專利名稱：一種n－[2－[s－(4－甲氧基芐基)硫基］－乙基］－3，5－二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
一種N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，涉及一種老年癡呆治療藥物技術領域，具體涉及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺的衍生物N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法。
背景技術：
鹽酸美金剛胺是Merz公司研制的對老年癡呆(AD)有顯著療效的NMDA受體拮抗劑，其結(jié)構式見(1)。本發(fā)明在鹽酸美金剛胺的結(jié)構上進行了改進，改進后的化合物化學名為N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，其結(jié)構式見(2)。該化合物可以用于NMDA受體顯像劑99mTc-Memantine的制備，也可以用碘標記作為放射性藥物，目前為止N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽尚未見文獻報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，該化合物可作為NMDA受體顯像劑99mTc-Memantine的前體，也可以用碘標記作為放射性藥物。
本發(fā)明的技術方案N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備工藝包括如下步驟(1).合成2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸，反應式為
以4-甲氧基芐硫醇和氯乙酸為原料，在堿性條件下攪拌回流2～8小時，4-甲氧基芐硫醇∶氯乙酸的摩爾比為1∶1～2，趁熱過濾，濾液冷至室溫，用鹽酸中和至pH3～4，冷卻析出固體2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸，產(chǎn)物直接用于下一步反應；(2).合成2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯，反應式為 以得到的2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸和氯化亞砜在甲苯中攪拌回流1～5小時，2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸∶氯化亞砜摩爾比為1∶3～3.5，減壓蒸去甲苯和過量的氯化亞砜，得紅棕色油狀液體2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯，直接用于下一步；(3).合成N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺，反應式為 將2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯溶于二氯甲烷，N2保護下冷卻至-10℃，攪拌，再將3，5-二甲基金剛烷胺另溶于二氯甲烷，并緩慢滴加到2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯的二氯甲烷溶液中，2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯∶3，5-二甲基金剛烷胺摩爾比為1∶1，滴加完畢，再滴加三乙胺，繼續(xù)攪拌反應半小時，升至室溫攪拌6小時。加入蒸餾水分層，水層用二氯甲烷分3次萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油狀物N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺；(4).合成N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，反應式為 第一步，在N2保護下，將N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺溶解在無水四氫呋喃中，攪拌下，滴加BH3·四氫呋喃(THF)，滴加完畢后，回流反應5～12小時，反應完顏色變?yōu)闊o色，冷卻至0℃，緩慢滴加1N鹽酸，直至沒有氣體產(chǎn)生，然后減壓蒸去THF，得到白色固體，再加入1N鹽酸適量，升溫至50～120℃反應，二氯甲烷萃取3次，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黃色油狀液體粗品N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺；第二步，將粗品溶解于氯化氫飽和的乙醇溶液中成鹽，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色固體N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，熔點171～173℃。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明在鹽酸美金剛胺的結(jié)構上進行了改進，改進后的化合物化學名為N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，其結(jié)構式見(2)?？梢杂糜贜MDA受體顯像劑99mTc-Memantine的制備，也可以用碘標記作為放射性藥物。
具體實施例方式
實施例1 2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸的合成1升三頸燒瓶，裝上溫度計，回流冷凝管，電磁攪拌器，加入4-甲氧基芐硫醇(300g，1.95mol)，氯乙酸(190g，2.01mol)和8％的氫氧化鈉溶液300ml，攪拌回流2～8小時，趁熱過濾，濾液冷至室溫，用3％的鹽酸中和至pH3～4，冷卻析出固體2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸350g。不需進行純化可直接用于下一步(實施例2)反應。
實施例2 2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯的合成在1000ml的圓底燒瓶中，加入前步(實施例1)得到的2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸(63.6g，0.30mol)，氯化亞砜(72.5ml，1.00mol)和甲苯400ml攪拌回流1～5小時，減壓蒸干溶劑和過量的氯化亞砜，得紅棕色油狀液體2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯(60g)，直接用于下一步(實施例3)反應。
實施例3 N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺的合成在150ml燒瓶中，將2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯(6g，0.026mol)溶于40ml二氯甲烷，N2保護下冷卻至-10℃，攪拌下將3，5-二甲基金剛烷胺(4.5g，0.026mol)溶于25ml二氯甲烷中的溶液，緩慢滴加到酰氯的二氯甲烷溶液中，滴加完畢，滴加三乙胺(Et3N)1.2ml，繼續(xù)攪拌反應半小時，升至室溫攪拌6小時。加入100ml蒸餾水分層，水層用二氯甲烷分3次萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油狀物N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺(9.63g)。
實施例4 N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的合成在2L圓底燒瓶中，N2保護下，將N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺(22.3g，0.06mol)溶解在600ml無水四氫呋喃中，攪拌下，滴加硼烷·四氫呋喃(1M，300ml)，滴加完回流反應5～12小時，反應完顏色變?yōu)闊o色，冷卻至0℃，緩慢滴加1N鹽酸，直至沒有氣體產(chǎn)生，然后減壓蒸去四氫呋喃，得到白色固體，再加入1N鹽酸適量，升溫至50～120℃反應，二氯甲烷萃取3次，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黃色油狀液體粗品(21.6g)，將粗品溶解于氯化氫飽和的乙醇溶液成鹽，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色固體N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽(9.3g)。熔點171～173℃。
權利要求
1.一種N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是制備工藝包括如下步驟(1).合成2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸，反應式為 以4-甲氧基芐硫醇和氯乙酸為原料，在堿性條件下攪拌回流2～8小時，4-甲氧基芐硫醇∶氯乙酸的摩爾比為1∶1～2，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，用鹽酸中和至pH3～4，冷卻析出固體2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸，產(chǎn)物直接用于下一步反應；(2).合成2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯，反應式為 以得到的2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸和氯化亞砜在甲苯中攪拌回流1～5小時，2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酸∶氯化亞砜摩爾比為1∶3～3.5，減壓蒸去甲苯和過量的氯化亞砜，得紅棕色油狀液體2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯，直接用于下一步；(3).合成N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺，反應式為 將2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯溶于二氯甲烷，N2保護下冷卻至-10℃，攪拌，再將3，5-二甲基金剛烷胺另溶于二氯甲烷，并緩慢滴加到2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯的二氯甲烷溶液中，2-(4-甲氧基芐基硫基)乙酰氯∶3，5-二甲基金剛烷胺摩爾比為1∶1，滴加完畢，再滴加三乙胺，繼續(xù)攪拌反應半小時，升至室溫攪拌6小時，加入蒸餾水分層，水層用二氯甲烷分3次萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油狀物N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺；(4).合成N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，反應式為 第一步，在N2保護下，將N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金剛烷胺溶解在無水四氫呋喃中，攪拌下，滴加硼烷·四氫呋喃，滴加完畢后，回流反應5～12小時，反應完顏色變?yōu)闊o色，冷卻至0℃，緩慢滴加1N鹽酸，直至沒有氣體產(chǎn)生，然后減壓蒸去四氫呋喃，得到白色固體，再加入1N鹽酸適量，升溫至50～120℃反應，二氯甲烷萃取3次，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黃色油狀液體粗品N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺；第二步，將粗品溶解于氯化氫飽和的乙醇溶液中成鹽，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色固體N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，熔點171～173℃。
全文摘要
一種N－[2－[S－(4－甲氧基芐基)硫基]－乙基]－3，5－二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，涉及一種老年癡呆治療藥物技術領域。本發(fā)明包括2－(4－甲氧基芐基硫基)乙酸的合成、2－(4－甲氧基芐基硫基)乙酰氯的合成、N－[2－[S－(4－甲氧基芐基)硫基]－乙酰]－3，5－二甲基金剛烷胺的合成和N－[2－[S－(4－甲氧基芐基)硫基]－乙基]－3，5－二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的合成四個步驟。所合成的化合物涉及N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺的衍生物，可以用于NMDA受體顯像劑99mTc－Memantine的制備，也可以用碘標記作為放射性藥物。
文檔編號C07C319/00GK1814587SQ200610038458
公開日2006年8月9日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權日2006年2月20日
發(fā)明者周杏琴, 張建康, 曹國憲, 欽曉峰, 朱均清, 徐希杰, 鄒美芬, 黃旭荃 申請人:江蘇省原子醫(yī)學研究所