專利名稱：右旋佐匹克隆中間體6－(5－氯－2－吡啶基)－5－羥基－7－氧代－6,7－二氫－5H－吡 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物中間體的制備方法，具體而言，是抗失眠藥右佐匹克隆的中間體6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
臨床用于失眠癥治療的藥物主要包括巴比妥類(第一代)、苯二氮類(第二代)及非苯二氮類(第三代)和中藥類。由于副作用大及易產(chǎn)生依賴性和耐受性等原因，第一代和第二代抗失眠藥的市場呈明顯下降趨勢。第三代非苯二氮類催眠藥能選擇性地作用于BZ1受體，產(chǎn)生的遺留效應(yīng)相對較小，次晨極少產(chǎn)生″宿睡″現(xiàn)象，不影響次晨的精神活動和動作的機敏度，而且劑量較小，重復(fù)應(yīng)用也極少積聚，因此較為安全。由于非苯二氮類藥誘發(fā)停藥反應(yīng)的傾向不明顯，可以采用全新的″按需″用藥方案，目前已成為治療失眠癥的標準藥物。當前，在國內(nèi)臨床應(yīng)用的非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆。
消旋佐匹克隆為第三代鎮(zhèn)靜催眠藥，由法國羅納普朗克樂安(Rhone-Poulenc Rorer)公司于80年代中期在歐洲等80多個國家上市，用于治療睡眠紊亂。2004年12月，F(xiàn)DA批準右旋佐匹克隆(eszopiclone，Lunesta)上市，它是佐匹克隆(zopiclone)的單一異構(gòu)體。Lunesta的優(yōu)勢是其為第一個獲準用于長期使用的失眠癥治療藥物，是首個可長期用于改善起始睡眠(難以入睡)和維持睡眠質(zhì)量(夜間覺醒或早間覺醒過早)的藥物。制備右旋佐匹克隆的方法之一是用酸性手性拆分劑拆分消旋佐匹克隆。6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪為制備佐匹克隆的中間體，US3862149通過金屬硼氫化鉀在含水二氧六環(huán)(19∶1)中還原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基制備了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪，其粗品收率為70.3％，精制收率為90.6％，即總收率為63.7％。左黛珠等(中國藥物化學(xué)雜志1996，6，25～3)用類似的方法制備了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪，收率為64.1％。陳恒昌等(鄭州大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)1993，25，73～76)對此方法進行了改進，用含2％水的二氧六環(huán)溶解還原劑硼氫化鉀后滴加入6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的二氧六環(huán)溶液，收率77.5％。上述方法均只能得到中等收率的還原產(chǎn)物，且用含水二氧六環(huán)溶解金屬硼氫化物是具有一定的危險性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的還原方法，具有生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的特點。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實施本發(fā)明以6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪為原料，在有機溶劑或含水有機溶劑中以酰氧基硼氫化鈉/鉀為還原劑，區(qū)域選擇性還原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基，制備6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪。反應(yīng)過程如下 其中，有機溶劑選自苯及取代苯、氯代烷、己烷、乙腈；四氫呋喃；二氧六環(huán)中的一種或多種；優(yōu)選自苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或環(huán)己烷；乙腈；四氫呋喃；二氧六環(huán)中的一種或多種。用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的3～50倍。
反應(yīng)溶劑還可以是上述有機溶劑同水組成的混合體系，二者重量比為100∶0.1～10；用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的3～50倍。
還原劑為酰氧基硼氫化鈉或酰氧基硼氫化鉀，即一酰氧基硼氫化鈉/鉀、二酰氧基硼氫化鈉或三酰氧基硼氫化鈉/鉀；還原劑可以直接加入酰氧基硼氫化鈉或酰氧基硼氫化鉀，也可以通過硼氫化鈉或硼氫化鉀與有機酸在反應(yīng)體系中現(xiàn)場制備。
當采用現(xiàn)場制備時，所述的有機酸是C1～C11直鏈或支鏈烷基酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸等；也可以是C3～C12環(huán)烷基酸，如環(huán)丙酸等；也可以是芳香酸或芳烷酸，如苯甲酸、苯乙酸等；還可以是二元酸，如丁二酸、蘋果酸、酒石酸等。
還原劑與還原底物的投料摩爾比優(yōu)選為0.3～3∶1，過多增加還原劑的用量對反應(yīng)影響不大。
反應(yīng)溫度為-30℃至溶劑體系的沸點，優(yōu)選5～25℃。
本發(fā)明的6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的制備方法生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好。


圖1 6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的核磁共振氫譜(CDCl3，300MHz)圖2 6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的核磁共振氫譜(CDCl3+D2O，300MHz)具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明，旨在對本發(fā)明的實施方式進行闡述，不以任何形式構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1氮氣保護下向反應(yīng)瓶中依次加入52.13g 6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪、1.56L二氧六環(huán)、24g冰醋酸，于18℃在15分鐘內(nèi)分3批加入15.13g硼氫化鈉，每隔1小時取樣HPLC監(jiān)測，至原料含量＜1％，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液傾入16L冰水中，充分攪拌30分鐘后靜置2小時。抽濾，濾餅用冷水200ml×2洗滌，干燥后得到淡黃色固體48.3g，收率92％，HPLC測定(C18，乙腈0.1％磷酸，1mL/min，254nm)，含量為98.5％。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8.91(d，1H，J＝2.46Hz，ArH)，8.86(d，1H，J＝2.46Hz，ArH)，8.65(d，1H，J＝9.0Hz，PyH)，8.41(d，1H，J＝2.46Hz，PyH)，7.85(dd，1H，J＝8.97Hz & 2.43Hz，PyH)，6.83(d，1H，3.36Hz，C5-H)，5.61(d，D2O exchangeable，1H，3.51Hz，C5-H).(見附圖1和附圖2)實施例2反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的10倍，其余同實施例1。
收率90％，含量99％。
實施例3反應(yīng)溶劑為甲苯，用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的15倍，其余同實施例1。
收率87％，含量99.2％。
實施例4
反應(yīng)溶劑為甲苯，其余同實施例1。
收率87％，含量99.2％。
實施例5反應(yīng)溶劑為含3％水的二氧六環(huán)，用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的15倍，其余同實施例1。
收率88％，含量99％。
實施例6反應(yīng)溶劑為含1.5％水的二氧六環(huán)，用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的15倍，其余同實施例1。
收率86％，含量98％。
實施例7反應(yīng)溶劑為含5％水的乙腈，用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的10倍，其余同實施例1。
收率85％，含量98.3％。
實施例8反應(yīng)溶劑為含5％水的二氧六環(huán)，用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的8倍，反應(yīng)溫度為40℃，其余同實施例1。
收率90％，含量99.3％。
實施例9還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉(84.78g，0.4mol)，反應(yīng)溫度為15℃，其余同實施例1。
收率89％，含量98.3％。
實施例10醋酸用量為(48g，0.8mol)，反應(yīng)溫度為15℃，其余同實施例1。
收率85％，含量98％。
實施例11醋酸用量為(72g，1.2mol)，反應(yīng)溫度為15℃，其余同實施例1。
收率88.5％，含量98.5％。
實施例12反應(yīng)溶劑為含3％水的四氫呋喃，醋酸用量為(12g，0.2mol)，硼氫化鈉用量為(7.57g，0.2mol)，反應(yīng)溫度為15℃，其余同實施例1。
收率86％，含量98.5％。
實施例13反應(yīng)溶劑為含3％水的四氫呋哺，用硼氫化鉀代替硼氫化鈉，反應(yīng)溫度為15℃，其余同實施例11。
收率87％，含量98.5％。
實施例14所用酸為甲酸，其余同實施例12。
收率83％，含量98.2％。
實施例15所用酸為丙酸，其余同實施例12。
收率85％，含量98％。
實施例16所用酸為苯甲酸，其余同實施例12。
收率80％，含量98％。
實施例17所用酸為丁二酸，其余同實施例12。
收率86％，含量98％。
實施例17所用酸為蘋果酸，其余同實施例12。
收率81％，含量98.3％。
權(quán)利要求
1.一種6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪的制備方法，其特征在于，以6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪為原料藥，在有機溶劑或含水有機溶劑中以酰氧基硼氫化鈉/鉀為還原劑區(qū)域選擇性還原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，有機溶劑選自苯及取代苯；氯代烷；己烷；乙腈；四氫呋喃；二氧六環(huán)；醋酸乙酯中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，有機溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，含水有機溶劑是指有機溶劑與水組成的混合體系，其中有機溶劑同水的重量比為100∶0.1～10。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，有機溶劑或含水有機溶劑的用量為原料藥的3～50倍。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還原劑選自一酰氧基硼氫化鈉/鉀、二酰氧基硼氫化鈉/鉀，或者三酰氧基硼氫化鈉/鉀。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的還原劑通過硼氫化鈉或硼氫化鉀與酸在反應(yīng)體系中現(xiàn)場制備的。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述的酸是C1～C11直鏈或支鏈烷基酸；C3～C12環(huán)烷基酸；芳香酸或芳烷酸。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還原劑與還原底物的摩爾比為0.3～3∶1。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-30℃至溶劑體系的沸點。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，公開了一種右旋佐匹克隆的中間體6－(5－氯－2－吡啶基)－5－羥基－7－氧代－6，7－二氫－5H－吡格并[3，4－b]吡嗪的制備方法。其制備方法為6－(5－氯－2－吡啶基)－5，7－二氧代－6，7－二氫－5H－吡啶并[3，4－b]吡嗪溶解于有機溶劑或含水有機溶劑中，向反應(yīng)液中加入還原劑酰氧基硼氫化鈉/鉀，或者依次加入有機酸、硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應(yīng)結(jié)束后沖入水中，靜置后過濾，即得。本發(fā)明的制備方法安全可靠，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高。
文檔編號C07D487/00GK101058582SQ20061001349
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者陳昊, 彭久合, 張廣明 申請人:天津天士力集團有限公司