專利名稱：一種1,2－二氮雜環(huán)丁烷的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1，2-二氮雜環(huán)丁烷一種新的合成方法。
背景技術：
1，2-二氮雜環(huán)丁烷在有機合成中有一個較為有趣的核心結構，很多化學工作者圍繞這類分子及相關結構的物理化學性質展開研究，同時含有該類核心結構的化合物也被用于藥物化學的研究之中。
1，2-二氮雜環(huán)丁烷的合成目前主要通過由富電性的烯烴雙鍵與缺電性的偶氮發(fā)生[2+2]加成反應獲得，以下為一些文獻的合成示例 上述的合成方法中，只有富電性的烯烴才能進行反應，同時由于反應一般需要高溫，比較苛刻，且一般收率也不高，因此其沒有普遍性。

發(fā)明內容
本發(fā)明需要解決的技術問題是開發(fā)條件溫和的1，2-二氮雜環(huán)丁烷新的合成方法，并且具有底物普遍性，適用于合成各類1，2-二氮雜環(huán)丁烷。
本發(fā)明的技術方案本發(fā)明1，2-二氮雜環(huán)丁烷的合成新方法如下所示
本發(fā)明通過N，N-雙吸電子的取代的2-羥乙基肼直接分子內關環(huán)得到相應的1，2-二氮雜環(huán)丁烷。
上述反應式中，GWE和EWG(Electron-withdrawing group)為芐氧羰基，叔丁氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基等。R1，R2為各類烷基和/或芳基等。Cbz為芐氧羰基。R1和R2為烷基和/或芳基。關環(huán)方法一是通過Mltsunobu反應，用DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)中的一種與三苯基膦(PPh3)和三正丁基膦(PBu3)中的一種組合作為縮合劑，四氫呋喃，乙醚等為溶劑，反應溫度為室溫到80℃；另一種關環(huán)方法是在磺酰氯或磺酸酐(RSO2X)的存在下，用堿關環(huán)，其中磺酰氯或磺酸酐為甲烷磺酰氯，三氟甲磺酸酐，對甲苯磺酰氯，苯磺酰氯，對溴苯磺酰氯等，用量為1到2當量；堿為三乙胺，三丁胺，1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(DBU)，碳酸鉀，碳酸銫等等；用量為3-10當量，溶劑為二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，乙腈等，溫度為室溫到100℃。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成路線新穎，反應操作簡單，收率極高。由于反應條件極為溫和，環(huán)化的前體N，N-雙吸電子的取代的2-羥乙基肼，合成方法極多，因此該合成方法可以適用于各種各樣的底物，其遠比目前已知的方法更具有普遍性。
具體實施例方式實施例1 將苯丙醛1(25g，187mmol)溶于無水乙腈(600mL)，冷卻至0℃，加入脯氨酸(1.43g，1.24mmol)和偶氮二甲酸二芐酯(37g，124mmol)，保持0℃攪拌1.5小時，升溫至20，繼續(xù)攪拌0.5小時，反應液由橙色轉為無色。補加入與乙腈等體積的乙醇，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(4.7g，124mmol)，反應10分鐘，TLC檢測反應完后，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液中和反應液至中性，減壓蒸除乙醇，剩余水溶液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮，濃縮物用乙酸乙酯重結晶得到中間體醇2(50g，92.7％)。
將三苯基膦(604mg，2.3mmol)溶于無水四氫呋喃(2mL)，冷至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(400mg，2.3mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌15分鐘，再滴加醇2(1g，2.3mmol)的四氫呋喃溶液，滴加完后反應液攪拌過夜。TLC檢測反應完后，減壓蒸除溶劑，濃縮物通過硅膠柱層析純化得1，2-二氮雜環(huán)丁烷3(800mg，83.6％)。1H NMR(CDCl3)1.25(m，7H)，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.1-4.3(m，3H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.7-5.9(m，1H).
實施例2 將原料醇1(1g，2.3mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(2.80g，18.4mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(393mg，3.45mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌6個小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(900mg，94.0％)。
實施例3 將原料醇1(1g，2.3mmol)和堿碳酸鉀(2.54g，18.4mmol)溶于無水乙腈(20mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(393mg，3.45mmol)的無水乙腈(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌24個小時，TLC檢測反應完后，減壓蒸除溶劑，剩余物加入水和二氯甲烷稀釋，分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用飽和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(810mg，84.7％)。
實施例4 將原料醇1(1g，2.3mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(2.80g，18.4mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(649mg，2.3mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌0.5小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(720mg，75.3％)實施例5 將原料醇1(1g，2.7mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(3.28g，21.6mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(462mg，4.05mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌6個小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(820mg，86％)1H NMR(CDCl3)1.45(m，9H)，1.57(s，9H)，2.7-3.0(m，2H)，4.10(d，2H)，2.3(m，2H)，4.39(m，1H)，7.18-7.33(m，5 H).
實施例6 將原料醇1(1g，3.2mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(3.89g，25.6mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(547mg，4.8mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌6個小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(860mg，91％)1H NMR(CDCl3).1.25(m，3H)，1.3-1.38(t，3H)，2.7-3.0(m，2H)，4.08-4.30(m，6H)，4.45(m，1H)，7.15-7.35(m，5H).
實施例7 將原料醇1(1g，3.0mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(3.65g，24mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(513mg，4.5mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌6個小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(860mg，91％)。1H NMR(CDCl3)1.20-1.38(m，6H)，2.73-3.00(m，2H)，2.7-3.0(m，2H)，4.14(d，2H)，4.44(m，1H)，4.89-5.10(m，2H)，7.20-7.35(m，5H)實施例8 將原料醇1(1g，2.8mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(3.40g，22.4mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(479mg，4.2mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌6個小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(930mg，98％)1H NMR(CDCl3).1.17(d，3H)，4.19-4.30(m，2H)，5.12-5.30(m，4H)，7.26-7.44(m，10H).
實施例9 將原料醇1(1g，2.6mmol)和堿1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5(3.16g，20.8mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，滴加甲烷磺酰氯(445mg，3.9mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完畢，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌6個小時，TLC檢測反應完后，加入檸檬酸水溶液調節(jié)PH至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濾液濃縮得1，2-二氮雜環(huán)丁烷2(930mg，98％)。1H NMR(CDCl3)0.84(t，3H)，1.14-1.41(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)，4.20-4.40(m，3H)，5.10-5.26(m，4H)，7.20-7.42(m，10H).
權利要求
1.一種1，2-二氮雜環(huán)丁烷的合成方法，其特征是，通過N，N-雙吸電子的取代的2一羥乙基肼直接分子內關環(huán)得到相應的1，2-二氮雜環(huán)丁烷，反應式為 上述反應式中，GWE和EWG均為芐氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基中的一種，R1，R2為烷基和/或芳基。
2.根據權利要求1所述的1，2-二氮雜環(huán)丁烷的合成方法，其特征是，當關環(huán)采用Mitsunobu反應時，縮合劑由偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一種與三苯基瞵和三正丁基瞵中的一種進行組合，溶劑選用四氫呋喃和乙醚中的一種，反應溫度為室溫到80℃。
3.根據權利要求1所述的1，2-二氮雜環(huán)丁烷的合成方法，其特征是，當關環(huán)在磺酰氯或磺酸酐的存在下，用堿關環(huán)時，磺酰氯或磺酸酐可選用甲烷磺酰氯、三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或對溴苯磺酰氯中的一種，用量為1到2當量；所使用的堿為三乙胺、三丁胺、1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5、碳酸鉀或碳酸銫中的一種，用量為3-10當量；溶劑可以選用二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或乙腈中的一種；溫度為室溫到100℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，2－二氮雜環(huán)丁烷新的合成方法，其合成工藝是通過N，N－雙吸電子的取代的2－羥乙基肼A的直接環(huán)化得到相應的1，2－二氮雜環(huán)丁烷。本發(fā)明合成路線新穎，反應操作簡單，收率極高，具有底物普遍性，解決了既有合成方法中所存在的不具有底物普遍性，需要在高溫下進行，條件要求比較苛刻，收率不高等技術問題。
文檔編號C07D229/00GK101092398SQ20061002787
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權日2006年6月20日
發(fā)明者徐衛(wèi)良, 繆偉, 張治柳, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司