專利名稱：用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其組合物和用途。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(protein kinase)是人類酶蛋白中最大的一族，其組成超過500種蛋白質(zhì)。蛋白激酶在血管生長(angiogenesis)的過程中起著很重要的作用。血管生長就是在現(xiàn)存血管的基礎(chǔ)上形成新血管的過程。該過程在許多的病理過程中扮演著十分重要的角色。這些病理過程包括癌癥、慢性免疫性疾病、糖尿病視網(wǎng)膜癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及黃斑部變性?？寡苌L治療代表著治療固體腫瘤和其他與血管生長紊亂有關(guān)的疾病的一個潛在的重要手段。從一連串發(fā)布的對抗血管生長藥物(如Avastin，Nexavar和Sutent)的使用批準(zhǔn)來看，抗血管生長治療在疾病的臨床治療上的益處正在變得越來越明顯。
血管生長的過程需要多種血管生長調(diào)節(jié)因子以及多種細(xì)胞類型的共同參與。目前許多重要的血管生長調(diào)節(jié)因子已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，這包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascularendothelial growth factor或VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor或FGF)、血管蛋白1和2(angiopoietin 1 and 2或Ang1，Ang2)、以及血小板源生長因子(platelet-derived growth factor或PDGF)。與這些血管生長調(diào)節(jié)因子相對應(yīng)的受體，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGF receptors或VEGFRs)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGF receptors或FGFRs)、血管蛋白1和2的受體Tie1和Tie2、及血小板源生長因子受體(PDGF receptor)PDGFRα和PDGFRβ也相繼被發(fā)現(xiàn)。其中VEGFRs、FGFRs、Tie1和Tie2表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，PDGFRα表達(dá)于分泌VEGF的血管基質(zhì)細(xì)胞表面，而PDGFRβ則表達(dá)于血管周細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞表面。以上的各種蛋白質(zhì)分子包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tie1和Tie2共同構(gòu)成了一個復(fù)雜的分子信號傳遞網(wǎng)絡(luò)。這一信號傳遞網(wǎng)絡(luò)對在生理和病理條件下的血管生長過程起著重要的調(diào)節(jié)和控制作用(請參閱綜述Carmeliet，P.，2005)。
為阻斷血管生長，多種針對單一的血管生長調(diào)節(jié)信號分子如VEGF和FGF而設(shè)計的單克隆抗體已經(jīng)被研發(fā)出來。這些抗體在臨床前實(shí)驗及臨床實(shí)驗中表現(xiàn)出了延緩腫瘤生長的功效。但是，由于血管生長調(diào)控信號的傳遞網(wǎng)絡(luò)中信號路徑的冗余性，針對單一的信號傳遞路徑而設(shè)計的血管生長阻斷方法(如單克隆抗體)往往效率不高。與此相反，同時針對多條信號路徑而設(shè)計的血管生長阻斷方法則應(yīng)產(chǎn)生良好的效果。因此，研發(fā)針對多目標(biāo)的復(fù)用小分子蛋白質(zhì)激酶抑制劑(multiplex small molecule kinaseinhibitor)是一條獲得高效率的血管生長阻斷作用的有效途徑(請參閱綜述Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。根據(jù)這一邏輯，經(jīng)仔細(xì)篩選而獲得的能夠同時抑制多種蛋白質(zhì)激酶的小分子化合物，將能夠有效地阻斷腫瘤內(nèi)的血管生成，進(jìn)而延緩或中斷腫瘤的生長。暨今為止，美國食品和藥物管理局(USFDA)已批準(zhǔn)了兩種針對血管生長的復(fù)用小分子蛋白質(zhì)激酶抑制劑(Bayer公司的Nexavar和Pfizer公司的Sutent)的臨床使用(US FDA新藥數(shù)據(jù)庫網(wǎng)址http//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm；SutentFDA NDA#021938and#021968；NexavarFDA NDA#021923)。Nexavar被用于晚期腎癌的治療，而Sutent則用于治療晚期腎癌及胃腸道基質(zhì)癌(GIST)。綜合上述事實(shí)1)蛋白質(zhì)激酶在血管生長中具重要的調(diào)控作用；2)血管生長蛋白質(zhì)激酶抑制劑具有良好的的臨床治療效果，我們可以得出結(jié)論對于治療癌癥及與血管生長有關(guān)的疾病而言，用于阻斷血管生長的復(fù)用小分子蛋白質(zhì)激酶抑制劑是一種非常理想的藥物手段。
由于VEGFR2(KDR)和PDGFRβ均屬于Nexavar和Sutent的藥物靶標(biāo)，因而，Nexavar和Sutent的臨床療效毫無疑問地證實(shí)了抑制VEGRF2(KDR)和PDGRFRβ的活性在癌癥等疾病治療中的價值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)。因此，從藥學(xué)的角度來說，研發(fā)針對VEGFR2(KDR)和PDGFRβ的復(fù)用小分子蛋白質(zhì)激酶抑制劑以用于治療癌癥和其他與血管生長有關(guān)的疾病是非常有價值的。
本領(lǐng)域中現(xiàn)已經(jīng)公開了多種激酶抑制劑。例如，美國專利申請US2004/0209892(公布日2004年10月21日)公開了具有以下結(jié)構(gòu)的VEGFR2/KDR抑制劑。
國際專利出版物WO 2004/085425(公布日2004年10月7日)公開了具有以下結(jié)構(gòu)通式的稠合唑類化合物，如2，5-二取代的苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑作為激酶抑制劑。
國際專利出版物WO 00/09495(公布日2000年2月24日)公開了具有抑制血管形成活性的具有下式結(jié)構(gòu)的異喹啉衍生物Vatalanib(VEGFR抑制劑)。
國際專利出版物WO 98/13354公開了具有以下結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物。
國際專利出版物WO-2004014426公開VEGF受體與具有下式的酪氨酸激酶抑制劑的組合物用于治療癌癥。
然而，本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)新的蛋白激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明一方面提供了一種具有下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥， 式(I)其中X1和X2各自獨(dú)立選自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或雜芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自獨(dú)立選自氫原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及鹵素；Z2不存在，或選自-O-、-S-、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基；n和m是從0到2的整數(shù)；R1不存在或表示1、2或3個取代基，每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；籖4不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；⑷〈幕蛭慈〈耐檠豸驶?、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基；或相鄰的兩個R4基團(tuán)與所連接的碳原子一起形成芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)，所述芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)沒有被取代或被1、2、3或4個各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；⑷〈蛭慈〈耐檠豸驶?、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺酰基、和磺?；?。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥物組合物，它包含有效量的本發(fā)明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。在一個較佳的實(shí)施方案中，其中所述藥物組合物被制成選自以下的制劑形式針劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、眼藥水、或皮膚用貼膏。
本發(fā)明還有一個方面涉及上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥在制備用于治療對抑制蛋白激酶有反應(yīng)的疾病的藥物中的應(yīng)用。在一個較佳的實(shí)施方案中，所述疾病選自腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈再狹窄、自體免疫性疾病、急性炎癥、急慢性腎炎、糖尿病視網(wǎng)膜癥、牛皮癬、或黃斑部變性。
本發(fā)明提供了一些化合物能顯著地抑制VEGFR2和PDGFRβ至少其中之一的生物活性。由于Nexavar和Sutent的臨床療效證實(shí)了VEGFR2和PDGFRβ作為藥物靶標(biāo)的價值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)，這些化合物所表現(xiàn)出的對多靶標(biāo)或其中之一的抑制效力對于治療那些與血管生長有關(guān)的疾病具有極高的醫(yī)藥價值。可以從這些化合物的治療效應(yīng)中獲益的疾病包括癌癥(Gasparini，G.等人，2005)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Taylor，P.C.&Sivakumar，B.，2005；Szekanecz，Z.，Gaspar，L.& Koch，A.E.，2005；Lainer，D.T.&Brahn，E.，2005；Arima，K.等人，2005)、動脈再狹窄(Gennaro，G.，2003)、自體免疫性疾病(Ohno，A.等人，2004；Storkebaum，E.等人，2004；Kirk，S.L.&Karlik，S.J.，2003)、急慢性炎癥、急性和慢性腎炎(Konno，S.等人，2004；Suthin，K.等人，2003；Medina，J.等人，2005)、糖尿病視網(wǎng)膜癥(Campochiaro，P.A.，2004)、牛皮癬(Voskas，D.等人，2005；Leong，T.T.等人，2005；Xia，Y.P.等人，2003)、以及黃斑部變性(Rothen，M.等人，2005；Campochiaro，P.A.，2004)(參閱綜述Carmeliet，P.，2005及Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。
具體實(shí)施例方式
以下是對一些字、詞、縮寫和專有名詞的定義。這些字、詞、縮寫和專有名詞的定義與其在此之前出現(xiàn)時所代表的含義是一致的。除非所使用的背景表明了不同的含義，這些字、詞、縮寫和專有名詞的定義通篇適用。
化學(xué)式(I)包含了所有的子化學(xué)式。當(dāng)一個符號多次出現(xiàn)在化學(xué)式中，該符號每次出現(xiàn)時的定義獨(dú)立于其它任何時候出現(xiàn)時的定義。
當(dāng)不出現(xiàn)于兩個字、字母或符號之間時，“-”用來代表取代基與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)。例如，-COCH3通過碳原子與母體結(jié)構(gòu)相連。
術(shù)語“烷基”包括具有指定數(shù)目的碳原子的直鏈及分枝鏈。例如，C1-C5烷基同時代表了具有1到5個碳原子的直鏈和分枝鏈。本發(fā)明中烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基己基等等。亞烷基屬于烷基的另一個子集，意即具有與烷基相同的殘基但有兩個聯(lián)接點(diǎn)。例如，C0亞烷基意味著一個共價鍵，而C1亞烷基則是一個亞甲基。當(dāng)一個具有特定碳原子數(shù)目的基團(tuán)被命名時，所有具相同碳原子數(shù)目的幾何異構(gòu)體都包含在內(nèi)。例如，“丁基”一詞包含正丁基、仲丁基、異丁基、和叔丁基；“丙基”一詞包含正丙基和異丙基；而“低級烷基”包含具有一到四個碳原子的烷基。
“烷氧基”指具有指定碳原子數(shù)目的烷基，其通過一個氧原子橋與母體結(jié)構(gòu)相連，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基、等等?！暗图壨檠趸敝妇哂幸恢了膫€碳原子的烷氧基。
“烷硫基”指具有指定碳原子數(shù)目的烷基，其與母體結(jié)構(gòu)通過一個硫鍵相連。“低級烷硫基”指具有一至四個碳原子的烷氧基。
“?；卑ɑ鶊F(tuán)(烷基)-C(O)-、(環(huán)烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環(huán)烷基)-C(O)-。該基團(tuán)通過羰基的功能與母體結(jié)構(gòu)相連，表示一個如上定義的烷基通過酮基(-(C＝O)-)與母體結(jié)構(gòu)連接。當(dāng)?；奶荚訑?shù)目指定時，此碳原子數(shù)目包含了酮基所帶的碳原子。例如，C2?；幕瘜W(xué)式是CH3(C＝O)-。
“烷氧羰基”指一個代表式為(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其通過羰基的碳原子與母體結(jié)構(gòu)相連，其中指定的碳原子數(shù)目為烷氧基的碳原子數(shù)目。因而，C1-C6烷氧羰基代表了具有1至6個碳原子的烷氧基通過其氧原子與一羰基相連。
“氨基”指-NH2基團(tuán)。
“單-和雙-烷基氨基”包含二級和三級烷基氨基基團(tuán)，其中烷基如上定義并具有指定的碳原子數(shù)目。烷基氨基與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)在氮原子。單-和雙-烷基氨基的例子包括乙氨基、二甲氨基、和甲丙氨基。
“單-和雙-烷基氨基烷基”代表由如上所定義的單-和雙-烷基氨基與一個烷基相連構(gòu)成的基團(tuán)。
“氨基烷基”一詞指由一個氨基與一個指定碳原子數(shù)目的烷基相連組成的基團(tuán)。類似的“羥基烷基”是由一個羥基與一個烷基相連構(gòu)成的基團(tuán)。
“氨基羰基”一詞指-CONRbRc基團(tuán)，其中Rb選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、及取代或未取代的雜芳基；Rc選自氫和取代或未取代的C1-C4烷基；或者Rb和Rc以及與其相連的氮原子構(gòu)成取代或未取代的5到7元的含氮的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基也可以任選地包含1或2個額外的選自O(shè)、N或S的雜原子；各取代基各自獨(dú)立選自以下取代基C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的一個取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
“芳基”包含5或6元的芳香族的碳原子環(huán)(如苯基)、其中至少一個是芳香族的碳原子環(huán)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)(如萘基、二氫化茚基和四氫化萘基)、以及其中至少一個是芳香族的碳原子環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)(如芴基)。例如，芳基包含由5和6元的芳香族碳原子環(huán)與一個5到7元的雜烷基環(huán)融合而成的結(jié)構(gòu)，其中雜烷基環(huán)包含一或多個(如1、2或3個)選自N、O和S的原子。在僅有一個環(huán)是芳香族的碳原子環(huán)的融合雙環(huán)結(jié)構(gòu)中，其與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)既可位于芳香族的碳原子環(huán)也可位于雜烷基環(huán)。由取代的苯衍生物與環(huán)上原子的自由價所形成的二價基稱為取代的聚苯基。從單價的多環(huán)碳?xì)浠芯咦杂蓛r的碳原子上除掉一個氫原子所產(chǎn)生的二價基名稱為其對應(yīng)的單價基名稱之前加“亞”字，例如，具有兩個連接點(diǎn)的萘基稱為亞萘基。然而，芳基既不包含雜芳基也不與雜芳基的定義重疊。雜芳基將在下文分別定義。如果一或多個芳香族的碳原子環(huán)與一個芳香族的雜烷基環(huán)融合，則生成的環(huán)結(jié)構(gòu)屬于雜芳基而非在此定義的芳基范圍內(nèi)。
“芳氧基”一詞指基團(tuán)-O-芳基。
“鹵代”一詞包含氟代、氯代、溴代、碘代。“鹵素”一詞則包含氟、氯、溴、碘。
“鹵烷基”指用一個或多個鹵素原子來取代的、如上定義的、具有指定碳原子數(shù)目的烷基。取代的鹵素原子的數(shù)目通?？梢源蟮阶畲笤试S的數(shù)目。鹵烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟代乙基及五氟乙基。
“雜芳基”包含5到7元的芳香族的單環(huán)結(jié)構(gòu)，其中含一個或多個(例如1到4個，或在某種具體實(shí)施中為1至3個)選自N、O和S的雜原子而剩余的環(huán)原子為碳原子；以及雙環(huán)的雜烷基環(huán)，其中含一個或多個(例如1到4個，或在某種具體實(shí)施中為1至3個)選自N、O和S的雜原子而剩余的環(huán)原子為碳原子，并且一個芳香環(huán)中含至少一個雜原子。例如，雜芳基包含由5至7元的芳香族的雜烷基環(huán)與一個5至7元的烷基環(huán)融合而成的結(jié)構(gòu)。對于這樣一個其中僅有一環(huán)含一個或多個雜原子的雙環(huán)雜芳基結(jié)構(gòu)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)既可以在雜芳香環(huán)上也可以在烷基環(huán)上。當(dāng)雜芳基中S和O原子的總數(shù)超過1時，那些雜原子不能相鄰。在某些具體實(shí)現(xiàn)中，雜芳基中S和O原子的總數(shù)不超過2。在某些具體實(shí)現(xiàn)中，芳香雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。雜芳基的例子包括但不限于結(jié)構(gòu)體系(連接點(diǎn)位置指定為1，其余位置依序列號)如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、異惡唑啉基、惡唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、二噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、吡啶嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基、及5，6，7，8-四氫異喹啉。從單價的雜芳基中具自由價的原子上除掉一個氫原子所產(chǎn)生的二價基名稱為其對應(yīng)的單價基名稱之前加“亞”字，例如，具有兩個連接點(diǎn)的吡啶基稱為亞吡啶基。如前所定義，雜芳基既不包含芳基也不與芳基的定義重疊。
“雜芳基烷基”一詞中的雜芳烴和烷基的定義如上，而且其與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)位于烷基上。該名詞包括但不限于吡啶甲基、硫苯甲基和(吡咯基)1-乙基。
“雜環(huán)烷基”指含至少2個碳原子及1-3個雜原子的單個脂肪族環(huán)結(jié)構(gòu)，其中每個雜原子各自獨(dú)立的選自氧、硫和氮，或雜原子的組合中含此三種原子中的至少一種。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基例子包括(連接點(diǎn)位置指定為1，其余位置依序排列)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。嗎啉基亦屬此類，這包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧被指定為1位)。
“烷硫基”一詞包含下列基團(tuán)-S-(取代或未取代的烷基)、-S-(取代或未取代的芳基)、-S-(取代或未取代的雜芳基)及-S-(取代或未取代的雜環(huán)烷基)。因此，烷硫基包含C1-C6烷硫基。
“亞磺?；币辉~包含下列基團(tuán)-S(O)-H、-S(O)-(取代或未取代的烷基)、-S(O)-(取代或未取代的芳基)、-S(O)-(取代或未取代的雜芳基)、-S(O)-(取代或未取代的雜環(huán)烷基)；以及-S(O)-(取代或未取代的氨基)。
“磺?；币辉~包含下列基團(tuán)-S(O2)-H、-S(O2)-(取代或未取代的烷基)、-S(O2)-(取代或未取代的芳基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜芳基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜環(huán)烷基)、-S(O2)-(取代或未取代的烷氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的芳氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜芳氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜環(huán)氧基)；以及-S(O2)-(取代或未取代的氨基)。
“取代的”一詞在這里使用的含義是使用所選擇的一類基團(tuán)來替換指定的原子或基團(tuán)上的任何一或多個氫原子，但替換的數(shù)目不能超過指定的原子的價數(shù)。例如，當(dāng)取代基是氧代基(如，＝O)時，指定的原子上的2個氫原子將被替換。只有當(dāng)取代基和(或)化學(xué)式變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物或有用的合成反應(yīng)的中間產(chǎn)物時，這種取代基和(或)化學(xué)式變量的組合才被允許。穩(wěn)定的化合物或結(jié)構(gòu)意味著一個化合物具有足夠的穩(wěn)定度，從而該化合物可以被從反應(yīng)混合物中分離出來，并作為隨后的配劑過程中具有實(shí)際用途的成分。除非另外指出，取代基的命名被加入到母體結(jié)構(gòu)的命名之中。例如，當(dāng)[(環(huán)烷基)烷基]被列為可能的取代基時，該取代基與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)位于烷基上。
除非另外明確地定義，“取代的”烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基及雜芳基各自分別代表烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基及雜芳基，其中后者的一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團(tuán)中選取的取代基替代-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選??；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選??；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選??；每個取代或未取代的基團(tuán)或不被取代或各自獨(dú)立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
“取代的?；?substituted acyl)”指以下基團(tuán)(取代的烷基)-C(O)-、(取代的環(huán)烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的雜芳基)-C(O)-及(取代的雜環(huán)烷基)-C(O)-。這些基團(tuán)通過羰基與母體結(jié)構(gòu)相連，而且，取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自分別代表烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中后者的一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團(tuán)中選取的取代基所替代-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選??；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選?。籖c從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選?。幻總€取代或未取代的基團(tuán)或不被取代或各自獨(dú)立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。只要與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)仍然在羰基上，取代的?；系?或多個碳原子就可為氮、氧或硫所替代。
“取代的烷氧基”所指的是其烷基部份被取代的烷氧基(如，-O-(取代的烷基)，其中“取代的烷基”指一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團(tuán)中選取的取代基所替代的烷基-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選?。籖b從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；每個取代或未取代的基團(tuán)或不被取代或各自獨(dú)立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
在某些具體實(shí)施方案中，一類取代的烷氧基是“多烷氧基”或表達(dá)為-O-(取代或未取代的亞烷基)-(取代或未取代的烷氧基)，并包括一些基團(tuán)如-OCH2CH2OCH3，一些乙二醇酯如聚乙二醇，以及-O(CH2CH2O)xCH3(其中x是2-20的整數(shù)，例如，2-10和2-5)。另外一類取代的烷氧基是羥烷氧基或表達(dá)為-OCH2(CH2)yOH，其中y為1-10的整數(shù)(例如，1-4)。
“取代的烷氧羰基”指結(jié)構(gòu)為(取代的烷基)-O-C(O)-的基團(tuán)。該基團(tuán)通過其羰基部分與母體結(jié)構(gòu)連接，并且，基團(tuán)中“取代的烷基”指一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團(tuán)中選取的取代基所替代的烷基-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選??；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；每個取代或未取代的基團(tuán)或不被取代或各自獨(dú)立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
“取代的氨基”指結(jié)構(gòu)為-NHRd或-NRdRd的基團(tuán)。每個Rd各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、烷氧羰基、亞磺酰基和磺?；?，其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基一一所指的是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中1或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子各自獨(dú)立地被從下列取代基中選取的基團(tuán)替代-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選??；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選?。籖c從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選?。?
每個取代或未取代的基團(tuán)或不被取代或各自獨(dú)立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)；其中取代或未取代的?；⑼檠豸驶?、亞磺酰基和磺?；亩x如前。
“有效量”指，當(dāng)本發(fā)明的化學(xué)物質(zhì)用于患者時，能夠?qū)膊‘a(chǎn)生治療效果的化學(xué)物質(zhì)的用量。例如，一個有效劑量可以是一個足以治療對抑制蛋白質(zhì)激酶有反應(yīng)的疾病的化學(xué)物質(zhì)的用量。有效劑量可以通過試驗測量出來，例如，分析血液中化學(xué)物質(zhì)的濃度。有效劑量也可以從理論上計算出來，例如，通過計算生物有效性而獲得。
“顯著的”意味著任何可探測得到的改變具有統(tǒng)計上的顯著性。這一統(tǒng)計顯著性可以由參數(shù)或非參數(shù)假設(shè)檢驗中得出，例如，Student’s t檢驗給出p＜O.05的結(jié)果。
“患者”指一個已經(jīng)或?qū)⒁蔀橹委煛⒂^察、或試驗對象的動物如哺乳動物(例如人類)。本發(fā)明提供的方法可以同時有益于人類的治療和獸醫(yī)行業(yè)的應(yīng)用。在某些具體實(shí)施方案中，患者是哺乳動物。而在另一某些具體實(shí)施方案中，患者是人類。
“血管生成蛋白質(zhì)激酶”指參與血管生成過程的蛋白質(zhì)激酶，其包括但不限于VEGFR2和PDGFRβ。
“抑制”指由于化學(xué)式(I)代表的化合物的存在而直接或間接導(dǎo)致的蛋白質(zhì)激酶活性的降低，這一激酶活性的降低是相對于化合物不存在時激酶的活性而言。這一活性的降低可能由于化合物與蛋白質(zhì)激酶的直接相互作用所導(dǎo)致，或由于化合物與一或多個其他因子相互作用而后影響到激酶的活性所導(dǎo)致。例如，化合物的存在可以通過直接與蛋白質(zhì)激酶結(jié)合而降低其活性，或者通過(直接或間接地)導(dǎo)致另外一個因子降低蛋白質(zhì)激酶的活性，或者通過(直接或間接地)降低蛋白質(zhì)激酶在細(xì)胞或生物中的含量。
“治療”指對患者的疾病進(jìn)行的任何治療，包括防止疾病，即造成疾病的臨床癥狀停止發(fā)展；抑制疾??；減緩或阻斷臨床癥狀的發(fā)展；減輕疾病，即造成臨床癥狀的退化。
“對抑制蛋白激酶有反應(yīng)的疾病”指至少部分依賴于一或多種蛋白激酶(例如，血管生成蛋白質(zhì)激酶)的活性而存在的病理狀態(tài)。蛋白質(zhì)激酶直接或間接地參與各種細(xì)胞活動的信號傳遞路徑，如細(xì)胞分裂、分化、和遷移。對抑制蛋白激酶有反應(yīng)的疾病包括但不限于腫瘤生長、血管生成支持下的固體腫瘤的生長、以及特征為過度的局部血管生長的疾病(如糖尿病視網(wǎng)膜癥、黃斑部變性、和炎癥)。
本發(fā)明提供了化學(xué)式(I)所代表的二苯脲衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、及混合物， 式(I)其中X1和X2各自獨(dú)立選自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或雜芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自獨(dú)立選自氫原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及鹵素；Z2不存在，或選自-O-、-S-、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基；n和m是從0到2的整數(shù)；R1不存在或表示1、2或3個取代基，每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺酰基；R4不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基；或相鄰的兩個R4基團(tuán)與所連接的碳原子一起形成芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)，所述芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)沒有被取代或被1、2、3或4個各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺酰基、和磺酰基。
在某些具體實(shí)施方案中，R1代表0或1或2或3個取代基，其中各取代基獨(dú)立地從鹵代、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基之中選取。在某些具體實(shí)施方案中，R1代表1或2或3個取代基，其中各取代基獨(dú)立地從鹵代、甲基、和甲氧基之中選取。在某些具體實(shí)施方案中，R1代表一個從鹵代、甲基、和甲氧基之中選取的取代基。在某些具體實(shí)施方案中，R1不出現(xiàn)。
在某些具體實(shí)施方案中，R4代表0至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、鹵代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的苯氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R4代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R4代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取鹵代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實(shí)施方案中，R4代表3個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取氫原子、鹵代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基，而且3個取代基中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實(shí)施方案中，R4代表2個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取氫原子、鹵代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基，而且2個取代基中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實(shí)施方案中，R4不出現(xiàn)。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從嘧啶基和取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基從單、雙、及三取代的嘧啶基之中選取，其中每個取代基各自獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從嘧啶基和取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基從單、雙、及三取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、鹵代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從嘧啶基和取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基從單、雙、及三取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基從單、雙、及三取代的嘧啶-4-基之中選取，其中每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基從單、雙、及三取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、鹵代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6?；1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基從單、雙、及三取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7是嘧啶-4-基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從吡啶基和取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基從單、雙、及三取代的吡啶基之中選取，其中每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從吡啶基和取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基從單、雙、及三取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、鹵代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從吡啶基和取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基從單、雙、及三取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基從單、雙、及三取代的吡啶-4-基之中選取，其中每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基從單、雙、及三取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、鹵代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7從吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基從單、雙、及三取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基上的取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R7是吡啶-4-基。
在某些具體實(shí)施方案中，X1和X2均為N。
在某些具體實(shí)施方案中，X1是N及X2是CH。
在某些具體實(shí)施方案中，相鄰的兩個R4基團(tuán)與所連接的碳原子一起形成的芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)為5元或6元環(huán)，其具有1或2個選自O(shè)、S或N的雜原子。在更佳的實(shí)施方案中，所述芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)與所連接的苯環(huán)形成了雙環(huán)體系，所述雙環(huán)體系選自苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、酞嗪、喹喔啉。
在某些具體實(shí)施方案中，X1是N及X2是CH，R1基團(tuán)取代在吲哚環(huán)的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環(huán)的4位上。
在某些具體實(shí)施方案中，X1是N及X2是N，R1基團(tuán)取代在苯并咪唑環(huán)的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環(huán)的4位上。
在某些具體實(shí)施方案中，Z選自-O-、-S-、C1-C5亞烷基、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基。
在某些具體實(shí)施方案中，取代基-ZR7具有由化學(xué)式(II)所代表的結(jié)構(gòu)， 化學(xué)式(II)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；?、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基；Y1和Y2各自獨(dú)立地從CH和N中選取。
在某些具體實(shí)施方案中，Y1和Y2中至少其一為N。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；⑷〈幕蛭慈〈耐檠豸驶?、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；⑷〈幕蛭慈〈姆紵N基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、取代的或未取代的氨基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取取代的或未取代的氨基、鹵代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8不出現(xiàn)。
在某些具體實(shí)施方案中，所述化合物具有化學(xué)式(III)所示的結(jié)構(gòu)
化學(xué)式(III)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；⑷〈蛭慈〈姆紵N基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基；Y1和Y2各自獨(dú)立地從CH和N中選取；R5和R6各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；?、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、及取代或未取代的雜環(huán)烴基。
關(guān)于R1的描述與對化學(xué)式(I)所代表的化合物的描述中相同。
在某些具體實(shí)施方案中，X1和X2中至少其一為N。
在某些具體實(shí)施方案中，Y1和Y2中至少其一為N。
在某些具體實(shí)施方案中，R5和R6分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取氫原子、鹵代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R5和R6中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實(shí)施方案中，R5和R6分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取鹵代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；⑷〈幕蛭慈〈耐檠豸驶?、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、氨基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取氨基、鹵代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8不出現(xiàn)。
在某些具體實(shí)施方案中，所述化合物具有化學(xué)式(IV)所示的結(jié)構(gòu) 化學(xué)式(IV)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；⑷〈蛭慈〈姆紵N基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基；Y1和Y2各自獨(dú)立地從CH和N中選??；R6和R11各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C3烷基、取代的或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺酰基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、及取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
此處，關(guān)于R1的描述與對化學(xué)式(I)所代表的化合物的描述中相同。
在某些具體實(shí)施方案中，X1和X2中至少其一為N。
在某些具體實(shí)施方案中，Y1和Y2中至少其一為N。
在某些具體實(shí)施方案中，R6和R11分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取氫原子、鹵代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R6和R11中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實(shí)施方案中，R6和R11分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取鹵代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取羥基、氰基、氨基、鹵代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨(dú)立地從下列基團(tuán)中選取氨基、鹵代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實(shí)施方案中，R8不出現(xiàn)。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明優(yōu)選的化學(xué)物質(zhì)包含以下化合物1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-脲；(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-亞甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-脲及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、及混合物。
本發(fā)明各個化學(xué)式代表的化合物包括但不限于化學(xué)式代表的化合物的光學(xué)同分異構(gòu)體、消旋異構(gòu)體及其它混合物。而且，所述化合物還包括其中帶有雙鍵的化合物的Z-和E-式(或順-和反-式)結(jié)構(gòu)。單個的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體(例如，有光學(xué)活性的構(gòu)形)可以通過非對稱合成或分離消旋異構(gòu)體來獲得。消旋異構(gòu)體的分離可以通過傳統(tǒng)的手段來實(shí)現(xiàn)如在加入分離劑的情況下進(jìn)行結(jié)晶，也可以使用液相層析的方法來實(shí)現(xiàn)如使用手征對稱性高壓液相層析(chiral HPLC)柱。當(dāng)化合物存在互變異構(gòu)形式時，本發(fā)明的化學(xué)物質(zhì)包含了化合物所有的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明的化合物還包括但不限于所示化學(xué)式代表的化合物和化合物的所有的藥學(xué)上可接受的形式?；衔锏乃帉W(xué)上可接受的形式包括藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、晶體形式(包括多態(tài)晶體(polymorphs)和包含物(clathrates))、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、及混合物。在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式出現(xiàn)。因此，“化學(xué)物質(zhì)”一詞的含義也包括了藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、晶體形式、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、及混合物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于與無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、等等)和有機(jī)酸鹽(如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、及鏈烷酸鹽(如乙酸鹽和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4)等等)。與此類似，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、及氨。
此外，如果獲得的化學(xué)式(I)代表的化合物是酸性鹽，則游離堿可通過堿化酸性鹽溶液而獲得。與此相反，如果獲得的反應(yīng)產(chǎn)物是游離堿，則可以將游離堿溶解于一種合適的有機(jī)溶劑之中，并對溶液進(jìn)行酸處理以獲得加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的加成鹽。這一過程與常規(guī)的從堿性化合物生成酸性加成鹽的方法是一致的。這一領(lǐng)域的專業(yè)人員應(yīng)有能力提出各種適合于生成無毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽的合成方法。
如上所述，前體藥也落入化學(xué)物質(zhì)的范疇內(nèi)，例如，化學(xué)式(I)代表的化合物的酯或酰胺的衍生物?！扒绑w藥(prodrug)”一詞包括任何化合物，當(dāng)給予患者時，能被轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(I)代表的化合物。例如，患者體內(nèi)的代謝過程將前體藥轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(I)代表的化合物。前體藥的例子包括但不限于化學(xué)式(I)代表的化合物中的功能基團(tuán)(如羥或酰胺基)的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯等類似的衍生物。
“溶劑合物”一詞指由一個化合物和一種溶劑相互作用后產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)。合適的溶劑合物可以成為藥學(xué)上可接受的溶劑合物，例如，水合物(包含一水水合物和半水水合物)。
“螯合劑”一詞指通過在兩(或多)點(diǎn)上將一個化合物和一個金屬離子整合而成的化學(xué)物質(zhì)。
“非共價復(fù)合物”一詞指通過一個化合物和另外一個分子相互作用而產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，其中該化合物與該分子之間不形成共價鍵。例如，這種復(fù)合化可通過van derWaals作用力、氫鍵、和靜電作用力(又稱離子鍵)來實(shí)現(xiàn)。
“活性物質(zhì)”一詞用于指稱具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)。在某些具體實(shí)施方案中，一種“活性物質(zhì)”是一種具有藥學(xué)用途的化合物。例如，一種活性物質(zhì)可以是一種抗腫瘤藥物。
化學(xué)式(I)所代表的化合物或該化合物的鹽及本發(fā)明中的其他化合物可通過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)過程來合成。本發(fā)明將利用以下的反應(yīng)路線及合成產(chǎn)物為例來闡述這一化學(xué)反應(yīng)過程。對于具普通水準(zhǔn)的有機(jī)合成專業(yè)人員而言，本發(fā)明對這一化學(xué)反應(yīng)過程的描述將是顯而易見的。
以下對這一化學(xué)反應(yīng)過程的描述(反應(yīng)路線1)構(gòu)成了本發(fā)明的其中一部分
反應(yīng)路線1反應(yīng)路線1中，第一步(step1)化合物102中，X1為N或CH，X2為H、F、Cl或Br；化合物102先在惰性溶劑，如THF(四氫呋喃)或環(huán)己烴中溶解，其用量為化合物102的5～50倍(V/W)；再加一種堿，如NaH(氫化鈉)、Na2CO3(碳酸鈉)或NaHCO3(碳酸氫鈉)，其用量為化合物102的1～3倍(摩爾比)；待反應(yīng)混合物完全溶解后，再向其中加1～1.5倍摩爾比的化合物103，然后在0℃～70℃攪拌反應(yīng)2hr～24hr；反應(yīng)畢，加水混勻，用AcOEt(乙酸乙酯)提取，合并有機(jī)相，進(jìn)一步純化得到化合物104。注意如所用堿為NaH，則反應(yīng)溫度應(yīng)較低(0℃～30℃)；如用其它堿，反應(yīng)溫度可提高。
反應(yīng)路線1中，第二步(step2)化合物104溶解于溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯或含有它(們)的混合溶劑中，加催化劑Ni或Pd/C，在常溫常壓(氫壓)下加氫還原約2～5hr。還原畢，過濾，進(jìn)一步純化得到化合物105。
反應(yīng)路線1中，第三步(step3)化合物105在惰性溶劑，如THF、環(huán)己烴、三氯甲烷、二氯甲烷或石油醚中溶解后，再向其中加同摩爾比的化合物106，然后在0℃～40℃攪拌反應(yīng)2hr～24hr；反應(yīng)畢，加水，過濾，合并處理有機(jī)相，進(jìn)一步純化得到化合物107。
反應(yīng)路線1中，第四步(step4)化合物107加入到5～10倍(V/W)、5mol/L HCl/AcOEt或2～5倍(V/W)TFA(三氟乙酸)中，在0℃～10℃攪拌反應(yīng)0.5hr～3hr。反應(yīng)畢，減壓抽干溶劑或加水、加堿中和至PH約7.0，分離并用AcOEt提取，合并有機(jī)相，進(jìn)一步純化得到化合物101。
關(guān)于反應(yīng)路線1的說明V體積，其單位為毫升(ml)；W重量，其單位為克(g)；Boc叔丁氧羰基，為氨基的保護(hù)基。
為了篩選相應(yīng)的抑制劑，首先克隆和表達(dá)VEGFR2(KDR)和PDGFRβ蛋白質(zhì)中含完整的激酶活性中心的該受體激酶的細(xì)胞內(nèi)部分，并保證克隆和表達(dá)的部分受體激酶蛋白保存了完整激酶的活性。對受體激酶活性的分析檢測可以通過使用LanthaScreenTMTR-FRET(Invitrogen)測試純化的部分受體激酶蛋白的活性來進(jìn)行。通過在激酶測試反應(yīng)中加入化學(xué)式(I)所代表的化合物，LanthaScreenTMTR-FRET測試便可以篩選出某些能夠有效地抑制VEGFR2(KDR)或/和PDGFRβ激酶活性的化合物。
本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、及混合物可單獨(dú)配制，或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體如溶劑、稀釋劑等組合以便給藥，并可以下列劑型口服片劑、膠囊劑、可分散的粉末、顆粒、例如含有大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、例如含有10-50％糖的糖漿以及例如含有20-50％乙醇的酏劑等，或是以無菌可注射溶液或等滲介質(zhì)中含大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液形式腸胃外給予。這些藥物制劑可含有，例如，大約0.05-90％的活性組分與載體組合，更通常的在5％-60％(重量)之間。
因此，本發(fā)明另一方面還提供了一個藥物組合物。該組合物包含了至少一種本發(fā)明所描述的化學(xué)物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽(尤其是鹽酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、及葡萄糖醛酸酯)、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、和混合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、或輔助劑、或載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以以口服的形式來實(shí)現(xiàn)，例如片劑或膠囊；以非口服的注入形式(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、靜脈滴注、眼滴、吸入或噴霧)來實(shí)現(xiàn)，例如無菌溶液、懸濁液或乳劑；以敷于體表的形式來實(shí)現(xiàn)，例如油膏或乳劑膏；或以肛塞的形式來實(shí)現(xiàn)，例如栓劑。
通常，用于藥物組合物中的固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子性表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、它們適合活性組分特征及所需的具體給藥形式。該組合物中還可包括制備藥物組合物中常用的佐劑例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。從容易制備和給藥角度出發(fā)，較佳的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和填充固體或液體的膠囊?？诜o予化合物是較佳的。在一些情況下，可能希望直接將化合物以氣溶膠形式給予氣管?？傊陨纤幬锝M合物可以使用常規(guī)的賦形劑以傳統(tǒng)的方式來制作。
如通過腸胃外或腹膜內(nèi)的方式給予，這些活性化合物作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液可以制備在水中與諸如羥丙基纖維素等表面活性劑混合。分散液還可制備在甘油、聚乙二醇液體及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，用來防止微生物生長。
適用于注射用途的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液，以及用來當(dāng)場制備無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，劑型都必須是無菌的，并且是便于注射的液體。它必須在生產(chǎn)和保藏條件下穩(wěn)定，必須能抵抗諸如細(xì)菌和真菌等微生物污染作用。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和聚乙二醇液體)的溶劑或分散介質(zhì)，其合適的混合物以及植物油。
本發(fā)明的藥物組合物可以用劑量單位來描述。在某些具體實(shí)施方案中，通常以5到5000mg/m2體表面積的劑量將化合物給予溫血動物，例如大約0.1到100mg/kg。在一定的范圍內(nèi)如1-100mg/kg(最好1-60mg/kg)的單位劑量是可以預(yù)想到的、通常能產(chǎn)生一定療效的劑量形式的藥物。一個單位的劑量的形式如一片藥或一粒膠囊通常含有1到500mg的有效成分。
藥物的使用頻率依所使用的化合物和疾病不同而有所變化。在某些具體實(shí)施方案中，通常服藥4次或更少。在某些具體實(shí)施方案中，服藥次數(shù)也可能是每天一到二次。
本發(fā)明還提出了將化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、或混合物用于疾病的治療。所治療的疾病應(yīng)對由于治療而導(dǎo)致的人或動物體內(nèi)的蛋白激酶活性的抑制有反應(yīng)。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明所描述的化合物至少對VEGFR2和PDGFRβ中的一種具有抑制作用。因此它們對于抗血管生長是很有價值的。在某些具體實(shí)施方案中，某些化合物對VEGFR2和PDGFRβ激酶都具有抑制作用。所以這些化合物對于抗血管生長也是很有價值的。
本發(fā)明進(jìn)一步提出將化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、混合物中的一種作為藥物，用于溫血動物(含人類)體內(nèi)制造抗血管生成的效應(yīng)。
本發(fā)明更進(jìn)一步提出將化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、混合物用于制造能在溫血動物(如人類)體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成效應(yīng)的藥物。
本發(fā)明還進(jìn)一步提出用于在溫血動物(如人類)體內(nèi)制造抗血管生成效應(yīng)的方法，其中該動物對抗血管生成治療有需求，而且，該療法包括將有效劑量的化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、結(jié)晶、螯合劑、非共價復(fù)合物、前體藥、或混合物使用在該動物上。
如上所述，取決于被治療的對象、給藥的途徑和被處理病癥的嚴(yán)重程度，針對某一特定疾病的治療或預(yù)防處理所需的劑量的大小需作相應(yīng)地調(diào)整。通常情況下，一天的劑量控制在1到60mg/kg的范圍內(nèi)。但日劑量必須根據(jù)治療的對象、給藥的途徑、和病癥的嚴(yán)重程度來調(diào)整。因而，最佳劑量應(yīng)由治療病體的醫(yī)生或護(hù)士來決定。
如前所定義的抗血管生長療法可以單獨(dú)作為一種治療手段，也可以與其他一至多種物質(zhì)或療法聯(lián)合作為一種治療手段。這種聯(lián)合治療方式可以通過同時，依序或完全分開的實(shí)施聯(lián)合療法中的單個療法來實(shí)現(xiàn)。在腫瘤醫(yī)治的領(lǐng)域中，聯(lián)合使用各種不同的治療方法來醫(yī)治癌癥病人是很常見的。在這種聯(lián)合療法的構(gòu)成中，除了前述的抗血管生長的療法外，常見的其他構(gòu)成療法還包括手術(shù)、輻射療法、和化學(xué)療法。
在某些具體實(shí)施方案中，至少化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、結(jié)晶、螯合物、非共價復(fù)合物、前體藥物和它們的混合物之一的化學(xué)物質(zhì)，與另外至少一種活性單體以單劑量的形式結(jié)合在一起。放射療法的抗腫瘤藥物既可以單獨(dú)使用，也可以與化學(xué)療法藥物聯(lián)合使用?？梢耘c至少一種上述的化學(xué)物質(zhì)聯(lián)合使用的合適的抗腫瘤療法見下例。一般而言，這類抗腫瘤療法的例子包括微管穩(wěn)定劑，例如紫杉醇(商品名Taxol)、多烯紫衫醇(商品名Taxotere)、埃坡霉素A(epothiloneA)、埃坡霉素B(epothilone B)、脫氧埃坡霉素A(desoxyepothilone A)、脫氧埃坡霉素B(desoxyepothilone B)或它們的衍生物；微管破壞劑；烴化劑；抗代謝物；表葉毒素；一個抗瘤劑酶；一個拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；甲基芐肼；米托蒽醌；鉑絡(luò)合物；生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑；生長抑制因子；激素/抗激素治療劑和造血生長因子。
典型的抗腫瘤療法的例子包括蒽環(huán)類抗生素、長春藥屬、絲裂霉素類、爭光霉素類、細(xì)胞毒素類核苷、紫杉烴類、埃坡霉素類、discodermolide、蝶啶族藥物、二炔烯類(diynenes)、鬼臼毒素類；這些例子中優(yōu)選的是阿霉素、去甲柔紅霉素、柔紅霉素、氨喋呤、甲氨喋呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、甲基絲裂霉素、赫賽汀(herceptin)、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒衍生物(如鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙磷酸鹽、鬼臼噻吩甙)、美法侖、長春堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、長春羅新、紫杉醇和類似物。其它抗腫瘤劑包括磷雌氮芥、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、爭光霉素、他莫西芬、異磷酰胺、六甲基蜜胺、三乙烯硫代磷酰胺、idatrexate、曲美沙特、卡巴咪唑、L-門冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷、比卡魯胺、氟他米特、醋酸亮丙瑞林、吡啶苯并吡咯衍生物、干擾素和白介素。
在某些具體實(shí)施方案中，至少化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、結(jié)晶、螯合物、非共價復(fù)合物、前體藥物和它們的混合物之一的化學(xué)物質(zhì)，能與一種抗炎癥藥劑(抗炎藥)聯(lián)合給藥?？寡姿幇∟SAIDs(非甾體抗炎藥)、非特異性的和COX-2(環(huán)氧化酶2)特異性的環(huán)氧化酶抑制劑、含金化合物、皮質(zhì)激素、甲氨喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑和氨甲喋呤。NSAIDs(非甾體抗炎藥)包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、雙氯酚酸鈉復(fù)合物、米索前列醇、舒林酸、噁丙嗪、雙氟尼酸、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、非諾洛芬、酮基布洛芬、萘丁美酮、磺胺柳氮吡啶、托美丁鈉和羥氯喹。NSAIDs(非甾體抗炎藥)的例子還包括COX-2(環(huán)氧化酶2)特異性抑制劑(如一個能抑制COX-2的化合物，其針對COX-2的IC50值至少低于其針對COX-1的IC50值的50倍)，如塞來考昔、伐地考昔、lumiracoxib、艾托考昔和/或羅非考昔。在某些具體實(shí)施方案中，抗炎劑也可以是水楊酸鹽；水楊酸鹽包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、水楊酸鈉、、水楊酸鎂和膽堿。抗炎劑還可以是皮質(zhì)類甾醇，例如可的松、地塞米松、甲基氫化潑尼松、去氫氫化可的松、去氫氫化可的松磷酸鈉和潑尼松。在某些具體實(shí)施方案中，抗炎劑可以是含金化合物，如金、硫代蘋果酸或金諾芬鈉。在某些具體實(shí)施方案中，抗炎劑也可以是代謝抑制劑，如二氫葉酸還原酶抑制劑，氨甲基葉酸或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，來氟米特。本發(fā)明的某些具體實(shí)施還包括某些聯(lián)合給藥，其中使用的抗炎劑可以是抗-C5單克隆抗體(例如eculizumab或pexelizumab)，TNF(腫瘤壞死因子)拮抗劑(如entanercept或infliximab(英夫利昔單抗))，抗-TNFα單克隆抗體，或至少免疫抑制劑中的一種如氨甲蝶呤、來氟米特、環(huán)孢霉素A、他克莫司、硫唑嘌呤或麥考酚酸莫酯的活性化合物。
如上所述，由于其抗血管生長的效力，本發(fā)明中定義的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、結(jié)晶、螯合物、非共價復(fù)合物、前體藥物和它們的混合物具有極高的價值。血管生長是一個在已存血管的基礎(chǔ)上形成新血管的過程。由于血管生長在很多病理狀態(tài)(包括但不限于腫瘤(Gasparini，G.等人，2005)、慢性炎癥(Konno，S.等人，2004；Suthin，K.等人，2003；Medina，J.等人，2005)、糖尿病視網(wǎng)膜癥(Campochiaro，P.A.，2004)、及黃斑部變性(Rothen，M.等人，2005；Campochiaro，P.A.，2004))下具有關(guān)鍵作用，可以預(yù)見，本發(fā)明所描述的化學(xué)物質(zhì)將對許多疾病的醫(yī)治具有功效。尤其可以預(yù)見的是，本發(fā)明所描述的化學(xué)物質(zhì)將能有效地減緩固體腫瘤(例如，直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肺癌、和皮膚癌)的生長。更為特別的是，本發(fā)明所描述的化學(xué)物質(zhì)將能有效地抑制與VEGFR2和/或PDGFRβ相關(guān)的固體腫瘤的生長。當(dāng)腫瘤的生長和擴(kuò)散依賴于VEGFR2和/或PDGFRβ，這種對固體腫瘤生長的抑制作用將尤其有效(參閱綜述Gasparini，G.等人，2005)。
在某些具體實(shí)施方案中，使用化學(xué)式(I)代表的化合物以及含有該化合物的藥物組合物能夠產(chǎn)生效應(yīng)的生理條件和疾病包括但不限于牛皮癬、血管生長、腫瘤(例如，慢性粒細(xì)胞性白血病、胃腸道基質(zhì)癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、反復(fù)性卵巢癌、前列腺癌尤其是激素不應(yīng)性的前列腺癌、腎癌、頭頸癌、或直腸癌)、免疫調(diào)節(jié)(移植物排斥反應(yīng))、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Parkinson氏病、老年性癡呆癥、糖尿病(如II型糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜癥)、膿毒性休克、等等。
除了在醫(yī)療上的應(yīng)用之外，化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、結(jié)晶、螯合物、非共價復(fù)合物、前體藥物和它們的混合物還可作為藥學(xué)研究的工具，用于VEGFR2和/或PDGFRβ激酶活性抑制劑的離體測試系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化。這類離體測試系統(tǒng)可用于評估VEGFR2和/或PDGFRβ激酶活性抑制劑在試驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠、和小鼠中的效應(yīng)。
以下是本發(fā)明的實(shí)施例。實(shí)施例僅作演示目的，對發(fā)明的可能實(shí)施方式不具限制作用。
下表所列的是將出現(xiàn)在實(shí)施例中的英文縮寫及其所代表的中英文全稱。如有不含于下表中的英文縮寫出現(xiàn)在實(shí)施例中，則其代表得到普遍接受的含義。
DMSO＝二甲亞砜g＝克hr＝小時IC50＝產(chǎn)生50％抑制效應(yīng)所需的濃度mg＝毫克min＝分鐘ml＝毫升mol＝摩爾mmol＝毫摩爾mM＝毫摩
μM＝微摩Mpa＝兆帕MS＝質(zhì)譜分析ng＝納克nm＝納米nM＝納摩TFA＝三氟乙酸實(shí)施1.化合物N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲的合成 4-硝基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑5.0g(0.031mol)4-硝基-苯并咪唑，加200ml環(huán)己烷溶解，冰浴冷卻至0℃，攪拌下加1.2g(0.045mol)NaH(90％)，并保溫0.5hr；緩慢加入10.5g(0.037mol)3-叔丁氧羰氨基-溴芐，再于室溫下反應(yīng)12hr；反應(yīng)畢，加50ml水，分離有機(jī)相，再以AcOEt(50ml×3)萃取水相；合并有機(jī)相，加無水MgSO4干燥，過濾，減壓抽干溶劑，所得固體以硅膠柱層析純化(MeOH/CHCl3洗脫)，得黃色固體8.1g，收率72％。
4-氨基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑8.1g(0.022mol)4-硝基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑，加80ml甲醇攪拌溶解后，加0.4g Pd/C，在0.1Mpa氫壓、室溫下攪拌反應(yīng)2hr；反應(yīng)畢，過濾，減壓抽干溶劑，所得固體以硅膠柱層析純化(MeOH/CHCl3洗脫)，得白色固體5.9g，收率79％。
N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲5.9g(0.017mol)4-氨基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑，加60ml二氯甲烷溶解后，冰浴冷卻至0℃，緩慢加入3.7g(0.017mol)2-氟-5-溴-異氰酸苯，再于室溫下反應(yīng)24hr；反應(yīng)畢，加50ml水，過濾，并以少量冷二氯甲烷洗，得白色固體；合并濾液和洗液，冷至-10℃，過濾，并以少量冷二氯甲烷洗，得白色固體；合并所得白色固體，得4.5g，收率47％。
N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲于12ml TFA中，加4.5g(0.0081mol)N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲，在室溫下反應(yīng)0.75hr；反應(yīng)畢，減壓抽干TFA，所得固體以硅膠柱層析純化(MeOH/CHCl3洗脫)，得白色固體3.0g，收率82％。
實(shí)施2.更多化合物的合成以與實(shí)施例1類似的方法，合成得到下表1中的化合物。
表中報告的MS數(shù)據(jù)在以下實(shí)驗條件下獲取與Agilent 1100HPLC相連的Finnigan LCQ DECA XP離子井質(zhì)譜儀使用電子噴霧離子源。該儀器攜帶LockSpray源以進(jìn)行精確的質(zhì)量測量。該質(zhì)譜儀的分辨率被調(diào)至5000(FWHM)以用于采集100-1000Da之間的正離子模質(zhì)譜。在質(zhì)譜測量中，亮氨酸腦啡肽(Leucine enkephalin，556.2771[M+H]+)被用于提供質(zhì)量參照。
表1





實(shí)施例3.有效化合物的高通量篩選試驗以下將描述用于測量VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的生物化學(xué)實(shí)驗方法和步驟。該實(shí)驗方法可用于測試本發(fā)明中所描述的化合物，并可用來鑒別和發(fā)現(xiàn)各種VEGFR2和PDGFRβ的小分子抑制劑。
用于抑制劑篩選實(shí)驗中的VEGFR2(KDR)蛋白質(zhì)僅包含該受體蛋白暴露于細(xì)胞質(zhì)中的部分，即其氨基酸序列中自806位的甲硫氨酸起之后的部分。而實(shí)驗中使用的PDGFRβ蛋白質(zhì)則包含該受體蛋白中的酪氨酸激酶功能區(qū)(tyrosine kinase domain)部分。由于這兩種部分蛋白質(zhì)在功能上與其整體結(jié)構(gòu)等同，因而被用來代替其整體結(jié)構(gòu)以用于測試化合物對蛋白激酶活性的抑制作用(Oncogene，1990，5519-524)。為構(gòu)建兩種測試用的受體蛋白分子，首先對其cDNA分子進(jìn)行克隆和分離(Molecular CloningA Laboratory Manual，Sambrook等人，1989)，并將所需的cDNA分子片斷克隆入昆蟲桿狀病毒載體(baculoviurs vector)以用于后續(xù)的蛋白質(zhì)表達(dá)和純化(The BaculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)。
對VEGFR2和PDGFRβ蛋白質(zhì)激酶的表達(dá)及純化根據(jù)公開的標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。經(jīng)酶活性測試合格后，每一批新獲取的蛋白質(zhì)激酶被分裝成小份后冷藏于-70℃的環(huán)境中。在酶活性測試實(shí)驗中，使用酶稀釋緩沖液稀釋蛋白質(zhì)激酶至不同濃度以用于滴定酶溶液的活性濃度。一般來說，首先配制1X酶緩沖液，即將4毫升的5X酶緩沖液和激酶所需的其它反應(yīng)物，如MnCl、DTT、和調(diào)鈣蛋白，加到一定的容器里，最后用水稀釋至最終體積為20毫升。將測試中所用的蛋白激酶用上述的1X酶緩沖液按1比2000的比例稀釋，并在用于測試的96孔反應(yīng)板中的每孔加入50微升已稀釋好的激酶溶液。
Invitrogen公司的Z’-LYTE蛋白激酶測試包(Part#PV3192)被用于化合物的高通量篩選(high-throughput screening)。在展開篩選實(shí)驗前，必須先確定和優(yōu)化各項實(shí)驗參數(shù)如反應(yīng)時間、孵化溫度、及所需的蛋白質(zhì)激酶和ATP的濃度，從而在激酶反應(yīng)中獲得最大程度的底物磷酸化。首先，將所要測試的化合物小心地溶解于DMSO中至10mM的濃度，并將溶液保存于-20℃的環(huán)境中。同時，準(zhǔn)備好底物溶液，即用PBS按1∶500的比例將Poly-Glu、Ala、和Tyr(Sigma P3899)稀釋至1mg/ml的濃度。篩選的前一天，將100μl已稀釋好的底物溶液加入96孔反應(yīng)板的每一孔中，將反應(yīng)板封上后放入4℃過夜。第二天，倒掉底物溶液并用PBST(含0.05％(v/v)TWEEN20的PBS)將反應(yīng)板孔洗一次，并按順序加入下列物質(zhì)到每一孔中2.5μl的4X化合物溶液(于4％DMSO中)、5μl的激酶/多肽底物混合物溶液、及4X的ATP溶液。準(zhǔn)備100％抑制效應(yīng)(無ATP)的對照反應(yīng)時，將2.5μl的4％DMSO與5μl的激酶/多肽底物混合物溶液及1.33X激酶緩沖液混合。準(zhǔn)備0％抑制效應(yīng)的對照反應(yīng)時，將2.5ul的4％DMSO與5μl的激酶/多肽底物混合物溶液及2.5μl的4X ATP溶液混合。準(zhǔn)備100％底物磷酸化的對照反應(yīng)時，將2.5μl的4％DMSO與5μl的磷酸化多肽底物溶液及2.5μl的4XATP溶液混合。最終的總反應(yīng)體積達(dá)到10μl。振動多孔反應(yīng)板以混合各孔中的激酶反應(yīng)，而后在室溫下反應(yīng)一小時。下一步，在每個反應(yīng)中加入5μl的顯影液(development solution)并繼續(xù)反應(yīng)一小時。最后，在每個反應(yīng)中加入5μl的停止液(stop reagent)以停止反應(yīng)。每個反應(yīng)中產(chǎn)生的熒光信號可通過適當(dāng)?shù)臒晒夤舛扔嫓y量出來。相關(guān)的實(shí)驗數(shù)據(jù)如熒光激發(fā)率(emission ratio)、多肽底物的磷酸化百分比、Z’因子值等可根據(jù)測試包所提供的方法計算出來。
用上述方法測試實(shí)施例二中的化合物對VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用(結(jié)果列于下表2中)，其中某些化合物對VEGFR2蛋白激酶活性的抑制作用表現(xiàn)出1μM或更低的IC50值。另外某些化合物對PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用表現(xiàn)出1μM或更低的IC50值。還有某些化合物同時對VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用都表現(xiàn)出了1μM或更低的IC50值。
表2



盡管本發(fā)明的一個實(shí)施方案在此已得到描述，但在本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)，仍然存在著各種各樣可能的、對這些具體實(shí)施進(jìn)行的修改甚至替換。因此，必須指明的是，此處對本發(fā)明的描述僅作演示目的而非限定本發(fā)明的實(shí)施方式。
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權(quán)利要求
1.一種具有下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥， 式(I)其中X1和X2各自獨(dú)立選自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或雜芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自獨(dú)立選自氫原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及鹵素；Z2不存在，或選自-O-、-S-、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基；n和m是從0到2的整數(shù)；R1不存在或表示1、2或3個取代基，每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；⑷〈蛭慈〈耐檠豸驶?、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺酰基、磺酰基；R4不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的?；?、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基；或相鄰的兩個R4基團(tuán)與所連接的碳原子一起形成芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)，所述芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)沒有被取代或被1、2、3或4個各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺?；⒑突酋；?。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1和X2均為N。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1是N及X2是CH。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中Z選自-O-、-S-、C1-C5亞烷基、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中取代基-ZR7具有由化學(xué)式(II)所代表的結(jié)構(gòu)， 化學(xué)式(II)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；?、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基；Y1和Y2各自獨(dú)立地從CH和N中選取。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R7選自苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基沒有被取代或1、2、3、4或5個選自下組的取代基取代羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷酰氨基、C1-C6烷氧酰氨基、鹵代的C1-C6烷氧酰氨基、吡嗪基氨基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R7為嘧啶-4-基或吡啶-4-基，所述嘧啶-4-基或吡啶-4-基沒有被取代或1、2、3、4或5個選自下組的取代基取代羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷酰氨基、C1-C6烷氧酰氨基、鹵代的C1-C6烷氧酰氨基、吡嗪基氨基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R1表示1、2或3個取代基，所述每個取代基各自獨(dú)立地選自下組基團(tuán)鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R4代表1、2、3、4或5個取代基，所述每個取代基選自羥基、氰基、鹵代、C1-C6烷基、鹵代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中所述化合物具有化學(xué)式(III)所示的結(jié)構(gòu) 化學(xué)式(III)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺酰基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基；Y1和Y2各自獨(dú)立地從CH和N中選??；R5和R6各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺酰基、磺酰基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、及取代或未取代的雜環(huán)烴基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中所述化合物具有化學(xué)式(IV)所示的結(jié)構(gòu) 化學(xué)式(IV)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺?；?、磺?；⑷〈蛭慈〈姆紵N基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基；Y1和Y2各自獨(dú)立地從CH和N中選??；R6和R11各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、鹵代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C3烷基、取代的或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺?；⒒酋；?、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、及取代的或未取代的雜環(huán)烴基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中相鄰的兩個R4基團(tuán)與所連接的碳原子一起形成的芳環(huán)、雜芳環(huán)、烷基環(huán)或雜烷基環(huán)為5元或6元環(huán)，其具有1或2個選自O(shè)、S或N的雜原子。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1是N及X2是CH，R1基團(tuán)取代在吲哚環(huán)的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環(huán)的4位上。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1是N及X2是N，R1基團(tuán)取代在苯并咪唑環(huán)的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環(huán)的4位上。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中所述化合物選自以下化合物1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-脲；(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-亞甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-脲。
16.一種藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制成選自以下的制劑形式針劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、眼藥水、或皮膚用貼膏。
18.權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥在制備用于治療對抑制蛋白激酶有反應(yīng)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈再狹窄、自體免疫性疾病、急性炎癥、急慢性腎炎、糖尿病視網(wǎng)膜癥、牛皮癬、或黃斑部變性。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥。本發(fā)明的化合物能顯著地抑制VEGFR2和/或PDGFRβ的生物活性。
文檔編號C07D403/06GK101058561SQ20061002582
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日
發(fā)明者杜昆 申請人:蘇州愛斯鵬藥物研發(fā)有限責(zé)任公司