)，1.52-1.85(br.m，8H)，2.56(s，3H，CH3)，3.40-3.60(m，3H)，3.88-3.98(m，1H，CH)，6.48(s，1H，C＝CH)；13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ10.0，11.0，21.0，25.4，26.4，27.0，36.5，43.8，49.2，114.7，132.9，144.5，152.8，162.4，170.2。
N，1-二環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.68-0.70(m，2H)，0.85-0.95(m，4H)，1.15-1.26(m，2H)，2.70(s，3H，CH3)，2.91-2.98(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，6.26(s，1H，C＝CH)，7.10(br.s，1H，NH)；MS(m/z)249(M++1)。
1-環(huán)丙基-3-羥基-6-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-4(1H)-酮 產(chǎn)率43％；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.00-1.10(m，1H)，1.20-1.45(m，3H)，2.73(s，3H，CH3)，3.45-3.53(m，2H)，3.62-3.86(m，6H)，3.90-4.00(m，1H)，7.02(s，1H，C＝CH)；13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ10.3，11.1，21.3，38.6，43.6，48.3，67.4，67.7，114.5，137.2，143.3，154.7，161.2，163.7；MS(m/z)279(M++1)。
當(dāng)與已知方法比較時(shí)，本發(fā)明引入了許多優(yōu)點(diǎn)。重要地是，該新方法比現(xiàn)有方法提供相當(dāng)更高產(chǎn)率的3-芐氧基-1-環(huán)烷基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺或1-烷基-3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺。它是用于制備1-烷基-3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸烷基酰胺、3-芐氧基-1-環(huán)烷基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸烷基酰胺和1-烷基-3-芐氧基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸環(huán)烷基酰胺的通用且有效的方法。這種方法與現(xiàn)有文獻(xiàn)方法中描述的方法(方法I至III)大不相同，后者不適合大規(guī)模地合成3-芐氧基-1-環(huán)丙基-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲酰胺。具體來(lái)說(shuō)，本方法特別適用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)椴辉傩枰?-羥基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(3)作為關(guān)鍵中間產(chǎn)物。關(guān)鍵中間產(chǎn)物3-芐氧基-(1-環(huán)烷基或1-烷基)-6-甲基-4-氧-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸能夠在水中從環(huán)烷基胺或烷基胺容易地以更高的產(chǎn)率和純度生產(chǎn)。此外，該化合物可以通過(guò)簡(jiǎn)單結(jié)晶作用以高純度分離而不需要色譜分離。
有利地是，排除了中間產(chǎn)物3-(2-羰基-3-芐氧基-6-甲基-4(1H)吡喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮的使用。另外，該方法不使用需要在后面步驟中作為化學(xué)廢物除去的2-巰基噻唑啉并且避免了試劑二環(huán)己基碳二亞胺的使用以及隨后二環(huán)己基脲廢物的生成，這兩種物質(zhì)都是已知的皮膚刺激物。
權(quán)利要求
1.用于生產(chǎn)式I化合物的方法 其中R1選自氫和C1-C6烷基；R2選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R3選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、氫和在烷基處連接的C1-C6烷基-[C3-C6環(huán)烷基]；R4選自氫和C1-C6烷基；R5選自氫、芐基和具有選自鹵、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3個(gè)取代基的芐基和使用酸/堿水解或催化氫化可去除的醇保護(hù)基；R6選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和氫；或R3R6N一起形成選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán)，其中基團(tuán)哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基是未經(jīng)取代的或經(jīng)一個(gè)至三個(gè)C1-C6烷基取代；所述的方法包括步驟將其中R1、R2、R4和R5是如上定義的式III化合物 與一種或多種形成?；鹊脑噭┖推渲蠷3和R6是如上定義的胺R3R6NH反應(yīng)來(lái)生成式I化合物，前提是當(dāng)R5是氫時(shí)，R5中間取代基是通過(guò)酸/堿水解或催化氫化可去除的醇保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是甲基，R2是環(huán)丙基，R4是氫而R5是芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3是甲基而R6是氫并且所述的形成?；鹊脑噭┦遣蒗Ｂ群投谆柞０?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3是甲基，R6是氫并且所述的形成?；鹊脑噭┦嵌谆葋喖谆?氯化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3是甲基而R6是氫并且所述的形成?；鹊脑噭┦莵喠蝓Ｂ群投谆柞０?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R5是芐基。
7.根據(jù)前面權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中所述的一種或多種形成酰基氯的試劑選自草酰氯和二甲基甲酰胺；二甲基氯亞甲基-氯化銨；以及亞硫酰氯和二甲基甲酰胺。
8.式I化合物，所述的式I化合物通過(guò)權(quán)利要求1的方法產(chǎn)生。
9.式IA化合物 所述的化合物通過(guò)權(quán)利要求6所述的方法產(chǎn)生。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中R1是甲基，R4是氫，R2是環(huán)丙基，R3是甲基而R6是氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備式(I)3－羥基－4－氧－1，4－二氫吡啶－2－甲酰胺的1－烷基或1－環(huán)烷基衍生物的新方法。方法包括將胺R
文檔編號(hào)C07D401/06GK101094834SQ200580045616
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日
發(fā)明者譚添發(fā), R·里昂-圖昂, 趙炎青, 李萬(wàn)仁, 王穎聲, S·V·阿戈斯蒂諾, B·H·沙阿 申請(qǐng)人:阿普泰克斯公司