專利名稱：芐化胺的制備方法
千化胺的制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及通過胺和千基卣反應(yīng)制備千化胺的改良方法。尤其是本發(fā)明 提供了一種高收率的方法，該方法中通過有效的途徑將反應(yīng)的主要副產(chǎn)物氯 化氬排出系統(tǒng)。
在通過去氧麻黃堿與節(jié)基氯的反應(yīng)制備千非他明的過程中產(chǎn)生了大量
必需要中和以及排出系統(tǒng)的副產(chǎn)物氯化氫(HC1)。目前是向反應(yīng)混合物中加 入大量的堿，碳酸鈉，來中和所述的副產(chǎn)物。雖然該方法可以除去副產(chǎn)物氯 化氫，但是由于以固體形式添加碳酸鈉，因此需要能量將該固體碳酸鹽完全 混合在液體反應(yīng)產(chǎn)物中來完成反應(yīng)。另外，中和反應(yīng)生成二氧化碳氣體和水， 這易于出現(xiàn)起泡和結(jié)塊問題，會顯著減緩中和反應(yīng)。結(jié)果，有可能一些氯化 氫通過去氧麻黃堿形成去氧麻黃堿鹽酸鹽而除去。隨之需要更高的反應(yīng)溫度 和反應(yīng)時間來使固體碳酸鈉中和固體去氧麻黃堿鹽酸鹽和再生的反應(yīng)性去 氧麻黃堿。固體碳酸鈉在反應(yīng)器的壁或其它內(nèi)表面上生成沉淀的趨勢進一步 降低了添加入液體反應(yīng)產(chǎn)物中的堿的作用。
在嘗試改善中和芐非他明生成過程中的副產(chǎn)物氯化氫的效率中，已經(jīng)考 慮了其它堿，但是它們均表明了限制它們使用的缺點。例如，為中和副產(chǎn)物 氯化氫而在反應(yīng)混合物中添加的三乙胺不令人滿意。三乙胺的沸點為85°C， 這抑制了反應(yīng)混合物的120。C溫度范圍，因此引起顯著的回流。另外，該胺 與千基氯反應(yīng)形成千基三乙銨鹽。與去氧麻黃堿竟?fàn)幣c芐基氯反應(yīng)的胺是不 理想的，產(chǎn)成的季銨鹽可影響反應(yīng)產(chǎn)物的分離和精制。
該文獻僅涉及將碳酸鈉作為去氧麻黃堿與千基氯反應(yīng)生成千非他明的 反應(yīng)中的副產(chǎn)物氯化氫的中和劑。為了減少除去酸產(chǎn)物中涉及的問題，已有 減少碳酸鈉的添加以及向反應(yīng)混合物中加入例如甲苯的稀釋劑的嘗試。還有 減慢千基氯的添加速度改善起泡條件，但是這些方法與這些改良所涉及的缺 點相比，均不^皮認為是理想的改良方法。
在使用上述胺沒有在該目的反應(yīng)中顯示充分優(yōu)點的同時，涉及相關(guān)化合 物的其它反應(yīng)已用胺來中和酸副產(chǎn)物。在Boswe11等人的美國專利第6399828號中，在O-乙?；德辄S堿的催化加氫反應(yīng)中使用曱酸銨。在美國專利第
5536877號中公開了在相轉(zhuǎn)移催化劑和無機堿的存在下使芳基胺與千基氯反 應(yīng)制備芳基千胺的方法。使用選自無機堿的過量堿和弱有機酸。在美國專利 第1854553號中，公開了通過使monethyl苯胺與千基氯在曱苯中反應(yīng)來制備 乙基千基苯胺的方法。在反應(yīng)產(chǎn)物的精制中使用蘇打灰。
在美國專利第5449828號的背景技術(shù)中，用炔丙基氯化銨的制備表明了 通過添加胺來中和酸副產(chǎn)物的嘗試缺乏預(yù)測性。其中揭示了由于不能解決胺 回收的問題，因此在該方法中不能利用過量的胺來結(jié)合過量的溴化氫。該專 利揭示的中和方案中利用了含有氫氧化銨和堿性堿金屬的鹽的含水酒石酸 緩沖系統(tǒng)。
在美國專利第5220068號中公開了通過含有鹵素的不同芐基衍生物與烷 基胺反應(yīng)或卣代胺與千胺的反應(yīng)來提供精神刺激劑的反應(yīng)。揭示了可以使用 不同的酸結(jié)合劑，例如過量的胺起始原料、有機或無機堿或者堿性離子交換 樹脂。
公開了使用過量胺反應(yīng)物的其它參考文獻包括苯乙胺的制備方法的美 國專利第5198587號和千胺的制備方法的美國專利第2987548號。在美國專 利第2490813號中公開了在氯化銅催化劑的存在下氯苯與有機胺的反應(yīng)。使 用了過量的胺來中和副產(chǎn)物氯化氫。其中也公開了再循環(huán)方案，將過量的胺 回收和再循環(huán)至反應(yīng)器中，經(jīng)堿化作用之后從胺中除去氯化氫。但是，由于 該方法利用苯基卣，因此其不能制備節(jié)胺。
發(fā)明簡述
本發(fā)明提供了通過摩爾過量的胺與千基鹵反應(yīng)制備千胺的新方法。
在此使用的術(shù)語"胺"是指去氧麻黃堿和丙己君。
本發(fā)明雖然通過使用芐基氯來例證，但非常清楚的是可以使用任一種芐 基卣。在說明書和權(quán)利要求中使用的"囟化物"是指氯化物、溴化物和碘化 物。
過量胺的量優(yōu)選在千基卣的約2至1的范圍摩爾過量。已證明可以使用 過量的去氧麻黃堿或丙己君來選擇性中和副產(chǎn)物卣化氫。過量的胺與副產(chǎn)物 卣化氫反應(yīng)生成去氧麻黃堿或丙己君的氫卣酸鹽。該氫卣酸鹽通常為結(jié)晶， 由于混合物中的其它所有成分均為液體，因此可以通過過濾容易地將其從反
應(yīng)混合物中除去。另夕卜，根據(jù)本發(fā)明，將從反應(yīng)介質(zhì)中回收的胺的氫卣酸鹽 離線石威化來回收胺用以再循環(huán)。
本發(fā)明的另 一方面，通過向反應(yīng)混合物中添加足以分離胺氫面酸鹽的一 定量的水可以實現(xiàn)將千化胺與卣化胺的改良分離，藉此提供了通過分離千非 他明/有機層的方便的液/液分離方法。
發(fā)明詳述
如上所述，雖然可以使用任何合適的千基卣，但僅使用囟素氯來描述本 發(fā)明，由于它在工業(yè)過程中是最經(jīng)濟有效的。
本發(fā)明的方法基于如下發(fā)現(xiàn)過量的胺選擇性中和含有芐化胺和起始胺 的混合物的反應(yīng)產(chǎn)物中的副產(chǎn)物氯化氫。HC1通過過量的胺除去而不是通過 胺和千化胺兩者除去，該改善的選擇性可以使反應(yīng)物與副產(chǎn)物極其有效和完 全地分離。
目前認為，上述關(guān)于節(jié)非他明的選擇性是基于去氧麻黃堿與千非他明的 石威性的不同。觀察到千非他明的pKa約為6.55(Vree， T. B.; Muskens， A. Th. J. M.; Van Rossum， J. M.， Journal of Pharmacy and Pharmacology (1969)， 21(11)， 774-5.),去氧麻黃堿的pKa約為lO.ll(Id.)。但是還不清楚物質(zhì)pKa的差異 是否？ 1起在反應(yīng)條件下于反應(yīng)介質(zhì)中中和HCl的如此明顯的不同，該發(fā)現(xiàn)提 供了目前不能得到的制備節(jié)非他明的有效系統(tǒng)的基礎(chǔ)。關(guān)于丙己君與芐化丙 己君也預(yù)期有相似的差異。
如上所述，向反應(yīng)混合物中添加一定量的水溶解胺鹽酸鹽可改善千化胺 與胺鹽酸鹽的分離。少量的千化胺產(chǎn)物也清除氯化氫，這可導(dǎo)致收率的損失。 實現(xiàn)近100%的有效且高效率的從胺鹽酸鹽將千非他明堿分離的方法是加 水，之后再攪拌加熱該兩液相。該處理引起殘留的未反應(yīng)的胺減Z成化少量的 千化胺鹽酸鹽。再生的千化胺^f威溶解到有機相，并且該胺鹽酸鹽溶解至水相。 由于該胺堿與千基氯在同 一相中，因此在清除氯化氫中它較碳酸鈉更有效。 結(jié)果，為了完全進行反應(yīng)，采用碳酸鈉的反應(yīng)溫度至少需要為IO(TC,而去 氧麻黃堿的千化反應(yīng)較低為85°C。另外，通過去氧麻黃堿作為HC1清除劑， 與碳酸鈉比較，該反應(yīng)在一半或小于一半的時間內(nèi)完成。
如上所述，通過任何適當(dāng)?shù)墓?液分離方法從反應(yīng)混合物中容易地將胺鹽 酸鹽除去，提供了較目前更為有效的副產(chǎn)物酸的完全分離。另一適當(dāng)?shù)膹陌?br> 鹽酸鹽完全分離千化胺的替代方法是加入充足量的水以溶解胺鹽酸鹽，從而 形成兩相水相和有機相，之后再將兩相分離。
另外，由于過量的胺容易通過與適當(dāng)堿的反應(yīng)而回收，因此起始原料不 會損失。經(jīng)典地可以使用任何適當(dāng)?shù)膲A，例如氬氧化鈉或氫氧化鉀等。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)使用氫氧化鈉來堿化胺鹽酸鹽是非常方便，因此可以向反應(yīng)容器提供再 循環(huán)有用的胺。由于顯著高的收率、增大的反應(yīng)負載、更短的反應(yīng)時間、反 應(yīng)物的再循環(huán)和大量固體廢物的除去，因此本發(fā)明的方法顯著提高效率。
將固體胺鹽酸鹽從液體反應(yīng)產(chǎn)物中分離的回收過程中通常是清洗固體 來除去微量的產(chǎn)物，以及將清洗液和液體反應(yīng)產(chǎn)物合并。用于清洗被分離的 胺鹽酸鹽的典型試劑包括曱苯、二曱苯、苯和氯苯。優(yōu)選的清洗液是曱苯。 當(dāng)固體溶解在水中并且兩液相分離時，不需進行固體去氧麻黃石威的分離和清 洗。該方法還提供了更高的產(chǎn)物回收率和選擇性。
通常在本發(fā)明的方法中的反應(yīng)混合物中使用稀釋劑有助于混合反應(yīng)物， 因而提高反應(yīng)的速度完成。反應(yīng)按照本發(fā)明進行時，當(dāng)胺的鹽酸鹽生成時固 體出現(xiàn)增多。該固體在自然狀態(tài)下為結(jié)晶，混入稀釋劑中易被M。只要稀 釋劑不與反應(yīng)的任一種成分反應(yīng)，可以使用任何適當(dāng)?shù)南♂寗Ｍǔ?，稀?劑包括有機溶劑，例如曱苯、二曱苯和氯苯。優(yōu)選的稀釋劑為曱苯。
雖然在必須將過量的胺再循環(huán)至反應(yīng)容器中有一些效率的損失，但是這 些較小的損失可以被從在起始反應(yīng)混合物中使用過量的胺中獲得的優(yōu)點補 償。例如，本發(fā)明從工藝中排除了大量的粗原料(碳酸鈉)。以前，在反應(yīng)器
進料中碳酸鈉占至約29重量％。由于本發(fā)明的方法消除了在反應(yīng)器中的起 泡，更多的反應(yīng)容器的起始進料可用，由此，彌補了用于需再循環(huán)的胺的量。 由于所有成分起始是液體狀態(tài)，而且胺起始約為化學(xué)計算需要量的200%, 已經(jīng)觀測到本發(fā)明的方法在反應(yīng)時間循環(huán)方面減少了 50%。通常，由于可能 出現(xiàn)雜質(zhì)的累積(build-up)而在產(chǎn)物的循環(huán)中存在危險。然而，在本發(fā)明的方 法中，已發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)混合物中的雜質(zhì)轉(zhuǎn)移至千化胺/有機層，離開胺鹽酸鹽/ 水層。因此，該胺鹽酸鹽以高純度的狀態(tài)被分離。當(dāng)結(jié)晶純化時，該雜質(zhì)從 千化胺中除去。
通過以下實施例來說明本發(fā)明的方法，這些實施例是實施本發(fā)明的例舉 說明，而不是本發(fā)明的限定解釋。
實施例1.
向裝有機械攪拌器、冷凝器以及加料漏斗的150 ml三頸瓶中添加23.12 g的(0.1549摩爾)去氧麻黃堿。開始氮吹掃并維持整個反應(yīng)過程以抑制有色 副產(chǎn)物的生成。攪拌該去氧麻黃堿并加熱至100°C。之后用23分鐘的時間滴 加9.79 g (0.0773摩爾)的千基氯。進行加熱使反應(yīng)混合物的溫度升至145°C。 加入卡基氯的瞬間發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)結(jié)束加入千基氯之后，反應(yīng)物料溫度降低， 進行加熱使反應(yīng)物料溫度維持120。C共三個小時。沒有觀察到起泡。在反應(yīng) 中，去氧麻黃堿鹽酸鹽乂人溶液中沉淀出來。當(dāng)混合物增稠時，加入15.74g 曱苯協(xié)助混合。3小時之后，將混合物冷卻至周圍溫度并經(jīng)真空過濾，得到 干基13.48 g (校正了從反應(yīng)中的采樣之后產(chǎn)率為98.8%)白色去氧麻黃堿鹽 酸鹽結(jié)晶，其熔點為172.4-178.4°C (文獻170-175°C)。 HPLC分析發(fā)現(xiàn)92.5 面積％的去氧麻黃石威和3.8面積％的千非他明。產(chǎn)物千非他明4^在濾液中， 與去氧麻黃堿鹽酸鹽完全分離。
通過添加7.80g的濃鹽酸(37.5。/。)，將分離的在曱苯溶液中的千非他明堿 (68.70 g)轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。將該鹽轉(zhuǎn)移至分液漏斗并且該三頸瓶用16.60 g的水 清洗。液層分成41.55g的含有千非他明鹽酸鹽的水層和49.23g的曱苯層， 其中可以含有任何沒有反應(yīng)的節(jié)基氯。
將含有千非他明鹽酸鹽的水層轉(zhuǎn)移至安裝有機械攪拌器、迪安-斯達克 分水器(Dean-Stark trap)和冷凝器的300 ml三頸瓶中。之后將分液漏斗用 6.54g的水清洗。之后加入190.1g的曱苯，并通過共沸蒸餾除去水。除去水 之后，蒸餾甲苯直到收集到總計196.98 g的水/曱苯餾出液。之后向300 ml 燒瓶中加入59g的新鮮曱苯。攪拌混合物，從燒瓶中蒸餾出46.49 g的曱苯。 將殘留在燒瓶中的混合物冷卻至周圍溫度，之后再慢慢加熱，藉此迅速出現(xiàn) 結(jié)晶。將混合物冷卻至小于l(TC以使產(chǎn)物回收最大化。通過真空過濾得到 20.77 g的千非他明鹽酸鹽濕濾餅和42.41g的濾液。在真空烘箱中于6(TC干 燥該濕餅1.5小時，得到18.59 g(校正了采樣之后產(chǎn)率為89.4%)的白色千非 他明鹽酸鹽結(jié)晶，其熔點為147.0-152.rC。 HPLC分析發(fā)現(xiàn)94.9面積。/。的千 非他明和4.3面積％的去氧麻黃堿。該收率表明改良了使用碳酸鈉中和反應(yīng) 混合物中HC1的現(xiàn)有技術(shù)方法，現(xiàn)有技術(shù)方法的收率通常約為70% 。
實施例2.
向裝有機械攪拌器、冷凝器以及加料漏斗的100 ml三頸瓶中添加24.11 g 的(0.1615摩爾)去氧麻黃堿和9.64g的曱苯。開始氮吹掃并維持整個反應(yīng)過 程以抑制有色副產(chǎn)物的生成。攪拌該去氧麻黃堿溶液并加熱至120°C。之后 用40分鐘的時間滴加10.74 g (0.0848摩爾)的千基氯。結(jié)束加入千基氯之后， 將反應(yīng)物料溫度維持120。C共七個小時。沒有觀察到起泡。在反應(yīng)中，去氧 麻黃堿鹽酸鹽從溶液中沉淀出來。7個小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至約70 。C之后加入27.65 g的另外的曱苯和50.84g的水。將混合物攪拌并加熱至 70。C維持30分鐘。之后，將混合物冷卻至周圍溫度并且兩液層分離成含有 去氧麻黃堿鹽酸鹽的65.28 g下層水層和含有千非他明堿的51.47g的上層有 機層。HPLC分析發(fā)現(xiàn)99.8 %的去氧麻黃堿分配至水層并且100 %的節(jié)非他 明分配至有機層。產(chǎn)物千非他明堿幾乎完全與去氧麻黃堿鹽酸鹽分離。芐非 他明鹽酸鹽的收率為理論值的95 % 。
通過千基卣與丙己君的反應(yīng)獲得丙己君千化的相似結(jié)果，其中，使用相 對于芐基鹵在約2至1范圍的摩爾過量的丙己君。
實施例3.
向裝有機械攪拌器、冷凝器、熱電偶和氮吹掃氣流的100 ml三頸瓶中 添加1.9468g(0.01254摩爾)的丙己君、2.65 g的曱苯和0.79g(0.00624摩爾) 的芐基氯。將反應(yīng)器用氮氣連續(xù)吹掃。將反應(yīng)物料加熱至12rC維持4.75小 時。在油中形成結(jié)晶固體的泥漿。向其中加入4.60 g的曱苯和7.32 g的水。 將該混合物劇烈攪拌并加熱至50。C維持IO分鐘。該固體完全溶解。冷卻之 后，將該兩液相轉(zhuǎn)移至分液漏斗。使用水(0.85g)和1.62g的曱苯將燒瓶中的 殘留物清洗至分液漏斗。該液層分離成9.10g的含有丙己君鹽酸鹽的下層水 層和8.19g的含有N-卡基丙己君的上層有機層。該有機層的HPLC分析發(fā)現(xiàn) 20.76重量％的千基丙己君堿，其為1.70 g (0.00692摩爾)，收率為110%。 通過添加5.68g的曱苯和1.18g的25 %氬氧化鈉將水層中的該丙己君鹽酸鹽 轉(zhuǎn)變成^ 威。劇烈搖動該混合物。液層分離成pH為13的9.05g水層和6.79g 的曱苯層。通過氣相色語分析該曱苯層，發(fā)現(xiàn)其中含有13.10重量％的丙己 君堿，其相當(dāng)于0.8895 g (0.00572摩爾)或91.3 %的收率。
雖然通過各具體實施例和實施方式來說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于此。
權(quán)利要求
1.通過選自去氧麻黃堿和丙己君的胺與芐基鹵的反應(yīng)制備副生有副產(chǎn)物鹵化氫的芐化胺的方法，其中，所述胺相對于所述芐基鹵摩爾過量，并且過量的胺與副產(chǎn)物鹵化氫反應(yīng)生成胺氫鹵酸鹽。
14. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中還包括在步驟A或B和步驟C中 提供有機溶劑稀釋劑的步驟。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中除去所述的去氧麻黃堿鹽酸鹽之 后還包括以下步驟酸化反應(yīng)混合物的殘余物，藉此將所述千非他明轉(zhuǎn)變?yōu)?酸加成鹽，向所述反應(yīng)混合物中加入水來溶解所述S臾加成鹽以及之后通過液 /液分離來分離水溶液中新形成的鹽。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述稀釋劑選自甲苯、二曱苯和 氯苯。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述稀釋劑為曱苯。
18. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中在步驟C中還包括清洗分離的去 氧麻黃i威鹽酸鹽來回收千非他明。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中使用選自甲苯、二曱苯、苯和氯 苯的清洗劑清洗分離的去氧麻黃堿鹽酸鹽。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的清洗劑為曱苯。
21. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中在步驟C中通過添加充足量的水 以溶解去氧麻黃石威鹽酸鹽，之后通過'^液分離方法從反應(yīng)混合物中分離去氧 麻黃堿鹽酸鹽，從而通過^/液分離方法分離去氧麻黃堿鹽酸鹽。
22. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中還包括最初用氮氣清洗反應(yīng)容器 的步驟。
23. 通過丙己君與節(jié)基氯的反應(yīng)來制備副生有副產(chǎn)物氯化氫的N-千基 丙己君的方法，其中包括A) 以約為2至1的摩爾比混合丙己君和千基氯，生成N-芐基丙己君和 副產(chǎn)物氯化氫；B) 使過量的丙己君與副產(chǎn)物氯化氫反應(yīng)生成丙己君鹽酸鹽，以產(chǎn)生含有 N-千基丙己君和丙己君鹽酸鹽的反應(yīng)混合物；C) 從所述的反應(yīng)混合物中分離所述的丙己君鹽酸鹽；D^威化丙己君鹽酸鹽以生成丙己君以及分離所述的丙己君；之后， E)將步驟D的所述丙己君再循環(huán)至步驟A。
24. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中還包括在步驟A或B以及步驟C 中提供稀釋劑的步驟。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中還包括以下步驟除去所述的丙 己君鹽酸鹽之后，酸化反應(yīng)混合物的殘留物，藉此將所述N-千基丙己君轉(zhuǎn) 變?yōu)樗峒映甥}，向所述反應(yīng)混合物中加入水來溶解所述酸加成鹽以及之后通 過液/液分離來分離水溶液中新形成的鹽。
26. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述稀釋劑選自曱苯、二曱苯和 氯苯。
27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述稀釋劑為甲苯。
28. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中在步驟C中還包括清洗分離的丙 己君鹽酸鹽來回收N-節(jié)基丙己君。
29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中使用選自曱苯、二曱苯、苯和氯 苯的清洗劑清洗分離的丙己君鹽酸鹽。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述清洗劑為曱苯。
31. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟C包括添加充足量的水以溶 解丙己君鹽酸鹽，以及之后通過液/液分離方法從反應(yīng)混合物中分離丙己君鹽 酸鹽的步驟。
32. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中還包括最初用氮氣清洗反應(yīng)容器 的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過選自去氧麻黃堿和丙己君的胺與芐基鹵的反應(yīng)來制備芐化胺的方法。通過使用相對于芐基鹵為摩爾過量的胺可以得到大量改善，優(yōu)選的摩爾比為2至1。使用該過量的胺將副產(chǎn)物酸選擇性中和為胺鹽。之后將該胺鹽從反應(yīng)混合物中分離，并且進行堿化以回收起始胺用以再循環(huán)至工藝中。
文檔編號C07C211/27GK101098848SQ200580046129
公開日2008年1月2日 申請日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日
發(fā)明者丹尼斯·J·卡洛塔 申請人:馬林克羅特公司