專利名稱：右佐匹克隆中間體6－(5－氯－2－吡啶基)－5,7－二氧代－6,7－二氫－5H－吡咯并[3 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備抗失眠藥右佐匹克隆的中間體的方法，特別是涉及一種制備化合物6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(I)的方法。
背景技術(shù)：
臨床用于失眠癥治療的藥物主要包括巴比妥類(第一代)、苯二氮類(第二代)及非苯二氮類(第三代)和中藥類。由于副作用大及易產(chǎn)生依賴性和耐受性等原因，第一代和第二代抗失眠藥的市場呈明顯下降趨勢。第三代非苯二氮類催眠藥能選擇性地作用于BZ1受體，產(chǎn)生的遺留效應(yīng)相對較小，次晨極少產(chǎn)生″宿睡″現(xiàn)象，不影響次晨的精神活動和動作的機敏度，而且劑量較小，重復(fù)應(yīng)用也極少積聚，因此較為安全。由于非苯二氮類藥誘發(fā)停藥反應(yīng)的傾向不明顯，可以采用全新的″按需″用藥方案，目前已成為治療失眠癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物。當(dāng)前，在國內(nèi)臨床應(yīng)用的非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆。
消旋佐匹克隆為第三代鎮(zhèn)靜催眠藥，由法國羅納普朗克樂安(Rhone-Poulenc Rorer)公司于80年代中期在歐洲等80多個國家上市，用于治療睡眠紊亂。2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)右旋佐匹克隆(eszopiclone，Lunesta)上市，它是佐匹克隆(zopiclone)的單一異構(gòu)體。Lunesta的優(yōu)勢是其為第一個獲準(zhǔn)用于長期使用的失眠癥治療藥物，是首個可長期用于改善起始睡眠(難以入睡)和維持睡眠質(zhì)量(夜間覺醒或早間覺醒過早)的藥物。6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪(I)為制備佐匹克隆的中間體，US3862149采用的方法是將3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)在二氯亞砜中回流，收率為77％。左黛珠等(中國藥物化學(xué)雜志1996，6，25～3)采用的方法是將3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)在3倍體積的醋酸酐中加熱至120～130℃的環(huán)合方法，收率為77％。上述方法均只能得到中等收率的目標(biāo)產(chǎn)物，且US3862149中使用大量強腐蝕性的的二氯亞砜做溶劑，在反應(yīng)過程中放出氯化氫氣體，存在較嚴(yán)重的勞動防護(hù)和環(huán)保問題，同時對設(shè)備的腐蝕性較大。醋酸酐屬于易制毒品，其購買和使用均收到很大的限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的制備右佐匹克隆中間體6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(I)的方法，該方法具有后處理簡便、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的特點。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的以3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)為原料，在無水有機溶劑中以有機堿為縛酸劑，以氯甲酸酯為羧基活化劑，通過活潑中間體混酐(III)制得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(I)。
其中，R為C1～C8直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等；C7～C15芳烷基，如芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等；C3～C8環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；或芳香基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、萘基等。優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基。
本發(fā)明所用的有機溶劑可以是本領(lǐng)域常用的或者常規(guī)的有機溶劑，選自但不限于下述溶劑中的一種或者多種酮類溶劑，如丙酮、丁酮、環(huán)己酮等脂肪族酮類和苯乙酮等芳香族酮類；醚類溶劑，如乙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等脂肪族醚類和苯甲醚等芳香族醚類；酯類溶劑，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等脂肪族酯類和苯甲酯等芳香族酯類；醇類溶劑，如甲醇、乙醇等脂肪族醇類和苯甲醇等芳香族醇類；烴類溶劑，如正己烷、環(huán)己烷等脂肪烴類和苯、甲苯等芳香烴類以及二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、二氯苯、硝基苯等鹵代烴類；腈類如乙腈。這些溶劑可以相互交替或改變，也可以合并使用，其比例無限制；有機溶劑優(yōu)選苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或環(huán)己烷；乙腈；四氫呋喃；二氧六環(huán)等。用量優(yōu)選3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)的3～50倍，更優(yōu)選10～25倍。
有機堿可以是本領(lǐng)域常用的或者常規(guī)的有機堿，選自但不限于胺類和吡啶類，胺類如甲胺；二乙胺，三乙胺；二丙胺，二異丙胺；二異丙基乙基胺；環(huán)丙胺，環(huán)己胺；苯胺，甲基苯胺，N，N-二甲基苯胺；吡啶類如吡啶，4-二甲胺基吡啶等。這些有機堿可以單獨使用或者合并使用，合并使用時其比例無限制，用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量。
氯甲酸酯可以是本領(lǐng)域常用的或者常規(guī)的氯甲酸酯，選自但不限于氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸辛酯等；氯甲酸環(huán)戊酯、氯甲酸環(huán)己酯；氯甲酸芐酯、對硝基氯甲酸芐酯、對甲氧基氯甲酸芐酯等；氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯等。優(yōu)選氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯。這些氯甲酸酯可以單獨使用，也可以合并使用，合并使用時其比例無限制，用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量。
反應(yīng)溫度為-50℃至溶劑體系的沸點，優(yōu)選-25～10℃。
該方法具反應(yīng)收率高達(dá)85％以上、產(chǎn)品純度達(dá)95％以上的特征。


6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的核磁共振氫譜(CDCl3，300MHz)具體實施方式
下述實施例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明專利，并不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。
實施例1在干燥氮氣保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中依次加入氯仿(560mL)、3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II，55.7g，0.2mol)、二異丙胺(23.3g，0.23mol)，攪拌溶解。降至-20℃，滴加氯甲酸甲酯(23.87g，0.22mol)，每隔半小時取樣HPLC監(jiān)測，至原料含量＜1％，終止反應(yīng)。
用鹽酸(10％150mL×2)，水(200mL×3)洗滌反應(yīng)液。分取有機相，用無水硫酸鈉(4g)干燥4h，活性炭(5g)室溫脫色2h。抽濾，減壓濃縮除去全部溶劑，得到近白色固體50.5g，收率96.9％，，HPLC含量98.5％。mp239～241℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ9.06(s，2H，ArH)，8.67(d，1H，PyH，J＝2.58Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.46Hz & 2.52Hz，PyH)，7.49(d，1H，8.52Hz，PyH).(見附圖)實施例2反應(yīng)溶劑為苯，其余同實施例1。
收率95％，含量99％。
實施例3反應(yīng)溶劑為甲苯，羧基活化劑是氯甲酸乙酯，其余同實施例1。
收率93％，含量98％。
實施例4
反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，堿為三乙胺，羧基活化劑是氯甲酸正丙酯，其余同實施例1。
收率91％，含量98％。
實施例5反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，其余同實施例1。
收率88％，含量99％。
實施例6反應(yīng)溶劑四氫呋喃，堿為三乙胺，溶劑用量為3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的25倍，羧基活化劑是氯甲酸異丙酯，其余同實施例1。
收率86％，含量98％。
實施例7反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，堿為二異丙基乙基胺，溶劑用量為3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)的25倍，降至-10℃，其余同實施例1。
收率90％，含量98％。
實施例8反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，堿為吡啶，溶劑用量為3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)的25倍，其余同實施例1。
收率90％，含量98.3％。
實施例9反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，堿為N，N-二甲基苯胺，溶劑用量為3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)的3倍，降至-5℃，其余同實施例1。
收率90％，含量98.3％。
實施例10反應(yīng)溫度為0℃，其余同實施例9。
收率85％，含量98％。
實施例11反應(yīng)溫度為5℃，其余同實施例9。
收率88％，含量98％。
實施例12反應(yīng)溫度為10℃，其余同實施例9。
收率90％，含量98％。
權(quán)利要求
1.一種制備右佐匹克隆中間體6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(I)的方法，其特征在于是以3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)為原料，在無水有機溶劑中以有機堿為縛酸劑，以氯甲酸酯為羧基活化劑，通過活性中間體混酐(III)制得。 其中，R為C1～C8直鏈或支鏈烷基；C7～C15芳烷基；C3～C8環(huán)烷基；或芳香基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的活性中間體混酐(III)中R為甲基、乙基、正丙基和異丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的無水有機溶劑是苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或環(huán)己烷；乙腈；四氫呋喃；或者二氧六環(huán)，可以單獨使用或者合并使用，用量為3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的3～50倍。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的無水有機溶劑的用量是3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲?；拎?2-羧酸(II)的10～25倍。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機堿為甲胺；二乙胺，三乙胺；二丙胺，二異丙胺；二異丙基乙基胺；環(huán)丙胺，環(huán)己胺；苯胺，甲基苯胺，N，N-二甲基苯胺；吡啶或者4-二甲胺基吡啶，可以單獨使用或者合并使用。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的氯甲酸酯選自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯，可以單獨使用或者合并使用。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-50℃至溶劑體系的沸點。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征是反應(yīng)溫度為-25～10℃。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備右佐匹克隆的中間體6－(5－氯－2－吡啶基)－5，7－二氧代－6，7－二氫－5H－吡咯并[3，4－b]吡嗪(I)的方法。本發(fā)明通過下述方法實施3－(5－氯吡啶－2－氨基)甲酰基吡嗪－2－羧酸(II)溶解有機溶劑/胺混合液中，然后向反應(yīng)液中加入氯甲酸酯，得到目的物I。
文檔編號C07D487/00GK101058581SQ20061001349
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者彭久合, 陳昊, 張廣明 申請人:天津天士力集團(tuán)有限公司