專利名稱：萬拉法新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種萬拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇)的制備方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
萬拉法新(venlafaxine)，(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇)，其結(jié)構(gòu)式如通式1所示 萬拉法新是一種抗抑郁藥，是一種不同于其他抗抑郁藥物的具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理學(xué)作用的新型抗抑郁藥。本品通過顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取而發(fā)揮抗抑郁作用。本品和膽堿、組胺和腎上腺素能等受體無親和力，因而也沒有這些受體中介的相關(guān)副作用，如鎮(zhèn)靜、口干、便秘、尿潴留以及視力模糊等。
現(xiàn)有萬拉法新的制備，如J.Med.Chem，1990，33，2899-2905中所述，4-甲氧基苯乙腈在-70℃下，通過和正丁基鋰作用，再與環(huán)己酮縮合，然后經(jīng)Rh/Al還原，再經(jīng)甲醛/甲酸甲基化制得。該方法需超低溫，且收率低，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。而WO03/080560中所述，4-甲氧基苯乙腈與環(huán)己酮縮合物用雷尼鎳在8.5公斤的壓力下氫化還原，再經(jīng)甲醛/甲酸甲基化制得，該法用到易燃的Raney Ni，且需要高壓反應(yīng)條件，操作較為不便。又如EP1466889中所述，4-甲氧基苯乙腈在-78℃下與二異丙基鋰作用，再與環(huán)己酮縮合，然后經(jīng)NaBH4還原，再經(jīng)甲醛/甲酸甲基化后得到萬拉法新。該法需要超低溫，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，且還原時(shí)NaBH4的用量很大，收率低，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便，成本低，收率高，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)且適合工業(yè)化生產(chǎn)的萬拉法新的制備方法。
本發(fā)明為萬拉法新的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步以4-甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉(zhuǎn)移催化劑作用，與環(huán)己酮縮合，得到1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇；第二步將1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用，生成1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇；第三步將1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶于醇溶劑中，經(jīng)還原劑還原得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(萬拉法新)。
所述第一步的堿液可為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
所述第一步的相轉(zhuǎn)移催化劑可為四丁基溴化銨(TBAB)或四丁基硫酸氫銨(TBAHS)。
所述第一步的反應(yīng)溫度可為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)。
所述第二步的還原劑可為CuCl，甲基化原料可為二甲胺溶液。
所述第二步的反應(yīng)溫度為64～78℃，反應(yīng)時(shí)間為20～25小時(shí)。
所述第三步的還原劑可為KBH4或NaBH4。
所述第二步和第三步的醇溶劑可為甲醇或乙醇。
所述第三步的反應(yīng)溫度可為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)。
所述1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(萬拉法新)可與氯化氫的異丙醇溶液反應(yīng)制備萬拉法新鹽酸鹽。
本發(fā)明避免了易燃品Raney Ni的使用以及高壓氫化反應(yīng)，使用一些價(jià)格便宜且易得的原料，且第三步還原反應(yīng)KBH4或NaBH4的用量少，收率高，制得的萬拉法新純度高，大幅度降低了成本。本發(fā)明制備條件溫和，反應(yīng)操作簡便，總收率60％-65％，成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
將在以下實(shí)施例中進(jìn)行詳細(xì)描述，但以下實(shí)施不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
具體合成路線如下
上述反應(yīng)式中1為萬拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇)；2為4-甲氧基苯乙腈；3為環(huán)己酮；4為1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇；5為1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇；6為萬拉法新鹽酸鹽。
實(shí)施例11-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)的制備方法1于反應(yīng)瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，500g10％NaOH(1.25mol)溶液，10g四丁基溴化銨(TBAB)，降至0～5℃，劇烈攪拌1小時(shí)，于15～20℃滴加320g(3.2mol)環(huán)己酮(3)，滴加完畢，于20℃反應(yīng)3～4小時(shí)，過濾，得粗品4，用甲苯精制得450g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，收率91.8％。
方法2于反應(yīng)瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，500g10％NaOH(1.25mol)溶液，10g四丁基硫酸氫銨(TBAHS)，降至5～10℃，劇烈攪拌1小時(shí)，于15～20℃滴加320g(3.2mol)環(huán)己酮(3)，滴加完畢，于20℃反應(yīng)3～4小時(shí)，過濾，得粗品4，用甲苯精制得426g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，收率87％。
方法3于反應(yīng)瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，700g10％KOH(1.25mol)溶液，10g四丁基溴化銨(TBAB)，降至0～5℃，劇烈攪拌1小時(shí)，于15～20℃滴加320g(3.2mol)環(huán)己酮(3)，滴加完畢，于30℃反應(yīng)2～3小時(shí)，過濾，得粗品4，用甲苯精制得422g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，收率86％。
實(shí)施例21-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)的制備方法1于反應(yīng)瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml甲醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至64℃，反應(yīng)25小時(shí)，減壓蒸除甲醇，降至室溫，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得232g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，收率80％。
方法2于反應(yīng)瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至64℃，反應(yīng)25小時(shí)，減壓蒸除乙醇，降至室溫，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得232g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，收率80％。
方法3于反應(yīng)瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至70℃，反應(yīng)25小時(shí)，減壓蒸除乙醇，降至室溫，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得242g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，收率83.4％。
方法4于反應(yīng)瓶中投入245g(1mo1)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，劇烈攪拌下，于室溫滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完畢升溫至78℃，反應(yīng)20小時(shí)，減壓蒸除乙醇，降至室溫，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得240g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，收率82.8％。
實(shí)施例3萬拉法新(1)的制備方法1反應(yīng)瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，500ml甲醇，降至0～5℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。減壓蒸除甲醇，殘液轉(zhuǎn)移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得118g萬拉法新(1)，收率85％。
方法2方法1反應(yīng)瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，500ml甲醇，降至5～10℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。減壓蒸除甲醇，殘液轉(zhuǎn)移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得113.5g萬拉法新(1)，收率82％。
方法3方法1反應(yīng)瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，500ml乙醇，降至10～15℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。減壓蒸除乙醇，殘液轉(zhuǎn)移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得110.8g萬拉法新(1)，收率80％。
方法4反應(yīng)瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，500ml甲醇，降至0～5℃，分批投入76g NaBH4(2mol)。畢，升至室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。減壓蒸除甲醇，殘液轉(zhuǎn)移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得110.8g萬拉法新(1)，收率80％。
方法5反應(yīng)瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(5)，500ml乙醇，降至0～5℃，分批投入108g KBH4(2mol)。畢，升至室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。減壓蒸除乙醇，殘液轉(zhuǎn)移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得115g萬拉法新(1)，收率83％。
實(shí)施例4萬拉法新鹽酸鹽(6)的制備將得到的118g萬拉法新(1)溶于500ml乙酸乙酯中，用HCl-異丙醇溶液調(diào)PH＝2，過濾，得125g萬拉法新鹽酸鹽(6)粗品，用異丙醇重結(jié)晶得106g萬拉法新鹽酸鹽精品，mp 215～217℃。
權(quán)利要求
1.一種萬拉法新的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步以4-甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉(zhuǎn)移催化劑作用，與環(huán)己酮縮合，得到1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇；第二步將1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用，生成1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇；第三步將1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶于醇溶劑中，經(jīng)還原劑還原得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(萬拉法新)。
2.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第一步的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
3.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第一步的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨。
4.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第一步的反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)。
5.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第二步的還原劑為CuCl，甲基化原料為二甲胺溶液。
6.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第二步的反應(yīng)溫度為64～78℃，反應(yīng)時(shí)間為20～25小時(shí)。
7.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第三步的還原劑為KBH4或NaBH4。
8.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第二步和第三步的醇溶劑為甲醇或乙醇。
9.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述第三步的反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)。
10.按權(quán)利要求1所述的萬拉法新的制備方法，其特征在于所述1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(萬拉法新)與氯化氫的異丙醇溶液反應(yīng)制備萬拉法新鹽酸鹽。
全文摘要
一種萬拉法新的制備方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，包括以下步驟第一步以4－甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉(zhuǎn)移催化劑作用，與環(huán)己酮縮合，得到1－[氰基－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇；第二步將1－[氰基－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用，生成1－[1－(N，N－二甲基甲脒)－1－(4－甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇；第三步將1－[1－(N，N－二甲基甲脒)－1－(4－甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶于醇溶劑中，經(jīng)還原劑還原得到1－[2－(二甲胺基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(萬拉法新)。本發(fā)明操作簡便，成本低，收率高，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C217/74GK1850781SQ200610050889
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者石岳崚, 王瑋, 呂建國, 陶偉峰, 樊友斌 申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司