專利名稱：2－乙基－2－[6－氰基－1,1－(亞乙二氧基)－5－氧－1,2，3，5－四氫吲哚哩啶]－乙酸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(I)是合成抗癌藥物20(S)-喜樹(shù)堿[20(S)-camptothecin]類化合物的關(guān)鍵中間體。Akio等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，27)描述了由2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II)和碘乙烷在氫化鈉存在下于0℃在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行烷基化反應(yīng)合成化合物(I)的方法；楊松等(中國(guó)藥物化學(xué)雜志，Vol 14，2004，242)又描述了上述化合物(II)和碘乙烷在叔丁醇鉀存在下于-10℃在N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃的混合體系中制備化合物(I)的方法。上述兩種方法存在許多不足之處，如制備中使用過(guò)量?jī)r(jià)昂且見(jiàn)光不穩(wěn)定的碘乙烷作為乙基化試劑、單耗成本高、反應(yīng)條件苛刻、溶劑回收困難等，不易大規(guī)模制備?；衔?I)和(II)的結(jié)構(gòu)式如下 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(I)的制備方法。
本發(fā)明提出的制備方法，是在無(wú)機(jī)堿存在下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑或不加相轉(zhuǎn)移催化劑，將2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯和溴乙烷在有機(jī)溶劑中進(jìn)行單烷基化反應(yīng)，即得2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(I)，收率為83％，純度≥93.5％。此方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
在本發(fā)明中，2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II)與溴乙烷、無(wú)機(jī)堿三者摩爾比為1∶1.2～10∶1～10反應(yīng)即可順利進(jìn)行。當(dāng)用相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，可縮短反應(yīng)時(shí)間，化合物(II)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.2。有機(jī)溶劑可為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或四氫呋喃之任一種，或這些溶劑的任意兩種的混合溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷、乙腈/二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺/四氫呋喃混合溶劑。這些溶劑來(lái)源方便，可回收再用。2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～50g/ml范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度控制在10～100℃范圍。合適的反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)。
所用的無(wú)機(jī)堿為堿土金屬碳酸鹽或堿土金屬氧化物。所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚二醇類(A)，或季銨鹽類(B)，其中，(A)和(B)的表示如下AH(CH2CH2O)nH平均分子量300～6000， 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；X為Cl，Br，F(xiàn)。
本發(fā)明較佳的反應(yīng)條件為1)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與溴乙烷的摩爾比為1∶1.5～2，反應(yīng)能順利完成。
2)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與碳酸鉀摩爾比為1∶2～4，反應(yīng)能順利完成。
3)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶15～20g/ml。反應(yīng)溫度為80～90℃。反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)最為適當(dāng)。
4)相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨或聚乙二醇-600。
5)有機(jī)溶劑為乙腈，價(jià)廉易得，來(lái)源廣泛，回收方便。
本發(fā)明反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，環(huán)境污染小，有良好的工業(yè)化前景。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步具體描述本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1將2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)，無(wú)水碳酸鉀(1.81g，1.32×10-2mol)，三乙基芐基氯化銨(0.075g，3.29×10-4mol)和乙腈(40mL)于室溫下置反應(yīng)瓶中，升溫回流攪拌3小時(shí)。過(guò)濾，減壓回收溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，濃縮。得到淺黃色固體I(1.87g，83％)，mp 117.5～119.6℃。含量93.8％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.33(s，1H，C8-H)，4.14～1.05(m，8H，2×CH2O，OCH2，NCH2)，3.86(t，1H，J＝9Hz，C2-H)，2.34(t，2H，J＝8.5Hz，NCH2CH2)，2.05，1.70(m，2H，CH2CH3)，1.19(t，3H，J＝9Hz，CH3)，0.90(t，3H，J＝9.5Hz，CH3)實(shí)施例2將2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)和無(wú)水碳酸鉀(1.81g，1.32×10-2mol)和乙腈(40mL)于室溫下置反應(yīng)瓶中，升溫回流攪拌5小時(shí)。過(guò)濾，減壓回收溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，濃縮。得到淺黃色固體I(1.80g，82.1％)，mp 118.8～119.8℃。含量93.6％(HPLC)。1H NMR均與實(shí)施例1一致。
實(shí)施例3將2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)，無(wú)水碳酸鉀(1.81g，1.32×10-2mol)，聚乙二醇600(0.39g，6.58×10-4mol)和乙腈(40mL)于室溫下置反應(yīng)瓶中，升溫回流攪拌3小時(shí)。過(guò)濾，減壓回收溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，濃縮。得到淺黃色固體I(1.60g，73.1％)，mp 117.4～118.7℃。含量93.43％(HPLC)。1H NMR均與實(shí)施例1一致。
實(shí)施例4將2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)和無(wú)水氫氧化鉀(0.74g，1.32×10-2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)于室溫下置反應(yīng)瓶中，升溫?cái)嚢杌亓?小時(shí)。過(guò)濾，減壓回收溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，濃縮。得到淺黃色固體I(1.64g，75％)，mp 120.5～123.8℃，含量90.5％(HPLC)。
實(shí)施例5將2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)，無(wú)水碳酸銫(4.3g，1.32×10-2mol)，四乙基氯化銨(0.054g，3.29×10-4mol)和乙腈/二氯甲烷(40mL，V/V，1/1)于室溫下置反應(yīng)瓶中，升溫回流攪拌8小時(shí)。過(guò)濾，減壓回收溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，濃縮。得到淺黃色固體I(1.65g，75.7％)，mp 121.4～123.7℃。含量89.8％(HPLC)。1H NMR均與實(shí)施例1一致。
權(quán)利要求
1.一種2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯的制備方法，其特征在于，在無(wú)機(jī)堿存在下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑或不加相轉(zhuǎn)移催化劑，2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與溴乙烷在有機(jī)溶劑中進(jìn)行單烷基化反應(yīng)，即得2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯，具體條件是(1)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與溴乙烷的摩爾比為1∶1.2～10；(2)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.2；(3)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1∶1～10；(4)2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～50g/ml；(5)反應(yīng)溫度為10～100℃；(6)反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)；(7)反應(yīng)所用的無(wú)機(jī)堿為堿土金屬碳酸鹽或堿土金屬氫氧化物；(8)反應(yīng)所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇類(A)或季銨鹽類(B)AH(CH2CH2O)nH 平均分子量300～6000， 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；X為Cl，Br，F(xiàn)；(9)有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或四氫呋喃，或者為N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷、乙腈/二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺/四氫呋喃混合溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與溴乙烷的摩爾比為1∶1.2～5。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.1。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1∶2～5。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～25g/ml。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為80～100℃。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇-600或三乙基芐基氯化銨。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
全文摘要
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體提供了一種2－乙基－2－[6－氰基－1，1－(亞乙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氫吲哚哩啶]－乙酸乙酯(I)的制備方法?，F(xiàn)有技術(shù)存在著原料碘乙烷單耗高，工藝條件苛刻，成本過(guò)高等弊端。本發(fā)明在無(wú)機(jī)堿中加入相轉(zhuǎn)移催化劑或不加相轉(zhuǎn)移催化劑，將2－[6－氰基－1，1－(亞乙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氫吲哚哩啶]－乙酸乙酯(II)與溴乙烷進(jìn)行單烷基化反應(yīng)，即得2－乙基－2－[6－氰基－1，1－(亞乙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氫吲哚哩啶]－乙酸乙酯(I)。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，成本較低，產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D491/00GK1858051SQ20061002744
公開(kāi)日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者陳芬兒, 張立鵬, 匡云艷 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)