專利名稱：苯并咪唑型質(zhì)子泵抑止劑及其前體的改進(jìn)制備和分離純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑及其前體，如奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑、泮多拉唑等的改進(jìn)制備和分離純化方法。
背景技術(shù)：
以奧美拉唑(Omeprazole)為首的具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的化合物，能抑制由任何刺激引起的胃壁細(xì)胞泌酸作用，是一類很好的抗?jié)兯幬铩?br> 1981年，US 4255431公開了奧美拉唑這類苯并咪唑化合物的制備方法，報(bào)道了5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑在二氯甲烷溶液中與間-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，生成奧美拉唑和間氯苯甲酸。隨后有多個(gè)專利對苯并咪唑化合物的制備和分離純化方法進(jìn)行了改進(jìn)。CN 91103923.6(WO 91/18895)將氧化步驟的溶劑體系改為二氯甲烷/水，體系pH值約定在8.0-8.6，其優(yōu)點(diǎn)能讓反應(yīng)期間生成的間氯苯甲酸進(jìn)入到含緩沖溶液的水相中，使生成的奧美拉唑不與酸接觸，解決奧美拉唑在酸性介質(zhì)中分解變質(zhì)的問題，同時(shí)在后處理中通過加入甲酸烷基酯將奧美拉唑結(jié)晶分離。CN 96199057.0(WO 9722603)在CN 91103923.6(WO 91/18895)的基礎(chǔ)上，在制備奧美拉唑的三步反應(yīng)中，省去了分離或純化中間體的步驟。
雖然通過在反應(yīng)體系中引入緩沖溶液，讓反應(yīng)期間生成的間氯苯甲酸進(jìn)入到含緩沖溶液的水相中，解決奧美拉唑在酸性介質(zhì)中分解變質(zhì)的問題。但我們在重復(fù)上述CN 91103923.6和CN 96199057.0的改進(jìn)方法時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)很難重復(fù)出報(bào)道的收率，很難通過甲酸烷基酯析出奧美拉唑結(jié)晶，時(shí)常得不到產(chǎn)品，特別當(dāng)反應(yīng)規(guī)模放大后，更難得到產(chǎn)品。已有報(bào)道的方法重現(xiàn)性很差，仍然存在嚴(yán)重的不足。
究其原因有以下幾點(diǎn)其一，副產(chǎn)物間氯苯甲酸在兩相體系中，并不能很快進(jìn)入緩沖溶液的水相，這對奧美拉唑這類對酸極其敏感的化合物而言，依然會影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性和純度。其二，所得目標(biāo)產(chǎn)物為亞砜化合物，很容易與間氯過氧苯甲酸繼續(xù)反應(yīng)生成副產(chǎn)物砜，任何無法有效控制氧化劑量的操作，都可能導(dǎo)致亞砜過氧化或硫醚氧化不足，使產(chǎn)物不純，大量副產(chǎn)物生成，低產(chǎn)率，重現(xiàn)性差。硫醚中間體不分離直接用于下步氧化，可能造成氧化劑量不準(zhǔn)確，造成反應(yīng)效率低下，反應(yīng)不完全或過氧化。其三，其分離和純化方法采用烷基甲酸酯調(diào)節(jié)體系pH的方法析出奧美拉唑固體，整個(gè)過程對溫度、pH及所加晶種的純度等條件要求苛刻，否則產(chǎn)物極難析出，且緩慢，同時(shí)還引入大量烷基甲酸鹽。這造成重現(xiàn)性差，后處理時(shí)間較長，工藝繁瑣復(fù)雜，大量鹽殘留等問題。
基于以上問題，仍需研究新的、更有效的苯并咪唑類化合物的制備和分離純化方法。
近來，我們對水溶液膠束體系中的反應(yīng)進(jìn)行了研究(Deng JG等，J.Org.Chem，2005，70，9424)，發(fā)現(xiàn)表面活性劑在水相體系中形成膠束，類似一個(gè)微反應(yīng)器，可以改變反應(yīng)組分的解離電位和氧化還原性質(zhì)，以及物理性質(zhì)，從而改變反應(yīng)的活性，最終導(dǎo)致反應(yīng)體系的局部濃度加大，由此提高反應(yīng)的選擇性和效率，在很多反應(yīng)中反應(yīng)速度成幾何增長(與均相反應(yīng)相比)，使反應(yīng)更單一、更完全，從而提高產(chǎn)物的純度。Tascioglu S就表面活性劑在有機(jī)溶劑/水的體系中形成膠束體系，并由此帶來的諸多不同性質(zhì)做了詳細(xì)的敘述(Tetrahedron Vol.52，1996，11113-11152)。
奧美拉唑的先有制備反應(yīng)體系為有機(jī)溶劑/水，在其中加入表面活性劑可以符合形成膠束體系的條件。通過在反應(yīng)體系中加入表面活性劑，有望改變體系的性質(zhì)，提高體系的反應(yīng)效率。將表面活性劑用于苯并咪唑型藥物的制備沒見文獻(xiàn)報(bào)道。
奧美拉唑的先有制備反應(yīng)體系為有機(jī)溶劑/水，通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，有望讓反應(yīng)期間生成的間氯苯甲酸很快進(jìn)入到含緩沖溶液的水相中，解決奧美拉唑在酸性介質(zhì)中分解變質(zhì)的問題。將相轉(zhuǎn)移催化劑用于苯并咪唑型藥物的制備沒見文獻(xiàn)報(bào)道。
專利CN 96199057.0在制備苯并咪唑化合物前體硫醚的反應(yīng)中，通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，促使反應(yīng)在二氯甲烷/水的兩相體系中易于進(jìn)行。如果在其有機(jī)溶劑/水的反應(yīng)體系中加入表面活性劑，同樣可以符合形成膠束體系的條件，由此有望改變體系的性質(zhì)，提高體系的反應(yīng)效率。將表面活性劑用于苯并咪唑型藥物硫醚前體的制備也沒見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種通過在有機(jī)溶劑/水的溶劑體系中加入表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑，獲得苯并咪唑類化合物的改進(jìn)制備方法。由此方法制備目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)效率和選擇性好，產(chǎn)品更單一，易于產(chǎn)品的后處理。該方法克服了先有方法重現(xiàn)性差、產(chǎn)率和產(chǎn)物純度不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，解決了后處理繁瑣、結(jié)晶困難等問題。
本發(fā)明提供了一種通過在有機(jī)溶劑/水的溶劑體系中加入表面活性劑，獲得苯并咪唑型化合物前體硫醚的制備方法。該方法提高了反應(yīng)效率，使反應(yīng)速度加快，反應(yīng)收率更高，產(chǎn)品質(zhì)量更好。
以下為本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明通過在有機(jī)溶劑/水的溶劑體系中加入表面活性劑進(jìn)行硫醚的氧化反應(yīng)，提供苯并咪唑型化合物的制備方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是通過體系中加入表面活性劑，使整個(gè)反應(yīng)的效率明顯提高，反應(yīng)速度加快，使反應(yīng)更完全。由此能有效地控制氧化劑的用量，使反應(yīng)的選擇性更好，避免砜的生成；使得產(chǎn)物純度高，反應(yīng)的后處理步驟簡單。
本發(fā)明的另一個(gè)目的還使生成的副產(chǎn)物間氯苯甲酸能迅速地進(jìn)入水相，避免對酸極其敏感的產(chǎn)物苯并咪唑型化合物的分解，使產(chǎn)物的純度盡量不受影響。由此能提高產(chǎn)物的純度，簡化后處理步驟。
上述的優(yōu)勢，使本發(fā)明的重現(xiàn)性好，后處理簡單易行，直接得到的產(chǎn)物不經(jīng)重結(jié)晶，其純度就能達(dá)到99％。
本發(fā)明通過在機(jī)溶劑/水的溶劑體系中加入相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行硫醚的氧化反應(yīng)，提供苯并咪唑型化合物的制備方法。其目的使通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，使生成的副產(chǎn)物間氯苯甲酸能迅速地進(jìn)入水相，避免對酸極其敏感的產(chǎn)物苯并咪唑型化合物的分解，使產(chǎn)物的純度盡量不受影響，提高了產(chǎn)物的純度，使本發(fā)明的重現(xiàn)性好，后處理簡單易行，直接得到的白色固體產(chǎn)物不經(jīng)重結(jié)晶，其純度就能達(dá)到99％。
本發(fā)明通過在兩相體系中加入表面活性劑，提供了苯并咪唑型化合物前體硫醚的制備方法。其目的同樣提高了反應(yīng)效率，使反應(yīng)速度加快，反應(yīng)更完全，后處理簡單，直接得到的產(chǎn)物不經(jīng)重結(jié)晶，其純度就能達(dá)到95％左右。
本發(fā)明提供了制備苯并咪唑型化合物(I)及其前體硫醚(II)的改進(jìn)制備和分離純化方法。
苯并咪唑型化合物(I)的制備是由硫醚中間體(II)氧化轉(zhuǎn)變?yōu)樗膩嗧垦苌?，硫醚中間體(II)則由2-巰基-1H-苯并咪唑衍生物(III)與多取代的2-氯甲基吡啶鹽酸鹽衍生物(IV)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制得。
其中R1和R2彼此相同或不相同地選自氫、甲氧基、吡咯基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基。
其特征在于改進(jìn)方法包括以下步驟1)通式(I)的制備和分離純化方法。
將間-氯過氧苯甲酸溶于有機(jī)溶劑如二氯甲烷或甲苯中，可選用醇幫助間-氯過氧苯甲酸溶解，在兩相緩沖體系中將間-氯過氧苯甲酸溶液倒入等摩爾當(dāng)量的硫醚(II)二氯甲烷或甲苯溶液中，兩相緩沖溶液由有機(jī)溶劑如二氯甲烷或甲苯，和碳酸氫鈉或碳酸氫鉀水溶液組成。在表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，反應(yīng)在0℃～25℃進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，對于在所用有機(jī)溶劑中溶解度好的產(chǎn)物，可直接蒸干溶劑后加入少量三乙胺的有機(jī)相，所得固體于酮類溶劑中攪拌、過濾、干燥，得到白色的苯并咪唑化合物(I)，含量可達(dá)99％；對于在所用有機(jī)溶劑中溶解度不好的產(chǎn)物，可用對產(chǎn)物溶解性好的二氯甲烷將水相中的產(chǎn)物提取到有機(jī)相，蒸干有機(jī)相，所得固體于酮類溶劑中攪拌、過濾、干燥，得到白色的苯并咪唑化合物(I)。
適宜的表面活性劑包括但不限于陽離子型表面活性劑，如溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)、十六烷基溴化吡啶鎓(CPB)，和陰離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)，和中性表面活性劑，如聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)，和兩性表面活性劑，如3-(二甲基十二烷基銨)丙基-1-磺酸鈉(DDAPS)。優(yōu)選的是陰離子型表面活性劑，特別優(yōu)選為SDS。
適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑包括但不限于季胺鹽，如四丁基溴化銨(TBAB)。
適宜的表面活性劑的量為1％～16％摩爾當(dāng)量。適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑的量為1％～16％摩爾當(dāng)量。
適宜的有機(jī)溶劑為與水不互溶的有機(jī)溶劑，如鹵代烷，芳香烷烴。優(yōu)選為二氯甲烷，甲苯。
適宜的純化溶劑為C3～C5直鏈酮。優(yōu)選為丁酮。
苯并咪唑型化合物或通式(I)的化合物是指包括所述化合物的中性形式和所述化合物的堿性鹽形式。例如，堿性鹽形式是Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+鹽，優(yōu)選Mg2+或Na+鹽。一些苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑的結(jié)構(gòu)式列于下面 奧美拉唑 蘭索拉唑 雷貝拉唑 艾普拉唑 泮托拉唑2)通式(II)的制備將2-巰基-1H-苯并咪唑衍生物(III)的鹽酸鹽溶于氫氧化鈉的乙醇/水溶液中，再加入等當(dāng)量多取代的2-氯甲基吡啶鹽酸鹽衍生物(IV)，在表面活性劑存在下，在堿性條件下攪拌回流2小時(shí)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，過濾，調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，蒸干有機(jī)層，在其中加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得硫醚(II)。
適宜的表面活性劑包括但不限于陽離子型表面活性劑，如溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)、十六烷基溴化吡啶鎓(CPB)，或陰離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)，或中性表面活性劑，如聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)，兩性表面活性劑，如3-(二甲基十二烷基銨)丙基-1-磺酸鈉(DDAPS)。優(yōu)選為Triton X-100。
適宜的表面活性劑的量為1％～10％摩爾當(dāng)量。
適宜的有機(jī)溶劑為各種有機(jī)溶劑。優(yōu)選為乙醇。
適宜的純化溶劑為C3～C5直鏈酮。優(yōu)選為丙酮。
下列非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地描述了本發(fā)明。
奧美拉唑前體-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成對比實(shí)施例根據(jù)CN 96199057.0(WO 9722603)的方法，進(jìn)行了奧美拉唑前體-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成工藝。
對比實(shí)施例一在反應(yīng)瓶中加入3.62g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入3％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑3.99g，收率61.2％，含量95.3％。
對比實(shí)施例二在反應(yīng)瓶中加入3.62g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入3％摩爾當(dāng)量的PhCH2N+(C2H5)3Cl，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.26g，收率65.3％，含量89.4％。
對比實(shí)施例三在反應(yīng)瓶中加入3.70g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.20g，收率64.4％，含量95％。
實(shí)施例實(shí)施例一在反應(yīng)瓶中加入3.62g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入3％摩爾當(dāng)量的SDS，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.47g，收率69.7％，含量95.6％。
實(shí)施例二在反應(yīng)瓶中加入3.62g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入5％摩爾當(dāng)量的CTAB，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.29g，收率66.9％，含量94.5％。
實(shí)施例三在反應(yīng)瓶中加入3.62g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入3％摩爾當(dāng)量的中性表面活性劑TritonX-100，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑5.65g，收率86.7％，含量98.9％實(shí)施例四在反應(yīng)瓶中加入3.62g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.61g(0.04摩爾)氫氧化鈉，30mL乙醇，攪拌溶解后，加入5％摩爾當(dāng)量的中性表面活性劑TritonX-100，加入4.44g(0.02摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑5.99g，收率93.4％，含量99.8％。
實(shí)施例五在反應(yīng)瓶中加入204g(1.12摩爾)5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，水，90g(0.04摩爾)氫氧化鈉，1000mL乙醇，攪拌溶解后，加入1.5％摩爾當(dāng)量的中性表面活性劑TritonX-100，加入247g(1.12摩爾)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，再補(bǔ)加500ml乙醇，加熱攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液補(bǔ)加水，用36％的乙酸調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層，蒸干有機(jī)層，加丙酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑326g，收率89.4％，含量99.8％。
實(shí)施例六雷貝拉唑前體-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代-1H-苯并咪唑的合成在反應(yīng)瓶中加入4.8NaOH(0.12mol)，30mL水，150mL乙醇，1.1mLTritonX-100攪拌溶解后，加入2-巰基苯并咪唑9g(0.06mol)，攪拌溶解，得桔紅色反應(yīng)液，再加入2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶鹽酸鹽16g(0.06mol)，反應(yīng)液顏色變淺加熱攪拌回流0.5h。TLC檢測反應(yīng)完畢，減壓蒸去乙醇，在殘留物中加入120mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘(pH＝8-9)，有大量白色固體析出，用CH2Cl2萃取100mLX2次，水洗有機(jī)層，干燥，過濾，蒸干有機(jī)溶劑，得油狀物，攪拌固化，再用95mL乙酸乙酯重結(jié)晶得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代-1H-苯并咪唑的16g，收率78％，含量95％。
實(shí)施例七蘭索拉唑前體-2-[3-甲基-4-(2，2，2三氟甲氧基)-2-吡啶]甲硫基-1H-苯并咪唑的合成在反應(yīng)瓶中加入4.8NaOH(0.12mol)，30mL水，150mL乙醇，1.1mLTritonX-100攪拌溶解后，加入2-巰基苯并咪唑9.0g(0.06mol)，攪拌溶解，得桔紅色反應(yīng)液，再加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟甲氧基吡啶鹽酸鹽16.6g(0.0mol)，反應(yīng)液顏色變淺加熱攪拌回流0.5h。TLC檢測反應(yīng)完畢，減壓蒸去乙醇，在殘留物中加入120mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘(pH＝8-9)，有大量白色固體析出，過濾得粗品23.4g，，加入200mL乙酸乙酯重結(jié)晶得2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟甲氧基)-2-吡啶]甲硫基-1H-苯并咪唑17g，收率80％，含量95％。
表1.實(shí)施例與對比實(shí)施例的比較

aHPLC測定含量。bNMR測定的含量。
結(jié)果討論如表1所示將各實(shí)施例和對比實(shí)施例的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示如下1.同不加任何添加劑或者添加相轉(zhuǎn)移催化劑相比，添加表面活性劑能達(dá)到與之相當(dāng)或更好的結(jié)果。
2.對不同的底物，適宜的表面活性劑可以使反應(yīng)收率提高較大。兩性表面活性劑Triton X-100，可以使奧美拉唑硫醚前體在保持含量95％以上的情況下，反應(yīng)收率達(dá)到90％左右，收率提高20％以上。
奧美拉唑的制備對照實(shí)施例按照CN 91103923.6和CN 96199057.0(WO 9722603)的方法，重復(fù)了奧美拉唑合成工藝，結(jié)果如下對照實(shí)施例一室溫下，在50毫升的燒瓶中加入1.84克5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，0.12克TBAB，2.35克氫氧化鈉的50％水溶液，50毫升二氯甲烷，于攪拌下，加入2.22克2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱回流2小時(shí)。停反應(yīng)，將兩相分離，水相用二氯甲烷洗三次，合并有機(jī)相。
將1.05克碳酸氫鉀溶于9毫升水中，將其加到上述有機(jī)溶液中。將2.23克間氯過氧苯甲酸(77％w/w)溶于4毫升二氯甲烷和1毫升乙醇中。在0～5℃的條件下，向上述配制的二氯甲烷與碳酸氫鉀水溶液的混合溶液中，緩慢滴加間氯過氧苯甲酸溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。滴加畢，加氫氧化鈉調(diào)pH至10，將產(chǎn)物提取到水相中，分離兩相，有機(jī)相用堿水溶液洗，合并水相。
向水相中加入1.2毫升甲酸甲酯，未見有產(chǎn)物析出。
對照實(shí)施例二室溫下，在50毫升的燒瓶中加入1.80克5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，0.12克TBAB，2.35克氫氧化鈉的50％水溶液，50毫升二氯甲烷，于攪拌下，加入2.22克2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽，加熱回流2小時(shí)。停反應(yīng)，將兩相分離，水相用二氯甲烷洗三次，合并有機(jī)相。
將1.05克碳酸氫鉀溶于9毫升水中，將其加到上述有機(jī)溶液中。將2.23克間氯過氧苯甲酸(77％w/w)溶于4毫升二氯甲烷和1毫升乙醇中。在0～5℃的條件下，向上述配制的二氯甲烷與碳酸氫鉀水溶液的混合溶液中，于1小時(shí)緩慢滴加間氯過氧苯甲酸溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。滴加畢，加氫氧化鈉調(diào)pH至12，將產(chǎn)物提取到水相中，分離兩相，有機(jī)相用堿水溶液洗，合并水相，并且該水相在0～5℃繼續(xù)攪拌半小時(shí)。
向水相中緩慢加入2毫升甲酸甲酯，調(diào)pH至10，撤去冰浴，使其緩慢升至室溫，加入0.08克晶種。再緩慢加入1.5毫升甲酸甲酯調(diào)pH至9，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，用5毫升0.1％氨水，3毫升的甲醇洗固體，干燥，得產(chǎn)物0.26克，產(chǎn)率5.04％，經(jīng)1H-NMR證實(shí)為奧美拉唑。
對照實(shí)施例三將11.1g(0.046摩爾)的間氯過氧苯甲酸(72％w/w)溶于40mL二氯甲烷，10mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將5.61g碳酸氫鉀溶于46mL水，冷至0℃，備用；將15.1g(0.046摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于68mL二氯甲烷，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，緩慢滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。反應(yīng)畢，補(bǔ)加水46mL，冷的50％氫氧化鈉水溶液10mL，調(diào)pH至13.5，在0～5℃攪拌30分鐘，分液，棄去有機(jī)層。繼續(xù)在0～5℃攪拌1小時(shí)，同時(shí)緩慢滴加甲酸甲酯，調(diào)pH至10.7。撤去冰浴，繼續(xù)攪拌，待溫度升至室溫，加入晶種0.23g。于半小時(shí)內(nèi)緩慢滴加甲酸甲酯，調(diào)pH至9.0。此時(shí)水溶液變?yōu)榧t色，有少量固體析出，繼續(xù)攪拌兩小時(shí)。過濾，得類白色粉末，用40mL0.1％氨水/甲醇(1/1)溶液洗固體，干燥，得白色固體5.24g，收率33.0％，含量96％。
對照實(shí)施例四將11.2g(0.046摩爾)的間氯過氧苯甲酸(72％w/w)溶于40mL二氯甲烷，10mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將5.61g碳酸氫鉀溶于46mL水，冷至0℃，備用；將15.4g(0.046摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于68mL二氯甲烷，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，緩慢滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。反應(yīng)畢，補(bǔ)加水46mL，冷的50％氫氧化鈉水溶液10mL，調(diào)pH至13.5，在0～5℃攪拌30分鐘，分液，棄去有機(jī)層。繼續(xù)在0～5℃攪拌1小時(shí)，同時(shí)緩慢滴加甲酸甲酯，調(diào)pH至10.7。撤去冰浴，繼續(xù)攪拌，待溫度升至室溫，加入晶種0.23g。于半小時(shí)內(nèi)緩慢滴加甲酸甲酯，調(diào)pH至9.0。此時(shí)水溶液變?yōu)榧t色，有少量固體析出，繼續(xù)攪拌兩小時(shí)。過濾，得類白色粉末，用40mL0.1％氨水/甲醇(1/1)溶液洗固體，干燥，得白色固體2.70g，收率17.0％，含量91.3％。
對照實(shí)施例五將37.2g(0.184摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于160mL二氯甲烷，40mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將22.5g碳酸氫鉀溶于184mL水，冷至0℃，備用；將60.6g(0.184摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于272mL二氯甲烷，加入上述碳酸氫鉀水溶液，冷至0～5℃，緩慢滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。反應(yīng)畢，補(bǔ)加水184mL，冷的50％氫氧化鈉水溶液10mL，調(diào)pH至13.5，在0～5℃攪拌30分鐘，分液，棄去有機(jī)層。繼續(xù)在0～5℃攪拌1小時(shí)，同時(shí)緩慢滴加甲酸甲酯，調(diào)pH至10.7。撤去冰浴，繼續(xù)攪拌，待溫度升至室溫，加入晶種0.83g。于半小時(shí)內(nèi)緩慢滴加甲酸甲酯，調(diào)pH至9.0。此時(shí)水溶液變?yōu)榧t色，有少量固體析出，繼續(xù)攪拌兩小時(shí)。過濾，得類白色粉末，用160mL0.1％氨水/甲醇(1/1)溶液洗固體，干燥，得白色固體8.51g，收率13.4％，含量74.9％。
對照實(shí)施例六在9mL甲苯與4mLEtOH的混合溶液中加入4.03g(0.02摩爾)間氯過氧苯甲酸(86％w/w)，溶解后，冷卻至0℃，備用；在反應(yīng)瓶中加入6.58g(1.0摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑，用60mL甲苯/6mL乙醇混和溶液溶解后，加入2.8g KHCO3與24mL水配制的緩沖溶液，再用冰浴冷卻反應(yīng)瓶至5-10℃，再緩慢滴加上述mCPBA溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。滴畢，再在冰浴下加入20mL水。用4NNaOH調(diào)節(jié)溶液pH值為13-14，分液，水層再用甲酸甲酯(5mL)調(diào)節(jié)pH至9左右，室溫?cái)嚢?h，過濾，濾餅用少量水洗滌，蒸空室溫干燥3h，再在60℃下真空干燥1.5h，得5.0克固體，收率71％，含量98％。
實(shí)施例實(shí)施例一將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩爾當(dāng)量的TritonX-100，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.14g，收率52.5％，含量96.7％。
實(shí)施例二將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩爾當(dāng)量的DDPS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.45g，收率63.9％，含量102.0％。
實(shí)施例三將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩爾當(dāng)量的CPB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mL3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.54g，收率68.8％，含量96.7％。
實(shí)施例四將4.05g(0.02摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于20mL二氯甲烷，5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將2.42g碳酸氫鉀溶于20mL水，冷至0℃，備用；將6.52g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于30mL二氯甲烷，加入1％摩爾當(dāng)量的中性表面活性劑CTAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取10mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮15mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體4.47g，收率64.7％，含量96.9％。
實(shí)施例五將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入2％摩爾當(dāng)量的CTAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.69g，收率74.5％，含量90.6％。
實(shí)施例六將4.05g(0.02摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于20mL二氯甲烷，5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將2.42g碳酸氫鉀溶于20mL水，冷至0℃，備用；將6.52g(0.02摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于30mL二氯甲烷，加入3％摩爾當(dāng)量的中性表面活性劑CTAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取10mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮15mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體5.74g，收率83.2％，含量101.8％。
實(shí)施例七將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，備用冷至0℃。將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入4％摩爾當(dāng)量的CTAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.69g，收率74.5％，含量86.7％。
實(shí)施例八將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入1％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.90g，收率83.8％，含量94.5％。
實(shí)施例九
將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入2％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.86g，收率82.1％，含量95.7％。
實(shí)施例十將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.86g，收率82.1％，含量95.9％。
實(shí)施例十一將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入4％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.86g，收率82.1％，含量96.2％。
實(shí)施例十二將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入5％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.94g，收率85.4％，含量95.3％。
實(shí)施例十三將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.84g，收率81.0％，含量99.3％。
實(shí)施例十四將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入7％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.83g，收率82.1％，含量99.3％。
實(shí)施例十五將42.3g(0.21摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于150mL二氯甲烷，75mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將24g碳酸氫鉀溶于150mL水，冷至0℃，備用；將65.8g(0.2摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于250mL二氯甲烷，加入6％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取100mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮150mL，于0℃左右避光攪拌1.5，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體60.2g，收率87.2％，含量99.09％。
實(shí)施例十六將84.6g(0.42摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于300mL二氯甲烷，150mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將48g碳酸氫鉀溶于300mL水，冷至0℃，備用；將131.6g(0.4摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于500mL二氯甲烷，加入6％摩爾當(dāng)量的SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取200mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，蒸干有機(jī)相，加入丁酮300mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體120.7g，收率87.4％，含量99.23％。
實(shí)施例十七在9mL甲苯與4mLEtOH的混合溶液中加入4.03g(0.02moL)間氯過氧苯甲酸(86％w/w)，溶解后，冷卻至0℃，備用；在反應(yīng)瓶中加入6.58g(0.02moL)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑，表面活性劑SDS 0.348克(6％摩爾當(dāng)量)，用60mL甲苯/6mL乙醇混和溶液溶解后，加入2.8g KHCO3與24mL水配制的緩沖溶液，再用冰浴冷卻反應(yīng)瓶至5-10℃，再緩慢滴加上述mCPBA溶液，保持反應(yīng)液的溫度在5-10℃之間。滴畢，再在冰浴下加入20mL水。用4NNaOH調(diào)節(jié)溶液pH值為13-14，分液，分液，水層用二氯甲烷提取，30mL×2次，合并有機(jī)層，蒸干，加入15mL丁酮，攪拌2-3h，過濾，用少量丁酮洗滌濾餅，真空干燥1.5h，得6.3克白色固體，收率91.3％，含量99.5％。
實(shí)施例十八將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入1％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.58g，收率70.0％，含量92.4％。
實(shí)施例十九將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.SmL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入2％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.57g，收率69.1％，含量97.9％。
實(shí)施例二十將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.59g，收率70.0％，含量101.0％。
實(shí)施例二十一將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入4％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.64g，收率72.0％，含量97.1％。
實(shí)施例二十二將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.59g，收率70.0％，含量95.0％。
實(shí)施例二十三將1.35g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.80g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.17g(0.006摩爾)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入7％摩爾當(dāng)量的TBAB，加入上述碳酸氫鉀水溶液。0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色奧美拉唑固體1.62g，收率72.3％，含量95.7％。
雷貝拉唑的合成實(shí)施例二十四將1.110g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.72g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.01g(0.006摩爾)2-[(3-二甲基-4-3’-甲氧基-丙氧基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％.SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至-45℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丙酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色雷貝拉唑固體1.2g，收率57％，含量95.5％。
蘭索拉唑的合成實(shí)施例二十五將1.110g(0.006摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.72g碳酸氫鉀溶于3mL水，冷至0℃，備用；將2.11g(0.006摩爾)2-[(3-二甲基-4-2’，2’，2’-三氟乙氧基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％mgSDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色蘭索拉唑固體1.53g，收率70％，含量94.1％。
艾普拉唑的合成實(shí)施例二十六將0.263g(0.00143摩爾)的間氯過氧苯甲酸(86％w/w)溶于3mL二氯甲烷，0.75mL乙醇，冷至0℃左右，備用；將0.172g碳酸氫鉀溶于1.5mL水，冷至0℃，備用；將0.500g(0.00143摩爾)5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]-1-氫-苯并咪唑溶于5mL二氯甲烷，加入6％SDS，加入上述碳酸氫鉀水溶液。冷至0～5℃，滴加上述間氯過氧苯甲酸溶液。反應(yīng)畢，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有機(jī)層，加入少量三乙胺，無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，蒸干，加入丙酮5mL，于0℃左右避光攪拌1.5h，過濾，干燥，得到白色5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1-氫-苯并咪唑固體0.292g，收率56％，含量85.4％。
表2.實(shí)施例與對比實(shí)施例的比較


a由化合物(III)為起始原料，不分離中間體進(jìn)行一步法反應(yīng)。
b以甲苯為溶劑。
CHPLC測定含量。
結(jié)果討論如表2所示將各實(shí)施例和對比實(shí)施例的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示如下1.重復(fù)專利CN 91103923.6和CN 96199057.0，在不同的反應(yīng)規(guī)模，以二氯甲烷為溶劑時(shí)，通常的收率不大于33％，無法得到專利所述的75％-90％的收率，較大規(guī)模反應(yīng)時(shí)，收率更低。
2.反應(yīng)中加入表面活性劑時(shí)，在不同的溶劑體系中，反應(yīng)的收率有明顯提高。
3.按本發(fā)明，產(chǎn)物易得，后處理簡單，反應(yīng)重現(xiàn)性好，產(chǎn)物的收率在52-91％，含量大于92％。
4.在體系中加入陰離子表面活性劑SDS，產(chǎn)物的收率大于81％，含量大于94.5％以上。
5.以二氯甲烷為溶劑時(shí)，在體系中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，能得到70％左右的收率，大于90％的含量。并且產(chǎn)物易得，后處理簡單，反應(yīng)重現(xiàn)性好。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)苯并咪唑型化合物的方法， 其中R1和R2彼此相同或不相同地選自氫、甲氧基、吡咯基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基，其特征在于所述該方法包括以下步驟步驟1使通式(II)化合物與間-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，其特征在于在有機(jī)溶劑和水的混和溶液中，加入1％～16％摩爾當(dāng)量的表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑，溶液的pH保持在7.5～8.5的條件下，將通式(II)化合物與等摩爾當(dāng)量的間-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，上述反應(yīng)完成后，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)層，可直接蒸干加入少量三乙胺的有機(jī)相，所得固體于酮類溶劑中攪拌、過濾、干燥，得到通式(I)的苯并咪唑類衍生物；步驟2
2-巰基-1H-苯并咪唑衍生物(III)和等當(dāng)量的多取代的2-氯甲基吡啶鹽酸鹽衍生物(IV)，在1％～10％摩爾當(dāng)量表面活性劑存在下，在堿性條件下于有機(jī)溶劑和水的混合溶液中攪拌回流2小時(shí)，反應(yīng)完成后，過濾，調(diào)pH＝7，用二氯甲烷萃取水相，蒸干有機(jī)層，在其中加入直鏈酮，再加石油醚，攪拌均勻，冷凍，過濾，干燥，得通式(II)的硫醚衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1的表面活性劑選于陽離子型表面活性劑，如溴化十六烷基三甲基銨、十六烷基溴化吡啶鎓，或陰離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉，或中性表面活性劑，如聚乙二醇辛基苯基醚，兩性表面活性劑，如3-(二甲基十二烷基銨)丙基-1-磺酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1的相轉(zhuǎn)移催化劑為季胺鹽，如四丁基溴化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1的有機(jī)溶劑為與水不互溶有機(jī)溶劑，如鹵代烷，芳香烷烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1是在-5至25℃進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1所用的酮類溶劑為C3～C5直鏈酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述酮類溶劑為丁酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述其中通式(I)的苯并咪唑型化合物選自奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑和泮托拉唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟2的表面活性劑選于陽離子型表面活性劑，如溴化十六烷基三甲基銨、十六烷基溴化吡啶鎓，或陰離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉，或中性表面活性劑，如聚乙二醇辛基苯基醚，兩性表面活性劑，如3-(二甲基十二烷基銨)丙基-1-磺酸鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述表面活性劑為聚乙二醇辛基苯基醚。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2的直鏈酮為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑及其前體，如奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑等的制備、分離和純化方法。首次在拉唑類藥物及其前體的合成過程中，通過加入了表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑，加快反應(yīng)速度，使反應(yīng)更完全，反應(yīng)效率和選擇性好，產(chǎn)品更單一，易于產(chǎn)品的后處理。該方法克服了先有方法重現(xiàn)性差、產(chǎn)率和產(chǎn)物純度不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，解決了后處理繁瑣、結(jié)晶困難等問題。
文檔編號C07D401/12GK1803794SQ20061002020
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日
發(fā)明者鄧金根, 朱槿, 吳君, 王啟衛(wèi), 黃秋亞, 朱劍平 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司