專利名稱：一種制備酰胺砜及利用該酰胺砜制備n－取代亞胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備酰胺砜及利用該酰胺砜制備N-取代亞胺的方法。
背景技術：
酰胺砜是多種精細化工的中間體、藥物活性物的成份，特別是制備N-取代亞胺的原料。采用縮合反應制備酰胺砜的方法最早由J.Strating的小組報道(J.B.Engberts and J.Strating，Recl.Trav.Chim.Pays-B.，1965，84，942-950；H.Meijer，R.M.Tel，J.Strating and J.B.Engberts，Recl.Trav.Chim.Pays-B.，1973，92，72-82.)，該工作和此后的類似工作，都采用甲酸或乙酸為溶劑兼做酸，缺點是酸過量30～100倍(摩爾)以上，反應后的廢酸造成污染，且后處理困難。
N-取代亞胺作為藥物中間體、精細化工原料、橡膠硫化劑、塑料添加劑等廣泛應用于工業(yè)生產。在藥物合成的應用開發(fā)研究和有機合成的基礎研究中，對N-取代亞胺的加成是構建碳-碳鍵并引入胺基的高效方法。N-取代亞胺的制備在近十年有顯著進展(S.M.Weinreb，Top.Curr.Chem.，1997，190，131-184.)，以研究論文形式公開了多種制備方法，特別是關于亞磺酰亞胺的制備和應用(J.A.Ellman，Pure Appl.Chem.，2003，75，39-46；P.Zhou，B.-C.Chen and F.A.Davis，Tetrahedron，2004，60，8003-8030.)。專利文獻公開的相關工作有用CrO2氧化磺酰胺制備磺酰亞胺(US6380429 Preparation of sulfonyl iminecompounds，WO0123352和EP1489069等同)，采用胺與磺酰鹵制得磺酰胺，后氧化，不僅胺多樣性較少，而且許多目標化合物不能經受CrO2氧化的劇烈反應條件。采用路易斯酸催化的氮雜丙烷醛與亞磺酰胺的縮合反應制備一種特殊結構N-亞磺酰亞胺(CN01105488.31-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺、制備方法和用途)，系采用公知方法制備新穎化合物。而CN00133183.3和CN01111677.3公開的內容，是磺酰胺與磺酰鹵反應制備雙磺酰亞胺，雖然名稱是“制備磺酰亞胺化合物的方法”，所述與N-取代亞胺無關。酰胺砜的堿消除反應制備酰亞胺的重要工作有N-酰胺砜和N-磺酰胺砜的消除反應(A.M.van Leusen，J.Wildeman and O.H.Oldenziel，J.Org.Chem.，1977，42，1153；F.Chemla，V.Hebbe and J.-F.Normant，Synthesis，2000，75-77.)。
然而，這些方法限于實驗室的研究目的，采用醛與酰氨的直接縮合，條件苛刻，不適合較大量制備，不具備通用性，更難以付諸工業(yè)生產。上述公開文獻中采用縮合反應制備酰胺砜的方法酸過量數十倍，反應條件劇烈，需要改進，特別是制備酰胺砜時的大量廢酸所造成的環(huán)境危害，不利于已公開方法的生產應用。最近五年基于對環(huán)境和可持續(xù)發(fā)展的關注，綠色化學工藝(S.L.Y.Tang，R.L.Smith，M.Poliakoff.Principles of greenchemistryPRODUCTIVELY.Green Chem.，2005，7，761-762.)的研究、開發(fā)和應用受到普遍重視。在酰胺砜以及N-取代亞胺的制備領域，通用、溫和、綠色的工藝方法有待研究和開發(fā)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對上述技術問題提供一種制備酰胺砜的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供利用上述酰胺砜制備N-取代亞胺的方法。
本發(fā)明的目的是通過下列技術措施實現的一種制備酰胺砜的方法，該方法在水或水與有機溶劑的混合物中通過質子酸作用將醛R1CHO、酰氨(R2)mZOnNH2及亞磺酸鹽R3SO2M縮合生成通式(I)所述的酰胺砜，其反應式如下 其中m表示數1或2，n表示數1或2；R1表示的基團是芳基、取代的芳基、芳香雜環(huán)基、取代的芳香雜環(huán)基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或三氟甲基；R2表示的基團是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷氧基、取代的烷氧基或三氟甲基；當m是2時，R2相同或不同；R3表示的基團是芳基、取代的芳基、烷基或取代的烷基；Z表示S、C或P元素；
M為鈉離子、鉀離子或銨離子。
所述的制備酰胺砜的方法，其中有機溶劑是醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1，4-二氧六環(huán)、聚乙二醇或聚丙二醇。
所述的制備酰胺砜的方法，其中醇是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
所述的制備酰胺砜的方法，其中水與有機溶劑的混合物中水與有機溶劑的體積比是100∶1～1∶100。
所述的制備酰胺砜的方法，其中質子酸的強度在pKa值4～0.5。
所述的制備酰胺砜的方法，其中質子酸是氨基磺酸。
所述的制備酰胺砜的方法，其中亞磺酸鹽是芳基亞磺酸鹽。
所述的制備酰胺砜的方法，其中當Z選S時，n是1或2；或者當Z選P時，n是1，m是2；或者當Z選C時，n是1，m是1。
所述的制備酰胺砜的方法，該方法的反應溫度為-30～100℃，優(yōu)選為-20～50℃，特別優(yōu)選為-10～30℃。
所述的制備酰胺砜的方法，其中醛與酰氨的摩爾比是3∶1～1∶3；醛與亞磺酸鹽的摩爾比是1∶1～1∶3；亞磺酸鹽與質子酸的摩爾比是1∶1～1∶3。
一種制備N-取代亞胺的方法，該方法采用通式(I)所述的酰胺砜在有機相與含堿的水相組成的兩相介質中反應，酰胺砜(I)經堿消除脫去亞磺酸，生成N-取代亞胺(II)，有機相分離得到產物N-取代亞胺(II)，水相分離回收亞磺酸鹽，其反應式如下 其中R1、R2、R3、Z、m、n所代表的含義同制備酰胺砜(I)時的R1、R2、R3、Z、m、n的限定；M1為鈉離子、鉀離子或銨離子。
所述的制備N-取代亞胺的方法，其中有機相是酰胺砜(I)分散于有機溶劑的混合物，其中有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；水相溶解的堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸銨、碳酸氫銨或氫氧化銨。
所述的制備N-取代亞胺的方法，其中堿與酰胺砜(I)的摩爾比是1∶1～1∶10，堿水溶液的pH是8～14。
所述的制備N-取代亞胺的方法，該方法的反應溫度為-10～60℃，優(yōu)選為0～40℃，特別優(yōu)選為10～30℃。
本發(fā)明所述的反應物醛R1CHO、酰氨(R2)mZOnNH2、亞磺酸鹽R3SO2M及酸有工業(yè)產品可以得到，有機溶劑、堿是常見的工業(yè)產品。為了制備不同的酰胺砜(I)和N-取代亞胺(II)的目的，本領域的技術人員也可以通過專門途徑，如自行制備或委托定制上述反應物。產物(I)可以是目的產品，也可以用做產物(II)的原料。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明利用含水介質中質子酸(特別是氨基磺酸)作用下的縮合反應，避免使用過量數十倍的有機酸溶劑，減少廢酸危害和降低后處理負擔，避免了已知方法中的高溫、有害溶劑、危險操作、無水條件、特殊裝置、特殊催化劑等工藝要求，可以在室溫附近反應，采用水-醇混合介質，生成的酰胺砜在含水介質中以固體形式析出，容易分離和純化，在酰胺砜堿水解過程，原料和產物存在于有機相，堿和脫除的亞磺酸(同時形成鹽)存在于水相，酰胺砜充分轉化為產物N-取代亞胺，并且分離兩相后，有機相中產物純度高，水相的亞磺酸鹽可以回收。本發(fā)明的優(yōu)點體現為方法通用，適合多種結構類型的酰胺砜和N-取代亞胺的制備；操作溫和，溫度可以在室溫附近、壓力在常壓、采用過濾及分相等操作；工藝綠色，用水或水-有機溶劑兩相體系為介質，避免使用強揮發(fā)有機溶劑，減少有機溶劑揮發(fā)，避免過量廢酸產生。
具體實施例方式
根據下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發(fā)明，而不應當也不會限制本發(fā)明。
下述實施例中酰胺砜的結構如式(Ia)～(Id)所示，相對應的，采用式(Ia)～(Id)所示的酰胺砜制備得到的N-取代亞胺的結構如(IIa)～(IId)所示
實施例1制備酰胺砜(Ia)苯甲醛(1.0毫升，10mmol)、苯磺酰胺(3.2克，20mmol)、對甲苯亞磺酸銨(2.7克，15mmol)、氨基磺酸(1.9克，20mmol)溶于水-乙醇混合溶劑(體積比1∶2，40毫升)，40℃攪拌反應6小時。沉淀物水洗(2×15毫升)、石油醚洗(15毫升)，得產物(Ia)3.2克。
實施例2制備酰胺砜(Ib)正戊醛(2.4毫升，25mmol)、對甲苯亞磺酰胺(6.2克，40mmol)、對甲苯亞磺酸鈉(8.9克，50mmol)、氨基磺酸(5.8克，60mmol)溶于水-乙醇混合溶劑(體積比1∶1，100毫升)，0℃攪拌反應12小時。沉淀物水洗(2×40毫升)、石油醚洗(40毫升)，得產物(Ib)8.5克。
實施例3制備酰胺砜(Ic)丁烯醛(3.9毫升，50mmol)、苯氧膦酰胺(15克，60mmol)、對甲苯亞磺酸銨(8.7克，50mmol)、氨基磺酸(7.7克，80mmol)溶于水-乙醇混合溶劑(體積比1∶2，200毫升)，20℃攪拌反應12小時。沉淀物水洗(2×60毫升)、石油醚洗(60毫升)，得產物(Ic)21克。
實施例4制備酰胺砜(Id)三氟甲基苯甲醛(1.8克，10mmol)、叔丁氧酰胺(2.4克，20mmol)、對甲苯亞磺酸鈉(2.7克，15mmol)、氨基磺酸(2.4克，15mmol)溶于水-甲醇混合溶劑(體積比1∶2，50毫升)，40℃攪拌反應6小時。沉淀物水洗(2×20毫升)、石油醚洗(20毫升)，得產物(Id)2.9克。
實施例5制備N-取代亞胺(IIa)酰胺砜(Ia)(4.2克，10mmol)分散入二氯乙烷(50毫升)，加入碳酸鈉溶液(5％，質量濃度)30毫升，室溫攪拌1小時。分離有機相，水相乙酸乙酯萃取(2×20毫升)，合并有機相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，得產物(IIa)2.2克。水相回收亞磺酸鹽。
實施例6制備N-取代亞胺(IIb)酰胺砜(Ib)(7.6克，20mmol)分散入二氯乙烷(100毫升)，加入碳酸氫鈉溶液(5％，質量濃度)80毫升，室溫攪拌3小時。分離有機相，水相乙酸乙酯萃取(2×50毫升)，合并有機相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，得產物(IIb)4.1克。水相回收亞磺酸鹽。
實施例7制備N-取代亞胺(IIc)酰胺砜(Ic)(14克，30mmol)分散入二氯乙烷(150毫升)，加入碳酸鈉溶液碳酸鈉溶液(5％，質量濃度)100毫升，室溫攪拌5小時。分離有機相，水相乙酸乙酯萃取(2×50毫升)，合并有機相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，得產物(IIc)8.9克。水相回收亞磺酸鹽。
實施例8制備N-取代亞胺(IId)酰胺砜(Id)(8.6克，20mmol)分散入二氯乙烷(100毫升)，加入碳酸氫鉀溶液(5％，質量濃度)50毫升，室溫攪拌2小時。分離有機相，水相乙酸乙酯萃取(2×30毫升)，合并有機相，硫酸鎂干燥，真空蒸干，得產物(IId)3.8克。水相回收亞磺酸鹽。
權利要求
1.一種制備酰胺砜的方法，其特征在于該方法在水或水與有機溶劑的混合物中通過質子酸作用將醛R1CHO、酰氨(R2)mZOnNH2及亞磺酸鹽R3SO2M縮合生成通式(I)所述的酰胺砜，其反應式如下 其中m表示數1或2，n表示數1或2；R1表示的基團是芳基、取代的芳基、芳香雜環(huán)基、取代的芳香雜環(huán)基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或三氟甲基；R2表示的基團是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷氧基、取代的烷氧基或三氟甲基；當m是2時，R2相同或不同；R3表示的基團是芳基、取代的芳基、烷基或取代的烷基；Z表示S、C或P元素；M為鈉離子、鉀離子或銨離子。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于有機溶劑是醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1，4-二氧六環(huán)、聚乙二醇或聚丙二醇。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于醇是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于水與有機溶劑的混合物中水與有機溶劑的體積比是100∶1～1∶100。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于質子酸的強度在pKa值4～0.5。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于質子酸是氨基磺酸。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于亞磺酸鹽是芳基亞磺酸鹽。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于當Z選S時，n是1或2；或者當Z選P時，n是1，m是2；或者當Z選C時，n是1，m是1。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于反應溫度為-30～100℃，優(yōu)選為-20～50℃，特別優(yōu)選為-10～30℃。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于醛與酰氨的摩爾比是3∶1～1∶3；醛與亞磺酸鹽的摩爾比是1∶1～1∶3；亞磺酸鹽與質子酸的摩爾比是1∶1～1∶3。
11.一種制備N-取代亞胺的方法，其特征在于該方法采用權利要求1中通式(I)所述的酰胺砜在有機相與含堿的水相組成的兩相介質中反應，酰胺砜(I)經堿消除脫去亞磺酸，生成N-取代亞胺(II)，有機相分離得到產物N-取代亞胺(II)，水相分離回收亞磺酸鹽，其反應式如下 其中R1、R2、R3、Z、m、n同權利要求1中R1、R2、R3、Z、m、n；M1為鈉離子、鉀離子或銨離子。
12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于有機相是酰胺砜(I)分散于有機溶劑的混合物，其中有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；水相溶解的堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸銨、碳酸氫銨或氫氧化銨。
13.根據權利要求11所述的方法，其特征在于堿與酰胺砜(I)的摩爾比是1∶1～1∶10，堿水溶液的pH是8～14。
14.根據權利要求11所述的方法，其特征在于反應溫度為-10～60℃，優(yōu)選為0～40℃，特別優(yōu)選為10～30℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備酰胺砜及利用該酰胺砜制備N－取代亞胺的方法。該制備酰胺砜的方法在水或水與有機溶劑的混合物中通過質子酸作用將醛、酰氨及亞磺酸鹽縮合生成通式(I)所述的酰胺砜；該制備N－取代亞胺的方法是采用通式(I)所述的酰胺砜在有機相與含堿的水相組成的兩相介質中反應，酰胺砜(I)經堿消除脫去亞磺酸，生成N－取代亞胺(II)，有機相分離即得產物(II)，水相分離回收亞磺酸鹽。該方法適合多種結構類型的酰胺砜和N－取代亞胺的制備；操作溫和；工藝環(huán)保，用水或水－有機溶劑兩相體系為介質，避免使用強揮發(fā)有機溶劑，減少有機溶劑揮發(fā)，避免過量廢酸產生。
文檔編號C07F9/00GK1824650SQ20061003900
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權日2006年3月22日
發(fā)明者李振江, 任星華, 萬紅貴, 韋萍, 石玉瑚, 歐陽平凱 申請人:南京工業(yè)大學