專利名稱：：N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制劑和苯并咪唑組合庫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及N取代的苯并咪唑基化合物，特別涉及作為c-Kit原癌基因(又稱為KIT、CD-117、干細胞因子受體、肥大細胞生長因子受體)抑制劑的N取代苯并咪唑基化合物。本發(fā)明還涉及作為c-Kit抑制劑的(Nl取代)苯并咪唑基化合物。
背景技術(shù)：
：研究表明，c-Kit原癌基因與胚胎發(fā)生、黑色素生成、造血、胃腸腫瘤和其它固體腫瘤病理，以及某些白血病(包括AML)有重要關(guān)系。所以，研究者們希望能夠開發(fā)出抑制c-Kit受體的新的化合物。目前，過度增殖性疾病(癌癥)多采用抑制DNA合成的化合物來治療。這類化合物能對細胞、尤其是快速分裂的腫瘤細胞產(chǎn)生毒性。它們的廣譜毒性可能會給被治療患者造成一定危害。不過，目前已經(jīng)研制出不通過抑制DNA合成起作用的抗癌劑，并試圖提高這類抗癌劑的抗癌選擇性，從而減少不良副作用。研究發(fā)現(xiàn)，若細胞中的部分DNA轉(zhuǎn)化為癌基因(即激活后導(dǎo)致惡性腫瘤細胞形成的基因)，該細胞就可能變?yōu)榘┘毎?。許多癌基因都編碼能引起細胞轉(zhuǎn)化的異常的酪氨酸激酶蛋白。另外，正常的原癌基因酪氨酸激酶過度表達也會導(dǎo)致增殖性疾病，有時甚至產(chǎn)生惡性表型。某些情況下，受體酪氨酸激酶和其相關(guān)配體在同一類型細胞內(nèi)共表達，也可能導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。受體酪氨酸激酶是一類跨細胞膜的巨大酶，包括l)KIT配體(又稱干細胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大細胞生長因子(MGF))等生長因子胞外結(jié)合域，2)跨膜域，以及3)發(fā)揮激酶作用，使蛋白中特定酪氨酸殘基磷酸化的胞內(nèi)部分。KIT配體與KIT酪氨酸激酶結(jié)合，促使受體同源二聚化，KIT酪氨酸激酶被激活，隨后大多作為胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)器的各種蛋白質(zhì)底物被磷酸化。這一系列的活動可加速細胞增殖，或增強細胞存活力。在某些受體激酶作用下，受體也可能發(fā)生異源二聚化。像這類激酶在乳腺癌、頭頸癌、胃腸癌(結(jié)腸、直腸或胃癌等)、白血病和卵巢、支氣管、肺或胰腺癌等常見的人癌癥中往往表達異常。研究證實KIT激酶在肥大細胞增生癥/肥大細胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、鼻腔鼻竇天然殺傷細胞/T-細胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細胞瘤)、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性骨髓性白血病(AML)、乳腺癌、小兒T細胞急性淋巴細胞白血病、血管瘤、間變性大細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌等人惡性疾病中普遍都有表iioKIT的激酶活性在一些上述列舉的和其它包括乳腺癌、SCLC、GIST、生殖細胞腫瘤、肥大細胞白血病、神經(jīng)母細胞瘤、AML、黑色素瘤和卵巢癌的腫瘤的病理生理學(xué)中都有涉及。腫瘤細胞中KIT激活的幾種機理已有文獻報道，包括激活突變、配體引起的受體激酶的自分泌和旁分泌激活、蛋白-酪氨酸磷酸酶活性喪失以及其它激酶交叉激活。據(jù)認為，激活突變啟動轉(zhuǎn)化的作用機理包括使組合型配體獨立性激酶激活的二聚體形成和激酶域自身活性增加，以及底物特異性可能發(fā)生改變。Kit蛋白中的三十多個激活突變都與人的高度惡性腫瘤有關(guān)。所以，人們認識到，可將受體酪氨酸激酶的抑制因子用作抑制哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。例如，美國食品與藥物管理局已于最近批準Gleevec(又稱甲磺酸伊馬替尼或STI571)(—種2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制劑，抑制BCR-ABL融合基因產(chǎn)物的激酶活性)用于治療CML。Gleevec除抑制BCR-ABL激酶外，還抑制KIT激酶和PDGF受體激酶，但它并不能抑制KIT激酶的所有突變異構(gòu)體。Gleevec能抑制人白血病細胞M07e的Kit配體刺激性生長，還可以在這些條件下促使細胞凋亡。相反，人白血病細胞M07e的GM-CSF刺激性生長并不受Gleevec影響。另外，最新臨床研究顯示，用Gleevec治療GIST(—種KIT激酶參與細胞轉(zhuǎn)化的疾病)患者，多數(shù)患者均有顯著療效。這些研究顯示出KIT激酶抑制劑對依賴KIT激酶活性生長的腫瘤的治療機理。另外一些激酶抑制劑的激酶選擇性甚至更強。例如，4-苯胺基喹唑啉化合物Tarceva僅對EGF受體激酶有很強的抑制作用，不過它也能抑制其它受體激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這可能是由于這些受體與EGF受體發(fā)生異源二聚化所致。雖然上述抗癌化合物在本領(lǐng)域的貢獻卓越，但仍需要對現(xiàn)有抗癌藥物不斷進行改進，人們對選擇性更佳、效能更強，或者毒副作用更小的新化合物仍然翹首企盼。美國專利No.5，990，146和6，218，388中公開的苯并咪唑用于抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶介導(dǎo)的細胞增殖。美國專利No.6,348,032中談到用苯并咪唑衍生物抑制新生細胞的方法。國際專利申請No.WO01/21634公開了苯并咪唑衍生物及其組合庫。國際專利申請No.WOOl/57020公開了因子Xa的抑制劑卩引哚和苯并咪唑。國際專利申請WO00/15222公開了cGMP磷酸二酯酶的融合嘧啶抑制劑。國際專利申請TO01/12600公開了因子Xa的抑制劑。國際專利申請W097/12613揭示了防治炎癥和動脈粥樣硬化的方法。美國專利No.6,316,474公開了2-節(jié)基和2-雜芳基苯咪唑麗DA/NR2b拮抗劑。美國專利No.6，479,508公開了病毒聚合酶抑制劑。美國專利No.6，444，617公開了稠雜環(huán)二羧酸肼衍生物或其鹽、除草劑及其用途。美國專利No.6,087，3肌6，414,008和6，469，039公開了二取代雜雙環(huán)。美國專利No.5，118，688公開了四氫吡啶酮喹諾酮衍生物。美國專利No.4,975,435公開了某些用于治療焦慮癥的1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-l-酮-9-氨基-2，3-二氫衍生物。美國專利No.6，548，524公開了正-磺酰胺雙環(huán)雜芳基羥肟酸。美國專利No.6，348，474公開了磺酰胺化合物。美國專利No.5，972，980和6,001,866公開了防治炎癥和動脈粥樣硬化的方法。美國專利No.5，814，651講述了用作選擇性PDEIV抑制劑的鄰苯二酚二醚。美國專利No.6，329，383公開了2-氨基-5-噴啶乙酸化合物。美國專利No.5，688，809公開了5-雜芳基B引哚衍生物。歐洲專利申請EP0846689公開了苯并咪唑化合物。國際專利申請WO00/59888公開了N-苯并咪唑基甲基和N-卩引哚基甲基-苯甲酰胺及其作為CRF調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。國際專利申請WO02/069965公開了用作治療劑的苯并咪唑衍生物。國際專利申請WO02/30886公開了雜環(huán)類血管生成抑制劑。美國專利No.6,162,804公開了酪氨酸激酶抑制劑。美國專利Na6,465,484公開了血管生成抑制劑。國際專利申請WO00/12089公開了新的血管生成抑制劑。德國專利申請DE2244908公開了選擇性滲透聚合膜。歐洲專利申請EP0706795公開了用作TNF釋放抑制劑的鄰苯二酚二醚化合物。國際專利申請WO02/076960公開了過渡金屬介導(dǎo)的方法。國際專利申請WO02/059118公開了使甲酰胺發(fā)生N-烷氧基化的方法。國際專利申請WO02/04425公開了病毒聚合酶抑制劑。國際專利申請WO02/083143公開了CXCR3拮抗劑。國際專利申請WO01/57019公開了Xa因子的B引哚酮和苯咪唑酮抑制齊l丄歐洲專利申請EP1085372公開了色彩再現(xiàn)性優(yōu)化的照相材料。國際專利申請WO01/14342公開了氨基羰基取代的苯并咪唑衍生物。國際專利申請WO00/76501公開了IL-8受體拮抗劑。所以，目前需要研發(fā)具有抑制Kit特性的化合物來治療腫瘤。另外，這類化合物還可作用于GIST、FLT3、造血R-PTKs、PDGFR-P或KDR等其他激酶以增加對肥大細胞白血病、小細胞肺癌(SCLC)、肥大細胞增生病、白血病、骨髓增生異常綜合征或血管生成依賴型疾病的療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明利用式(I)所示的化合物具體實施例方式本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物:其中，Rl和R2各自為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8垸基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C。NR"R12、-NR"C0NR"R12、-NR"C02R11、-S(0)。—2NR"R12、-NR"S(0)。-2R12、CN、OH或可取代的芳基取代基的C。—s院基；C0—8院基-C3-8環(huán)院基，—Co-8院基—0—Co—8院基，或其藥用鹽或N-氧化物來治療腫瘤，以及利用由式(I)所示的化合物或式(II)所示的苯并咪唑化合物組成的組合庫來提供化合物，以檢測具有上述治療用途的化合物。-C(i-8院基-N(Co—8院基)(Co-8院基)，-Co—8烷基-S(0)。一2-(C。-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基(cyclyl)或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；或者，Rl和R2與N連接形成雜環(huán)基，如果該雜環(huán)基不是哌嗪，則其可取代有1-4個獨立的C。—8烷基、-"-8烷基-0-C。-8烷基、-C。—8烷基-芳基或-C?！?烷基-雜芳基。R3是芳基或雜芳基，可取代有1-4個獨立的C。-8垸基、C。-8垸基-環(huán)基、鹵素、0H、-NR31S(0)。_2R32、-S(0)?！?NR:ilR:'2、-NR:"C0R32、-NR31C0NR32R33、-C0NR31R32、S(0)。-2R31、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、CN、CF3、0CF3、0CHF2;R11、R12、R13、R31、132均獨立為:可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8垸基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0N(C。v烷基)(C(w烷基)、-N(C。v烷基)C0N(C。—8烷基)(C。-8垸基)、-N(C。-8烷基)C02(C。—8烷基)、S(0)?！?N(C?！?烷基)(C。-8烷基)、-NR"S(0)_2(C。—8烷基)、CN、0H或可取代的芳基取代基的C。-8焼基；-Co-8院基-C:卜s環(huán)院基，-Co—8院基-0-C(l-8院基，-Co-8院基-N(Co-8院基)(Co-8院基)，-C。-8烷基-S(0)0一2-(Co-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8垸基、環(huán)基(cyclyl)或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；以及如果R3不是四唑基，則為5-嘧啶基或4-二苯基。本發(fā)明的第一部分涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的芳基，其他可變基團則如上面式(I)所述。在該部分的一個實施例中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的芳基，Rl是可取代有l(wèi)-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基，其他可變基團則如上面式(I)所述。在該部分的另一實施例中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的芳基，Rl是可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基，或者是可取代有1-6個獨立的鹵素、C0NR"R12、NR13C0NR1LR12、-NR13,11、-S(0)。-2NRuR12、-NR"S(0)。-2R12、CN、0H或可取代的芳基取代基的C。-8烷基，其他可變基團則如上面式(I)所述。在該部分的另一實施例中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的芳基，Rl是-C。-8烷基-N(C。-8烷基)(CV8垸基)，其他可變基團則如上面式(I)所述。本發(fā)明的第二部分涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的雜芳基，其他可變基團則如上面式(I)所述。在該第二部分的一個實施例中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的雜芳基，Rl是可取代有1-4個獨立的Co，垸基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基，其他可變基團則如上面式(I)所述。在該第二部分的另一實施例中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的雜芳基，Rl是可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8烷基，或者是可取代有1-6個獨立的囟素、C0NR"R12、NR，0NR"R12、-NR13C02R"、-S(0)?！?NR"R12、-NR"S(0)—2R12、CN、0H或可取代的芳基取代基的C。-8烷基，其他可變基團則如上面式(I)所述。在該第二部分的另一實施例中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中R3是可取代的雜芳基，Rl是-C。-8烷基-N(C。-8烷基)(C。-8烷基)，其他可變基團則如上面式(I)所述。本發(fā)明的化合物包括l-(4'-氰基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-f吡啶-3-基甲基-l&苯并咪唑-5-甲酰胺、f(吡啶-3-基甲基)-l-(3-噻吩-3-基苯基)苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4'-氟-1，1，_聯(lián)苯-3-基)-,(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氰基-i，r-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-硝基-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-7^(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(2'-硝基-1，1，-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、或其藥用鹽或N-氧化物。本發(fā)明的化合物還包括1-[3，-(乙酰氨基)-l，l，-聯(lián)苯-3-基]-f甲基-1H-苯并咪哇-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4'-氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-f甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、T^甲基-l-(2'-苯氧基-l，1'-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-1-{3'-[(甲磺?；?氨基]-i，r-聯(lián)苯-3-基}-1//-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-^甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-l-(4'-甲基-l，1'-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氟-l,1，-聯(lián)苯-3-基)-妒甲基-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、,甲基-l-[4'-(甲磺?；?-l，1'-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、或其藥用鹽或N-氧化物。本發(fā)明的化合物進一步包括,(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(lf吡咯-2-基)苯基]-1&苯并咪唑-5-甲酰胺、f(吡啶-3-基甲基)-l-(3-吡啶-3-基苯基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1-芐基-lH-吡唑-4-基)苯基]-I(吡啶-3-基甲基)-If苯并咪唑-5-甲酰胺、f(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lf吡咯-3-基)苯基]-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-f(口比啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-,四氫-2H-卩比喃-4-基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、,四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、^四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-吡咯-2-基苯基)-lH-苯并咪哇-5-甲酰胺、Kl，3-苯并二噁茂-5-基甲基)-l-[3-(lf吡咯-l-基)苯基]-lf苯并咪唑-5-甲酰胺，或其藥用鹽或N-氧化物。本發(fā)明的化合物進一步還包括甲基-l-(3-噻吩-3-基苯基)-1f苯并咪唑-5-甲酰胺、I甲基-1-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、,乙基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-乙基-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-l-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1，3-苯并二噁茂-5-基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑_5-甲酰胺、l-[3-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-N-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-1-(3-噻吩-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(叔丁基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-l-[3-(2-萘基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(l-苯并噻吩-2-基)苯基]-N-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lH-吡咯-l-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，或其藥用鹽或N-氧化物。本發(fā)明的化合物還包括N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(3-噻吩-3-基苯基)-If苯并咪唑_5-甲酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(3-吡咯-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，或其藥用鹽或N-氧化物。所以，本發(fā)明的化合物包括卜(4'-氰基-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-N-吡啶-3-基甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4'-氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氰基-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-硝基-1,1，-聯(lián)苯-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-(3-吡啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(l-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1H-吡咯-3-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1-甲基-lf吡咯-2-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(2'-硝基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、^甲基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、*甲基-1-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f乙基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪哇-5-甲酰胺、f乙基-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、A^甲基-1-(3-吡啶-3-基苯基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、f[2-(二甲基氨基)乙基]-l-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3'-(乙酰氨基)-1，1，-聯(lián)苯-3-基]-I甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4，-氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-t^甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1，3-苯并二噁茂-5-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-f甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-1-(2'-苯氧基-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-A^甲基-1H-苯并咪唑_5—甲酰胺、f甲基-1-{3'-[(甲磺?；?氨基]-l，l，-聯(lián)苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-l-(3-噻吩-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-爐甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-l-(4'-甲基-l，1'-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1_(3，-氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-f甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、I(叔丁基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f乙基-1H-苯并咪唑-5_甲酰胺、f[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-川-苯并咪唑-5_甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f四氫-2H-吡喃-4-基-1^苯并咪唑-5-甲酰胺、^四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-吡咯-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-1-[3-(2-萘基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、^甲基-1-[4'-(甲磺?；?-1，1'-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(l-苯并噻吩-2-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、(二甲基氨基)乙基]-1-(3-吡咯-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、^(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1H-吡咯-l-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f(1,3-苯并二噁茂-5-基甲基)-l-[3-(lH-吡咯-l-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，或其藥用鹽或N-氧化物。本發(fā)明還涉及包括至少三種式(II)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物的組合庫，仰其中Rl和R2各自為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-s烷基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-conrur12、-nr"iC0NR"r'2、-NR"C02R11、-S(0)。—2NR"R12、-NR"S(0)。—2R12、CN、OH或可取代的芳基取代基的C。-s烷基；-Co一8嫁基-c3-8環(huán)焼基，-C(M(院基-0-Co-8院基，-C。-8院基-N(Co-8院基)(Co-8院基)，-C。-8院基-S(0)。-2-(Co一8焼基)；或可取代有1-4個獨立的C"烷基、環(huán)基(cyclyl)或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；或者，Rl和R2與N連接形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基可取代有1-4個獨立的c。-s烷基、-"-8垸基-0-c。-B烷基、-c"烷基-芳基或-c。-8烷基-雜芳基。R3是芳基或雜芳基，可取代有1-4個獨立的C?！?烷基、C。-8烷基-環(huán)基、鹵素、0H、-NR31S(0)。—2R32、-S(0)?！?NR31R32、-NR31C0R32、-NR31C0NR32R33、-C0NR31R32、S(0)。-2R31、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、CN、CF3、0CF3、0CHF2;Rn、R12、R13、R31、R，服"均獨立為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-s垸基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0N(C。—s烷基)(C。-8烷基)、-N(C。-8烷基)C0N(C。-8烷基)(C。-8烷基)、-N(C。-8烷基)C02(C。-8烷基)、S(0)。-2N(C。-8烷基)(C。-s烷基)、-NR"S(0)。-2(C。-8烷基)、CN、OH或可取代的芳基取代基的Co-8院基；-C。-8焼基-C3—8環(huán)院基，-Co-8焼基-0-C。-8院基，-C。-8焼基-N(Co-8烷基)(C0—8烷基)，-C"烷基-S(0)。-2-(Co—8燒基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基。本發(fā)明還涉及構(gòu)建包括至少三種式(II)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物的組合庫的方法其中Rl和R2各自為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-s垸基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0NR"R12、-NR"C0NR"R12、-服'mR11、-S(0)。—2服UR12、-NR"S(。)?！?R12、CN、OH或可取代的芳基取代基的C。-s烷基；-Co—8院基-C3一8環(huán)院基，-Co-8焼基-0-C。-8院基，-Co-8院基-N(Co-8院基)(Co-8院基)，-C。-s烷基-S(0)。-2-(C。-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8垸基、環(huán)基(cyclyl)或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；或者，Rl和R2與N連接形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、-C。-s烷基-0-C。-8烷基、-C。-s垸基-芳基或-C。-8垸基-雜芳基。R3是芳基或雜芳基，可取代有l(wèi)-4個獨立的C。-8烷基、C。-8烷基-環(huán)基、鹵素、0H、-NR31S(0)。-2RM、-S(0)。-2NR:"R32、-NR31C0R32、-NR31C0NR32R33、-C0NR31R32、S(0)o—2R31、-0-芳基、-O-雜芳基、N02、CN、CF3、0CF3、0CHF2;Ru、R12、R13、R31、R32和R，勻獨立為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-s垸基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0N(C。-8垸基)(C?！?烷基)、-N(Cw烷基)C0N(C。—8烷基)(C?！?烷基)、-N(C。-8垸基)C02(C?！?垸基)、S(0)。—2N(C?！?烷基)(C。-8烷基)、-NRUS(0)。-2(C。-8烷基)、CN、OH或可取代的芳基取代基的Co-8焼基；—Co-8'^^—Cs-gi^'^^，-Co-8焼基-0-C。-8院基,-C。-8綜基-N(Co-8院基)(Co-8院基)，-Co—s烷基-S(0)?！?-(C。-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基。本文中，除非另外規(guī)定，"烷基"及其他如垸氧基、烷?；?alkanyl)、烯基、炔基等基團均指線性或帶有支鏈或兩者組合的碳鏈。烷基例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。"烯基"、"炔基"及其他類似術(shù)語均包括具有至少一個不飽和碳碳鍵的碳鏈。本文中，"C。^烷基"是指具有0-4碳原子的烷基，即含0、1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈。烷基是末端基團時，不含碳原子的垸基為氫。垸基是橋聯(lián)(連接)基團時，不含碳原子的烷基為連接鍵。"環(huán)烷基"、"碳環(huán)"、"環(huán)形"或"環(huán)基"是指3-10元單或多環(huán)的芳香環(huán)，尤其是指不含雜原子的芳香或非芳香碳環(huán)，包括單-、雙-和三環(huán)飽和碳環(huán)以及稠環(huán)和橋環(huán)體系。這類稠環(huán)體系包括形成苯并稠環(huán)等稠環(huán)體系的一個部分或完全不飽和的環(huán)，如苯環(huán)。環(huán)垸基包括像螺稠環(huán)(spirofusedring)體系這樣的稠環(huán)體系。環(huán)烷基和碳環(huán)例如包括C3-8環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和萘垸、金剛烷、茚滿基、1，2，3，4-四氫化萘等。"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。如果沒有特別說明，"氨基甲酰"均指-C(0)-NH-或-NH-C(0)-。"芳基"對化學(xué)家們來說再熟悉不過了。芳基優(yōu)選為苯基和萘基。"雜芳基"也是化學(xué)家們熟悉的一個術(shù)語。該術(shù)語包括5或6元雜芳基環(huán)，含1-4個選自氧、硫和氮的雜原子，其中氧和硫彼此不相鄰。該雜芳基環(huán)例如為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。該"雜芳基"包括具有部分或完全不飽和稠碳環(huán)體系的雜芳基環(huán)，例如與苯環(huán)形成的苯并稠環(huán)雜芳基。如苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、喹噁啉等。如果沒有特別說明，"雜環(huán)"均指包含一個或多個各選自N、0和S(以及N和S氧化物)的原子的環(huán)，這些衍生物的化合價合適且穩(wěn)定，不包括含有0-0、S(0)n-S(0)n、S(0)n-0鍵(n=0-2)的部分。該雜環(huán)包括含有1-2個選自氧、硫和氮的雜原子的4-8元飽和環(huán)。雜環(huán)例如包括吖丁啶、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚垸、oxocane、硫雜環(huán)丁烷、噻唑啶、噁唑啶、噁吖丁啶、吡唑啶、異噁唑啶、異噻唑啶、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷(thi印ane)、thiocane、吡咯啶、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、azocane、[1,3]二卩惡烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。該雜環(huán)例如還包括含硫環(huán)的氧化形式。所以四氫噻吩-l-氧化物、四氫噻吩-l，l-二氧化物、硫代嗎啉-l-氧化物、硫代嗎啉-l，l-二氧化物、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑啶-1-氧化物和噻唑啶-l,l-二氧化物也視為雜環(huán)。該"雜環(huán)"還包括稠環(huán)體系(其中包括雜-雜稠環(huán)體系)和部分或完全不飽和的碳環(huán)，如與苯環(huán)形成的苯并稠雜環(huán)。例如3，4，-二氫-1,4-苯并二噁英、四氫喹啉、四氫異喹啉等。本文所述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，產(chǎn)生非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括上述所有可能的非對映異構(gòu)體及它們的外消旋混合物、拆分后的純對映體、所有可能的幾何異構(gòu)體，及其藥用鹽。上述式(I)中并沒有將某些位置上的確定的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)表示出來。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其藥用鹽。另外，立體異構(gòu)體混合物及分離出的具體立體異構(gòu)體也包括在內(nèi)。無論是制備上述化合物的合成過程，還是使用本領(lǐng)域已知的外消旋化或立體異構(gòu)化過程所得到的產(chǎn)物均可以是立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明還包括由式(I)的化合物及藥用載體組成的藥物組合物。本組合物由藥用載體和無毒的藥物有效量的上述式(I)化合物(或其藥用鹽或N-氧化物)組成是較為理想的選擇。另外，在優(yōu)選實施例中，本發(fā)明包含通過抑制野生型或突變型C-Kit激酶來治療疾病的藥物組合物，該組合物包括藥用載體和無毒的藥物有效量的上述式(I)化合物(或其藥用鹽或N-氧化物)。本發(fā)明的化合物和組合物能治療哺乳動物，例如人。"藥用鹽"是指用藥用無毒堿或酸制備的鹽。本發(fā)明的化合物為酸時，其對應(yīng)的鹽可以用包括有機堿和無機堿在內(nèi)的藥用無毒堿制備，方法簡單易行。用無機堿制備的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(低價和高價)、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽(低價和高價)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。其中銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽最理想。用藥用無毒有機堿制備的鹽包括伯、仲和季胺，以及環(huán)胺和取代胺(如天然存在及合成的取代胺)。其它可形成鹽的藥用無毒有機堿包括離子交換樹脂，如精氨酸、三甲銨乙內(nèi)酯、咖啡因、膽堿、N'，N'-聯(lián)芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺、聚酰胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。本發(fā)明的化合物為堿時，其相應(yīng)的鹽可以用包括有機酸和無機酸在內(nèi)的藥用無毒酸制備，方法簡單易行。這些酸例如包括乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。其中檸檬酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸和酒石酸更為理想。本發(fā)明的藥用組合物包括作為活性成分的式(I)所示的化合物(或其藥用鹽或N-氧化物)及藥用載體和根據(jù)情況選用的其他治療成分或輔料。該組合物包括適于口服、直腸給藥、局部給藥和非經(jīng)腸道給藥(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥)的組分，不過，任何給定情況下選擇的給藥途徑是否最理想將取決于具體的宿主及所施用活性成分針對的癥狀的性質(zhì)和嚴重程度。該藥用組合物可以是單位劑量的簡便形式，并可用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。實際操作中，可根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)將本發(fā)明作為活性成分的由式(I)表示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物與藥物載體加到一起并充分混勻。載體形式可以多種多樣，具體視給藥劑型而定，例如口服或非經(jīng)腸道給藥(包括靜脈內(nèi)給藥)。所以，本發(fā)明的藥物組合物可以制成適于口服的分散個體，如膠囊劑、扁膠劑(cachet)或片劑，每劑中含有一定量的活性成分。另外，該組合物還可以制成散劑、顆粒劑、溶液劑、水性液體中的混懸劑、非水性液體劑、水包油乳劑或油包水液態(tài)乳劑。除以上列舉的常用劑型外，式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物還可以利用控釋技術(shù)和/或釋放裝置給藥。該組合物可利用藥學(xué)上的任何方法制備?？偟膩碚f，這類方法都包括將活性成分與載體組合在一起，構(gòu)成一種或多種必需成分。總之，該組合物可通過將活性成分與液態(tài)載體、顆粒細膩的固態(tài)載體或兩者組合載體以均勻混合和緊密混合的方式制備。然后便可將所得產(chǎn)物成型為所需要的制劑。所以，本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥用載體和式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物。式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物也可以與一種或多種其他藥物活性化合物聯(lián)合使用構(gòu)成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括含有式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物的藥用脂質(zhì)體制劑。所使用的藥物制劑例如可以是固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)。固態(tài)載體例如包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂糖、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液態(tài)載體例如是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態(tài)載體例如包括二氧化碳和氮氣。制備以上組合物的口服劑時，可以使用任何方便可行的藥物介質(zhì)。例如可以使用水、乙二醇、油、酒精、芳香劑、防腐劑、著色劑等形成混懸劑、酏劑和溶液劑等口服液態(tài)制劑，使用淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等形成散劑、膠囊劑和片劑等口服固態(tài)制劑。片劑和膠囊劑服用比較方便，是理想的口服劑量單位。另外，還可以采用標準的水相或非水相技術(shù)進行片劑包衣。含有本發(fā)明組合物的片劑可壓縮或模壓成型，視情況可加入一種或多種輔助成分或輔料。制備壓縮片劑時，可根據(jù)情況將黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑或其它類似的賦形劑與粉末狀或顆粒狀等自由流動形式的活性成分混在一起，然后裝在一個適宜的機器內(nèi)，最后壓縮成片。所述賦形劑例如可以是碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉等惰性稀釋劑，谷物淀粉或褐藻酸等?；瘎┖捅澜鈩?，淀粉、明膠或阿拉伯膠等黏合劑，以及硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石等潤滑劑。該片劑可以不包衣，或者也可以用已知技術(shù)包衣，以延緩在胃腸道崩解和吸收，從而使藥物釋放維持較長時間。例如可以使用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等緩釋材料。硬明膠膠囊劑中，上述活性成分例如與碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土等惰性固態(tài)稀釋劑混合。軟明膠膠囊中，上述活性成分例如與水或花生油、液體石蠟或橄欖油等油性介質(zhì)混合。制備模壓片劑時，可將經(jīng)惰性液態(tài)稀釋劑潤濕的粉末狀化合物裝到適宜的機器內(nèi)模壓成片。每個片劑最好大約含有0.05mg-5g活性成分，每個扁膠劑或膠囊劑最好大約含0.05mg-5g活性成分。例如，給人用的口服制劑可含有大約0.05mg-5g活性成分，以及大約占總組合物5-95%的適宜量的載體。單位劑型一般大約含有l(wèi)mg-2g活性成分，通常含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或lOOOmg。本發(fā)明用于非經(jīng)腸道給藥的藥物組合物可制成活性成分分散在水中的溶液劑或混懸劑?？梢约尤肓u丙基纖維素等適宜的表面活性劑。分散劑還可以用甘油、液態(tài)聚乙烯乙二醇以及容納在油中的兩者混和物來制備。另外，可以使用防腐劑來防止微生物的有害生長。本發(fā)明注射用的藥物組合物包括無菌水溶液劑或分散劑。而且，該組合物可以先制成無菌散劑形式，待使用時再臨時配制成上述無菌注射液或分散劑。無論何種情況，最終的注射劑都要求是無菌的，而且是易于注射的有效液體。該藥物組合物還必須在制造和儲存條件下保持穩(wěn)定；所以最好對藥物組合物進行防腐處理，以防細菌和真菌等微生物污染。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，例如含有水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及其適宜的混和物。本發(fā)明的藥物組合物可以是局部外用劑型，如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撒布劑等。另外，該組合物還可以是用透皮裝置使用的劑型。這些制劑可用式(I)所示的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物通過常規(guī)工藝方法制備。例如，將親水材料和水、以及大約5-10重量％的化合物混合后可制成所需粘稠度的乳膏和軟膏。本發(fā)明的藥物組合物可以是直腸給藥劑型，其中載體是固體。混合型單位劑量栓劑較為理想。合適的載體包括可可油及本領(lǐng)域常用的其他材料。栓劑的制備簡單易行，先將組合物和軟化或熔化后的載體混合，然后冷卻，模壓成型即得。除前面提到的載體成分外，上述藥劑還可根據(jù)需要再加入一種或多種如稀釋劑、緩沖劑、芳香劑、黏結(jié)劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等載體成分。另外，也可加入其他輔料，使制劑與被治療者血液濃度相同。還可以將含有式(I)所示的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物的組合物制成粉末或液態(tài)濃縮型?？傊鲜黾膊≈委熋刻焖璧膭┝繕藴蚀篌w為0.01-750mg/kg.體重，或者是每個病人每天約0.5mg-75g。例如，將上述化合物按大約0.01-500mg/kg.體重/天的劑量，或者按一個患者大約0.5mg-50g/天的劑量給患者施用，可有效治療乳腺癌、頭頸癌和胃腸癌(如結(jié)腸、直腸或胃癌)。同樣，將上述化合物按大約0.01-500mg/kg.體重/天的劑量，或者按一個患者大約0.5rag-50g/天的劑量給患者施用，可有效治療白血病、卵巢癌、支氣管癌、肺癌和胰腺癌。將上述化合物按大約0.01-500mg/kg.體重/天的劑量，或者按一個患者大約0.5mg-50g/天的劑量給患者施用，還可有效治療肥大細胞增生/肥大細胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、結(jié)腸癌、鼻腔鼻竇天然殺傷細胞/T-細胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細胞瘤)、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性骨髓性白血病(AML)、乳腺癌、小兒T細胞急性淋巴細胞白血病、血管瘤、間變性大細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。但是，應(yīng)當清楚，任何特定患者所需的具體劑量標準應(yīng)視年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療時疾病嚴重程度等因素而定。本發(fā)明的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物還可以與其他癌癥治療化合物聯(lián)合用藥。例如，細胞毒劑和血管生成抑制劑與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥就比較理想。所以，本發(fā)明包括組合物，該組合物又包括式(I)所示的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物和細胞毒劑或血管生成抑制劑。各制劑的用量均為單獨使用時所需的治療有效量。聯(lián)合用藥所產(chǎn)生的累加效應(yīng)能克服各制劑單獨治療所存在的癌癥耐藥性。而且還可以降低各制劑的劑量，使副作用盡可能減小，特別是對敏感患者尤佳。應(yīng)當清楚，癌癥治療與癌癥類型有關(guān)。例如，肺癌的一線治療就與結(jié)腸癌或乳腺癌不同。甚至于肺癌的一線治療與二線治療也有差別，自然與三線治療也有所不同。對新確診的患者可能會先用含順鉑的治療方案治療，如果沒有效果，接著再用紫杉醇類等藥物進行二線治療，最后如果治療還不奏效，就可能用酪氨酸激酶EGFR抑制劑進行三線治療。而且各地的批準程序也不相同。所以，各地通行的治療方案亦存在差異。但是，本發(fā)明的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物可以與像這樣的其他癌癥治療化合物共同聯(lián)合或組合用藥，獲得有益療效。這類其他化合物例如包括各種細胞毒劑(烷化劑、DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑、抗代謝劑、微管蛋白粘合劑)、血管生成抑制劑，以及包括激酶抑制劑在內(nèi)的其他治療劑，如特羅凱、單克隆抗體和癌癥疫苗。與本發(fā)明化合物聯(lián)合施用獲得有益療效的其他類似化合物包括阿霉素、長春新堿、順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉烷。所以，本發(fā)明的組合物包括式(I)所示的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物和抗細胞新生劑、抗腫瘤劑、抗血管生成劑或化療劑。本發(fā)明的化合物或其藥用鹽或其N-氧化物還能與其他非癌癥治療化合物聯(lián)用用藥。例如，本發(fā)明的化合物可以與減輕副作用的治療劑聯(lián)合使用，獲得有益療效。I.完整細胞的c-Kit抑制檢測試驗在細胞ELISA檢測試驗中，用最初來源于人小細胞肺癌的H526細胞系(ATCC#CRL-5811)測定化合物對c-Kit酪氨酸激酶活性的抑制能力。該檢測試驗用來測定化合物抑制H526細胞內(nèi)表達的野生型c-Kit受體蛋白受配體剌激進行酪氨酸磷酸化的能力。開始試驗時，先將H526細胞與不同濃度的化合物預(yù)培養(yǎng)，然后加入干細胞因子(SCF)，即c-Kit受體酪氨酸激酶配^c之后將細胞裂解使c-Kit蛋白與覆在96孔ELISA板上的c-Kit抗體結(jié)合。利用一種僅識別所捕獲蛋白內(nèi)的磷酸化酪氨酸殘基的抗體與該殘基的結(jié)合程度來測定受體蛋白中磷酸化酪氨酸的含量。所用抗體與一種報告酶(如辣根過氧化物酶，HRP)共價連接，加入合適的HRP底物溫育后即可定量測定與磷酸化的c-Kit結(jié)合的抗體量。所用試劑母液如下細胞裂解緩沖液50mMTris-HCl，pH7.4150mMNaCl10%甘油1%TritonX-1000.5mMEDTA1wg/ml亮抑酶肽1iig/ral蛋白酶抑制劑1mM原釩酸鈉抗c-Kit抗體50mM碳酸氫鈉中含0.5ug/ml抗c—KitAb-3(LabVision,目錄井MS289P1)，pH9。ELISA檢測平板向96孔Microlite-2平板(Dynex，目錄號7417)各孔內(nèi)加入100"l抗c-Kit抗體，得到ELISA檢測平板，37。C溫育2小時。然后用300u1洗滌緩沖液洗2次。平板洗滌緩沖液含0.5%Tween-20的PBS(PBST)細胞檢測培養(yǎng)基RPMI，含O.1%BSApY20-HRP:PBS中含25ng/mlpY20-HRP(Calbiochem，目錄號525320)、0.5%Tween-20、5%BSA、1mM正釩酸鈉HRP底物化學(xué)熒光檢測試劑(Pierce，目錄號37075)檢測方案用含10。/。胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基培養(yǎng)H526細胞，待生長后，離心收集，用PBS洗兩次，懸浮在細胞檢測培養(yǎng)基中。然后分加到V形底96孔板內(nèi)，各孔裝100ul細胞檢測培養(yǎng)基，含7.5X104個細胞。用細胞檢測培養(yǎng)基將10mMDMSO母液稀釋到終濃度0.1%。各化合物溫育井內(nèi)分別加入50ul試驗用化合物(濃度為0.lnM-lOOuM)，陽性和陰性對照井內(nèi)各加入50p1含0.P細SO的細胞檢測培養(yǎng)基。然后37r溫育3小時。之后再加入SCF(R&DSystems,目錄號255-SC-010)，剌激Kit受體，誘導(dǎo)受體發(fā)生酪氨酸磷酸化反應(yīng)。隨后，除陰性對照外，其他井內(nèi)都各加入lOiil含1.6ug/mlSCF溶液的細胞檢測培養(yǎng)基，再37°C溫育15分鐘。接著加入冰冷的PBS溶液，1000rpm離心5分鐘，最后將培養(yǎng)基吸走。之后向各井內(nèi)細胞沉淀加入120u1冰的細胞裂解緩沖液，將平板置于冰上20分鐘，然后從各井內(nèi)取100ti1細胞裂解物，轉(zhuǎn)到ELISA試驗平板井內(nèi)，4"C放置16小時。然后用300u1洗滌緩沖液洗4次，再向各井加入100u1磷酸化酪氨酸檢測抗體pY20-HRP，室溫放置2小時。用300u1洗滌緩沖液洗4次，再加入50ul化學(xué)熒光HRP底物，對結(jié)合到平板上的磷酸化酪氨酸-HRP結(jié)合物進行熒光定量測定。通過化合物存在時所獲得的試驗信號與陽性和陰性對照(細胞在SCF存在或不存在條件下溫育，不加化合物)信號之間的比較，可以測定出不同化合物濃度下c-Kit受體酪氨酸磷酸化所受的抑制度。用得到的抑制值制作S形劑量-反應(yīng)抑制曲線，以測定IQ值(即抑制SCF誘導(dǎo)的c-Kit蛋白酪氨酸磷酸化達到50%所需的化合物濃度)。II.激活的c-Kit激酶Bench試驗從K562細胞中分離編碼c-Kit酪氨酸激酶域的cDNA然后克隆到桿狀病毒表達載體上，在昆蟲細胞中表達，與GST(谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶)形成融合蛋白。將表達后的蛋白純化，然后加入ATP，使蛋白中的酪氨酸磷酸化，得到該酶的激活形式，備激酶試驗中使用，以此通過c-Kit酪氨酸激酶域測定化合物對外源底物磷酸化的抑制力。c-Kit蛋白磷酸化所用試劑如下柱緩沖液50mMHEPESpH7,4125mMNaCl10%甘油lmg/mlBSA2mMDTT200uMNaV03磷酸化緩沖液50raMHEPESpH7.4125mMNaCl24mMMgCl2ImMMnCL1%甘油200yMNaV032mMDTT2mMATP用225Hi磷酸化緩沖液將75u1純化的GST-Kit酪氨酸激酶蛋白(大約150ug)3(TC溫育1小時。在一個冷房間內(nèi)，用25ml柱緩沖液平衡脫鹽柱(如PharmaciaPD-10柱)。將磷酸化的蛋白向柱內(nèi)上樣，加入足量柱緩沖液達到總體積2.5ml(該情況下2.2ml)。然后用3.5ml柱緩沖液洗脫磷酸化的Kit蛋白，收集到一個含3.5ml甘油的管內(nèi)(終濃度為50%甘油)?；旌虾?，分成幾份，-2(TC或-70'C儲存。用ELISA試驗?zāi)軠y定C-Kit在ATP存在條件下使酪氨酸殘基上的外來底物(聚GliKTyr)磷酸化的能力，所以用該試驗測定激酶活性。通過定量測定僅識別底物上經(jīng)與c-Kit溫育后被磷酸化的酪氨酸殘基的抗體結(jié)合度來監(jiān)測底物磷酸化情況。所用抗體與一種報告酶(如辣根過氧化物酶，HRP)共價連接，與合適的HRP底物(如ABTS)溫育后即可定量測定與磷酸化底物結(jié)合的抗體量。所用母液試劑如下13.3ug/mlPGT母液向50mlPBS中加入66.7110mg/mlPGT。1X洗滌緩沖液20X洗滌緩沖液(KPL#50-63-00)用水稀釋至lj1X。檢測緩沖液50raMH印es、pH7.4125raMNaCl24raMMgCl2lmMMnCl21%甘油200uM釩酸鹽——使用前立即加入2mMDTT——使用前立即加入檢測緩沖液+ATP:向12ml檢測緩沖液加入5.8n1、75mMATP激活的GST-c-kit(TK):用檢測緩沖液按1:500稀釋。封閉緩沖液PBS'含0.5%Tween-20、3%BSA200UM釩酸鹽——使用前立即加入pY20-HRP:向10ml封閉緩沖液加入6,2u1、lOOug/mlpY20-HRP母液。檢測方案將94孔immulon-4微量滴定板的各井用75u1、13.3ug/mlPGT母液覆蓋住，37。C過夜，然后用250ul1X洗滌緩沖液洗1次。向陰性對照井內(nèi)加入50ul檢測緩沖液(不含ATP)，其他所有井內(nèi)各加入50txl檢測緩沖液+ATP。再向陽性和陰性對照井內(nèi)各加入10ul、5%DMS0，除此外，其他井內(nèi)各加入10u1溶解在5%麗SO中的試驗化合物(濃度為10nM和100wM)。加入30y1激活的GST-c-Kit，室溫放置30分鐘，使反應(yīng)進行，然后向各井加入50ul、0.5MEDTA使反應(yīng)停止。平板用1X洗滌緩沖液洗3次，加入75ii1含磷酸化酪氨酸特異性抗體-HRP底物(如pY20-HRP、Calbiochem)的封閉緩沖液，室溫2小時，再用3X洗滌緩沖液洗3次。之后加入100ulABTS底物，室溫放置30分鐘，最后加100lUSDS使反應(yīng)停止。然后用microtitre平板讀取儀測定405/490nM的0D值，對反應(yīng)進行定量分析。通過化合物存在時所獲得的試驗信號與陽性和陰性對照(含有或不含有ATP，不加化合物)信號之間的比較，可以測定出不同化合物濃度下對激酶活性的抑制度。用得到的抑制值制作s形劑量-反應(yīng)抑制曲線，以測定IG。值(即抑制c-Kit蛋白酪氨酸激酶活性達到50%所需的化合物濃度)。本發(fā)明的實施例要么減小了完整H526細胞中SCF誘導(dǎo)的Kit酪氨酸磷酸化水平(通過試驗I測定，IC5。值為10uM和0.4nM)，要么使Kit中聚(Glu:Tyr)磷酸化能力減小(通過試驗II測定，化合物濃度為lOuM時，減小50%)。本發(fā)明的實施例根據(jù)以下步驟按下述方案所述的方法實施。本發(fā)明的普通技術(shù)人員可以很容易的選出適宜的溶劑、溫度、壓力及其他反應(yīng)條件。同樣，本領(lǐng)域的技術(shù)人員既可以從市場上購買也可以自己制備適宜的起始材料，制備方法很簡單。方案l中，被取代的苯胺(II)和硝基苯(1，X=F，0Ms，OTs)經(jīng)縮合反應(yīng)可得到二芳胺(ni)。還可以利用Pd(O)介導(dǎo)的Buchwald-實施例Hartwig條l牛(例如見J,OrganicChem.，(1996)，61(21)，7240中所述的條件)，或者用Cu(I)催化劑和堿(如K2C03)使苯胺(II)偶聯(lián)。例如在適宜的過渡金屬催化劑(鈀、鉑、釕、鎳)、鐵、鋅或錫存在及酸性條件下，氫氣與連二亞硫酸鈉，或者與氯化錫(II)二水合物可使III還原得到苯二胺(IV)。IV與相應(yīng)的羧酸、鹵酸、酸酐或原甲酸(如(MeO)3CH)以及蟻酸或?qū)?甲苯磺酸經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得到苯并咪唑(V)。某些條件下，如在蟻酸中加入鐵粉，可使III一步還原為苯并咪唑V。而且向含有III的氫化混合物中加入原甲酸三乙酯也能直接得到V。以下方案2顯示，N-芳基苯并咪唑(V)還可以通過所概述的方法獲得，這樣N1H苯并咪唑(VIII)在J.Am.Chem.Soc，(2000)，122，7600所述的由Pd(0)介導(dǎo)的條件下，可被芳基化。區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的很多方法(包括但不限于色譜法)進行分離，或者用適宜的溶劑結(jié)晶分離。苯胺(VII)與乙酸、對甲苯磺酸、氫氯酸、硫酸或磷酸等經(jīng)環(huán)化反應(yīng)可得到苯并咪唑(VIII)。鄰苯二胺與鹵酸或酸酐，或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶聯(lián)劑(例如但不限于EDC、DCC、H0At、H0Bt、HATU、TBTU或者CDI，包括這些溶液相試劑的固體負載形式)存在下與羧酸反應(yīng)得到苯胺(VII)。R3二H時，VII等化合物可通過VI與甲酸烷基酯(如甲酸甲酯)之間的甲酸化反應(yīng)得到。在所述VI轉(zhuǎn)變?yōu)閂II的反應(yīng)過程中，有一部分或全部轉(zhuǎn)變?yōu)閂III。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>選擇合適的起始材料，如i、n、VI和IX類材料，可以使目標分子上帶有官能團Rl和R2=如果用這種方法不能直接得到所想要的官能團，或者在生成最終分子的一系列化學(xué)過程中其官能團受到影響的話，可以先使用其他官能團，然后再用本領(lǐng)域技術(shù)人員能很容易確定的方法，在整個反應(yīng)過程的某個步驟中將該官能團再轉(zhuǎn)化成最終想要的官能團。例如，這類轉(zhuǎn)化的大致過程包括以下變化步驟OMe—0H(BBr》，NH廠〉C1(NaN02、CuCl)，Br—CN(Pd2(dba)3、Zn(CN)2、DPPF)，Me—C02H(KMn04)，C02H—C02Me(MeOH、H2S04)，OH—OAlkyl(卣化烷基、堿)，C02H—C0NR，R〃(EDC、H0At、DIPEA、HNR，R〃)，Br—C02Me(Pd2(dba)3、DPPF、C0(g)、MeOH)，Br—C02H(tBuLi、C02)，Ar-H—Ar-Br(NBS)、CN—C02H(濃仏504)，Br—NR'R〃(Pd2(dba)3、DPPF、臓'R〃)。本申請要求保護的目標分子的制備實施例如方案3和4所示。方案33-芐氧苯胺與4-氟-3-硝基安息香酸在乙醇中經(jīng)加熱縮合成X，在含10%的乙醇中，通過催化加氫反應(yīng)，X可還原為苯二胺(XI)。在含有過量原甲酸三甲酯條件下XI經(jīng)加熱環(huán)化得到苯并咪唑(XII)。1，1'-羰基二咪唑與3-吡啶基甲胺偶聯(lián)得到酰胺XIII，堿性條件下，XIII與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到XIII的三氟甲磺酸鹽。該三氟甲磺酸鹽經(jīng)Pd(0)介導(dǎo)與4-苯腈硼酸偶聯(lián)得到XV。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>方案4中，在原甲酸三甲酯存在下，利用含鐵蟻酸，通過一步還原-環(huán)化步驟可形成苯并咪唑XIX。然后在上述Pd(0)催化劑存在下，該溴代衍生物可與芳基硼酸偶聯(lián)產(chǎn)生XX等中間產(chǎn)物二芳基分子，接著在EDC和H0Bt等試劑存在下該中間產(chǎn)物與2-(N，N-二甲基氨基)乙胺偶聯(lián)得到本申請所要求保護的目標分子XXI。定義EDC=乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽，H0At=1-羥基偶氮苯并三氮唑，H0Bt=1-羥基苯并三氮唑，CDI=1,1'-羰基二咪唑，TBTU=0-苯并三唑-N,N，N'，N'-四甲脲四氟硼酸鹽，HATU=偶氮苯并三氮唑基-N，N，N'，N'，-四甲脲六氟磷酸鹽，DIPEA=二異丙基乙胺，TEA^三乙胺，DMF=N3N-二甲基甲酰胺，醒P=N-甲基吡咯垸酮，DCM-二氯甲垸，DMAP=4-二甲基氨基吡啶，TFA=三氟乙酸，Boc=叔丁氧羰基，F(xiàn)moc=芴基甲氧羰基，DMS0=二甲基亞砜，AcOH:乙酸，0Ms=0S02Me，0Ts=0S02-(4-Me)Ph，0Tf=0S02CF3，DPPF=Pd2(dba)3，NBS=N-溴代琥珀酰亞胺，HC1(aq)二鹽酸水溶液，DMA=N，N-二甲基乙酰胺，MeOH=甲醇，EtOH=乙醇，HOAc=乙酸，EtOAc=乙酸乙酯，THF=四氫呋喃，PS-TFP=聚苯乙烯負載的四氟苯酚樹脂，PS-HOBt=聚苯乙烯負載的l-羥基苯并三唑樹脂，DIC-l，3-二異丙基碳二亞胺，IMS^工業(yè)酒精，NMM=N-甲基嗎啉，Pd/C=鈀碳，Pd(PPh丄=四(三苯基膦)鈀(O)，Cs2C03=碳酸銫，Pd2(dba)3=三(二亞芐基乙酮)二鈀(0)，BINAP=1，l'-二萘基，Pd(0Ac)2-醋酸鈀(n)，K2C0p碳酸鉀，MeCN^乙腈，DCC=1，3—二環(huán)己基碳二亞胺，HPLC-高效液相色譜，rt或r.t.=室溫，MTP=微孔板，min=分鐘，h=小時，d=天。制備^取代的苯并咪唑的一般步驟a)將4-氟-3-硝基安息香酸(25.58&138mmol)和苯胺(138mmo1)用乙醇(400ml)溶解，然后加熱，在&中回流16h。冷卻至室溫，將得到的桔黃色沉淀過濾收集，用甲醇洗滌，獲得4-苯胺-3-硝基安息香酸，如4-{[3-溴代苯基]氨基}-3-硝基安息香酸。b)將初步得到的中間產(chǎn)物用乙酸(366ml)溶解，然后加入原甲酸三甲酯(232ml)和鐵粉(〈10raicron、21.5g、384mmo1)。室溫、N沖攪拌16h。之后濾掉多余的鐵和相關(guān)氧化物，再用CH2Cl2洗滌。濾液濃縮，然后加入甲醇將所得產(chǎn)物打散，得到N-芳基苯并咪唑羧酸如1-(3-溴代苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。1H麗R(簡S0-d6，400MHz):S7.61(dd，1H，J=8.4，8.4Hz)，7.71(dd，IH，J=8.4，8.4Hz)，7.73-7.78(m，2H)，7.96(dd，1H,J=8.8，1.6Hz)，8.00(dd，IH，J=1.6，1.6Hz)，8.33(d，1H'J=0.8Hz)and8.74(s，1H);MS(ES+):m/z317[Br7簡H+]，319[Br81MH+].c)將N-芳基苯并咪唑羧酸(19.7mmo1)、EDC(5.64g、29.5mmo1)和溶解在DMF(100ml)中的DMAP(0.24g、1.97mmo1)混合物用3-氨基甲基吡啶(3.19g、29.5mmo1)處理，然后室溫攪拌16h。真空抽除DMF，剩余物用DCM(150ml)溶解，所得溶液用水(3X50ml)洗滌。將有機相干燥(MgS(U并真空濃縮，然后將粗制產(chǎn)物加到硅膠上進行色譜分析，用1-10%MeOH/DCM洗脫。分離出的材料進一步結(jié)晶純化，獲得N-芳基苯并咪唑甲酰胺，如l-(3-溴代苯基)-N-吡啶-3-基甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺。1H麗R(1:1DMS0-d6:CDQ3，400MHz):S4.64(d,2H，J=5.9Hz)，7.29(dd，1H，J=7,8,4.8Hz)，7.51-7.60(m，3H)，7.65(ddd，1H，J=7.5'1.7.7，1.7Hz)，7.75(dd，1H，J=1,7，1.7Hz)，7.78(ddd，1H，J=7.9，1.8，1.8Hz)，7.99(dd，1H，J=8.6，1.5Hz)，8.29(s，1H)'8.46(d，1H，J=1.2Hz)，8.49(dd，1H，J=4.8，1,4Hz)，8.65(d，1H，J=1.7Hz)，8,85(t,1H，J=5.8Hz);MS(ES+):m/z407[Br79MH+]，409[Br81MH+]。其他可行方案a)將4-氟-3-硝基安息香酸(2L6mmo1)和苯胺(43.2腿o1)用15ml乙醇溶解，然后攪拌，在氬氣中回流5h，獲得橙色沉淀物。12h后，將含不同成分的反應(yīng)混合物倒入50ml、1NHCl(aq)內(nèi)，再加入100ml水稀釋。攪拌20rain，將沉淀過濾收集，得到4-苯胺-3-硝基安息香酸，如4-{[3-(芐氧基)苯基]氨基}-3-硝基安息香酸。b)向含有4-苯胺-3-硝基安息香酸(20.lmmol)的THF溶液(100ml)中加入10。/。Pd/C(500mg)，將反應(yīng)瓶抽真空，隨后充入&(g)三次。劇烈攪拌該混合物12h，之后用硅藻土過濾，過濾物真空濃縮，即得到所要的3-氨基-4-苯胺安息香酸如3-氨基-4-[(3-羥苯基)氨基]安息香酸。c)將溶解在蟻酸(40ral)中的3-氨基-4-苯胺安息香酸(20.lmmol)中加入原甲酸三甲酯(2.4ml、22.0畫1)，加熱回流3h，之后冷卻至室溫，攪拌12h。然后將反應(yīng)混合物倒入150mlH20中，攪拌20min，產(chǎn)生沉淀，過濾收集沉淀，得到1-芳基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，如1-(3-羥苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸。d)將含有1-芳基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.39mmo1)的DMF溶液(5ml)用CDI(95mg，0.58imno1)處理，攪拌15min，得到白色沉淀物。然后加入伯胺或仲胺(0.78mmo1)，倒到75ml水中，攪拌過夜其間有固體形成將固體過濾收集得到1-芳基-N-(取代)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺。如果所要的產(chǎn)物沒有從反應(yīng)溶液中，或者在所用時間內(nèi)沉淀出來，可以通過下述方法分離獲得先加入水，然后用有機溶劑(通常為EtOAc)萃取，再將萃取物干燥并濃縮，最后在硅膠上利用制備HPLC或正相色譜法純化。實施例Rl1-(4'-氰基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-f吡啶-3-基甲基-lf苯并咪唑-5-甲酰胺將裝有l(wèi)-(3-溴代苯基)-N-吡啶-3-基甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(根據(jù)上述一般步驟制備，80rag、0.20咖o1)和4-苯腈硼酸(57mg、0.39隱o1)的混合物的燒瓶抽真空，之后充入&(2x)。然后一次性加入Pd(PPh3)4(34mg、0.029mmo1)，加入時應(yīng)盡量避免與空氣接觸。再抽真空，然后充入N2(3x)。用注射器將已抽除氣體的DME-EtOH(4:lv/v、2ml)和*2<:03水溶液(2M、0.6ml)加到瓶中，室溫、N2中攪拌10min，然后85"C攪拌19h。之后冷卻到室溫，過濾，最后用Waters質(zhì)控HPLC純化系統(tǒng)純化。進一步用乙腈將獲得的l-(4'-氰基-l，1'-聯(lián)苯-3-基)-N-吡啶-3-基甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺反復(fù)結(jié)晶，得到白色固體(18.5mg、產(chǎn)率22%)。MS(ES+):m/z430(100)[MH+].1H麗R(400MHz,CD30D):S=8.66(s，1H)，8.61(d,J=2.4Hz，1H)，8.45(dd，J=4.8Hz'1.2Hz，1H)，8.34(dd，J=1.0Hz，0.4Hz，1H)，7.99(t，J=1.6Hz，1H)，7,88—7.86(m'3H)，7.86—7.82(m，4H)，7.80(t，J二8.0Hz，1H)，7.74(d，J=8.8Hz，2H)，7.43(dd,J=8.4Hz，5.2Hz，1H),7.67(s，2H)。根據(jù)實施例Rl所述步驟，利用適宜的硼酸衍生物制備出以下化合物。實施例R2*(吡啶-3-基甲基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z411[MH+]。實施例R3(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z394(100)[MH+]。實施例R41-(3'-氯-4'-氟-l，1，-聯(lián)苯-3-基)-爐(吡啶-3-基甲基)-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z457(100)[MH+]。實施例R51-(3'-氰基-1，1，-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-1&苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z430(100)[MH+]。實施例R61-(3'-硝基-1，1，-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑一5—甲酰胺MS(ES+):m/z449(100)[MH+]。實施例R7N-(吡啶-3-基甲基)-1-(3-吡啶-3-基苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z406(100)[MH+]。實施例R81-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z485(100)[MH+]。實施例R9^(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lf吡咯-3-基)苯基]-lf苯并咪唑-5-甲酰胺將卜BuLi(1.7M,0.60ml，1.0mmol)逐滴加到-78。C的含3-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯(144mg、0.476mmo1)的THF(2ml)中。室溫下攪拌40min，然后快速加入B(OMe):,(0.27ml、2.38mmo1)，再在-78'C攪拌19min，然后從冷浴中拿出，達到室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到粗制的白色固體中間產(chǎn)物硼，向該產(chǎn)物內(nèi)加入l-(3-溴代苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(86mg)、DME(3,5ml)禾B2M化2(]03水溶液(1.0ml)。緩緩?fù)ㄈ?amp;流，使混合物凈化。快速加入Pd(PPh3)4(56mg、0.048mmo1)，盡可能避免與空氣接觸。再次緩慢通入N2流，使混合物凈化，然后在N2中加熱回流18h，之后冷卻至室溫，用Celite過濾，減壓濃縮，色譜柱純化(Si02，0-9y。含MeOH的CH2Cl2溶液)。將所得材料反復(fù)結(jié)晶(CH3CN)，獲得少量白色固體化合物。MS(ES+):歷/z394.44(100)[MH+]。1-[3-(l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-,(吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺將1-(3-溴代苯基)-1吡啶-3-基甲基-lf苯并咪唑-5-甲酰胺(85mg、0.209ramo1)、Pd(PPh3)2Cl2(28mg，0.040mmol，Ag20(45mg、0.196ramo1)混合物加到裝有1-甲基-2-三丁基錫烷基-lH-吡咯(0.391g、1.06ramo1)的瓶中。將瓶抽真空，再充入^(2x)，然后加入無水DMF(3.0ml)。室溫攪拌5min后，在N2中加熱至9(TC，維持2天。而后將反應(yīng)冷卻至室溫，用1MKF水溶液(3ml)處理，室溫攪拌過夜。然后通過Celite過濾(使用MeOH清洗Celite)，用MDPS純化得到白色固體產(chǎn)物。MS(ES+):歷/z408.46(100)[MH+]。實施例Rll根據(jù)實施例Rl所述步驟，利用2-硝基苯基硼酸制備l-(2'-硝基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-1*苯并咪唑-5-甲酰胺。MS(ES+):歷/z450(100)[MH+]。實施例R12AK卩比啶-3-基甲基)-1-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺將裝有1-(3-溴代苯基)-f吡啶-3-基甲基-lf苯并咪唑-5-甲酰胺(80mg、0.196mmo1、4049-79-2)、Pd(PPh3)2Cl2(16mg，0.0196mmo1)和Ag20(45mg，0.196rano1)混合物的反應(yīng)瓶抽真空，再充入N2(2x)，然后加入無水DMF(0.5ml)。用注射器將小瓶中2-三丁基錫烷基噻唑加到混合物中，用兩份DMF(2x0.75tnl)漂洗，漂洗液都加到反應(yīng)混合物中。室溫攪拌5分鐘后，N2中加熱到10(TC維持2ho之后冷卻到室纟顯用MeOH稀釋到50ml，再用lMKF水溶液(4ral)處理，室溫攪拌過夜。然后用Celite過濾(用MeOH漂洗Celite)，再用制備TLC(9:1DCM:MeOH)純化，得到粗制產(chǎn)物，然后用MDPS純化，獲得白色固體產(chǎn)物。MS(ES+):/zz/z412.31(100)[MH+]。實施例R13&甲基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):334.1(100%)[MH+]。實施例R14T^甲基-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷A317.2(100%)[MH+]。實施例R15}乙基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z348.1(100%)[MH+]。實施例R16,乙基-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z331.2(100%)[MH+]。實施例R17T^甲基-l-(3-吡啶-3-基苯基)-l&苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z329.2(100%)[MH+]。實施例R18f[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑_5-甲酰胺MS(ES+):歷A391.2(100%)[MH+]。實施例R191-[3'-(乙酰氨基)-1，1，-聯(lián)苯-3-基]-T^甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):/ff/z385.1(100%)[MH+]。1-(3'-氯-4'-氟-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):/h/z380.1(100%)[MH+]。l-[3-(l，3-苯并二噁茂-5-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z372.1(100%)[MH+]。l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-,甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):瓜/z404.2(100%)[MH+]。^甲基-1-(2'-苯氧基-1，l'-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z420.1(100%)[MH+]。實施例R241-[3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z370.1(100%)[MH+]。實施例R25f甲基-1-{3'_[(甲磺酰基)氨基]-1,1'-聯(lián)苯-3-基}-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/"21.1(100%)[MH+]。實施例R261-[3-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-^甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>實施例R27f甲基-1-(3-噻吩-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺。向含l-(3-溴代苯基)-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(20mg、0.06mmo1)和噻吩-2-硼酸(9,0mg、0.073mmo1)的無水DMF(0.6ml)溶液中先加入Pd(PPh3)4(3.5mg，0.003mmo1)，然后加入Na2C0:;(19mg、0.18mraol)水溶液(0.16ml)。反應(yīng)溶液放置微波中照射10fflin(200W、150°C)。待冷卻后，用Celite過濾，Et0Ac(15ml)洗滌。將混合的有機層用飽和NaHC03水溶液(10ml)洗滌，再用飽和鹽水(3x10ml)洗滌，干燥(MgS04)，再蒸發(fā)干燥。用固相萃取劑(先用IsoluteSAX、再用IsoluteSCX)純化粗制的產(chǎn)物，得到白色固體N-甲基-1-(3-噻吩-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；1HNMR(400MHz，MeOH-d4):S8.57(s，1H)，8.27(d，J=2Hz，1H)，7.89-7.86(m，2H),7.78(d,J=7.8Hz，1H)，7.66—7.62(m，2H)，7.52—7.54(m，2H)，7.45(d，J=5.lHz，1H)，7.12(dd，J=3.5Hz，1.5Hz，1H)，2.97(s，3H);MS(ES+):/z/z333.9(100%)[MH+]。1-(1，1'-聯(lián)苯-3-基)-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):必/么327.9(100%)[MH+]。實施例R29^甲基-1-(4'-甲基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):/h/z342.0(100%)[MH+]。1-(3'-氟-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-1甲基-1^苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷A345.9(100%)[MH+]。實施例R311-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):320.0(100%)[MH+]。f(叔丁基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):Vz376,1(100%)[MH+]。實施例R331-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):/s/z347.2(100%)[MH+]。實施例R341-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):/ff/z361.2(100%)[腿+]。7^[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):404.2(100%)[MH+]。實施例R361-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f四氫-2H-吡喃-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):yz/"17.2(100%)[MH+]。實施例R37f四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):404,1(100%)[MH+]。f四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-吡咯-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):Vz387.2(100%)[MH+]。實施例R39,甲基-l-[3-(2-萘基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z378.1(100%)[MH+]。實施例R40A^甲基-1-[4'-(甲磺酰基)-1，1'-聯(lián)苯-3-基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):406.1(100%)[MH+]。實施例R411-[3-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]-y^甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷A383.9(100%)[MH+]。實施例R42-1-(3-吡咯-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):/s/z374.2(100%)[MH+]。實施例R43AK吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lf吡咯-1-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):m/z394.4(100%)[MH+]。實施例R447Hl，3-苯并二噁茂-5-基甲基)-1-[3-(lH-P比咯-l-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺MS(ES+):歷/z437.4(100%)[MH+]。組合庫與方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的組合庫實施例采用以下方案介紹的聚合物輔助溶液相合成(樹脂吸附和釋放)法制備。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以很容易的選定合適的溶劑、溫度、壓力和其他反應(yīng)條件。同樣，本領(lǐng)域的技術(shù)人員既可以從市場上購買也可以自己制備適宜的起始材料，制備方法簡單易行。方案ci方案C1中，利用傳統(tǒng)縮合試劑，使Nl-取代的苯并咪唑-5-羧酸(II)吸附到商用聚苯乙烯負載的四氟苯酚樹脂(PS-TFP)上，產(chǎn)生N1-取代的苯并咪唑-5-甲酰胺(IV)(Salvino，J.W.etal.J.Comb.Chem.2000，2，691-697)。DIC/DMAP是比較理想的偶聯(lián)劑組合。其他能提供穩(wěn)定活性酯的聚合物負載試劑例如為聚合物負載的1-羥苯并三唑(PS-H0Bt)和聚合物負載的硝基苯酚，它們也可以代替PS-TFP使用。樹脂負載量通常根據(jù)增加的重量來測定，不過，麗R也可以對負載力進行更精確測定。負載量一般可以達到〉80%。與樹脂結(jié)合的活性酯相對較穩(wěn)定，可存儲在含惰性氣體的冰箱內(nèi)。聚合物負載的苯并咪唑羧酸(III)與一定量的伯胺和仲胺反應(yīng)通常生成單一的透明產(chǎn)物，即苯并咪唑(IV)。其產(chǎn)率取決于胺的親核性，所以可以延長裂解反應(yīng)(cleavagereaction)的時間。苯并咪唑酸(II)作為本方法的構(gòu)建單元，可根據(jù)上述方案l、2和3及下述方案等所述及的多種方法制備。利用所述方法制備目標庫典型成員的實施例如以下方案C4-C7所示。方案C44-吡唑基-苯胺與含4-氟-3-硝基安息香酸的2-甲氧基乙醇加熱后，得到XIII，xin在含ioy。Pd/c的三乙胺作用下與蟻酸發(fā)生還原環(huán)化反應(yīng)，得到苯并咪唑(XIV)。得到的苯并咪唑羧酸(XIV)經(jīng)DIC/DMAP介導(dǎo)負載到PS-TFP上，獲得負載的苯并咪唑酸，然后在大量的胺作用下，經(jīng)裂解得到相應(yīng)的苯并咪唑甲酰胺。本實施例利用N,N-二甲基乙烯二胺作為裂解胺(cleavingamine)，得到苯并咪唑(XV)。方案C53-溴苯胺和4-氟-3-硝基安息香酸通過與含NMM的2-甲氧基乙醇一并加熱縮合而成XVI，利用含鐵/乙酸的IMS，通過一步還原-環(huán)化步驟，使XVI與蟻酸反應(yīng)得到苯并咪唑(XVII)。得到的苯并咪唑羧酸(XVII)經(jīng)DIC/DMAP介導(dǎo)負載到PS-TFP上，獲得負載的苯并咪唑酸，然后在大量的胺作用下，經(jīng)裂解得到相應(yīng)的苯并咪唑甲酰胺。本實施例利用異哌啶基甲酰胺作為裂解胺，得到苯并咪唑(XVIII)。中間產(chǎn)物鎮(zhèn)靜劑苯并咪唑，如XVII可進一步通過各種金屬催化的偶聯(lián)法轉(zhuǎn)化得到例如二芳基、芳基-雜芳基或芳胺苯并咪唑羧酸等產(chǎn)物，見方案6&7所示。當苯并咪唑酸上發(fā)生金屬催化的芳基化作用時，對于金屬催化活力來說，相應(yīng)的苯并咪唑甲酯是比較理想的。衍生的苯并咪唑羧酸可負載在PS-TFP上，隨后在大量胺作用下裂解得到相應(yīng)的苯并咪唑甲酰胺。本實施例中，各樹脂結(jié)合酸與4-氨基四氫吡喃經(jīng)裂解反應(yīng)得到苯并咪唑(XX)，或與乙胺反應(yīng)得到苯并咪唑(XXIV)和(XXVI)。方案C6方案C7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>制備Nl-取代的苯并咪唑-5-羧酸的一般步驟a)將4-氟-3-硝基安息香酸(0.27mol)、苯胺(0.32mol)和含NMM(32.5ml)的2-甲氧乙醇(750ral)在氬氣中攪拌回流24h，懸浮液減壓濃縮，然后用1MHC1水溶液進行超聲處理1.5h。通過過濾收集橙色固體產(chǎn)物，用水洗滌后，干燥，再用甲基叔丁基醚超聲處理，過濾分離并干燥。必要的話，進一步再結(jié)晶純化，得到4-苯胺基-3-硝基安息香酸如4-(3-溴苯基氨基)-3-硝基安息香酸(某些情況下，如使用雜芳香苯胺，反應(yīng)混合物中可以省去NMM。)b)將鐵屑(33.2g、0.594mol)和冰醋酸(300ml)加到不斷攪拌的含4-苯胺基-3-硝基安息香酸(0.099mol)的IMS(或乙醇)(300ml)中，然后加熱回流3h，減壓濃縮至干燥。加入蟻酸，加熱回流過私然后將反應(yīng)混合物放到冰上用水稀釋(至終體積2000ml)攪拌30min。將得到的膠狀混合物過濾收集，并用水洗滌。粗制產(chǎn)物懸浮在水中，用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性(至pH10-12)，然后加入MeOH(500ral)和DMF(100ml)。懸浮液用Celite過濾，之后向溶液中加入脫色活性炭，懸浮液再用Celite過濾。濾出液真空濃縮，得到固體物，并懸浮在水中，再用2M鹽酸水溶液調(diào)成酸性(至pH2-3)。該混合物進行超聲處理1.5h。得到的沉淀物經(jīng)過濾收集、水洗、干燥后得到所要的l-芳基-lH-苯并咪唑-5-羧酸如l-(3-溴代苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸;'H腿(DMSO-d6，400MHz):512.9(br,s),8.74(s，1H)，8.33(d，1H，J=0.8Hz)，8.00(dd，1H，J=1.6，1.6Hz),7.96(dd，1H，J=8.8，1.6Hz)，7.78—7.73(m，2H)，7.71(dd，1H,J=8.4，8.4Hz)and7.61(dd，1H，J=8.4，8.4Hz);MS(ES+):m/z317.1/319.1[MH+;Br79/81]atRt3.22min.;m.p.289-2900C。其他可行步驟將不斷攪拌的4-苯胺基-3-硝基安息香酸(5.5g，0.017mol)、三乙胺(16ml)和10%鈀碳(0.2g)溶液加熱到60°C，然后逐滴加入蟻酸(10ml)。隨后將所得溶液置于氮氣中攪拌回流20h。將熱混合物用Celite襯過濾，然后用熱DMF和EtOH洗滌。濾出液減壓濃縮，濃縮物再用水打散，過濾分離，用MeCN超聲處理，然后經(jīng)甲基叔丁基醚洗滌、千燥后得到所要的l-芳基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(某些情況下，可以根據(jù)需要將中產(chǎn)物進行色譜柱純化。)如1-(4-卩比唑-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸；醒R(DMS0-d6，400MHz):512.80(br.s，1H)，8.72(s，1H),8.62(d，J=2.3Hz,1H)，8.34(s,1H)，8.10(d,J=8.7Hz，2H)，7.96(d,J=8.7Hz，1H),7.84(d，J=8.7Hz，2H)，7.81(m，1H)，7,71(d，J=8.7Hz，1H)，6.60(m，1H);MS(ES+):m/z305.2[MH+]atRt2.89min.;m.p.278-279。C。c)l-(芳基/雜芳基-苯基)-lf苯并咪唑-5-羧酸向250mlSchlenk瓶中裝入1-溴苯基-1H-苯并咪唑-5_羧酸(3.0g、9.45mmo1)、芳基/雜芳基硼酸(1.5g、ll,71mmol)、Pd(PPh3)4(0.55g、5mol%)和DMF(90ral)，然后在氬氣中室溫攪拌15min，再加入碳酸鈉(4.8g)水溶液(12ml)。將混合物回流24h，然后趁熱通過Celite過濾。過濾后用熱的DMF洗滌Celite兩次，將濾出液合在一起，真空濃縮。隨后將濃縮物用水溶解，再用1MHC1(aq)調(diào)成酸性(至pH4)。所得沉淀物過濾收集，用水洗滌，然后干燥。該粗制產(chǎn)物經(jīng)乙腈超聲處理、過濾、甲基叔丁基醚洗滌及干燥后得到所要的1-芳基/雜芳基-苯基-lH苯并咪唑-5-羧酸^麗R(400腿z:d6-DMS0):512.84(br.s，1H)，8.78(s,1H)，8.37(s,1H),8.08(s，1H)，8.05(s，1H),7.98(d,J=9Hz，1H)，7.88(d，J=9Hz，1H)，7.78-7.60(m，5H);MS(ES+):m/z321.2(100%)[MH+]atRt3.31min.;m.p,274—275。C。d)1-(氨基-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸a.向攪拌中的0-5T:的含l-溴苯基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(20g、0.063mol)的Me0H(200ml)懸浮液逐滴加入氯化亞砜(lOrnl、0.137mol)。將反應(yīng)物攪拌回流18h，然后減壓濃縮。用冷水將固體濃縮物打散，再用氨水調(diào)成堿性，最后用DCM萃取。萃取物先后經(jīng)水、鹽水洗滌，MgS04干燥，真空濃縮后，得到相應(yīng)的l-溴苯基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯如l-(4-溴代苯基)-lH-苯并咪唑羧酸甲酯。b.鈀催化將l-溴苯基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(5.0g、0.0151mol)、胺(2.0g、0.0227mol)、Cs2C03(8.6g、0.0264mol)、Pd2(dba)3(0.28g、0.3mmo1、2mo1%)禾口BINAP(0.56g、0.91mmo1、6mo1%)在二噁垸(100ml)中攪拌混合，90°C、64h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用Et0Ac萃取幾次。將萃取液并在一起先后用水、鹽水洗滌，MgS04干燥，真空濃縮后，得到相應(yīng)的粗制產(chǎn)物1-(氨基-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，然后進一步用色譜瓶純化如1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。本反應(yīng)中，可以用(Pd(0Ac)2(2mol%)和甲苯分別替代Pd2(dba)3和二噁烷。c.或者銅催化將1-溴苯基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.0g、9.Ommol)、胺(1.63g、13.5mmo1)、K2C03(2,49g、18.0mmo1)、碘化銅(I)(0.171g、0.9mmo1)和L-脯氨酸(0,21g、L8mrao1)加到DMS0(40ml)中攪拌混合，90°C、63h。冷混合物在5%氯化銨水溶液和Et0Ac之間分開。將有機層分離出來，水相再用EtOAc萃取。將萃取出的有機液并在一起，經(jīng)鹽水洗滌，MgS04干燥，真空濃縮后，得到粗制的l-(氨基-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，然后進一步用色譜瓶純化如1-[4-(3-甲基-芐胺基)-苯基]-lH-苯并咪唑-5_羧酸甲酯。d.將l-(氨基-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.0g、8.9mmo1)和氫氧化鋰(0.64g、26,7mmo1)加到THF/水(2:1)(30ml)中混合攪拌，6(TC、5h，然后減壓濃縮。濃縮物用水稀釋，再用5%鹽酸水溶液調(diào)成酸性。所得固體經(jīng)過濾收集、水洗、干燥后，得到所要的l-(氨基-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸如1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸；'H麗R(DMS0-d6，250MHz):S12,85(br.s，1H)，8.58(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(d，J=8.6Hz，1H)，7,60(d，J=8.5Hz，1H)，7,56(d，J=8.6Hz，1H)，7.13(d，J=8.5Hz，1H)，3.74(t，J=4.6Hz，4H)，3.37(t，J=4.3Hz，4H);MS(ES+):m/z322.2[MH+](100%)atRt2,86rain.;m.p.269-270°C。再如1-[4-(3-甲基-節(jié)胺基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸；1H麗R(DMS0-d6，400MHz):S12.80(br.s，1H)，8.48(s，1H)，8.30(s,1H)，7.90(d，J=8.5Hz，1H)，7.50(d，J=8.5Hz，2H)，7.31(d，J=8.7Hz，2H)，7.27—7.17(m，3H)，7,06(d，J=6.9Hz，1H)，6.76(d，J=8.7Hz'2H)，6.67(br.t，NH)，4.30(d,J=4.4Hz，2H)，2.30(s，3H);MS(ES+):m/z357.2[MH+](100%)atRt3.69min.;m.p.217-218。C。e.對于制備水溶性酸，選用以下改進方法亦比較理想從反應(yīng)混合物中除去有機溶劑后，將AmberlystIR-120(+)離子交換樹脂逐量加到不斷攪拌的剩余水溶液中，直到pH達到6。將該混合物過濾，用MeOH洗滌樹脂。過濾液并在一起后，經(jīng)減壓濃縮至干燥，最后用甲苯共餾除去剩余水分。粗制的油性物經(jīng)超聲波處理，在MeCN中攪拌過夜后，通常得到結(jié)晶物，然后過濾、MeCN洗滌、真空干燥，獲得所要的1-(氨基-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸。以上介紹了制備苯并咪唑組合庫的一般步驟中所要用的構(gòu)建單元的各種制備方法。制備N1-取代的苯并咪唑-5-甲酰胺的一般步驟將裝有PS-TFP(1.32mmol/g、350mg、0.462mmo1)、Nl-取代的苯并咪唑-S-羧酸(222mg、0,693mmo1)和DMAP(33mg、0.277mmo1)混合物的瓶中加入DMF(ca.10ml)，室溫搖蕩10min。再加入DIC(262mg、2.079mmo1)，室溫搖蕩3d。將反應(yīng)物過濾，用DMF(35ml)、THF(15ml)和DCM(15ml)洗滌樹脂后，真空干燥過夜。將一部分與聚合物結(jié)合的N1-取代的苯并咪唑-S-羧酸(86mg、0.075mmo1)用溶解在DMF(lral)中的胺溶液(300ul、0.2raol/ml、ca.0.9eq)室溫下處理3d。反應(yīng)物過濾，用DMF(0.9ml)洗滌樹脂。然后將過濾液真空干燥，得到所要的Nl-取代的苯并咪唑-5-甲酰胺如N-甲基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；^麗R(500MHz，drDMS0):S8.75(s，1H)，8.50(d，1H)，8.30(s，1H)，8.10(s，1H),8.05(s，1H)，7.85(m，2H)，7.7(ra，5H),2.85(d，3H);MS(ES+):歷A334.1(100%)[MH+];Rt3.40min。如果從樹脂上裂解后，沒有得到所要的純度為85%的甲酰胺產(chǎn)物(220nmUV測定)，可以用UV或質(zhì)控(mass—directed)HPLC純化。自動合成用TitanTM樹脂施加器或Argoscoop"將樹脂(0.075mmo1)加到96-孔MTP的孔中，用移液器(如TecanGenesis)向各孔內(nèi)加入DMF(0.7ml)。然后用移液器(如TecanGenesis)從各胺(從0.2mmol/ml胺母液中取用)中取300ul胺加到合適的孔內(nèi)。將96-孔MTP加熱密封，室溫下?lián)u蕩3d。然后用裝有過濾探頭(如ZinsserAnalyticLISSY)的移液器從樹脂上吸取液體，再用DMF(900ul)洗滌。取20yl所得溶液，用MeOH(80yl)稀釋后進行LCMS分析。最后用Genevacm將反應(yīng)溶液干纟氣利用傳統(tǒng)的探頭(VarianMercury400分光計，柳MHz;或者Bruker艦2500spectrometer,500MHz)或者Flowprobe(Flow-將注射樣品上樣到帶有BrukerAMX2500分光計、Gilson215自動取樣器、加熱傳輸線和Bruker4mmFI-SEI臓探頭的BrukerBEST系統(tǒng)上，用V2.6、XWIN麗R軟件操控該BEST系統(tǒng))對一部分庫(15-20%)進行'HNMR分析。純化質(zhì)控純化質(zhì)控純化(Mass-directedPurification)系統(tǒng)由MicromassPlatformLC質(zhì)譜儀、Waters600HPLC泵、WatersReagentManager和Waters2700自動取樣器、Waters996PDA探測器、WatersFractionCollectorII禾口WatersXterraPrepMSC18柱(19x50mm)構(gòu)成。用不同的水/乙腈+0.1%乙酸梯度洗提化合物，持續(xù)8min，流速為20ml/min。用MassLynx和FractionLynx軟件(V3.5)操控該系統(tǒng)。UV純化在配備有4個WatersXterraPr印MSC18柱(19x50mm)的4通道BiotageParallexFlex系統(tǒng)上進行UV純化。用水/乙腈+0.1%乙酸梯度洗提化合物，10rain—個循環(huán)。用BiotageParallexFlex軟件(V2.9)操控該系統(tǒng)。庫單體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>所有的庫子集所用的胺(R1R2NH)為1.(氨基甲基)環(huán)丙烷2.2-(2-氨基乙基)吡啶3.2-(氨基甲基)吡啶4.4-(2-氨基乙基)嗎啉5.四氫糠胺6.3，4-二甲氧基芐胺7.1-(2-氨基乙基)-2-咪唑酮8.5-氨基-2-甲氧基苯酚9.3-氨基苯甲醇10.4-氨基-間-甲酚11.5-氯-2-甲基苯甲胺12.2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪13.3-(2-氨基乙基)吡啶14.4-(三氟甲基)哌啶氫氯酸鹽15.3-甲基吡啶甲胺16,l-(3-氨基丙基)咪唑17.1-(3-氨基丙基)_2-吡咯垸酮18.異丙胺19.2-甲基苯甲胺20.3-甲基苯甲胺21.3-氟苯甲胺22.4-氟苯甲胺23.N，N-二甲基-l,3-丙二胺24,4-(3-氨基丙基)嗎啉25.DL-1-氨基-2-丙醇26.環(huán)丙氨27.2-甲氧基乙胺28.組胺29.胡椒胺30.1-苯基哌嗪31.4-哌嗪乙酰苯32.l-(2-吡啶基)哌嗪33.4-羥基-4-苯基哌啶34.4-乙?；?4-苯基哌啶氫氯酸鹽35,1_(3-甲氧基苯基)哌嗪36.l-(4-甲氧基苯基)哌嗪37.1-甲基哌嗪38.l-(2-甲氧基苯基)哌嗪39,1-(2-羥乙基)哌嗪40.1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪41.l-哌嗪丙醇42,l-(2-嗎啉乙基)哌嗪43.1_(4-羥基苯基)哌嗪44.1_(2-呋喃甲?；?哌嗪45.1-乙基哌嗪46.1-乙?；哙?7.2-哌嗪基-1-基-1-吡咯垸基-1-基乙酮48.N，N-二甲基乙二胺49.4-芐基哌嗪50.4-氰基-4-苯基哌啶氫氯酸鹽51.l-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪52.4-芐基-4-羥基哌啶53.1-(4-吡啶基)哌嗪54.N-(3-羥基苯基)哌嗪55.N-(2-羥基苯基)哌嗪56.l-(2-苯腈基)哌嗪57.4-(羥基甲基)哌啶58.4-羥基哌啶59.4-哌啶并哌啶60.4-(1-吡咯烷酮)哌啶61.異哌啶基甲酰胺62.哌啶63.N，N-二乙基哌啶基甲酰胺64.3-哌啶甲醇65.3-羥基哌啶66.4-哌嗪B引哚61.1-(2-吡嗪基)哌嗪68.4-(氨基甲基)吡啶69.4-(三氟甲氧基)苯甲胺70.4-甲氧基苯甲胺71.4-氯苯甲胺72.l-(四氫-2-呋喃甲酰基)哌嗪73.1-(2-(6-甲基吡啶基))哌嗪74.1-(4-苯腈基)哌嗪75.3-氯-4-甲基苯甲胺76.口比咯烷77.二乙胺78.4-哌嗪吲哚79.1，2，3，6-四氫吡啶80.2-(2-甲基氨基乙基)吡啶81.1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶82.1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷83.N，N，N'-三甲基乙二胺84.2，6-二甲基嗎啉85.8-偶氮-l，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4-哌啶酮乙烯縮酮)86.N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺87.2-(4-氨基苯基)乙醇88.3-氟-P-氨基苯甲醚89.間甲苯胺90.3，4-乙烯二氧苯胺91.1-乙?；?6-氨基吲哚啉92.4-氟苯胺93.3-氟-4-甲基苯胺94.對氨基苯甲醚95.3-氯-4-氟苯胺96.間位氨基苯甲醚97.3，4-二氟苯胺98.3-甲氧基苯甲胺99.4-甲基苯甲胺100.3-氯-4-甲基苯胺101.3-(三氟甲基)苯甲胺102.2-氯苯甲胺103.3，5-二甲氧基苯甲胺104.2-氟苯甲胺105.3-(三氟甲氧基)苯甲胺106.4-氨基乙酰苯胺107.3-氨基-鄰甲酚108.Nl-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺109.1_(2-哌啶乙基)哌嗪110.1-嗎啉-4-基-2-哌嗪基-l-基-乙酮111.l-(4-卩比啶基甲基)哌嗪112.N，N-二甲基-2-哌嗪基-l-基-乙酰胺113.1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪114.1_(3-嗎啉丙基)哌嗪115.1-(3-吡咯烷丙基)哌嗪116.1_(2-乙氧基乙基)哌嗪117.l-吡啶-2-基甲基哌嗪118.(4-氟苯基)哌嗪l-基甲酮119.(3-氟苯基)哌嗪l-基甲酮120.2-氨基苯甲醇121.4-氨基四氫吡喃122.乙胺123.甲胺124.苯甲胺125.環(huán)己烷甲胺126.3-(氨基甲基)吡啶127.丁胺128.2-哌啶乙醇129.嗎啉130.l-(3-甲氧基苯基)哌嗪131.n-甲基環(huán)己胺132.2，4-二甲氧基苯胺庫子集A:R3上簡單官能化的苯基苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元使用苯胺(畫2)構(gòu)建R3:A.苯胺B.3-溴苯胺C.4-溴苯胺D.3'-氨基苯乙酮E.3'-氨基乙酰苯胺F.4，-氨基乙酰苯胺G.3-氨基苯甲酸甲酯H.4-氨基苯甲酸甲酯表l表1列出了根據(jù)本發(fā)明的方法形成的組合庫-子集A。數(shù)據(jù)采用[M+H]+(Rt)形式表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>總數(shù)=利用各苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元制備的化合物編號庫子集B:利用市售苯胺獲得的二芳基苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使用苯胺(R3NH2)構(gòu)建R3:I.5-(3-氨基苯基)四唑J.3-(1H-吡咯-1-基)苯胺K.4-(lH-吡唑-l-基)苯胺L.4-(1，2,3-噻二唑-4-基)苯胺表2表2列出了根據(jù)本發(fā)明的方法形成的組合庫-子集B。數(shù)據(jù)采用[M+H]+(Rt)形式表示。子紫B—.f從苯鈹l化賴爽的苯并錄堆幾錄鉤狡織.兀<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>錢<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>總數(shù)=利用各苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元制備的化合物編號庫子集Bl:從溴苯胺得到的苯并咪唑羧酸與硼酸進行Suzuki反應(yīng)獲得的二芳基苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>苯并咪唑-5-羧酸3-溴苯酯所要用的R3硼酸包括M.噻吩-3-硼酸0.1-(叔丁氧基羰基)_2-吡咯硼酸*P.4，4，5，5-四甲基-2-(lH-妣唑-4-基)-，3，2-二雜氧戊硼烷Q.3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸R.吡啶-3-硼酸苯并咪唑-5-羧酸4-溴苯酯所用的R3硼酸包括N'.噻吩_2-硼酸0'.l-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯硼酸*P，,4，4，5，5-四甲基-2-(lH-吡唑-4-基)-l，3，2-二雜氧戊硼垸Q'.3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸R'.吡啶-3-硼酸*在1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯硼酸作用下，吡咯氮上的Boc保護基團在反應(yīng)中被去掉，逐步得到所要苯并咪唑-5-羧酸。所得的未保護的苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元隨后負載到PS-TFP上，在本文所述的方法中發(fā)揮作用，而不再需要對吡咯N保護。表3表3列出了根據(jù)本發(fā)明的方法形成的組合庫-子集B1。數(shù)據(jù)采用[M+Hr(Rt)形式表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>總數(shù)=利用各苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元制備的化合物編號庫子集C:列舉的R4R5NH胺與利用溴苯胺獲得的苯并咪唑羧酸之間發(fā)生胺化反應(yīng)所得的二芳基苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>苯并咪唑-5-羧酸3-溴苯酯所用的R4R5NH胺包括..S.嗎啉U.3-氯苯甲胺-無實施例V.3-(氨基甲基)吡啶W.2,6-二甲基苯胺-無實施例苯并咪唑-5-羧酸4-溴苯酯所用的R4R5麗胺包括:S'.嗎啉T'.3-甲基苯甲胺U'.3-氯苯甲胺-無實施例V.3-慮基甲基)吡啶W.2，6-二甲基苯胺-無實施例表4表4列出了根據(jù)本發(fā)明的方法形成的組合庫-子集C。數(shù)據(jù)采用[M+H]+(Rt)形式表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>總數(shù)=利用各苯并咪唑-5-羧酸構(gòu)建單元制備的化合物編號所以，本發(fā)明包括含有至少三種由反應(yīng)獲得的苯并咪唑的組合g巾Rl和R2各為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8垸基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-conrur12、-nr"conrur12、-nr13C02r"、-s(0)。-2nr"r12、-nr"s(0)。—2r12、cn、oh或可取代的芳基取代基的C。—s院基；-C。-8院基-C3—8環(huán)院基，-C。-8綜基-0-Co-8綜基，-C。-8院基-N(C()-8院基)(Co-8院基)，-Co—8烷基-S()。-2-(Co-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C?！?垸基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；或者，Rl和R2與n連接形成雜環(huán)基可取代有1-4個獨立的c。-s垸基、-Co-8烷基-0-C。-8烷基、-CVs烷基-芳基或-C。-s烷基-雜芳基；R3是芳基或雜芳基，可取代有l(wèi)-4個獨立的C。-8垸基、C。-s垸基-環(huán)基、鹵素、0H、-nr31s(0)。-2r32、-s(0)。_2nr31r32、-nr31cor32、-nr31conr3"r:i3、-conr31r32、s(0)。—2r:"、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、cn、cf3、ocf3、ochf2;r11、r12、r13、r31、r"均獨立為可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8烷基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0N(c。-8垸基)(c。—8垸基)、-n(c?！?垸基)con(c?！?烷基)(c。-8烷基)、-n(c。-8烷基)C02(c。-8烷基)、s(0)。-2n(c。—8垸基)(c。-8垸基)、-nrus(0)。-2(c。-8烷基)、cn、oh或可取代的芳基取代基的C。-8院基；-Co-8院基-c3-8環(huán)院基，-Co匿8焼基-0-C()-8院基，-c。-8院基-n(c。-8院基)(c0—8焼基)，-c。-8烷基-s(0)。-2-(c?！?烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-s烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基。本發(fā)明包括組合庫，該組合庫包括至少三種由聚合物負載的苯并咪唑羧酸與一種胺反應(yīng)獲得的苯并咪唑，這種胺選自(氨基甲基)環(huán)丙烷；2-(2-氨基乙基)吡啶；2-(氨基甲基)吡啶；4-(2-氨基乙基)嗎啉；四氫糠胺；3,4-二甲氧基芐胺；1-(2_氨基乙基)-2_咪唑酮；5-氨基-2-甲氧基苯酚；3-氨基苯甲醇；4-氨基-間-甲酚；5-氯-2-甲基苯甲胺；2-(氨基乙基)-5-甲基吡嗪；3-(2-氨基乙基)吡啶；4-(三氟甲基)哌啶；3-甲基吡啶甲胺；1_(3-氨基丙基)咪唑；1_(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮；異丙胺；2-甲基苯甲胺；3-甲基苯甲胺；3-氟苯甲胺；4-氟苯甲胺；N，N-二甲基-l，3-丙二胺；4-(3-氨基丙基)嗎啉；DL-l-氨基-2-丙醇；環(huán)丙氨；2-甲氧基乙胺；組胺；胡椒胺；l-苯基哌嗪；4-哌嗪苯乙酮；1-(2-吡啶基)哌嗪；4-羥基-4-苯基哌啶；4-乙?；?4-苯基哌啶；l-(3-甲氧基苯基)哌嗪；l-(4-甲氧基苯基)哌嗪；l-甲基哌嗪；l-(2-甲氧基苯基)哌嗪；l-(2-羥乙基)哌嗪；1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪；l-哌嗪丙醇；1_(2_嗎啉乙基)哌嗪；l-(4-羥基苯基)哌嗪；l-(2-呋喃甲酰基)哌嗪；1-乙基哌嗪；1-乙酰基哌嗪；2-哌嗪1-基-l-吡咯垸基-l-基乙酮；N,N-二甲基乙二胺.，4-芐基哌嗪；4-氰基-4-苯基哌啶氫氯酸鹽；1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪；4-芐基-4-羥基哌啶；1_(4-吡啶基)哌嗪；N-(3-羥基苯基)哌嗪；N-(2-羥基苯基)哌嗪；l-(2-苯腈基)哌嗪；4-(羥基甲基)哌啶；4-羥基哌啶；4-哌啶并哌啶；4-(l-吡咯烷酮)哌啶；異哌啶基甲酰胺；哌啶；N，N-二乙基哌啶基甲酰胺；3-哌啶甲醇；3-羥基哌啶；4-哌嗪吲哚；1-(2-吡嗪基)哌嗪；4-(氨基甲基)吡啶；4-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-甲氧基苯甲膨4-氯苯甲胺；1-(四氫-2-呋喃甲?；?哌嗪；1-(2-(6-甲基吡啶基))哌嗪；l-(4-苯腈基)哌嗪；3-氯-4-甲基苯甲胺；吡咯烷；二乙胺；4-哌嗪吲哚；1，2，3，6-四氫吡啶；2-(2-甲基氨基乙基)吡啶；l-甲基-4-(甲基氨基)哌啶；l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯垸;N，N，N'-三甲基乙二胺；2,6-二甲基嗎啉；8-偶氮-1，4-二氧雜螺[4.5]癸垸(4-哌啶酮縮乙二醇)；N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-氨基苯基)乙醇；3-氟-P-氨基苯甲醚；對甲苯胺；3，4-乙烯二氧苯胺；1-乙酰基-6-氨基吲哚啉；4-氟苯胺；3-氟-4-甲基苯胺；對氨基苯甲醚；3-氯-4-氟苯胺；間氨基苯甲醚；3，4-二氟苯胺；3-甲氧基苯甲胺；4-甲基苯甲胺；3-氯-4-甲基苯胺；3-(三氟甲基)苯甲胺；2-氯苯甲胺；3，5-二甲氧基苯甲胺；2-氟苯甲胺；3-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-氨基苯乙酮胺；3-氨基-鄰甲酚；Nl-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；1-(2-哌啶乙基)哌嗪；1-嗎啉-4-基-2-哌嗪基-1-基-乙酮；1-(4-吡啶基甲基)哌嗪；N，N-二甲基-2-哌嗪基-1-基-乙酰胺；1-(3-二甲基氮基丙基)哌嗪；1-(3-嗎啉丙基)哌嗪；1-(3-吡咯烷丙基)哌嗪；1-(2-乙氧基乙基)哌嗪；1-吡啶-2-基甲基哌嗪；(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲酮；(3-氟苯基)哌嗪-l-基甲酮；2-氨基苯甲醇；4-氨基四氫吡喃；乙胺；甲胺；苯甲胺；環(huán)己烷甲胺；3-慮基甲基)吡啶；丁胺；2-哌啶乙醇；嗎啉；l-(3-甲氧基苯基)哌嗪；n-甲基環(huán)己胺；或2，4-二甲氧基苯胺。本發(fā)明包括組合庫，該組合庫包括至少三種先由硼酸與l苯并咪哇羧酸溴苯酯經(jīng)過Suzuki反應(yīng)得到R3取代的N-苯并咪唑羧酸苯酉^而后由R3取代的N-苯并咪唑羧酸苯酯與一種胺反應(yīng)得到的苯并咪唑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>其中R3是芳基或雜芳基，可取代有1-4個獨立的C^垸基、C。-8烷基-環(huán)基、卣素、0H、-NR31S(0)?！?R32、-S(0)。—2NR31R32、-NR31C0R32、-NR31C0NR:'2R33、-C0NR31R32、S(0)。-2R31、-0-芳基、_0-雜芳基、N02、CN、CF3、0CF3、0CHF2;Rll、Rl2、Rl3、r31、f均獨立為:可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8烷基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0N(C。-8垸基)(C。-s垸基)、-N(C?！?垸基)C0N(C。—8烷基)(C。-8垸基)、-N(C。-8烷基)C02(C?！?烷基)、S(0)?！?N(C?！?垸基)(C。-8垸基)、-NR"S(0)。-2(C。-8烷基)、CN、OH或可取代的芳基取代基的Co-8院基；-Co-8綜基-C3一8環(huán)院基，-C。-8綜基-0-C。-8院基，-C。-8院基-N(Co一8焼基)(C0—8院基),-C。-8烷基-S(0)。-2_(Co-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；上面提到的胺選自(氨基甲基)環(huán)丙烷；2-(2-氨基乙基)吡啶；2-(氨基甲基)吡啶；4-(2-氨基乙基)嗎啉；四氫糠胺；3，4-二甲氧基芐胺；1-(2-氨基乙基)-2-咪唑酮；5_氨基-2-甲氧基苯酚；3_氨基苯甲醇；4-氨基-間甲酚；5-氯-2-甲基苯甲胺；2-(氨基乙基)-5-甲基吡嗪；3-(2-氨基乙基)吡啶；4-(三氟甲基)哌啶；3-甲基吡啶甲膨1-(3-氨基丙基)咪唑；1-(3-氨基丙基)-2-吡咯垸酮；異丙胺；2-甲基苯甲胺；3-甲基苯甲胺；3-氟苯甲胺；4-氟苯甲胺；N，N-二甲基-l，3-丙二胺；4-(3-氨基丙基)嗎啉；DL-1-氨基-2-丙醇；環(huán)丙氨；2-甲氧基乙胺；組胺；胡椒胺；1_苯基哌嗪；4-哌嗪苯乙酮；l-(2-吡啶基)哌嗪；4-羥基-4-苯基哌啶；4-乙?；?4-苯基哌啶；l-(3-甲氧基苯基)哌喙1-(4-甲氧基苯基)哌喙1-甲基哌嗪1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；l-(2-羥基乙基)哌嗪；l-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪；l-哌嗪丙醇；1_(2-嗎啉乙基)哌嗪；1-(4-羥基苯基)哌嗪；1-(2_呋喃甲?；?哌嗪；l-乙基哌嗪；l-乙酰基哌嗪；2-哌嗪基-1-基-l-吡咯垸基-l-基乙酮；N，N-二甲基乙二胺；4-芐基哌嗪；4-氰基-4-苯基哌啶氫氯酸鹽；1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪；4_芐基-4-羥基哌啶；1_(4-吡啶基)哌嗪；N-(3-羥基苯基)哌嗪；N-(2-羥基苯基)哌嗪；1_(2-苯腈基)哌嗪；4-(羥基甲基)哌啶；4-羥基哌啶；4-哌啶并哌啶；4_(1-吡咯烷酮)哌啶；異哌啶基甲酰胺；哌啶；N，N-二乙基哌啶基甲酰胺；3-哌啶甲醇；3-羥基哌啶；4-哌嗪吲哚；1-(2-吡嗪基)哌嗪；4-(氨基甲基)吡啶；4-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-甲氧基苯甲胺；4-氯苯甲胺；l-(四氫-2-呋喃甲?；?哌嗪；1-(2-(6-甲基吡啶基))哌嗪；1-(4-苯腈基)哌嗪；3-氯-4-甲基苯甲胺；吡咯烷；二乙胺；4-哌嗪吲哚；1，2，3，6-四氫吡啶；2_(2-甲基氨基乙基)卩比啶；l-甲基-4-(甲基氨基)哌啶；l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷；N，N，N'-三甲基乙二膨2，6-二甲基嗎啉；8-偶氮-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4-哌啶酮縮乙二醇)；N-(4-氮基苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-氨基苯基)乙醇；3-氟-P-氨基苯甲醚；對甲苯胺；3，4-亞乙二基氧基苯胺；1-乙酰基-6-氨基吲哚啉；4-氟苯胺；3-氟-4-甲基苯胺；對氨基苯甲醚；3-氯-4-氟苯胺；間氨基苯甲醚；3，4-二氟苯胺；3-甲氧基苯甲胺；4-甲基苯甲胺；3-氯-4-甲基苯胺；3-(三氟甲基)苯甲胺；2-氯苯甲胺；3,5-二甲氧基苯甲胺；2-氟苯甲胺；3-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-氨基苯乙酮胺；3-氨基-鄰甲酚；Nl-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；l-(2-哌啶乙基)哌嗪；1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮；1-(4-吡啶基甲基)哌嗪；N,N-二甲基-2-哌嗪基-1-基-乙酰胺；1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪；1-(3-嗎啉丙基)哌嗪；1-(3_吡咯烷丙基)哌嗪；1-(2-乙氧基乙基)哌嗪；1-吡啶-2-基甲基哌嗪；(4-氟苯基)哌嗪1-基甲酮；(3-氟苯基)哌嗪-l-基甲酮；2-氨基苯甲醇；4-氨基四氫吡喃；乙胺；甲胺；苯甲胺；環(huán)己垸甲胺；3-(氨基甲基)吡啶；丁胺；2-哌啶乙醇；嗎啉；1-(3-甲氧基苯基)哌嗪；n-甲基環(huán)己胺；或2，4-二甲氧基苯胺。本發(fā)明所使用的硼酸包括噻吩-3-硼酸；1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯硼酸；4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-l，3，2-二雜氧戊硼烷；3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸；吡啶-3-硼酸；噻吩-2-硼酸；1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯硼酸；4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二雜氧戊硼烷；3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸；以及吡啶-3-硼酸.本發(fā)明包括組合庫，該組合庫包括至少三種由f苯并咪唑羧酸溴苯酯經(jīng)胺化反應(yīng)，從而用胺取代溴之后得到的苯并咪唑，其中該胺包括嗎啉、3-氯苯甲胺、3-(氨基甲基)吡啶和2，6-二甲基苯胺。權(quán)利要求1.一種式(I)所示的化合物id="icf0001"file="A2005800476120002C1.gif"wi="39"he="34"top="39"left="70"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥用鹽或N-氧化物，其中，R1和R2各自為可取代有雜環(huán)基取代基的C0-8烷基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-CONR11R12、-NR13CONR11R12、-NR13CO2R11、-S(O)0-2NR11R12、-NR11S(O)0-2R12、CN、OH或可取代的芳基取代基的C0-8烷基；-C0-8烷基-C3-8環(huán)烷基，-C0-8烷基-O-C0-8烷基，-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)，-C0-8烷基-S(O)0-2-(C0-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C0-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；或者，R1和R2與N連接形成雜環(huán)基，如果該雜環(huán)基不是哌嗪，則其可取代有1-4個獨立的C0-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-芳基或-C0-8烷基-雜芳基。R3是芳基或雜芳基，可取代有1-4個獨立的C0-8烷基、C0-8烷基-環(huán)基、鹵素、OH、-NR31S(O)0-2R32、-S(O)0-2NR31R32、-NR31COR32、-NR31CONR32R33、-CONR31R32、S(O)0-2R31、-O-芳基、-O-雜芳基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；R11、R12、R13、R31、R32均獨立為可取代有雜環(huán)基取代基的C0-8烷基，可取代有1-6個獨立鹵素、-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C0-8烷基)、S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-NR11S(O)0-2(C0-8烷基)、CN、OH或可取代的芳基取代基的C0-8烷基；-C0-8烷基-C3-8環(huán)烷基，-C0-8烷基-O-C0-8烷基，-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)，-C0-8烷基-S(O)0-2-(C0-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C0-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；以及如果R3不是四唑基，則為5-嘧啶基或4-二苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，R3是芳基，可取代有1-4個獨立的C。-s烷基、C。-s垸基-環(huán)基、鹵素、0H、-NR31S(0)?！?R32、-S(0)。—2NR:"R32、-NR31COR32、-服31(:0服3￥3、-CONR:"R32、S(0)?！?R31、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、CN、CF:,、0CF:3或0CHF2取代基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，Rl是可取代有1-4個獨立的C?！?烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，Rl是可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8烷基，或者是可取代有卜6個獨立的卣素、-C0NR"R'2、-NR"C0NRUR12、-NR3C02R"、-SKR12、-NR"S(O)mR12、CN、0H或可取代的芳基取代基的C。-8垸基。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，Rl是-C。-8烷基-N(C。-s垸基)(C?！?烷基)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，R3是雜芳基，可取代有l(wèi)-4個獨立的C?！?烷基、C。-8垸基-環(huán)基、錢、0H、-NR31S(0)?！?R32、-S(0)?！?NR31R32、-NR31C0R32、-NR3IC0NR:,2R33、-C0NR31R32、S(0)。_2R31、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、CN、CF:,、0CF:3或0CHF2取代基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，Rl是可取代有l(wèi)-4個獨立的C?！?烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，Rl是可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8垸基，或者是可取代有l(wèi)-6個獨立的卣素、-C0NR"R12、-NR"C0NR"R2、-NR"C02R11、-S(0)』R"R12、-NR"S(0)。-2R12、CN、0H或可取代的芳基取代基的C。-8烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，其中，Rl是-C。—8烷基-N(C。—8烷基)(C。-8烷基)。10.—種包括權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽或N-氧化物和藥用載體的組合物。11.一種包括權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽或N-氧化物和抗細胞新生劑、抗腫瘤劑、抗血管生成劑或化療劑的組合物。12.—種包括權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽或N-氧化物和細胞毒性癌癥治療劑的組合物。13.—種包括權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽或N-氧化物和血管生成抑制性癌癥治療劑的組合物。14.一種化合物或其藥用鹽或N-氧化物，該化合物包括l-(4'-氰基-1，1'_聯(lián)苯-3-基)-7^吡啶-3-基甲基-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、,(吡啶-3-基甲基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]-lF苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4'-氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-,(B比啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氰基-1,1，-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3'，-硝基-1,1'，-聯(lián)苯-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-lN-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(l-芐基-lH-吡唑-4-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(lf吡咯-3-基)苯基]-IF苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(2'-硝基-1，1，-聯(lián)苯-3-基)-,(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1f苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-卜[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-乙基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-乙基-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-1-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、(二甲基氨基)乙基]-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3'-(乙酰氨基)-l，1，-聯(lián)苯-3-基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4，-氟-l，l'_聯(lián)苯-3-基)-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1，3-苯并二噁茂-5-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-1-(2'-苯氧基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(2，3-二氫-l-苯并呋喃-5-基)苯基]-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-1-{3'-[(甲磺酰基)氨基]-1,1'-聯(lián)苯-3-基卜lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-f甲基-川-苯并咪唑-5-甲酰胺、,甲基-1-(3-噻吩-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(1，1'-聯(lián)苯-3-基)-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-l-(4'-甲基-l，1'-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，_氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-f甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f(叔丁基)-I-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f乙基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、卜[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-f四氫-2H-吡喃-4-基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3_噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f四氫-2H-吡喃-4-基-1-(3-吡咯-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-l-[3-(2-萘基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-1-[4'-(甲磺酰基)-1，1，-聯(lián)苯-3-基]-lH-苯并咪唑_5-甲酰胺、1-[3-(l-苯并噻吩-2-基)苯基]-^甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、f[2-(二甲基氨基)乙基]-l-(3-吡咯-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、K吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1H-吡咯-l-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、7Hl，3-苯并二噁茂-5-基甲基)-l-[3-(lH-妣咯-1-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺。15.—種化合物或其藥用鹽或N-氧化物，該化合物包括l-(4'-氰基-i，1'-聯(lián)苯_3-基)-,吡啶-3-基甲基-l&苯并咪唑-5-甲酰胺、爐(吡啶-3-基甲基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4'-氟-l，l，-聯(lián)苯-3-基)-,(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪哇-5-甲酰胺、1-(3，-氰基-i,r-聯(lián)苯-3-基)-f(吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-硝基-i，r-聯(lián)苯-3-基)-K吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(2'-硝基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-AK吡啶-3-基甲基)-lf苯并咪唑-5-甲酰胺。16.—種化合物或其藥用鹽或N-氧化物，該化合物包括l-[3'-(乙酰氨基)-l，l'-聯(lián)苯-3-基]-l甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3，-氯-4'-氟-1，1，-聯(lián)苯-3-基)-,甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'_聯(lián)苯-3-基)-f甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、,甲基-l-(2'-苯氧基-l，1'-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、妒甲基-1-{3'-[(甲磺?；?氨基]-i，r-聯(lián)苯-3_基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-(l，1'-聯(lián)苯-3-基)-爐甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、,甲基-1-(4'-甲基-1，1，-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、15161-(3，_氟-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-f甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、f甲基-l-[4'-(甲磺?；?-1,1'-聯(lián)苯-3-基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺。17.—種化合物或其藥用鹽或N-氧化物，該化合物包括l(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lf吡咯-2-基)苯基]-lf苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(l-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-,(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(1H-吡咯-3-基)苯基]-1&苯并咪唑-5-甲酰胺、l-[3-(1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-,(吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(l，3-噻唑-2-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-N四氫-2H-吡喃-4-基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-四氫-2H-吡喃-4-基-l-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-四氫-2H-吡喃-4-基-l-(3-吡咯-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(1，3-苯并二噁茂-5-基甲基)-1-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。18.—種化合物或其藥用鹽或N-氧化物，該化合物包括N-甲基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-l-[3-(lH-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唾-5-甲酰胺、N-乙基-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-乙基-1-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-l-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(1，3-苯并二噁茂-5-基)苯基]-N-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-N-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-l-(3-噻吩-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(叔丁基)-1-(3-噻吩-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-N-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-N-乙基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-甲基-l-[3-(2-萘基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、1-[3-(l-苯并噻吩-2-基)苯基]-N-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-(吡啶-3-基甲基)-l-[3-(lH-吡咯-1-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺?！N化合物或其藥用鹽或N-氧化物，該化合物包括N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(3-噻吩-3-基苯基)-1A苯并咪唑-5-甲酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-l-(3-吡咯-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。19.一種治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其進一步包括施用抗細胞新生劑、抗腫瘤劑、抗血管生成劑或化療劑的步驟。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，過度增殖性疾病是乳腺癌或頭頸癌。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，過度增殖性疾病是胃腸癌。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，過度增殖性疾病是白血病。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，過度增殖性疾病是卵巢癌、支氣管癌、肺癌或胰腺癌。25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，過度增殖性疾病是小細胞肺癌或結(jié)腸癌。26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，過度增殖性疾病是鼻腔鼻竇天然殺傷細胞/t-細胞淋巴瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、小兒t細胞急性淋巴細胞白血病、血管瘤、間變性大細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。27.包括至少三種由以下反應(yīng)得到的苯并咪唑的組合庫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，r1和r2各自為可取代有雜環(huán)基取代基的c?！?烷基，可取代有1-6個獨立的鹵素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或可取代的芳基取代基的c。-8烷基；-C。-8院基-C3-8環(huán)院基，-C。-8焼基-0-Co-8焼基，-C。-8焼基-N(Co—8院基)(Co-8院基)，-C0-8烷基-S(0)0-2-(C。-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C?！榛?、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；或者，Rl和R2與N連接形成雜環(huán)基，如果該雜環(huán)基不是哌嗪，則其可取代有l(wèi)-4個獨立的C^烷基、-C。-8烷基-0-C。-8烷基、-C。—8烷基-芳基或-C0-8烷基-雜芳基。R3是芳基或雜芳基，可取代有1-4個獨立的C?！?烷基、C。-8烷基-環(huán)基、鹵素、0H、-NR31S(0)?！?R32、-S(0)。_2NR31R32、_NR31C0R32、-NR31C0NR32R3:'、-C0NR31R32、S(0)。-2R3I、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、CN、CF3、0CF3、0CHF2;R11、R12、R13、R31、R32均獨立為:可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8烷基，可取代有1-6個獨立鹵素、-C0N(C?！?烷基)(C。-8烷基)、-N(C?！?垸基)C0N(C?！狟烷基)(C(,-8烷基)、-N(C。-s烷基)C02(C。-8烷基)、S(0)^N(C?！?烷基)(C。—s垸基)、-NR"S(0)。-2(C。-8垸基)、CN、0H或可取代的芳基取代基的C。-8院基；-Co-8院基-C3-8環(huán)焼基，-Co-8院基-0-Co-8院基，-Co-8焼基-N(C。-8烷基)(Co-8焼基)，_C0—s烷基-S(0)。-2-(C。-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基。28.包括至少三種由聚合物負載的苯并咪唑羧酸與一種胺反應(yīng)得到的苯并咪唑，所述胺選自(氨基甲基)環(huán)丙垸；2-(2-氨基乙基)吡啶；2-慮基甲基)吡啶；4-(2-氨基乙基)嗎啉；四氫糠胺；3，4-二甲氧基芐胺；1-(2-氨基乙基)-2-咪唑酮；5-氨基-2-甲氧基苯酚；3-氨基苯甲醇；4-氨基-間-甲酚；5-氯-2-甲基苯甲胺；2-(氨基乙基)-5-甲基吡嗪；3-(2-氨基乙基)吡啶；4-(三氟甲基)哌啶;3-甲基吡啶甲胺；卜(3-氨基丙基)咪唑；1-(3-氨基丙基)-2-吡咯垸酮；異丙胺；2-甲基苯甲胺；3-甲基苯甲胺；3-氟苯甲胺；4-氟苯甲胺；N，N-二甲基-1，3-丙二胺；4-(3-氨基丙基)嗎啉；DL-l-氨基-2-丙醇；環(huán)丙氨；2-甲氧基乙胺；組胺；胡椒胺；l-苯基哌嗪；4-哌嗪苯乙酮；1-(2-吡啶基)哌嗪；4-羥基-4-苯基哌啶；4-乙酰基-4-苯基哌啶；1-(3-甲氧基苯基)哌嗪；l-(4-甲氧基苯基)哌嗪；l-甲基哌嗪；l-(2-甲氧基苯基)哌嗪；1-(2-羥乙基)哌嗪；1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪；1-哌嗪丙醇；1-(2-嗎啉乙基)哌嗪；1-(4-羥基苯基)哌嗪；1-(2-呋喃甲?；?哌嗪；1-乙基哌嗪；1_乙酰基哌嗪；2_哌嗪l-基-l-卩比咯烷基-l-基乙酮；N，N-二甲基乙二胺；4-芐基哌嗪；4-氰基-4-苯基哌啶氫氯酸鹽；1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪；4-節(jié)基-4-羥基哌啶；l-(4-吡啶基)哌嗪；N-(3-羥基苯基)哌嗪；N_(2_羥基苯基)哌嗪；l-(2-苯腈基)哌嗪；4-(羥基甲基)哌啶；4-羥基哌啶；4-哌啶并哌啶；4-(1-吡咯烷酮)哌啶；異哌淀基甲酰胺；哌啶；N，N-二乙基哌啶基甲酰胺；3-哌啶甲醇；3-羥基哌啶；4-哌嗪吲哚；1_(2-吡嗪基)哌嗪；4-(氨基甲基)吡啶；4-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-甲氧基苯甲胺；4-氯苯甲胺；1-(四氫-2-呋喃甲?；?哌嗪；1-(2-(6-甲基吡啶基))哌嗪；l-(4-苯腈基)哌嗪；3-氯-4-甲基苯甲胺；吡咯烷；二乙胺；4-哌嗪吲哚；1，2，3，6-四氫吡啶；2-(2-甲基氨基乙基)卩比啶；1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶；1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷；N，N，N'-三甲基乙二膨2，6-二甲基嗎啉;8-偶氮-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4-哌啶酮縮乙二醇)；N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-氨基苯基)乙醇；3-氟-P-氨基苯甲醚；對甲苯胺；3,4-乙烯二氧苯胺；l-乙?；?6-氨基吲哚啉；4-氟苯胺；3-氟-4-甲基苯胺；對氨基苯甲醚；3-氯-4-氟苯胺；間氨基苯甲醚；3，4-二氟苯胺；3-甲氧基苯甲胺；4-甲基苯甲膨3-氯-4-甲基苯胺；3-(三氟甲基)苯甲胺；2-氯苯甲胺；3，5-二甲氧基苯甲胺；2-氟苯甲胺；3-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-氨基苯乙酮胺；3-氨基-鄰甲酚；N1-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；1-(2-哌啶乙基)哌嗪；1-嗎啉-4-基-2-哌嗪基-l-基-乙酮；卜(4-吡啶基甲基)哌嗪；N,N-二甲基-2-哌嗪基-l-基-乙酰胺；1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪；1_(3-嗎啉丙基)哌嗪；1-(3-吡咯烷丙基)哌嗪；1-(2-乙氧基乙基)哌嗪；1-吡啶_2-基甲基哌嗪；(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲酮；(3-氟苯基)哌嗪-1-基甲酮；2-氨基苯甲醇；4-氨基四氫吡喃；乙胺；甲胺；苯甲胺；環(huán)己烷甲胺；3-(氨基甲基)吡啶；丁胺；2-哌啶乙醇；嗎啉；l-(3-甲氧基苯基)哌嗪；n-甲基環(huán)己胺；或2，4-二甲氧基苯胺。29.包括至少三種苯并咪唑的組合庫，所述苯并咪唑是由硼酸與f苯并咪唑羧酸溴苯酯經(jīng)過Suzuki反應(yīng)得到R3取代的N-苯并咪唑羧酸苯酉l而后由R3取代的N-苯并咪唑羧酸苯酯與一種胺反應(yīng)獲得，其中R3是芳基或雜芳基，可取代有1-4個獨立的C?！?烷基、C?！?烷基-環(huán)基、齒素、0H、-NR3'S(0)』32、-S(0)。-2NR31R32、-NR31C0R:'2、-NR31C0NR32R33、-C0NR31R32、S(0)。_2R31、-0-芳基、-0-雜芳基、N02、CN、CF3、0CF3、0CHF2;Rll、Rl2、Rr31、R，勻獨立為:可取代有雜環(huán)基取代基的C。-8烷基，可取代有1-6個獨立的鹵素、-C0N(C。-8烷基)(C。-8垸基)、-N(C。-s烷基)C0N(C。-s烷基)(C。—8烷基)、-N(C?！猻烷基)C02(C。-8烷基)、S(0)。-2N(C。-s烷基)(C。-8垸基)、-NRUS(0)?！?(C。-8烷基)、CN、OH或可取代的芳基取代基的Co-8焼基；-C()-8院基-C3-8環(huán)焼基，一Co-s院基-CHCo-s院基，-C(l-8院基-N(Co-8焼基)(Co-8院基)，-Co-8烷基-S(0)0-2_(Co-8烷基)；或可取代有1-4個獨立的C。-8烷基、環(huán)基或取代環(huán)基取代基的雜環(huán)基；所述胺選自(氨基甲基)環(huán)丙垸；2-(2-氨基乙基)吡啶；2-(氨基甲基)吡啶；4-(2-氨基乙基)嗎啉；四氫糠胺；3,4-二甲氧基芐胺；1-(2-氨基乙基)-2-咪唑酮；5-氨基_2-甲氧基苯酚；3-氨基苯甲醇；4-氨基-間甲酚；5-氯-2-甲基苯甲胺；2-(氨基乙基)-5-甲基吡嗪；3-(2-氨基乙基)吡啶;4-(三氟甲基)哌啶；3-甲基吡啶甲胺；1_(3-氨基丙基)咪唑；1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮；異丙胺；2-甲基苯甲膨3-甲基苯甲膨3-氟苯甲膨4-氟苯甲胺；N，N-二甲基-1,3-丙二胺；4-(3-氨基丙基)嗎啉；DL-1-氨基_2-丙醇；環(huán)丙氨；2_甲氧基乙胺；組胺；胡椒胺；1-苯基哌嗪；4-哌嗪苯乙酮；1-(2-吡啶基)哌嗪；4-羥基-4-苯基哌啶；4-乙酰基-4-苯基哌啶；1-(3-甲氧基苯基)哌嗪；l-(4-甲氧基苯基)哌嗪；l-甲基哌嗪；1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；l-(2-羥基乙基)哌嗪；卜(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪；1-哌嗪丙醇；l-(2-嗎啉乙基)哌嗪；1-(4-羥基苯基)哌嗪；1-(2-呋喃甲?；?哌嗪；l-乙基哌嗪；l-乙酰基哌嗪；2-哌嗪基-1-基-1-吡咯垸基-1-基乙酮；N，N-二甲基乙二胺；4-芐基哌嗪；4-氰基-4-苯基哌啶氫氯酸鹽；1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪；4-芐基-4-羥基哌啶；l-(4-吡啶基)哌嗪；N-(3-羥基苯基)哌嗪；N-(2-羥基苯基)哌嗪；1-(2-苯腈基)哌嗪；4-(羥基甲基)哌啶；4-羥基哌啶；4-哌啶并哌啶；4-(l-吡咯烷酮)哌啶；異哌啶基甲酰胺；哌啶；N，N-二乙基哌啶基甲酰胺；3-哌啶甲醇；3-羥基哌啶；4-哌嗪d引哚；1-(2-吡嗪基)哌嗪；4-(氨基甲基)吡啶；4-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-甲氧基苯甲胺；4-氯苯甲胺；1-(四氫-2-呋喃甲?；?哌嗪；1-(2-(6-甲基吡啶基))哌嗪；l-(4-苯腈基)哌嗪；3-氯-4-甲基苯甲胺；吡咯烷；二乙胺；4-哌嗪吲哚；1,2，3，6-四氫吡啶；2-(2-甲基氨基乙基)吡啶；l-甲基-4-(甲基氨基)哌啶；1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷；N，N,N'-三甲基乙二胺；2，6-二甲基嗎啉；8-偶氮-l，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4-哌啶酮縮乙二醇)；N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-氮基苯基)乙醇；3-氟-P-氨基苯甲醚；對甲苯胺；3，4-亞乙二基氧基苯胺；1-乙酰基-6-氨基吲哚啉；4-氟苯胺；3-氟-4-甲基苯胺；對氨基苯甲醚；3_氯-4-氟苯胺；間氨基苯甲醚；3，4-二氟苯胺；3-甲氧基苯甲胺；4-甲基苯甲胺；3-氯-4-甲基苯胺；3-(三氟甲基)苯甲胺；2-氯苯甲胺；3，5-二甲氧基苯甲胺；2-氟苯甲胺；3-(三氟甲氧基)苯甲胺；4-氨基苯乙酮胺；3-氨基-鄰甲酚；Nl-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；l-(2-哌啶乙基)哌嗪；1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮；l-(4-吡啶基甲基)哌嗪；N，N-二甲基-2-哌嗪基-l-基-乙酰胺；l-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪；l-(3-嗎啉丙基)哌嗪；l-(3-吡咯烷丙基)哌嗪；1-(2-乙氧基乙基)哌嗪；l-吡啶-2-基甲基哌嗪；(4-氟苯基)哌嗪1-基甲酮；(3-氟苯基)哌嗪-l-基甲酮；2-氨基苯甲醇；4-氨基四氫吡喃；乙胺；甲胺；苯甲胺；環(huán)己烷甲胺；3-(氨基甲基)吡啶；丁胺；2-哌啶乙醇；嗎啉；1-(3-甲氧基苯基)哌嗪；n-甲基環(huán)己胺；或2，4-二甲氧基苯胺。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的庫，其中，硼酸是噻吩-3-硼酸、卜(叔丁氧基羰基)-2-吡咯硼酸、4,4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二雜氧戊硼垸、3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸、吡啶-3-硼酸、噻吩_2-硼酸、1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯硼酸、4,4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二雜氧戊硼烷、3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸或吡啶-3-硼酸。31.包括至少三種由^苯并咪唑羧酸溴苯酯經(jīng)胺化反應(yīng)，從而用胺取代溴而得到的苯并咪唑的組合庫，其中所述胺包括嗎啉、3-氯苯甲胺、3-(氨基甲基)吡啶和2，6-二甲基苯胺。全文摘要本發(fā)明利用式(I)所示的化合物或其藥用鹽或N-氧化物作為c-kit抑制劑來治療腫瘤，以及利用由式(I)所示的化合物或式(II)所示的苯并咪唑化合物組成的組合庫來提供化合物，以檢測具有上述治療用途的化合物。文檔編號C07D235/06GK101193867SQ200580047612公開日2008年6月4日申請日期2005年11月30日優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日發(fā)明者A·P·克魯,C·P·散布魯克史密斯,J·威廉母斯,M·考克斯,N·A·佩戈,R·D·維爾克斯,R·勞菲兒,孫穎川申請人:Osi醫(yī)藥有限公司