專利名稱：一種阿達(dá)帕林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯在極性溶劑中堿性水解得到阿達(dá)帕林的制備方法。
背景技術(shù)：
阿達(dá)帕林(adapalene)，化學(xué)名為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，為芳香基丙酸衍生物，一種新的萘甲酸衍生物，屬第三代維甲酸類藥物，是選擇性β-視黃酸受體激動(dòng)劑，臨床上用于治療痤瘡和銀屑病。目前國外已工業(yè)化生產(chǎn)，我國基本依賴進(jìn)口，只有少量自行生產(chǎn)，但成本較高，三廢嚴(yán)重。文獻(xiàn)US4717720報(bào)道了阿達(dá)帕林實(shí)驗(yàn)室合成，用鈉與甲醇制備甲醇鈉進(jìn)行水解，收率為78％，但工業(yè)化生產(chǎn)困難，而且成本高，三廢嚴(yán)重，消耗資源。另文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(12)阿達(dá)帕林的合成)報(bào)道，采用氫氧化鈉的95％甲醇進(jìn)行水解，但收率為51％。
發(fā)明內(nèi)容為了解決阿達(dá)帕林的國產(chǎn)化制備和工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明以6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯為原料，在極性溶劑中，進(jìn)行堿性水解得到阿達(dá)帕林。
本發(fā)明一種阿達(dá)帕林的制備方法，它分別通過下述反應(yīng)制得反應(yīng)方程式如下 在極性溶劑中，6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯與氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀中的一種或一種以上的堿進(jìn)行水解，制備阿達(dá)帕林。
極性溶劑為醇類、醚類、酮類化合物與水的一種或一種混合物。醇類化合物為甲醇或乙醇、醚類化合物四氫呋喃、酮類化合物為丙酮。
本發(fā)明采用極性溶劑與堿性水解方法，代替了用鈉與甲醇制備甲醇鈉進(jìn)行水解的方法。降低成本，減少三廢，降低資源消耗，反應(yīng)比較完全使收率提高達(dá)89％，含量達(dá)99％以上，完全適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
在250ml的四口燒瓶中加入2.2g的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2萘甲酸甲酯和50ml的四氫呋喃、甲醇、乙醇或者丙酮，加熱使之溶解，再加入配好的氫氧化鉀溶液(50ml水和2gKOH)，回流反應(yīng)2小時(shí)(TLC跟蹤反應(yīng))，待反應(yīng)完全后，濃縮脫除四氫呋喃，溫度升至80℃結(jié)束脫溶。向殘留物中加入100毫升水，過濾得固體，水洗至中性，將固體加入100毫升水中，用濃鹽酸酸化至pH1，并攪拌1.5小時(shí)，過濾得粗品。粗品用醋酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑重結(jié)晶得到產(chǎn)品1.9g，收率為89.3％。
權(quán)利要求
1.一種阿達(dá)帕林的制備方法，它分別通過下述反應(yīng)制得反應(yīng)方程式如下 在極性溶劑中，6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯與氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀中的一種或一種以上的堿進(jìn)行水解，制備阿達(dá)帕林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征所述的極性溶劑為醇類、醚類、酮類化合物與水的一種或一種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征所述的醇類化合物為甲醇或乙醇、醚類化合物四氫呋喃、酮類化合物為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿達(dá)帕林的制備方法。在極性溶劑中，6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯與氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀中的一種或一種以上的堿進(jìn)行水解，制備阿達(dá)帕林。降低成本，減少三廢，降低資源消耗，反應(yīng)比較完全使收率提高達(dá)8 9％，含量達(dá)99％以上，完全適于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)方程式如上。
文檔編號(hào)C07C65/26GK1830937SQ200610039620
公開日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者張家慶, 陳捷, 周春紅, 翟富榮, 周玉琢, 龔熙見 申請(qǐng)人:江蘇中丹化工集團(tuán)公司, 江蘇中丹制藥有限公司, 江蘇省專用化學(xué)品工程技術(shù)研究中心