專利名稱：大黃酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物大黃酸的制備方法，屬藥物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
大黃酸是一種副作用較小的廣譜抗菌素，對糖尿病、腎病、肥胖癥、高血脂、高血壓有一定療效，作為保健品還被用于美容業(yè)，同時它還是治療骨關(guān)節(jié)病的良藥——二乙酰大黃酸(雙醋瑞因)、抗腫瘤藥——道諾霉素、阿霉素的主要原料。該產(chǎn)品在歐美國家的市場前景十分廣闊。大黃酸一般都從天然大黃中提取獲得，對此已有專利報道(CN1059893C、CN1282728A)。由于大黃酸在天然大黃中含量偏低，提取、提純的工藝復雜，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種提取、提純的工藝簡單、易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的大黃酸的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種大黃酸的制備方法，其特征在于它是經(jīng)過蘆薈大黃素的制備、大黃酸粗品的制備和大黃酸的精制得到藥品級大黃酸，其具體工藝方法如下步驟一、蘆薈大黃素的制備將蘆薈素(HPLC≥90％)投入反應容器中，加入鹽酸，升溫至100℃±5℃，回流保溫1小時±0.5小時；然后冷卻至3-5℃保溫1小時±0.5小時，過濾除去不溶物，濾液轉(zhuǎn)入另一個反應容器中，在回流狀態(tài)下緩慢滴加預先配好的三氯化鋁的鹽酸溶液，結(jié)束后保溫回流5小時±1小時；保溫完畢后冷卻至3-5℃過濾，濾餅用水洗，直至母液無色；將濾餅真空干燥，得粉末；將該粉末投入反應容器中，加入甲苯提取，加熱至85℃±5℃保溫1小時±0.5小時，趁熱過濾，提取多次；合并甲苯提取液，蒸餾，冷卻至-10℃±2℃結(jié)晶1小時±0.5小時，過濾，經(jīng)真空干燥得蘆薈大黃素(HPLC≥90％)，收率91-93％。
步驟二、大黃酸粗品的制備將蘆薈大黃素、甲基磺酸投入反應容器中，攪拌至全部溶解；分多次加入亞硫酸鹽，控溫不高于65℃；加完后緩慢升溫至100℃±5℃，保溫2小時±0.5小時；然后倒入冰水中，急降溫至40℃后過濾，濾餅水洗直至母液pH＝6-7，經(jīng)真空干燥得大黃酸粗品(HPLC≥80％)，收率93-94％。
步驟三、大黃酸的精制將大黃酸粗品用乙醇或乙酸乙酯加熱溶解，活性炭處理30分鐘±5分鐘，過濾，減壓濃縮，冷卻至5℃±1℃，過濾，濾餅經(jīng)真空干燥得大黃酸精品(HPLC≥99％)，精制收率85-88％。
采用此工藝路線合成大黃酸，具有收率較高的優(yōu)點，原料可足量供應，工藝成熟，雜質(zhì)含量低(HPLC≥99％)，對產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了比較有利的條件，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式一、蘆薈大黃素的制備將35克蘆薈素(HPLC≥90％)投入2000ml反應瓶中，在加入1N鹽酸1200ml，升溫至100℃左右，回流保溫0.5小時；然后冷卻至3-5℃保溫0.5小時，過濾除去不溶物，濾液轉(zhuǎn)入另一個3000ml的反應瓶中，在回流狀態(tài)下緩慢滴加預先配好的三氯化鋁的鹽酸溶液(290克三氯化鋁溶解于1200ml的1N鹽酸中)，結(jié)束后保溫回流5小時；保溫完畢后冷卻至3-5℃過濾，濾餅用水洗，直至母液無色；將濾餅真空干燥2小時，得45.2克棕色粉末；將該粉末投入1000ml反應瓶中，每次加入甲苯650ml，加熱至85℃左右保溫1小時，趁熱過濾，共提取3次；合并甲苯至2000ml，蒸餾至體積約750ml，冷卻至-10℃結(jié)晶1小時，過濾，經(jīng)真空干燥得蘆薈大黃素(HPLC≥90％)18.4克，收率91.2％。
二、大黃酸粗品的制備將18克蘆薈大黃素(HPLC≥90％)、甲基磺酸500ml投入1000ml反應瓶中，攪拌至全部溶解；加入亞硫酸鹽50克(分5次加入)，控溫不高于65℃；加完后緩慢升溫至100℃，保溫2小時；然后倒入1500ml的冰水中，急降溫至40℃后過濾，濾餅水洗直至母液pH＝6-7，經(jīng)真空干燥得大黃酸粗品(HPLC≥80％)16.2克，收率93.1％。
三、大黃酸的精制在100級潔凈條件下，將粗品10.8克用乙醇(或乙酸乙酯)1550ml加熱溶解，活性炭處理30分鐘，過濾(用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾)，減壓濃縮至體積約450-500ml，冷卻至5℃，過濾，濾餅經(jīng)真空干燥得大黃酸(HPLC≥99％)9.26克，精制收率85.7％。
權(quán)利要求
1.一種大黃酸的制備方法，其特征在于它是經(jīng)過蘆薈大黃素的制備、大黃酸粗品的制備和大黃酸的精制得到藥品級大黃酸，其具體工藝方法如下步驟一、蘆薈大黃素的制備將蘆薈素投入反應容器中，加入鹽酸，升溫至100℃±5℃，回流保溫1小時±0.5小時；然后冷卻至3-5℃保溫1小時±0.5小時，過濾除去不溶物，濾液轉(zhuǎn)入另一個反應容器中，在回流狀態(tài)下緩慢滴加預先配好的三氯化鋁的鹽酸溶液，結(jié)束后保溫回流5小時±1小時；保溫完畢后冷卻至3-5℃過濾，濾餅用水洗，直至母液無色；將濾餅真空干燥，得粉末；將該粉末投入反應容器中，加入甲苯提取，加熱至85℃±5℃保溫1小時±0.5小時，趁熱過濾，提取多次；合并甲苯提取液，蒸餾，冷卻至-10℃±2℃結(jié)晶1小時±0.5小時，過濾，經(jīng)真空干燥得蘆薈大黃素，步驟二、大黃酸粗品的制備將蘆薈大黃素、甲基磺酸投入反應容器中，攪拌至全部溶解；分多次加入亞硫酸鹽，控溫不高于65℃；加完后緩慢升溫至100℃±5℃，保溫2小時±0.5小時；然后倒入冰水中，急降溫至40℃后過濾，濾餅水洗直至母液pH＝6-7，經(jīng)真空干燥得大黃酸粗品，步驟三、大黃酸的精制將大黃酸粗品用乙醇或乙酸乙酯加熱溶解，活性炭處理30分鐘±5分鐘，過濾，減壓濃縮，冷卻至5℃±1℃，過濾，濾餅經(jīng)真空干燥得大黃酸精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種大黃酸的制備方法，其特征在于步驟一中蘆薈素、鹽酸、三氯化鋁的鹽酸溶液的投料重量比為1∶30～40∶30～40，三氯化鋁的鹽酸溶液中三氯化鋁與鹽酸的投料重量比為1∶40～45；步驟二中蘆薈大黃素與甲基磺酸、亞硫酸鹽的投料體積比為1∶25～30∶2.5～3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種大黃酸的制備方法，其特征在于步驟步驟三用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物大黃酸的制備方法，其具體工藝方法如下將蘆薈素投入反應容器中，加入鹽酸，升溫，回流保溫，冷卻，過濾，滴加三氯化鋁的鹽酸溶液，保溫，過濾，真空干燥，得粉末；將該粉末投入反應容器中，加入甲苯提取，蒸餾，冷卻，結(jié)晶，干燥得蘆薈大黃素；將蘆薈大黃素、甲基磺酸投入反應容器中，加入亞硫酸鹽，升溫，保溫，降溫至40℃，過濾，真空干燥得大黃酸粗品；將大黃酸粗品用乙醇或乙酸乙酯加熱溶解，活性炭處理，過濾，減壓濃縮，冷卻，過濾，濾餅經(jīng)真空干燥得大黃酸精品。本發(fā)明提取、提純的工藝簡單、易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C51/00GK1810759SQ20061003840
公開日2006年8月2日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者吳建中, 黃再新, 葉峰 申請人:江陰南極星生物制品有限公司