專(zhuān)利名稱(chēng)：用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型紅霉素鹽的制備方法，特別是關(guān)于一種用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法。
背景技術(shù)：
磷酸紅霉素是紅霉素的磷酸鹽，是近年來(lái)才使用的一種新型獸藥。它與硫氰酸紅霉素、無(wú)味紅霉素、依托紅霉素、紅霉素乙酸酯作用一致，藥效與紅霉素相當(dāng)，主要用于動(dòng)物體內(nèi)炎癥的治療。紅霉素及其衍生物是在臨床應(yīng)用非常廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有強(qiáng)大的抗菌作用。用于敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌引起的感染。抗菌機(jī)制是通過(guò)與敏感的細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA的位移。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌或殺菌作用的。磷酸紅霉素作為獸藥主要用于防治禽慢性呼吸道病、傳染性鼻炎、腸炎、下痢、葡萄球菌、鏈球菌感染等。還可以防治環(huán)境變化引起的應(yīng)激。磷酸紅霉素溶于水，對(duì)魚(yú)類(lèi)、鰻魚(yú)的爛鰓病、赤皮病和腸炎等病是首選藥物，對(duì)鱉、蝦等常見(jiàn)病有顯著的防治效果。通過(guò)多次的臨床研究，磷酸紅霉素在小馬、魚(yú)類(lèi)等動(dòng)物體內(nèi)的治療取得顯著療效。磷酸紅霉素的作用與紅霉素一致，但它的最大的優(yōu)勢(shì)在于比紅霉素、硫氰酸紅霉素的水溶性都好，口服動(dòng)物吸收良好，又可以供靜脈注射。由于紅霉素為14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)堿性抗生素，是由紅霉素內(nèi)酯與去氧基糖和紅霉糖縮合而成的堿性苷。結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)羥基，在酸性條件下紅霉素中C-9位的酮基與C-12和C-6的羥基反應(yīng)，生成內(nèi)烯醚，然后再縮合成內(nèi)縮酮。紅霉素酸化正是在酸性條件下進(jìn)行的，故紅霉素能與具有一定酸值的各種酸(包括有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或酸式鹽)形成鹽類(lèi)。
美國(guó)US3276956公開(kāi)了一種“紅霉素治療家禽因類(lèi)胸膜肺炎病菌所引發(fā)的感染”的專(zhuān)利，其工藝一采用340g 0.46mol紅霉素堿溶解500ml甲醇中，并向產(chǎn)得溶液中，逐滴添加52g 0.52mol含85％的磷酸水溶液，經(jīng)強(qiáng)力攪拌，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并噴干該過(guò)濾產(chǎn)物，得到磷酸紅霉素的白色固體，熔點(diǎn)為145℃。但是甲醇作為紅霉素堿的有機(jī)溶劑，毒性大，揮發(fā)性大，對(duì)環(huán)境保護(hù)不利，對(duì)人體危害大。工藝二采用將40g(0.054mol)紅霉素堿混懸在500ml水中，并緩慢添加等摩爾量的10％磷酸的水溶液，強(qiáng)力攪拌，直到反應(yīng)混和物pH達(dá)到6.0。生成的溶液經(jīng)凍干得到磷酸紅霉素的非晶態(tài)的白色固體，熔點(diǎn)為145℃。每100ml的水中可溶解5g本品。但是此工藝得到磷酸紅霉素重量收率與活性成分較低。歐洲專(zhuān)利RU2190410公開(kāi)了一種磷酸紅霉素注射劑的專(zhuān)利，其工藝采用在4～7℃時(shí)，將紅霉素堿的水混懸液，經(jīng)正磷酸溶液酸化，5％成塊，得到的溶液pH達(dá)6.4～6.6。在30～35℃，將磷酸紅霉素溶液經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾、凍干，逐步將熱載體溫度升高20℃至60℃，深度真空干燥，但是采取該工藝，反應(yīng)過(guò)程中易析出晶體，操作也較困難。經(jīng)國(guó)內(nèi)外資料調(diào)研，近年來(lái)磷酸紅霉素除在動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究有報(bào)道外，市場(chǎng)、工藝方面幾乎沒(méi)有報(bào)道。但磷酸紅霉素的優(yōu)勢(shì)在于比紅霉素、硫氰酸紅霉素的水溶性都好，動(dòng)物吸收良好，同時(shí)還可以靜脈注射。預(yù)測(cè)它在獸藥市場(chǎng)會(huì)有較大潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，它工藝先進(jìn)，對(duì)環(huán)境污染小，成本低，制備方法簡(jiǎn)單，效益高。
本發(fā)明的技術(shù)方案是，提供一種用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是將紅霉素鹽置于C4-C6含有羥基或羰基的有機(jī)溶劑及其混合物的有機(jī)溶劑中，加水，攪拌，加入堿溶液調(diào)節(jié)pH值，控制轉(zhuǎn)化萃取溫度，經(jīng)攪拌使紅霉素鹽完全溶解在有機(jī)相中，然后分去水相，在有機(jī)相中加入磷酸溶液，用連續(xù)滴加磷酸溶液的方式調(diào)節(jié)pH值，通過(guò)控制磷酸溶液濃度和與紅霉素有機(jī)相反應(yīng)溫度進(jìn)行結(jié)晶反應(yīng)，加水精制，最終經(jīng)分離干燥后得到磷酸紅霉素成品。
所述的紅霉素鹽是乳酸紅霉素，硫氰酸紅霉素。
所述的C4-C6含有羥基或羰基的有機(jī)溶劑為醋酸正丁酯，醋酸異丁酯；所述混合物的有機(jī)溶劑為正丁醇、醋酸正丁酯和甲基異丁酮的復(fù)合有機(jī)溶劑。
所述磷酸溶液的配制是用磷酸與反應(yīng)介質(zhì)相同的溶劑進(jìn)行配制，磷酸的濃度為15％～60％；反應(yīng)介質(zhì)是紅霉素溶于的C4-C6含有羥基、羰基的有機(jī)溶劑的一種或水。
所述的加入堿溶液調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化萃取pH值為8～13，所述的轉(zhuǎn)化萃取溫度保持在10℃～30℃。
所述的紅霉素鹽與有機(jī)溶劑的比是(重量/體積)1∶15～20；所述的紅霉素鹽與水的比是(重量/體積)1∶1～5。
所述的控制磷酸溶液濃度和與紅霉素有機(jī)相反應(yīng)溫度為10℃～50℃。
所述的磷酸紅霉素成品其終點(diǎn)pH為4～5.8。
所述的堿溶液是碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉的水溶液。
本發(fā)明的特點(diǎn)是用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素，這樣簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，成本降低。與用紅霉素制備磷酸紅霉素最大的區(qū)別在于工藝流程縮短，使用硫氰酸紅霉素為起始原料，省略了用紅霉素鹽轉(zhuǎn)化、結(jié)晶成紅霉素、省略了紅霉素干燥、混和、包裝等程序，縮短操作程序，簡(jiǎn)化了操作，節(jié)約了原材料動(dòng)力人工等成本，使得生產(chǎn)成本降低，并節(jié)約了能源。本發(fā)明用紅霉素鹽起始原料制備磷酸紅霉素，與用紅霉素制備磷酸紅霉素的方法相比成本明顯降低，目前國(guó)際市場(chǎng)紅霉素價(jià)格在580元/公斤(含稅)左右，而硫氰酸紅霉素僅為340元/公斤(含稅)左右；用紅霉素為起始原料制備磷酸紅霉素，磷酸紅霉素質(zhì)量好，但原料成本高，兩種制備方法各有優(yōu)勢(shì)。與美國(guó)的專(zhuān)利US3276956相比本發(fā)明工藝采用有機(jī)溶劑醋酸丁酯、醋酸異丁酯和復(fù)合溶劑替代了甲醇，優(yōu)點(diǎn)是毒性小。甲醇是第二類(lèi)溶劑，為限制使用的溶劑，殘留允許限度為0.3％(見(jiàn)中國(guó)藥典2005版附錄P56附表1)，甲醇有較強(qiáng)的毒性，對(duì)人體的神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)影響最大，它經(jīng)消化道、呼吸道或皮膚攝入都會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)；醋酸正丁酯等有機(jī)溶劑屬于第三類(lèi)溶劑，殘留允許限度為0.5％(見(jiàn)中國(guó)藥典2005版附錄P56附表1)，醋酸正丁酯是優(yōu)良的有機(jī)溶劑及萃取劑，醋酸正丁酯屬于二級(jí)易燃液體，微毒性物質(zhì)。相對(duì)于有機(jī)溶劑甲醇，制作磷酸紅霉素采用醋酸正丁酯等有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的污染減少，對(duì)人體的傷害減少，并降低了生產(chǎn)成本。采取本發(fā)明制備的磷酸紅霉素重量收率與活性成分較高，而且操作簡(jiǎn)單。
轉(zhuǎn)化萃取溫度范圍和轉(zhuǎn)化萃取液pH范圍，使紅霉素鹽可以完全溶解在有機(jī)相中，保證紅霉素單位不被破壞，提高磷酸紅霉素的重量收率；控制磷酸溶液濃度的作用是，便于控制反應(yīng)速度，使操作容易進(jìn)行，不易局部過(guò)酸；反應(yīng)溫度范圍使反應(yīng)能及時(shí)進(jìn)行，反應(yīng)過(guò)程中不易析出晶體；終點(diǎn)pH范圍保證磷酸紅霉素的活性成分最大，磷酸紅霉素的重量收率較高。
本發(fā)明通過(guò)選擇不同的轉(zhuǎn)化萃取液pH范圍，轉(zhuǎn)化萃取溫度范圍，不同的成鹽反應(yīng)溫度范圍，控制磷酸溶液濃度和終點(diǎn)pH范圍，及這些不同參數(shù)的組合，可以得到不同的重量收率和活性成分。
以下通過(guò)本發(fā)明與美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410試驗(yàn)對(duì)比對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
按美國(guó)專(zhuān)利US3276956實(shí)施例1，采用甲醇作為反應(yīng)介質(zhì)，以85％的磷酸進(jìn)行酸化反應(yīng)，過(guò)濾該溶液后，噴干，得到磷酸紅霉素白色粉末。
實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象滴加磷酸反應(yīng)過(guò)程中，極易出現(xiàn)局部過(guò)酸，不易攪拌均勻，終點(diǎn)時(shí)，極易破壞活性成分，不易操作。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表一。
表一

按美國(guó)專(zhuān)利US3276956實(shí)施例2，以水作為反應(yīng)介質(zhì)，用10％的磷酸進(jìn)行酸化反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表二。
實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象反應(yīng)緩慢。
表二

按歐洲專(zhuān)利RU2190410實(shí)施例，以水作為反應(yīng)介質(zhì)，在4～7℃下，經(jīng)過(guò)正磷酸溶液進(jìn)行酸化反應(yīng)，控制反應(yīng)終點(diǎn)pH6.4～6.6。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表三。
實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象反應(yīng)過(guò)程中易析出晶體，操作較困難。
表三

1、本發(fā)明采用紅霉素鹽(硫氰酸紅霉素、乳酸紅霉素)制備磷酸紅霉素，控制轉(zhuǎn)化萃取溫度在10～30℃，在轉(zhuǎn)化萃取pH相同的條件下，轉(zhuǎn)化萃取容易進(jìn)行，乳化小，萃取液中紅霉素單位高?？刂葡嗤磻?yīng)溫度、反應(yīng)終點(diǎn)pH、磷酸溶液的濃度時(shí)，在選定的轉(zhuǎn)化萃取溫度范圍內(nèi)所制得的磷酸紅霉素的重量收率與活性成分均比美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410高。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表四。
表四

2、本發(fā)明采用紅霉素鹽(硫氰酸紅霉素、乳酸紅霉素)制備磷酸紅霉素，控制轉(zhuǎn)化萃取pH8.0～13，在相同的轉(zhuǎn)化萃取溫度下，乳化小，萃取液中紅霉素單位高?？刂葡嗤姆磻?yīng)溫度、反應(yīng)終點(diǎn)pH、磷酸溶液的濃度時(shí)，與美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410相比較，在選定的轉(zhuǎn)化萃取PH范圍內(nèi)所制得的磷酸紅霉素的重量收率與活性成分都較好。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表五。
表五

3、本發(fā)明采用紅霉素鹽(硫氰酸紅霉素、乳酸紅霉素)制備磷酸紅霉素，控制成鹽反應(yīng)溫度10～50℃，取同一批轉(zhuǎn)化萃取液，滴加相同濃度的磷酸溶液，控制相同的反應(yīng)終點(diǎn)pH時(shí)，在選定的成鹽溫度范圍內(nèi)，克服了在操作過(guò)程中溫度低易析出晶體影響收率及溫度過(guò)高易破壞活性成分的缺點(diǎn)，所制備的磷酸紅霉素的重量收率與活性成分均比美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410高。見(jiàn)下表六。
表六

4、本發(fā)明采用紅霉素鹽(硫氰酸紅霉素、乳酸紅霉素)制備磷酸紅霉素，控制成鹽反應(yīng)終點(diǎn)pH4.0～5.8，取同一批轉(zhuǎn)化萃取液，滴加相同濃度的磷酸溶液，在同一反應(yīng)溫度下，用控制成鹽反應(yīng)pH的方法可以更加精確的控制反應(yīng)終點(diǎn)，所制備得到磷酸紅霉素的重量收率與活性成分比美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410都好。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表七。
表七

5、本發(fā)明采用紅霉素鹽(硫氰酸紅霉素、乳酸紅霉素)制備磷酸紅霉素，控制磷酸溶液的濃度15％～60％，取同一批轉(zhuǎn)化萃取液，在同一反應(yīng)溫度下，控制相同的終點(diǎn)pH時(shí)，在選定的磷酸溶液濃度范圍內(nèi)，與85％濃度的磷酸相比不易產(chǎn)生局部過(guò)酸、結(jié)膠現(xiàn)象，容易攪拌均勻，有利于反應(yīng)終點(diǎn)的控制，制備所得磷酸紅霉素的重量收率與活性成分比美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410都好。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)下表八。
表八

6、本發(fā)明采用紅霉素鹽(硫氰酸紅霉素、乳酸紅霉素)制備磷酸紅霉素，轉(zhuǎn)化萃取溫度控制23℃，轉(zhuǎn)化萃取pH11.5，反應(yīng)溫度35℃，終點(diǎn)pH4.4，磷酸濃度45％的條件下，在不同的溶媒中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，磷酸紅霉素的重量收率與活性成分比美國(guó)專(zhuān)利US3276956和歐洲專(zhuān)利RU2190410都高。詳細(xì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)下表九。
表九

具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的合成方法。
實(shí)施例中所采用的設(shè)備是市售設(shè)備，按行業(yè)公知和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)都能做出如下產(chǎn)品。實(shí)施例中磷酸—醋酸正丁酯溶液是指用磷酸和醋酸正丁酯配制而成的60％磷酸，其中磷酸的百分比是體積百分比。以下實(shí)施例中磷酸—醋酸異丁酯溶液；磷酸—復(fù)合有機(jī)溶劑溶液，復(fù)合有機(jī)溶劑為正丁醇、醋酸正丁酯和甲基異丁酮的混合物，也如上所述。
實(shí)施例1，它的制備方法依次包括如下幾個(gè)步驟1)以有機(jī)溶劑作為萃取劑，利用相比，在水相和有機(jī)相溶液間進(jìn)行萃取，得到富含提取物的濃縮液；2)將1)步驟得到的濃縮有機(jī)溶液進(jìn)行結(jié)晶反應(yīng)，得到結(jié)晶物；3)將2)步驟得到的結(jié)晶物經(jīng)過(guò)分離，用水精制，干燥后得到磷酸紅霉素成品；4)所述的萃取工藝是將紅霉素鹽置于C4-C6含有羥基或羰基的有機(jī)溶劑及混合物的復(fù)合溶劑中，加水，攪拌，用堿溶液調(diào)節(jié)pH8～13，萃取溫度控制在10～30℃，分去水相，得到富含提取物的有機(jī)溶液，其中紅霉素鹽與有機(jī)溶劑的比是(重量/體積)1∶15～20，紅霉素鹽與水的比是(重量/重量)1∶1～5；5)所述的結(jié)晶工藝是采用磷酸酸化法進(jìn)行沉淀結(jié)晶，即在得到的富含提取物的有機(jī)相溶液中，連續(xù)滴加磷酸溶液，得到磷酸紅霉素的粗品，其中反應(yīng)溫度為10～50℃，磷酸溶液的濃度15％～60％，磷酸溶液為磷酸的有機(jī)溶液，反應(yīng)終點(diǎn)pH4～5.8，6)所述的加水精制工藝是將反應(yīng)物用水洗滌，再經(jīng)分離，干燥得到磷酸紅霉素的成品。
實(shí)施例1將12.5g的硫氰酸紅霉素加入到230ml醋酸正丁酯和60ml水的混合溶液中，在23℃攪拌，加入NaOH溶液調(diào)pH，繼續(xù)攪拌使硫氰酸紅霉素完全溶解，直至反應(yīng)液pH為11.5，靜置分層，取醋酸正丁酯相，用飽和NaCl溶液脫水，得到萃取液，在萃取液中加入2.5ml 45％的磷酸—醋酸正丁酯溶液，滴加過(guò)程中保持溫度在35℃，測(cè)定反應(yīng)液終點(diǎn)pH4.4，靜置40min，離心30min，用水洗滌反應(yīng)物，分離，真空抽濾、烘箱干燥得到磷酸紅霉素成品。
實(shí)施例2實(shí)施例2與實(shí)施例1的制備步驟基本相同所不同的是用乳酸紅霉素制備磷酸紅霉素，并采取如下不同的溶劑與參數(shù)將15.0g的乳酸紅霉素加入到300ml醋酸異丁酯和15ml水的混合溶液中，攪拌，轉(zhuǎn)化萃取溫度控制在10℃，再加入碳酸鉀溶液調(diào)pH，轉(zhuǎn)化萃取液的pH控制在8.0，靜置分層，醋酸異丁酯相，用飽和NaCl溶液脫水，得到萃取液，在萃取液中加入4.2ml 30％的磷酸—醋酸異丁酯溶液，滴加過(guò)程中保持溫度在10℃，測(cè)定反應(yīng)液終點(diǎn)pH4.0，將反應(yīng)產(chǎn)物噴動(dòng)干燥得到磷酸紅霉素。
實(shí)施例3實(shí)施例3與實(shí)施例1的制備步驟基本相同所不同的是用硫氰酸紅霉素制備磷酸紅霉素，并采取如下不同的溶劑與參數(shù)將20.0g的硫氰酸紅霉素加入到350ml含有正丁醇、醋酸正丁酯和甲基異丁酮的混合有機(jī)溶劑和100ml水中，攪拌，將溫度升到30℃，再加入碳酸鈉調(diào)pH，繼續(xù)攪拌使硫氰酸紅霉素完全溶解后，轉(zhuǎn)化萃取液的pH控制在13.0，分層后，棄去下層水相，有機(jī)相用飽和NaCl溶液脫水，得到萃取液，在萃取液中加入13.2ml 15％的磷酸的上述混合有機(jī)溶劑溶液，滴加過(guò)程中保持溫度在25℃，測(cè)定反應(yīng)液終點(diǎn)pH5.8，靜止40min，離心30min，用水洗滌反應(yīng)物，分離，烘箱干燥得到磷酸紅霉素成品。
實(shí)施例4實(shí)施例4與實(shí)施例1的制備步驟基本相同所不同的是用乳酸紅霉素制備磷酸紅霉素，并采取如下不同的溶劑與參數(shù)將25.0g的乳酸紅霉素加入到375ml含有正丁醇、醋酸正丁酯和甲基異丁酮混合溶劑和100ml水的混合有機(jī)溶液中，攪拌，轉(zhuǎn)化萃取溫度控制在15℃，再加入氫氧化鉀溶液調(diào)pH，轉(zhuǎn)化萃取液的pH控制在10.0，靜置分層，棄去下層水相，有機(jī)相用飽和NaCl溶液脫水后，得到萃取液，在萃取液中加入4.5ml 40％的磷酸的上述混合有機(jī)溶劑溶液，滴加過(guò)程中保持溫度在50℃，測(cè)定反應(yīng)液終點(diǎn)pH 5.2，噴動(dòng)干燥得到磷酸紅霉素成品。
實(shí)施例5實(shí)施例5與實(shí)施例1的制備步驟基本相同所不同的是用硫氰酸紅霉素制備磷酸紅霉素，并采取如下不同的溶劑與參數(shù)將50g的硫氰酸紅霉素加入到800ml醋酸異丁酯和100ml水中，在25℃下攪拌，加入NaOH溶液調(diào)pH，繼續(xù)攪拌使乳酸紅霉素完全溶解，直至反應(yīng)液pH為9.0，靜置分層，取醋酸異丁酯相，用飽和NaCl溶液脫水，得到萃取液，在萃取液中加入7.5ml 60％的磷酸—醋酸異丁酯溶液，滴加過(guò)程中保持溫度在45℃，測(cè)定反應(yīng)液終點(diǎn)pH4.2，靜置40min，離心30min，用水洗滌反應(yīng)物去掉殘留，分離，真空抽濾、經(jīng)烘干得到磷酸紅霉素成品。
實(shí)施例6實(shí)施例6與實(shí)施例1的制備步驟基本相同所不同的是用乳酸紅霉素制備磷酸紅霉素，并采取如下不同的溶劑與參數(shù)將51g的乳酸紅霉素加入到1000ml含有正丁醇、醋酸正丁酯和甲基異丁酮混合溶劑和150ml水中，在20℃下攪拌，加入NaOH溶液調(diào)pH，繼續(xù)攪拌使乳酸紅霉素完全溶解，直至反應(yīng)液pH為12.0，靜置分層，取有機(jī)相，用飽和NaCl溶液脫水，得到萃取液，在萃取液中加入12.5ml 35％的磷酸溶液，滴加過(guò)程中保持溫度在20℃，測(cè)定反應(yīng)液終點(diǎn)pH5.5，靜置40min，離心30min，用水洗滌反應(yīng)物去掉殘留，分離，真空抽濾、經(jīng)烘干得到磷酸紅霉素成品。
權(quán)利要求
1.用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是將紅霉素鹽置于C4-C6含有羥基或羰基的有機(jī)溶劑及其混合物的有機(jī)溶劑中，加水，攪拌，加入堿溶液調(diào)節(jié)pH值，控制轉(zhuǎn)化萃取溫度，經(jīng)攪拌使紅霉素鹽完全溶解在有機(jī)相中，然后分去水相，在有機(jī)相中加入磷酸溶液，用連續(xù)滴加磷酸溶液的方式調(diào)節(jié)pH值，通過(guò)控制磷酸溶液濃度和與紅霉素有機(jī)相反應(yīng)溫度進(jìn)行結(jié)晶反應(yīng)，加水精制，最終經(jīng)分離干燥后得到磷酸紅霉素成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的紅霉素鹽是乳酸紅霉素，硫氰酸紅霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的C4-C6含有羥基或羰基的有機(jī)溶劑為醋酸正丁酯，醋酸異丁酯；所述混合物的有機(jī)溶劑為正丁醇、醋酸正丁酯和甲基異丁酮的復(fù)合有機(jī)溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述磷酸溶液的配制是用磷酸與反應(yīng)介質(zhì)相同的溶劑進(jìn)行配制，磷酸的濃度為15％～60％；反應(yīng)介質(zhì)是紅霉素溶于的C4-C6含有羥基、羰基的有機(jī)溶劑的一種或水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的加入堿溶液調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化萃取pH值為8～13，所述的轉(zhuǎn)化萃取溫度保持在10℃～30℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的紅霉素鹽與有機(jī)溶劑的比是(重量/體積)1∶15～20；所述的紅霉素鹽與水的比是(重量/體積)1∶1～5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的控制磷酸溶液濃度和與紅霉素有機(jī)相反應(yīng)溫度為10℃～50℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的磷酸紅霉素成品其終點(diǎn)pH為4～5.8。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其特征是所述的堿溶液是碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉的水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法，其方法是它依次包括如下幾個(gè)步驟；1)以有機(jī)溶劑作為萃取劑，利用相比，在水相和有機(jī)相溶液間進(jìn)行萃取，得到富含提取物的濃縮液；2)將1)步驟得到的濃縮有機(jī)溶液進(jìn)行結(jié)晶反應(yīng)，得到結(jié)晶物；3)將2)步驟得到的結(jié)晶物經(jīng)過(guò)分離，用水精制，干燥后得到磷酸紅霉素成品；4)所述的萃取工藝是將紅霉素鹽置于C4-C6含有羥基或羰基的有機(jī)溶劑及混合物的復(fù)合溶劑中，加水，攪拌，用堿溶液調(diào)節(jié)pH8～13，萃取溫度控制在10～30℃，分去水相，得到富含提取物的有機(jī)溶液，其中紅霉素鹽與有機(jī)溶劑的比是(重量/體積)1∶15～20，紅霉素鹽與水的比是(重量/體積)1∶1～5；5)所述的結(jié)晶工藝是采用磷酸酸化法進(jìn)行沉淀結(jié)晶，即在得到的富含提取物的有機(jī)相溶液中，連續(xù)滴加磷酸溶液，得到磷酸紅霉素的粗品，其中反應(yīng)溫度為10～50℃，磷酸溶液的濃度15％～60％，磷酸溶液為磷酸的有機(jī)溶液，反應(yīng)終點(diǎn)pH4～5.8；6)所述的加水精制工藝是將反應(yīng)物用水洗滌，再經(jīng)分離，干燥得到磷酸紅霉素的成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型紅霉素鹽的制備方法，特別是關(guān)于一種用紅霉素鹽制備磷酸紅霉素的方法。其特征是將紅霉素鹽置于C
文檔編號(hào)C07H1/00GK1807442SQ200610041758
公開(kāi)日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2006年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日
發(fā)明者陳曉軍, 齊拴武, 鄭飛, 張玉良, 孫建敏, 王國(guó)維, 文美樂(lè), 胡麥霞, 王健, 鄧弘, 關(guān)惠娟, 吳湘明 申請(qǐng)人:西安利君制藥有限責(zé)任公司