專利名稱：4”－取代的－9－脫氧－9a－氮雜－9a－高紅霉素a衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請日為1998年5月29日的中國專利申請200410049112.2的分案申請，原申請的發(fā)明名稱為“4”-取代的-9-脫氧-9A-氮雜-9A-高紅霉素A衍生物”。
本發(fā)明涉及新的C-4”取代的9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的衍生物，它可在包括人在內(nèi)的哺乳動物，以及魚和鳥中用作抗菌劑和抗原生動物劑。本發(fā)明還涉及含有新化合物的藥物組合物，和通過對需要治療的哺乳動物，魚和鳥使用新化合物給藥治療哺乳動物，魚和鳥的細菌感染和原生動物感染的方法。
已知大環(huán)內(nèi)酯抗生素用于治療哺乳動物，魚和鳥中廣譜的細菌感染和原生動物感染。這些抗生素包括紅霉素A的各種衍生物，如阿齊霉素，該物質(zhì)是商業(yè)可得的且在美國專利4,474,768和4,517,359中有述，這兩篇文獻在此全文引作參考。如阿齊霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素一樣，本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物具有如下所述的強有力的抗各種細菌感染和原生動物感染的活性。
本發(fā)明涉及下式化合物及其藥學上可接受的鹽， 其中R1是H，羥基或甲氧基；R2是羥基；
R3是C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，氰基，-CH2S(O)nR8，其中n是0-2的整數(shù)，-CH2OR8，-CH2N(OR9)R8，-CH2NR8R15，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R3基團可任意被1-3個R16基團取代；或R2和R3一起形成如下的噁唑環(huán)基 R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10，或羥基保護基；R5是-SR8，-(CH2)nC(O)R8，其中n是0或1，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R5基團可任意被1-3個R16基團取代；每個R6和R7分別是H，羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)；每個R8分別是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中q和r分別是0-3的整數(shù)，但q和r不能同時為0，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R8基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或其中R8是-CH2NR8R15，R8和R15可一起形成4-10員單環(huán)或飽和多環(huán)或5-10員雜芳環(huán)，其中所述飽和的雜芳環(huán)任意含有1或2個選自O(shè)，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R8和R15相連的氮原子，所述飽和環(huán)任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)可任意被1-3個R16基團取代；每個R9和R10分別是H或C1-C6烷基；每個R11，R12，R13和R14分別選自H，C1-C10烷基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且其中前述R11，R12，R13和R14基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或R11和R13一起形成其中p是0-3整數(shù)的-(CH2)p-，如4-7員飽和環(huán)，其中可任意包括1或2個碳-碳雙鍵或三鍵；或R13和R14一起形成4-10員單環(huán)或飽和多環(huán)或5-10員雜芳環(huán)，其中所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)任意含有1或2個選自O(shè)，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R13和R14相連的氮原子，所述飽和環(huán)任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)可任意被1-3個R16基團取代；R15是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或者C2-C10炔基，其中前述R15基因可任意被1-3個分別選自鹵素和-OR9的取代基任意取代；每個R16分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7’-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CH2)m(C6-C10)芳基)，和(CH2)m(5-10員環(huán)雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且其中所述芳基和雜芳基取代基可被1或2個分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7’-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基的取代基任意取代；每個R17分別選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和(CH2)m(5-10員環(huán)雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)；條件是當R3是-CH2S(O)nR8時，R8不是氫。
優(yōu)選的式I化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2NR15R8或-CH2SR8，且R4是H的化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2N R8R15，R4是H，R15和R8分別選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，其中所述R15和R8，除了為H，可被1或2個分別選自羥基，鹵素和C1-C6烷氧基的取代基任意取代。具有前述通式的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R15是H或選自下面的取代基，其中R8分別選自甲基，乙基，烯丙基，正丁基，異丁基，2-甲氧乙基，環(huán)戊基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基，正丙基，異丙基，2-羥基乙基，環(huán)丙基，2，2，2-三氟乙基，2-丙炔基，仲丁基，叔丁基和正己基。
其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2NHR8，R4是H，且R8是-(CH2)m(C6-C10芳基)其中m是0-4的整數(shù)的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R8是苯基或芐基的化合物。
其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2N R15R8，R4是H，R15和R8一起形成飽和環(huán)的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R6和R8一起形成哌啶子基，三亞甲基亞氨基或嗎啉代環(huán)的化合物。
其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2N R15R8，R4是H，R15和R8一起形成被1或2個C1-C6烷基任意取代的雜芳基環(huán)的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R15和R8一起形成吡咯烷基，三唑基，或咪唑基環(huán)，其中雜環(huán)可被1或2個甲基任意取代的化合物。
其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2SR8，R4是H，且R8選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，和C2-C10炔基，且其中所述R8基團可被1或2個分別選自羥基，鹵素，和C1-C6烷氧基的取代基任意取代的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R8是甲基，乙基，或2-羥乙基的化合物，其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R4是H，且R3選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，和C2-C10炔基，其中所述R3基可被1或2個分別選自羥基，-C(O)R17，-NR6R7，鹵素，氰基，疊氮基，5-10員雜芳基，和C1-C6烷氧基的取代基任意取代的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R3是甲基，烯丙基，乙烯基，乙炔基，1-甲基-1-丙烯基，3-甲氧基-1-丙炔基，3-二甲基氨基-1-丙炔基，2-吡啶基乙炔基，1-丙炔基，3-羥基-1-丙炔基，3-羥基-1-丙烯基，3-羥丙基，3-甲氧基-1-丙烯基，3-甲氧基丙基，1-丙炔基，正丁基，乙基，丙基，2-羥乙基，甲?；谆?-氰基-1-戊炔基，3-二甲基氨基-1-丙烯基，或3-二甲基氨基丙基的化合物。
其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些R1是羥基，R2是羥基，R4是H，R3是-(CH2)m(5-10員雜芳基)其中m是0-4的整數(shù)的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R3是2-噻吩基，2-吡啶基，1-甲基-2-咪唑基，2-呋喃基，或1-甲基-2-吡咯基的化合物。
其他優(yōu)選的通式1化合物包括那些R1是羥基，R2是羥基，R4是H，R3是-(CH2)m(C6-C10芳基)其中m是0-4的整數(shù)的化合物。具有前述通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物包括那些其中R3是苯基的化合物。
特別優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R2和R3一起形成如下所示的噁唑基環(huán)的化合物 其中R5定義如上。
特別優(yōu)選的通式1化合物包括那些其中R3是選自下列基團的化合物 其中X3是O，S或-N(R16)-，且其中-OR9基團可連接到苯環(huán)上任一可能的碳原子上。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物，魚或鳥中細菌感染或原生動物感染的藥物組合物，它包括治療有效量的通式1化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物，魚或鳥中細菌感染或原生動物感染的方法，包括使用治療有效量的通式1化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物，魚或鳥給藥。
這里使用的術(shù)語“治療”，除非另有說明，包括使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防細菌感染或原生動物感染。
這里使用的，除非另有說明，術(shù)語“細菌感染”和“原生動物感染”包括發(fā)生在哺乳動物，魚和鳥中的細菌感染和原生動物感染，以及可通過使用抗生素如本發(fā)明的化合物給藥治療和預(yù)防的涉及細菌感染和原生動物感染的疾病。這類細菌感染和原生動物感染，以及涉及這些感染的疾病，包括涉及被肺炎鏈球菌(Streptococcupneumoniae)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，或消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp.)感染的肺炎，中耳炎，竇炎，支氣管炎，扁桃體炎，和乳突炎；涉及被釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)，Groups C和G鏈球菌，梭菌(Clostridium diptheriae)，或溶血放線桿菌(Actinobacillushaemolyticum)感染的咽炎，風濕性發(fā)燒和腎小球性腎炎；涉及被肺炎枝原體(Mycoplasma pneumoniae)，侵肺軍團菌(Legionellapneumophlla)，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，流感哮血菌(Haemophilus influenzae)，或肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)感染的呼吸道感染；涉及被金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，凝固酶-陽性葡萄球菌(coagulase-positive staphylococci)(即，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，等)，釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)，無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)，鏈球菌C-F組(Streptococcalgroups C-F)(minutecolony streptococci)，viridansstreptococci，極小棒桿菌(Corynebacterium minutissimim)，梭菌(Clostrdium spp.)，或漢巴爾通氏體(Bartonella henselae)感染的非并發(fā)的皮膚和軟組織感染(uncomplicated skin and softtissue infections)，膿腫和骨髓炎，和產(chǎn)后高燒；涉及被腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或腸球菌(Enterococcusspp.)感染的非并發(fā)的急性尿道感染；涉及被砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)，杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)，徹白密螺旋體(Treponema pallidum)，解脲尿枝原體(Ureaplasma urealyticum)，或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)感染的尿道炎和子宮頸炎；和性傳播疾病；涉及被金黃色葡萄球菌，Groups A，B，and鏈球菌感染的毒素疾病(食物中毒和中毒性休克綜合征)，或涉及幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染的潰瘍；涉及被回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)感染的全身性發(fā)熱綜合征；涉及被布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染的Lyme疾病；涉及被砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)，淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)，金黃色葡萄，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)，釀膿鏈球菌(S.pyogenes)，溶感嗜血菌，或利斯特氏菌屬(Listeria spp.)感染的結(jié)膜炎，角膜炎和淚囊炎；涉及被鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)感染的傳染性鳥分枝桿菌綜合征疾病(disseminated Mycobacterium，avium complex(MAC)disease)；涉及被空腸彎曲桿菌(Campylobacte jejuni)感染的胃腸炎；涉及被Crytosporiduum spp感染的腸內(nèi)原生動物感染；涉及被綠色鏈球菌感染的牙原性感染；涉及被百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染的頑固性咳嗽；涉及被產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌類(Bacteroids spp.)感染的氣性壞疽；和涉及幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)或肺炎衣原體(Chlamydia pnenumoniae)感染的動脈硬化?？杀恢委熀皖A(yù)防的動物中細菌感染和原生動物感染以及涉及這些感染的疾病包括下列疾病涉及被溶血巴斯德氏菌，多殺巴斯德氏菌，牛枝原體(Mycoplasmabovis)，或博德特氏菌(Bordetella spp.)感染的牛呼吸疾??；涉及被大腸桿菌或原生動物門(protozoa)(即，球蟲類，cryptosporidia，等.)感染的母牛腸疾病；涉及被金黃色葡萄球菌(Staph.aureus.)，乳房鏈球菌(Strep.uberis)，無乳鏈球菌(Strep.agalactiae)，停乳鏈球菌(Strep.dysgalactiad)，克雷伯氏菌(Klebsilla spp.)，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)，或腸球菌(Enterococcus spp.)感染的奶牛乳腺炎；涉及被肺炎放線桿菌.，多殺巴斯德氏菌，或支原體屬(Mycoplasma spp)感染的豬呼吸疾病；涉及被大腸肝菌，lawsoniaintracellularis，沙門氏菌(Salmonella)，或豬痢疾小蛇菌(Serpulina hyodyisinteriae)感染的豬腸疾病；涉及被梭桿菌(Fusobacterium spp)感染的母牛footrot；涉及被大腸肝菌感染的母牛子宮炎；涉及被壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)或節(jié)瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染的母牛長毛瘤(cow hairywarts)；涉及被牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染的母牛傳染性結(jié)膜炎；涉及被原生動物門(即neosporium)感染的母牛早產(chǎn)流產(chǎn)；涉及被大腸肝菌.感染的在貓和狗中的尿道感染；涉及被表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，中間葡萄球菌(Staph.intermedius)，凝固酶葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多殺巴斯德氏菌感染的在貓和狗中的皮膚和軟組織感染；和涉及被產(chǎn)堿桿菌屬(Alcaligenesspp.)，擬桿菌類(Bacteroides spp.)，梭菌屬(Clostridium spp.)，腸桿菌(Enterobacter spp.)，真桿菌屬(Eubacterium)，消化鏈球菌(Peptostreptococcus)，卟啉單胞菌(Porphyromonas)，或普雷沃氏菌(Prevotella)感染的在狗或貓中的牙齒或口腔感染。其他可使用本發(fā)明方法治療和預(yù)防的細菌感染和原生動物感染以及涉及這些感染的疾病可參見J.P.Sanford等.，“the Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy，”第26版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
本發(fā)明還涉及制備上述通式1化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中R3是-CH2S(O)nR8，-CH2OR8或-CH2NR8R15，其中n，R15和R8定義如上，條件是當R3是-CH2S(O)nR8時R8不是H，其包括用通式HSR8，HOR8或HNR15R8，其中n，R15和R8定義如上的化合物處理下式化合物
其中R1和R4定義如上，可選擇性的接著將-SR8取代基氧化為-S(O)R8或-S(O)2R8。
在上述制備通式1化合物或其藥學上可接受的鹽的方法的另一方面，上述通式5化合物通過用(CH3)3S(O)nX2，其中n是0或1且X2是鹵素，-BF4或-PF6，優(yōu)選碘或-BF4，在堿如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)(potassium hexamethyldisilazide)，乙醇鉀，或甲醇鈉，優(yōu)選KHMDS或含鈉的堿如氫化鈉存在下處理下式化合物
其中R1和R4定義如上。
本發(fā)明還涉及使用定義如上的上述通式4和5的化合物制備上述通式1化合物及其藥學上可接受的鹽。
這里使用的術(shù)語“羥基保護基”，除非另有說明，包括乙?；S氧羰基，和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種羥基保護基，如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups In Organic Synthesis，”(J.Wiley & Sons，1991)中所述的保護基。
這里使用的術(shù)語“鹵素”，除非另有說明，包括氟，氯，溴或碘。
這里使用的術(shù)語“烷基”，除非另有說明，包括具有直鏈，環(huán)狀或支鏈或它們混合的飽和單價烴殘基。應(yīng)理解當指環(huán)狀部分時，在所述烷基中至少存在3個碳原子。這類環(huán)狀部分包括環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基。
這里使用的術(shù)語“烷氧基”，除非另有說明，包括-O-烷基，其中烷基定義如上。
這里使用的術(shù)語“芳基”，除非另有說明，包括通過除去一個氫衍生自芳香烴的有機殘基，如苯基或萘基。
這里使用的術(shù)語“5-10員雜芳基”，除非另有說明，包括含有1個或多個分別選自O(shè)，S和N的雜原子的芳香雜環(huán)基，其中每個雜環(huán)基在環(huán)系中具有5-10個原子。合適的5-10員雜芳基的例子包括吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，吡咯基和噻唑基。
這里使用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”，除非另有說明，包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸或堿基的鹽。本發(fā)明化合物實質(zhì)上是堿性的，可與各種無機和有機酸形成鹽?？捎糜谥苽浔景l(fā)明堿性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些形成非毒性酸加成鹽的酸，即，鹽含有藥學上可接受的陰離子，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖二酸鹽，蔗糖鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即，1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。包括氨基部分的本發(fā)明的化合物，除了上述酸外，可與各種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。
那些性質(zhì)上是酸性的本發(fā)明化合物可與各種藥學上可接受的陽離子形成堿鹽。這些鹽的例子包括堿金屬和堿土金屬鹽，特別是本發(fā)明化合物的鈣，鎂，鈉和鉀鹽。
本發(fā)明些的化合物可含有不對稱中心，并因此存在不同的對映體和非對映體。本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物的所有光學活性異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，和它們的混合物，并涉及所有使用或含有它們的藥物組合物和治療方法。
本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物，及其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個氫，碳或其它原子可被其同位素替換。這些化合物在新陳代謝藥代動力學研究和結(jié)合分析中可用作研究和診斷工具。
本發(fā)明化合物可按照下述路線1-3的方法制備。
路線1
路線1(續(xù))
路線2
路線3
路線3(續(xù))
路線3(續(xù))
本發(fā)明化合物可容易地被制備。按照上述路線1，起始化合物2可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法，包括美國專利4,474,768和4,517,359中描述的合成方法制備。在路線1的步驟1中，通式2中C-2’羥基通過用等當量的乙酸酐在二氯甲烷中在無外部堿存在的條件下處理通式2化合物可選擇性地被保護，得到其中R4是乙?；耐ㄊ?化合物?？捎眉状荚?3-65℃處理通式3化合物10-48小時除去乙酰基保護基。C-2’的羥基還可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它羥基保護基，如芐氧羰基(Cbz)保護。在進一步的合成之前，C-9a的氨基也需要保護。適合于氨基部分的保護基有Cbz和叔丁氧羰基(Boc)。為了保護C-9a的氨基，可用碳酸氫叔丁基酯在無水四氫呋喃(THF)中或用芐氧羰基N-羥基琥珀酰亞胺酯或氯甲酸芐基酯處理大環(huán)內(nèi)酯以氨基甲酸叔丁基酯或氨基甲酸芐基酯的形式保護氨基。C-9a氨基和C-2’羥基可通過用氯甲酸芐基酯在THF和水中處理通式2化合物在一步中使用Cbz選擇性被保護?？捎盟崽幚沓oc保護基且Cbz基團可使用常規(guī)的催化氫化除去。在下面的描述中，假設(shè)認為C-9a氨基和C-2’羥基是以本領(lǐng)域的技術(shù)人員認為的適當形式被保護或脫保護的。
在路線1的步驟2中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，包括一種或多種描述于Journal of Antibiotics，1988，1029-1047頁中的方法，將通式3中的C-4”羥基氧化為相應(yīng)的酮。例如，通式4的酮可用DMSO和合適的活化劑制備。常規(guī)用于氧化的反應(yīng)條件包括(a)Moffatt氧化，使用N-乙基-N’-(N，N-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和DMSO在吡啶鎓三氟乙酸鹽存在下反應(yīng)；或(b)Swem氧化，其中草酰氯和DMSO在CH2Cl2中反應(yīng)，接著加入三乙胺或三氟乙酸酐和DMSO在CH2Cl2中反應(yīng)，接著加入三乙胺。在路線1的步驟3中，用R3MgX1或R3-Li和Mg(X1)2，其中X1是鹵素如氯或溴，在溶劑如THF，乙二醇二甲醚(DME)，異丙基醚，甲苯，乙醚，或四甲基乙基二胺(TMEDA)，己烷，或兩種或多種前述溶劑的混合物，優(yōu)選醚溶劑中，在約-78℃至室溫(20-25℃)處理通式4化合物，得到通式1化合物，其中R2是羥基且R1，R3和R4定義如上。
路線2說明了通過使用環(huán)氧化物中間體制備通式1化合物的方法。在路線2的步驟1中，通式5化合物可用兩種方法獲得。在第一種方法(方法A)中，用(CH3)3S(O)X2，其中X2是鹵素，-BF4或-PF6，優(yōu)選是碘，在堿如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，乙醇鉀，或甲醇鈉，優(yōu)選含鈉堿如氫化鈉存在下，在溶劑如THF，醚溶劑，二甲基甲酰胺(DMF)，或二甲基亞砜(DMSO)，或兩種或多種前述溶劑的混合物中，在0℃-約60℃的溫度范圍內(nèi)處理通式4化合物，可得到通式5化合物，其中具有下面構(gòu)型的環(huán)氧化物部分占主導地位。
在第二種方法(方法B)中，用(CH3)3SX2，其中X2是鹵素，-BF4或-PF6，優(yōu)選是-BF4，在堿如叔丁醇鉀，乙醇鈉，叔丁醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，乙醇鉀，六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)(potassiumhexamethyldisilazide)，或甲醇鈉，優(yōu)選KHMDS，存在下，在溶劑如THF，醚溶劑，DMF，或DMSO，或兩種或多種前述溶劑的混合物中，在-78℃-約60℃的溫度范圍內(nèi)處理通式4化合物，可得到通式5化合物，其中具有下面構(gòu)型的環(huán)氧化物部分占主導地位。
在路線2的步驟2中，通式5化合物可轉(zhuǎn)換為其中R2是羥基且R3是通過亞甲基與C-4”碳原子相連的基團，如其中R3是-CH2NR15R8或-CH2S(O)nR8，其中n，R15和R8定義如上的通式I化合物。為了制備通式1中R3是-CH2NR15R8的化合物，可用通式HNR15R8，其中R15和R8定義如上，在有或無極性溶劑如水，甲醇，或THF，或前述溶劑的混合物中，在約室溫至約100℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選60℃，任意在試劑如碘化鉀，高氯酸鋰，高氯酸鎂，四氟硼酸鋰，吡啶鹽酸鹽，或四烷基鹵化銨鹵化試劑如四丁基碘化銨存在下，處理通式5化合物。為了制備其中R3是-CH2S(O)nR8，其中n和R8定義如上的通式1化合物，可使用通式HSR8化合物在K2CO3，KI或甲醇鈉存在下，在芳香溶劑如甲醇，苯或甲苯在約室溫至約120℃的溫度范圍內(nèi)處理通式5化合物。如必要，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將S部分氧化為-SO-或-SO2-。為了制備其中R3是-CH2SR8且R8是-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中取代基R8定義如上的通式1化合物，可用通式HS-(CH2)qCR11R12NPhth，其中NPhth代表苯二酰亞氨基，和碘化鉀處理通式5化合物，除去苯二酰亞氨基后得到其中R3是-CH2S(CH2)qCR11R12(CH2)rNH2的通式1化合物，如果需要可進一步對其進行修飾。使用相同或類似的方法，用通式HNR9-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NR13R14或用通式H2N-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NH2的化合物處理通式5化合物并接著還原烷基化氮原子，可制備其中R3是-CH2NR15R8且R8是-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14的通式1化合物。使用相同或類似的方法，用通式HOR8處理通式5化合物可制備其中R3是-CH2OR8且R8定義如上的通式1化合物。
路線3說明了制備其中R2和R3一起形成噁唑基部分的通式1化合物的方法。在路線3的步驟1中，用疊氮化鈉在NH4Cl存在下于甲醇或水，或兩種溶劑的混合物中，在約0℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選80℃，處理通式5化合物，得到通式6化合物。在路線3的步驟2中，化合物6可通過常規(guī)催化氫化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式7的胺。優(yōu)選的，使用Pd(10％鈀炭)粉在氫壓(1atm)下進行氫化。使用常規(guī)的合成方法如還原氨化可將所得通式7的胺轉(zhuǎn)化為各種通式1化合物，其中R3是-CH2NR15R8。
在路線3的步驟3中，通過用通式R5-CN，R5-C＝N(OCH3)，R5-C＝N(OC2H5)，R5-C(O)Cl，或R5-CO2H，其中R5除了不是NH2，定義如上，在有或無酸如HCl，或路易斯酸，如ZnCl2或BF4Et3O，或堿如NaOH或TEA存在下，在溶劑如THF，氯代烴(如CH2Cl2或氯苯)中，在約室溫至回流溫度范圍內(nèi)，處理通式7化合物，通式7化合物可轉(zhuǎn)化為其中R2和R3一起形成所示結(jié)構(gòu)的通式1化合物?；蛘咄ㄊ?化合物可進行路線3中的步驟4和5。在路線3的步驟4中，用硫代羰基咪唑在二氯甲烷中在約0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)處理通式7化合物得到通式13的化合物。在路線3的步驟5中，用R5-X1，其中X1是鹵素如溴或碘，和堿如甲醇鈉在溶劑如甲醇或丙酮，或兩種溶劑的混合物中，在約0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)處理通式13化合物。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子并因此存在不同的對映體和非對映體形式?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法，按照各自物理化學上的不同將非對映體混合物分為單個的非對映體，例如，用色譜或分級結(jié)晶?？赏ㄟ^將對映體混合物與合適的光學活性化合物(例如，醇)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為非對映體混合物，然后分開非對映體并轉(zhuǎn)化(例如，水解)各個非對映體得到相應(yīng)的純的對映體。使用所有這些異構(gòu)體，包括非對映體混合物和純的對映體，都是本發(fā)明的一部分。
性質(zhì)上是堿性的本發(fā)明化合物，可與各種無機和有機酸形成各種鹽。盡管為了用于對哺乳動物給藥這些鹽必須是藥學上可接受的，但在實踐中經(jīng)常希望先從反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明化合物的藥學上不接受的鹽，然后通過用堿性試劑處理簡單地轉(zhuǎn)化為化合物的游離堿，然后再將游離堿轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的酸加成鹽。通過用基本等量的所選無機或有機酸在含水溶劑介質(zhì)或在合適的有機溶劑，如甲醇或乙醇中處理堿性化合物，可容易地制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心蒸發(fā)溶劑，可容易地得到所需的固體鹽。也可通過向溶液中加入合適的無機或有機酸將所需鹽從游離堿在有機溶劑的溶液中沉淀出來。
性質(zhì)上是酸性的本發(fā)明化合物，可與各種陽離子形成各種堿鹽。由于化合物為了用于對哺乳動物，魚或鳥給藥，這些鹽必須是藥學上可接受的。當需要藥學上可接受的鹽時，可先從反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明化合物的藥學上不接受的鹽，然后按照上述類似于將藥學上可不接受的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的鹽的方法，將其轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的鹽。這些鹽都可使用常規(guī)技術(shù)制備?？捎糜谥苽浔景l(fā)明藥學上可接受的堿鹽的化學堿與本發(fā)明酸性化合物形成非毒性堿鹽的堿。這些非毒性堿鹽包括衍生自藥學上可接受的陽離子如鈉，鉀，鈣，鎂，各種胺陽離子等的鹽?？赏ㄟ^用含有陽離子如如鈉，鉀，鈣，鎂，各種胺陽離子等的所需藥學上可接受的堿的含水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選在真空蒸發(fā)，容易地制備這些鹽?？蛇x擇的，可通過混合酸性化合物的低級醇溶液和堿金屬的醇化物，然后將所得溶液在前述同樣條件下蒸發(fā)至干，制備這些鹽。在每種情況下，優(yōu)選使用試劑的化學計量的量以確保反應(yīng)完成并得到所需最終產(chǎn)物的最大產(chǎn)率。
本發(fā)明化合物對于細菌和原生動物病原體的抗菌和抗原生動物活性通過化合物抑制確定的人類菌株(分析I)或動物病原體(分析II和III)生長能力證明的。
分析1分析I，如下所述，使用常規(guī)方法和差值標準并有計劃地提供化學修飾方向以使化合物繞開定義的大環(huán)內(nèi)酯抗藥性機理。在分析I中，集合了一系列細菌菌株以包括各種致病種類，其中包括代表性的以大環(huán)內(nèi)酯抗藥性機理為特征的菌株。使用這些菌株，可測定涉及對避免抗藥機制有用的效能、活性范圍、和結(jié)構(gòu)元素或修飾的化學結(jié)構(gòu)/活性關(guān)系。細菌病原體包括篩選的名單列于下表中。在很多情況下，對大環(huán)內(nèi)酯敏感的母代菌株和衍生自它的對大環(huán)內(nèi)酯耐藥的菌株都可提供更加精確的對化合物避開耐藥機制的能力的評估。含有具有ermA/ermB/ermC標志的基因的菌株是對大環(huán)內(nèi)酯，林可酰胺(lincosamide)，鏈陽性菌素B抗菌素有耐藥性的菌株，因為Erm甲基酶對23S rRNA分子的修飾(甲基化)，并因此阻止這三類結(jié)構(gòu)的結(jié)合。已知有兩種類型的大環(huán)內(nèi)酯流出物；msrA編碼可阻止大環(huán)內(nèi)酯和鏈陽性菌素進入葡萄球菌中的流出物系統(tǒng)組分，而mefA/E編碼只對大環(huán)內(nèi)酯流出物顯示的跨膜蛋白質(zhì)。通過磷酸化2’-羥基(mph)或通過切斷大環(huán)內(nèi)酯(酯酶)介導或引發(fā)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的失活?？墒褂贸Ｒ?guī)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)和/或通過排序耐藥決定簇描繪菌株的特征。在本申請中使用的PCR技術(shù)描述于J.Sutcliffe等，“DetectionOf Erythromycin-Resistant Determinants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40(11)，2562-2566(1996)。分析在微量滴定盤中進行，并按照The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)guidelines公開的Performance Standards for AntimicrobialDisk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved Standar，解釋試驗；使用最小抑制濃度比較菌株(MIC)。先將化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)以40mg/ml作為儲備溶液。
分析II用于檢測對多殺巴斯德氏菌的活性，且分析III用于檢測溶血巴斯德氏菌的活性。
分析II
本分析是基于以微升形式的液體稀釋法。將多殺巴斯德氏菌(菌株59A067)單克隆接種于5ml腦心浸漬(BHI)肉湯中。將1mg化合物在125μl的二甲基亞砜(DMSO)中溶解制備試驗化合物。使用未接種的BHI肉湯稀釋試驗化合物。用兩倍連續(xù)稀釋達到試驗化合物的使用濃度為200μg/ml至0.098μg/ml。用未接種的BHI肉湯稀釋多殺巴斯德氏菌接種的BHI，得到每200μl懸浮液104個細胞。將BHI細胞懸浮液與試驗化合物的連續(xù)稀釋液一起在37℃保溫18小時。最小抑制濃度(MIC)相當于與未接種的對照組相比化合物顯示100％抑制多殺巴斯德氏菌的濃度。
分析III本分析是基于瓊脂稀釋法使用Steers復制器。將從瓊脂板上分離的2-5菌落接種于BHI肉湯中并在37℃振搖(200rpm)條件下保溫過夜。第二天早晨，將300μl完全生長的溶血巴斯德氏菌預(yù)培養(yǎng)物接種于3ml新鮮BHI肉湯并在37℃振搖(200rpm)條件下保溫。將適量的試驗化合物溶于乙醇并制備一系列的2倍量連續(xù)稀釋溶液。分別將2ml連續(xù)稀釋液與18ml熔化的BHI瓊脂混合并固化。當保溫的溶血巴斯德氏菌培養(yǎng)物達到0.5Mc Farland標準密度時，將約5μl溶血巴斯德氏菌培養(yǎng)物在含有不同濃度的試驗化合物的BHI瓊脂板上保溫，使用Steers復制器并在37℃保溫18小時。試驗化合物的起始濃度在100-200μg/ml范圍內(nèi)。MIC相當于與未接種的對照組相比試驗化合物100％抑制溶血巴斯德氏菌生長的濃度。
通式(I)化合物在體內(nèi)的活性可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)動物保護研究方法進行檢測，通常在小鼠身上進行。
將小鼠按照到達分到各籠中(每籠10只)，并允許其在使用前適應(yīng)水土至少48小時。使用0.5ml的3×103CFU/ml的細菌懸浮液(多殺巴斯德氏菌菌株59A006)給動物腹膜內(nèi)注射。每個實驗至少含有3個非給藥對照組包括1個用0.1×攻擊劑量(challenge dose)的組和2個用1×攻擊劑量感染的組，還可使用一個10×攻擊劑量的組。通常，所有參加研究的小鼠可接受攻擊30-90分鐘，特別是，如果使用反復注射(如Coenwall注射)給予攻擊劑量。在攻擊開始后30分鐘，給第一個試驗化合物。如果在開始攻擊30分鐘后不是所有動物都接受了攻擊，需要由第二個人開始給予化合物?？墒褂闷は禄蚩诜o藥。皮下給藥可給藥到頸后部皮膚松垂處，而口服給藥通過喂養(yǎng)探針給藥。在兩種情況下，每只小鼠的給藥量為0.2ml。在攻擊后30分鐘，4小時，和24小時給予化合物。在每個試驗中包括按照同樣的途徑給予已知效能的對照化合物。每天觀察動物，并記錄每組中幸存的個數(shù)。多殺巴斯德氏菌模型在攻擊后監(jiān)測96小時(4天)。
PD50是試驗化合物防止50％小鼠死亡的劑量，因為無藥物處理的細菌感染會導致死亡。
通式I化合物及其藥學上可接受的鹽(以下稱“活性化合物”)，可通過口服，腸胃外，局部，或直腸給藥用于治療細菌和原生動物感染。通常，盡管給藥量可根據(jù)物種，體重和被處理目標狀態(tài)和所選擇的特殊給藥途徑而變化，但這些化合物的最理想的給藥劑量是約0.2mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約200mg/kg/天且以單次或多次給藥(即，每天1-4次給藥)。但是，最優(yōu)選的劑量水平是約4mg/kg/天至約50mg/kg/天。可根據(jù)要處理的哺乳動物，魚或鳥的種類，對所述藥物的個體應(yīng)答，以及所選藥物制劑的類型和給藥時間周期和間隔做各種變化。在有些情況下，低于前述范圍的劑量水平可能更適合，而在另一些情況下，在不引起有害副反應(yīng)的條件下可使用更大的劑量，條件是這種大劑量要分成多個小劑量在一天中給藥。
活性化合物可單獨給藥或與藥學上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合按照事先指出的途徑給藥，這些給藥可以是單劑量或多劑量的。更具體地說，活性化合物可以廣泛的不同劑量形式給藥，即，它們可與各種藥學上可接受的惰性載體結(jié)合以片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖，粉劑，噴霧劑，乳膏，霜劑，栓劑，膠凍，凝膠，糊劑，洗劑，軟膏，含水懸浮液，可注射溶液，酏劑，糖漿劑等形式給藥。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑，無菌含水介質(zhì)和各種非毒性有機溶劑等。另外，口服藥物組合物可適當?shù)刈龀商鹞逗?或進行矯味。通常，活性化合物在這些劑量形式中的濃度水平在約5.0％至70％重量比。
對于口服給藥，含有各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(且優(yōu)選玉米，馬鈴薯，或木薯淀粉)，藻酸和特定的硅酸鹽配合物一起使用，以及和成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石也經(jīng)常用于制片劑。相似類型的固體組合物還可以在明膠膠囊中使用填充劑；在這種結(jié)合中優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當希望以含水懸浮液和/或酏劑形式口服給藥時，活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑，著色劑或染料，以及，如果需要，乳化和/或懸浮劑，以及稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油和各種它們的組合結(jié)合也可使用。
對于非腸道給藥，可使用活性化合物在芝麻或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要可將含水溶液適當緩沖(優(yōu)選pH大于8)并將液體稀釋劑先進行等滲處理。這些含水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下注射。所有這些制劑可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準制藥技術(shù)在無菌條件下容易地制備。
另外，本發(fā)明的活性化合物也可通過局部給藥，例如可以乳膏，膠凍，凝膠，糊劑，貼劑，軟膏等形式按照標準制藥實踐方法制劑。
對于對非人類的動物給藥時，如家畜或馴養(yǎng)的動物，本發(fā)明的活性化合物可在喂動物飼料時給藥或以敷料組合物口服給藥。
這些活性化合物也可以脂粒給藥系統(tǒng)形式給藥，如單層小囊，單層大囊和多層小囊。脂?？捎酶鞣N磷脂形成，例如，膽固醇，硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
活性化合物也可與作為靶藥載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，多羥基丙基甲基丙烯酰胺苯基，多羥基乙基門冬酰胺-苯酚，或被棕櫚酰殘基取代的聚乙烯氧化物-多熔素。另外，活性化合物也可與一系列生物可降解聚合物結(jié)合使用，用于藥物的控制釋放，例如，多元酸(polyactic acid)，多甘醇酸(polyglycolic acid)，多元酸和多甘醇酸的共聚物，聚E-己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明的方法和中間體。應(yīng)理解本發(fā)明并不限于下述實施例的具體細節(jié)。
表1實施例1-32的化合物具有下述通式8的結(jié)構(gòu)，其中取代基R列于下表中?；衔锏闹苽浞椒枋鱿旅嬷苽淅?-7。在表中，產(chǎn)率和質(zhì)譜(“Mass Spec”)是最終產(chǎn)物的數(shù)據(jù)。

表1的制備方法參照上述路線，將其中R是H且R4是H的通式11化合物(25g(34.01mmol，1.0當量)與苯酚的250mlTHF和125ml水的紅色溶液混合。向此粉色溶液中慢慢加入29ml(204.1mmol，6.0當量)氯甲酸芐基酯和2N NaOH以保持溶液堿性。將反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，除去THF，并將含水相調(diào)至pH 9.5，用3×500mlEtOAc萃取。合并有機相用500ml鹽水洗滌并用Na2CO3干燥。過濾，濃縮濾液，干燥得到粗產(chǎn)物。進一步用柱色譜純化(用100％CH2Cl2除去雜質(zhì)，然后5％MeOH/CH2Cl2洗出產(chǎn)物)，得到32.6g(96％)的黃色固體，是其中R和R4都是Cbz的通式11化合物(MS(FAB)m/z 1003)。將32.6g(32，49mol，1.0當量)該產(chǎn)物溶于216.6mL CH2Cl2和27.3mlDMSO中，向此溶液中加入21.2g(110.5mmol，3.4當量)的EDC和24.1g(124.8mmol，3.8當量)的PTFA。攪拌過夜后，加入150m水終止反應(yīng)并加入2N NaOH將其調(diào)至pH9.5。有機層用3×150ml的CH2Cl2萃取并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，干燥得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2％MeOH/CHCl3)得到25.6g(79％)黃色固體，是其中R和R4都是Cbz的通式12化合物。
將14g(13.98mmol，1.0當量)的如上制備的通式12化合物溶于1L 2-丙醇中，并向其中加入14g 10％Pd/C。將化合物在50psi氫化3天。向反應(yīng)混合物中加入14g 10％Pd/C并再攪拌1天。重復此操作，再攪拌1天。用硅藻土過濾除去催化劑，并用最小量的2-丙醇洗滌，得到4.8g(47％)的其中R和R4都是H的通式12化合物(MS(APCi)m/z734)。
將6.7g(169.17mmol，6.2當量)的NaH(60％油分散液)用150ml己烷洗滌以除去礦物油。將固體在335mL DMSO中稀釋，并分三次向其中加入38.4g(174.62mmol，6.4當量)的Me3SOI。將溶液攪拌2小時直到變澄清。將20g其中R和R4都是H的通式12化合物溶于200mLTHF中。將酮經(jīng)過套管轉(zhuǎn)移至反應(yīng)燒瓶并攪拌20分鐘。用500mLNaHCO3終止反應(yīng)，用4×500mL EtOAC萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，干燥得到粗產(chǎn)物。用750g硅膠純化(5％MeOH/CHCl3，0.3％NH4OH)，得到8.8g(43％)的白色固體通式13化合物(MS(TS)m/z747)。
制備1將250-500mg上述通式13化合物溶于1-2ml相應(yīng)于表1中R取代基的胺中。加入催化量(20mg)的吡啶鎓鹽酸鹽并將溶液在50-85℃加熱1-7天。加入50mL飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用3×50mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗固體或油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2-4％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
制備2將250-500mg上述通式13化合物在密封試管溶于1-2ml相應(yīng)于表1中R取代基的胺中。加入催化量(20mg)的吡啶鎓鹽酸鹽并將溶液在50-75℃加熱1-5天。加入50mL飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用3×50mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產(chǎn)物為固體或油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2-4％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
制備3將100mg上述通式13化合物溶于MeOH/H2O(8∶1)中。向溶液中加入疊氮化鈉(7當量)和氯化銨(5.5當量)并將溶液在60℃加熱2天。加入50mL飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用3×50mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產(chǎn)物為固體或油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
制備4將150-250mg上述通式13化合物溶于1-2mlMeOH/H2O或MeOH中。向其中加入相應(yīng)于表1中R取代基的雜芳基試劑(10-50當量)和催化量(20mg)的吡啶鎓鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物在45-50℃加熱1-3天。加入100mL飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用3×25mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產(chǎn)物為固體或油狀物。將固體再溶于100mLEtOAc并用3×25ml 2N NaOH洗滌除去過量的試劑。用硅膠柱色譜進一步純化(2-5％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
制備5將50mg上述通式13化合物溶于1ml相應(yīng)于表1中R取代基的胺中。向混合物中加入1小勺中性氧化鋁并將混合物在室溫攪拌7天。將反應(yīng)混合物通過CeliteTM(硅藻土)過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物固體。用硅膠柱色譜進一步純化(5％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
制備6將270mg上述通式13化合物溶于4ml苯中。向其中加入過量的K2CO3和0.5mL硫醇。將混合物在室溫攪拌16小時。加入100mL飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用3×25ml CH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮得到固體。用硅膠柱色譜進一步純化(2％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
制備7將250mg上述通式13化合物在密封的試管中溶于0.5ml雙(2-羥乙基)胺和2mL2-丙醇中。加入催化量(20mg)的吡啶鎓鹽酸鹽并將溶液在75℃加熱7天。加入50mL飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用3×50mCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產(chǎn)物為油狀物或固體。用硅膠柱色譜進一步純化(2％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最終產(chǎn)物。
下面實施例33-68描述了具有通式9結(jié)構(gòu)的化合物的制備，其中R的定義如實施例中所述。
實施例33在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.059g，0.08mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入烯丙基溴化鎂在Et2O(1.0M，0.5ml)的溶液。在0℃攪拌2小時后，再在室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(2×15ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.011g(產(chǎn)率18％)的其中R是烯丙基的通式9化合物。MS776(TS)。
實施例34在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.059g，0.08mmol)在DME(3ml)中的溶液中加入乙烯基溴化鎂在THF(1.0M，0.56ml)的溶液。在0℃攪拌1小時后，再在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3×10ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1)洗脫，得到0.016g(產(chǎn)率26％)的其中R是乙烯基的通式9化合物。MS762(FAB)。
實施例35在0℃，向含有MgCl2(0.095g，1mmol)和DME(1ml)的燒瓶中加入2-噻吩基鋰(1.0M，1.0ml)。0.5小時后，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.073g，0.1mmol)在DME(2ml)中的溶液并在0℃攪拌1小時后，再在室溫攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和EtOAc(15ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3×10ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1)洗脫，得到0.012g(產(chǎn)率15％)的其中R是2-噻吩基的通式9化合物。MS817(TS)。
實施例36在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(10ml)中的溶液中加入乙炔基溴化鎂在THF(0.5M，2.8ml)的溶液。在0℃攪拌1小時后，再在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水(20ml)和EtOAc(35ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3×25ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.068g(產(chǎn)率45％)的其中R是乙炔基的通式9化合物。MS759(API)。
實施例37在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.220g，0.3mmol)在DME(15ml)中的溶液中加入1-甲基-1-丙烯基溴化鎂在THF(0.5M，4.2ml)的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3×10ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)和鹽水(30ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.068g(產(chǎn)率26％)的其中R是1-甲基-1-丙烯基的通式9化合物。MS790(API)。
實施例38在0℃向丁基溴化鎂在THF(2.0M，1.0ml)中的溶液中加入甲基炔丙基醚(0.154g，0.2mmol)在DME(3ml)中的溶液。在0℃攪拌0.5小時后，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(7ml)中的溶液。在0℃攪拌0.5小時后，再在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水(20ml)和EtOAc(25ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×20ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.081g(產(chǎn)率50％)的其中R是3-甲氧基-1-丙炔基的通式9化合物。MS803(API)。
實施例39在0℃向甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，1.8ml)中的溶液中加入1-二甲基氨基-2-丙炔(0.154g，0.2mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃攪拌4小時后，在室溫加入其中R13是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用水(40ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脫，得到0.140g(產(chǎn)率57％)的其中R是3-二甲基氨基-1-丙炔基的通式9化合物。MS817(API)。
實施例40在0℃向甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，1.8ml)中的溶液中加入2-乙炔基吡啶(0.186g，1.8mmol)在DME(2ml)中的溶液。在0℃攪拌1小時后再在室溫攪拌1小時，在室溫加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(7ml)中的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用水(20ml)和EtOAc(40ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×30ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.140g(產(chǎn)率53％)的其中R是2-吡啶基乙炔基的通式9化合物。MS836(API)。
實施例41在0℃向含有MgBr2(0.552g，3.0mmol)和丙炔基鋰(0.069g，1.5mmol)的圓底燒瓶中加入THF(5ml)中。4小時后，在室溫向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用水(30ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×40ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至7∶92∶1)洗脫，得到0.060g(產(chǎn)率52％)的其中R是1-丙炔基的通式9化合物。MS817(TS)。
實施例42在0℃向甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，0.6ml)中的溶液中加入炔丙醇(0.346ml，0.289g，2.25mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃攪拌3小時后，在室溫加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用水(35ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×40ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脫，得到0.0380g(產(chǎn)率32％)的其中R是3-羥基-1-丙炔基的通式9化合物。MS790(API)。
實施例43向?qū)嵤├?2的化合物在異丙醇(8ml)的溶液中加入鈀催化劑(20mg，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物的等分試樣并真空濃縮，得到其中R是3-羥基-1-丙烯基的通式9化合物。MS791(API)。
實施例44向?qū)嵤├?3的化合物的溶液中加入鈀催化劑(20mg，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脫，得到0.018g(產(chǎn)率57％)的其中R是3-羥基-1-丙基的通式9化合物。MS793(API)。
實施例45向?qū)嵤├?8的化合物在異丙醇(8ml)的溶液中加入鈀催化劑(15mg，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物的等分試樣并真空濃縮，得到其中R是3-甲氧基-1-丙烯基的通式9化合物。MS806(API)。
實施例46向?qū)嵤├?5的化合物的剩余溶液中加入鈀催化劑(15mg，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮，用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至7∶92∶1)洗脫，得到0.017g(產(chǎn)率73％)的其中R是3-甲氧基-1-丙基的通式9化合物。MS808(API)。
實施例47向其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.520g，0.6mmol)在DME(6ml)和TMEDA(2ml)的溶液中，在-40℃加入丙炔基鋰(0.414g，9.0mmol)。在-40℃攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×10ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(30ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.6∶0.4)洗脫，得到0.157g(產(chǎn)率29％)的快速洗脫的非對映異構(gòu)體，和0.071g(產(chǎn)率13％)的慢速洗脫的非對映異構(gòu)體和0.070g(產(chǎn)率13％)的非對映異構(gòu)體混合物。
將快速洗脫的非對映異構(gòu)體(0.157g，0.17mmol)在MeOH(5ml)中30℃攪拌6天。真空濃縮后，用硅膠色譜純化，MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.6∶0.4)洗脫，得到0.102g(產(chǎn)率78％)的其中R是1-丙炔基且具有下面C-4”構(gòu)型的通式9化合物(MS774(API))。
將慢速洗脫的非對映異構(gòu)體(0.071g，0.078mmol)在MeOH(3ml)中30℃攪拌6天。真空濃縮后，用硅膠色譜純化，MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.6∶0.4)洗脫，得到0.041g(產(chǎn)率68％)的與實施例41相同的化合物，即其中R是1-丙炔基且具有下面C-4”構(gòu)型的通式9化合物(MS774(API))。

實施例48在-10℃，向三甲基锍四氟硼酸鹽(1.03g，6.3mmol)在THF(40ml)的懸浮液中加入KHMDS(1.20g，6.0mmol)。在0℃攪拌0.5小時后，將反應(yīng)容器冷卻至-78℃并加入其中R13是芐氧羰基的通式4化合物(2.60g，3mmol)在DME(10ml)中的溶液。0.5小時后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(40ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×30ml)洗滌。合并有機萃取物用鹽水(40ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(2∶97.6∶0.4至4∶95.6∶0.4)洗脫，得到0.834g(產(chǎn)率32％)的其中R4是芐氧羰基的通式5化合物(MS881(API))。
實施例49將實施例48的化合物(0.176g，0.2mmol)在MeOH(5ml)中的溶液在50℃攪拌4天。濃縮，硅膠色譜純化，用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.5∶0.4)洗脫，得到0.107g(產(chǎn)率72％)的其中R4是氫且環(huán)氧化物部分在C-4”具有如下構(gòu)型的通式5化合物(MS748(API))。
實施例50將實施例48的化合物(0.176g，0.2mmol)，碘化鉀(2.32g，14mmol)和環(huán)丙基胺(2.43ml，2.00g，35mmol)在MeOH(30ml)中的溶液在50℃攪拌2天。濃縮，將剩余物溶于水(50ml)和EtOAc(100ml)。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(40ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。硅膠色譜純化，用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.5∶0.4)洗脫，得到0.377g(產(chǎn)率69％)的其中R是環(huán)丙基氨基甲基且在C-4”具有如下構(gòu)型的通式9化合物(MS805(API))。
實施例51將實施例48的化合物(0.176g，0.2mmol)，四丁基碘化銨(0.739g，2.0mmol)和丁基胺(0.395ml，0.293g，4mmol)在MeOH(5ml)中的溶液在50℃攪拌2天。濃縮，將剩余物溶于水(20ml)和EtOAc(20ml)。分層后，含水層用EtOAc(3×20ml)洗滌。合并有機萃取物用鹽水(40ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。硅膠色譜純化，用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.5∶0.4)洗脫，得到0.088g(產(chǎn)率54％)的其中R是丙基氨基甲基且在C-4”碳具有如下構(gòu)型的通式9化合物(MS821(API))。
實施例52在0℃向其中R4是芐氧羰基和連接在C-9a氮原子的氫被芐氧羰基置換的通式4化合物(0.500g，0.499mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，1.2ml)中的溶液。在20分鐘后，反應(yīng)混合物用EtOAc(30ml)和水(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×35ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(120ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。得到0.500g(產(chǎn)率98％)的灰白色泡沫。(MS1017，854(API))。
向上述化合物(0.500g，0.491mmol)在異丙醇(50ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.250g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。再加入鈀催化劑(0.250g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。所得油狀物溶于異丙醇(50ml)，向其中加入鈀催化劑(0.312g，10％Pd/C)，并在50psi連續(xù)氫化24小時。再加入鈀催化劑(0.170g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(8∶91∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.120g(產(chǎn)率33％)的其中R是甲基且在C-4”碳具有如下構(gòu)型的通式9化合物。(MS749(API))。
實施例53在-78℃，向其中R4是芐氧羰基和連接在C-9a氮原子的氫被芐氧羰基置換的通式4化合物(0.101g，0.101mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入苯基溴化鎂在THF(1.01M，1.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘后，再在0℃攪拌1小時，然后再在室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物用10％碳酸氫鈉水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×15ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94∶1至25∶74∶1)洗脫，得到0.048g(產(chǎn)率45％)的白色泡沫。(MS1080(LSIMS))。
向上述化合物(0.024g，0.022mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.024g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94.5∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.010g(產(chǎn)率28％)的其中R是苯基的通式9化合物。MS811(LSIMS)。
實施例54在0℃向其中實施例53中使用的起始化合物(0.300g，0.30mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入正丁基氯化鎂在THF(2.0M，1.5ml)中的溶液。在20分鐘后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(55ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。得到0.295g(產(chǎn)率93％)的灰白色泡沫。(MS1060(FBA))。
向上述化合物(0.087g，0.082mmol)在異丙醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.087g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.087g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化60小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94.5∶0.5至10∶89∶1)洗脫，得到0.010g(產(chǎn)率28％)的其中R是正丁基的通式9化合物MS792(API)。
實施例55在0℃向其中實施例53中使用的起始化合物(0.200g，0.20mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入乙基溴化鎂在THF(1.0M，2.0ml)中的溶液。在20分鐘后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×30ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(55ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94.5∶0.5至20∶79∶1)洗脫，得到0.079g(產(chǎn)率38％)的白色泡沫(MS1033(LSIMS))。
向上述化合物(0.079g，0.077mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.035g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.036g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。得到0.056g(產(chǎn)率96％)的其中R是乙基的通式9化合物MS763(TS)。
實施例56在0℃向其中實施例53中使用的起始化合物(0.300g，0.30mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入異丙烯基氯化鎂在THF(0.5M，6.0ml)中的溶液。在20分鐘后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(55ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(3∶96.9∶0.1至20∶79∶1)洗脫，得到0.063g(產(chǎn)率20％)的白色泡沫。(MS1045(LSIMS))。
向上述化合物(0.150g，0.165mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.075g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.075g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.024g(產(chǎn)率19％)的其中R是異丙烯基的通式9化合物MS775(TS)。
實施例57在0℃向其中實施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化鎂在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分鐘后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc(40ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脫，得到0.530g(產(chǎn)率68％)的灰白色泡沫。(MS1044，910(API))。
向上述化合物(0.350g，0.335mmol)在異丙醇(100ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.175g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.150g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.148g(產(chǎn)率57％)的其中R是丙基的通式9化合物MS778(API)。
實施例58在0℃向其中實施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化鎂在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分鐘后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脫，得到0.530g(產(chǎn)率68％)的灰白色泡沫。(MS1044(API))。
將上述化合物(0.104g，0.100mmol)和(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.046g，0.200mmol)在MeOH(4ml)中的溶液冷卻至-78℃并用臭氧處理直到達到深藍色。反應(yīng)物用氧清洗，加入二甲基硫化物(0.13ml，1.76mmol)和吡啶(0.20ml，2.42mmol)并連續(xù)攪拌12小時。向其中加入CH2Cl2(30ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(10ml)，分層后，含水層用CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有機相，用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.024g(產(chǎn)率23％)的灰白色泡沫。(MS912(API))。
向上述化合物(0.022g，0.024mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.001g，0.024mmol)。再用3小時加入硼氫化鈉(0.004g，1.00mmol)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(30ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋。分層后，含水層用CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有機萃取物，用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。得到0.022g(產(chǎn)率100％)的黃色泡沫。(MS914(API))。
向上述化合物(0.022g，0.024mmol)在異丙醇(10ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.012g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.020g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(8∶91∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.005mg(產(chǎn)率23％)的其中R是2-羥基乙基的通式9化合物MS779(API)。
實施例59在0℃向其中實施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化鎂在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分鐘后，反應(yīng)混合物用水和EtOAc(40ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脫，得到0.530g(產(chǎn)率68％)的灰白色泡沫。(MS1044(API))。
將上述化合物(0.104g，0.100mmol)和(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.046g，0.200mmol)在MeOH(4ml)中的溶液冷卻至-78℃并用臭氧處理直到達到深藍色。反應(yīng)物用氧清洗，加入二甲基硫化物(0.13ml，1.76mmol)和吡啶(0.20ml，2.42mmol)并連續(xù)攪拌12小時。向其中加入CH2Cl2(30ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(10ml)，分層后，含水層用CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有機萃取物，用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.024g(產(chǎn)率23％)的灰白色泡沫。(MS912(API))。
向上述化合物(0.057g，0.063mmol)在異丙醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.040g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.040g，10％Pd/C)并在50psi連續(xù)氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.010g(產(chǎn)率15％)的其中R是甲?；谆耐ㄊ?化合物MS777(API)。
實施例60在-78℃，向2-溴吡啶(0.474g，3.0mmol)在THF(5ml)的溶液中加入正丁基鋰(3.0M，1.2mL)在-78℃的溶液。40分鐘后，用帶有干冰冷卻的套管將溶液轉(zhuǎn)移至在-78℃的含有MgCl2(0.428g，4.5mmol)和醚(4ml)的燒瓶中。15分鐘后，在-78℃，向其中加入其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.260g，0.3mmol)在THF(3ml)中的溶液，并連續(xù)攪拌數(shù)小時，并允許反應(yīng)物升溫至室溫。3.5小時后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(60ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93.3∶0.7至10∶89∶1)洗脫，得到0.023g(產(chǎn)率9.5％)的其中R是2-吡啶基的通式9化合物MS812(API)。
實施例61在-78℃，通過干冰冷卻的套管，向含有正丁基鋰(3.0M，1.62mL)在乙醚(15ml)的溶液中加入冷卻的(-78℃)3-溴吡啶(0.790g，5mmol)。在-78℃的連續(xù)攪拌35分鐘，用帶有干冰冷卻的套管將MgBr2二乙基醚合物(0.114g，0.440mmol)在乙醚(3ml)中的-78℃懸浮液移至3-吡啶基里溶液中。通過套管，向其中加入其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.347g，0.400mmol)在乙醚(3ml)中的-78℃溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃連續(xù)攪拌2小時，并允許反應(yīng)物經(jīng)3小時慢慢升溫0℃。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(60ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.4∶0.6至20∶79∶1)洗脫，得到0.075g(產(chǎn)率26％)的白色泡沫(MS947，812(API))。
向上述化合物(0.073g，0.077mmol)在異丙醇(30ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.073g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脫，得到0.032g(產(chǎn)率51％)的其中R是3-吡啶基的通式9化合物MS812(API)。
實施例62在0℃向甲基溴化鎂在乙醚(3.0M，1.8ml)中的溶液其中加入5-己炔腈(0.63ml，6.00mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃攪拌6小時，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.220g，0.300mmol)在DME(10ml)中的溶液，并在0℃連續(xù)攪拌0.5小時，然后在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水(20ml)和EtOAc(25ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×20ml)洗滌。合并有機萃取物用10％碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脫，得到0.035g(產(chǎn)率14％)的其中R是6-氰基-1-戊炔基的通式9化合物MS827(API)。
實施例63向?qū)嵤├?9的化合物，除了其中R4是芐氧羰基的化合物(0.101g，0.115)在DME(3ml)中的溶液中，滴加入LiAlH4(1.0M，2.1ml)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物依次用水(0.044ml)，15％NaOH溶液(0.044ml)，和水(0.132ml)處理，然后在室溫攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(20ml)和水(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×30ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(60ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(3∶96.5∶0.5至3.5∶95∶0.5)洗脫，得到0.042g(產(chǎn)率49％)的其中R是甲基且在C-4”碳具有如下構(gòu)型的的通式9化合物(MS749(API))。
實施例64在-78℃，向1-甲基咪唑(0.41g，4.99mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，2.02mL)。在-78℃45分鐘后，將該溶液在0℃通過套管加到含有MgCl2(0.71g，7.49mmol)和THF(5ml)的燒瓶中。在0℃1.5小時后，引入實施例53中使用的起始化合物(0.500g，0.499mmol)在DME(2ml)中的溶液并在0℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×100ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到0.660g黃色泡沫(MS949(API))。
向上述化合物在異丙醇(60ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.700g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再向其中加入鈀催化劑(0.500g，10％Pd/C)并在50psi氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)洗脫，得到0.052g(產(chǎn)率13％)的其中R是1-甲基咪唑-2-基的通式9化合物MS816(API)。
實施例65在-78℃，向呋喃(0.34g，4.99mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，1.98mL)。在-78℃0.5小時后，將該溶液在0℃加到含有MgCl2(0.71g，7.49mmol)和THF(5ml)的燒瓶中。在0℃1.5小時后，引入實施例53中使用的起始化合物(0.500g，0.499mmol)在DME(2ml)中的溶液并在0℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×100ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(1∶98∶l至8∶91∶1)洗脫，得到0.096g(產(chǎn)率24％)的白色泡沫(MS935(API))。
向上述化合物在異丙醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.100g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖72小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)洗脫，得到0.053g(產(chǎn)率13％)的其中R是2-呋喃基的通式9化合物MS802(API)。
實施例66在-78℃，向N-甲基吡咯(0.184g，2.31mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，0.93mL)。將溶液用1小時升溫至室溫并在室溫將其通過套管加到含有MgCl2(0.329g，3.46mmol)和Et2O(4ml)的燒瓶中。1小時后，引入其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.200g，0.23lmmol)在THF(2ml)中的溶液并在室溫攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3×50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到0.293g黃色泡沫(MS949(API))。
向上述化合物在異丙醇(30ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.324g，10％Pd/C)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再向其中加入鈀催化劑(0.300g，10％Pd/C)并在50psi氫化24小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脫，得到0.033g(產(chǎn)率18％)的其中R是1-甲基-2-吡咯基的通式9化合物MS814(API)。
實施例67向未純化的實施例39中制備的化合物(0.480g)在異丙醇(40ml)中的溶液中加入氧化鉑(0.115g，0.505mmol)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物的等分試樣，并真空濃縮。得到其中R是3-二甲基氨基-1-丙烯基的通式9化合物MS819(API)。
實施例68向?qū)嵤├?7中的剩余反應(yīng)溶液中加入氧化鉑(0.076g，0.335mmol)。將反應(yīng)容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖96小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95∶1至6∶93∶1)洗脫，得到0.069g(產(chǎn)率15％)的其中R是3-二甲基丙基的通式9化合物MS821(API)。
表2實施例69-81的化合物具有下面通式10的結(jié)構(gòu)，其中取代基R如下表所列。按照上述實施例50和51的方法制備下列實施例69-82，具體反應(yīng)時間列于表中。在表中，產(chǎn)率和質(zhì)譜(“Mass Spec”)數(shù)據(jù)是最終產(chǎn)物的數(shù)據(jù)。
權(quán)利要求
1.下式化合物或及其藥學上可接受的鹽， 其中R1是H，羥基或甲氧基；R2是羥基；R3是C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-10炔基，氰基，-CH2S(O)nR8，其中n是0-2的整數(shù)，-CH2OR8，-CH2N(OR9)R8，-CH2NR8R15，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R基團可任意被1-3個R16基團取代；或R2和R3一起形成如下的噁唑環(huán)基 R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10，或羥基保護基；R5是-SR8，-(CH2)nC(O)R8，其中n是0或1，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R5基團可任意被1-3個R16基團取代；每個R6和R7分別是H，羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)；每個R8分別是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中q和r分別是0-3的整數(shù)，但q和r不能同時為0，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R8基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或其中R8是-CH2NR8R15，R8和R15可一起形成4-10員單環(huán)或飽和多環(huán)或5-10員雜芳環(huán)，其中所述飽和的和雜芳環(huán)任意含有1或2個選自O(shè)，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R15和R8相連的氮原子，所述飽和環(huán)任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)可任意被1-3個R16基團取代；每個R9和R10分別是H或C1-C6烷基；每個R11，R12，R13和R14分別選自H，C1-C10烷基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4整數(shù)，且其中前述R11，R12，R13和R14基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或R11和R13一起形成其中p是0-3的整數(shù)的-(CH2)p-，如4-7員飽和環(huán)，其中可任意包括1或2個碳-碳雙鍵或三鍵；或R13和R14一起形成4-10員單環(huán)或飽和多環(huán)或5-10員雜芳環(huán)，其中所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)任意含有1或2個選自O(shè)，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R13和R14相連的氮原子，所述飽和環(huán)任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)可任意被1-3個R16基團取代；R15是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或者C2-C10炔基，其中前述R15基團可任意被1-3個分別選自鹵素和-OR9的取代基任意取代；每個R16分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7’-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和(CH2)m(5-10員環(huán)雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且其中所述芳基和雜芳基取代基可被1或2個分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)R17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基的取代基任意取代；每個R17分別選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員環(huán)雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)；條件是當R3是-CH2S(O)nR8時，R8不是氫。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R4是H，乙酰基，或芐氧羰基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2NR15R8或-CH2SR8。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R3是-CH2N R8R15，且R15和R8分別選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，和C2-C10炔基，其中所述R15和R8，除了H，可被1或2個分別選自羥基，鹵素和C1-C6烷氧基的取代基任意取代。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R15和R8分別選自H，甲基，乙基，烯丙基，正丁基，異丁基，2-甲氧乙基，環(huán)戊基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基，正丙基，異丙基，2-羥基乙基，環(huán)丙基，2，2，2-三氟乙基，2-丙炔基，仲丁基，叔丁基和正己基。
6.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2NHR8，且R8是-(CH2)m(C6-C10芳基)其中m是0-4的整數(shù)。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R8是苯基或芐基。
8.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2N R15R8，且R15和R8一起形成4-10員飽和環(huán)。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R15和R8一起形成哌啶子基，三亞甲基亞氨基或嗎啉代環(huán)。
10.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2N R15R8，且R15和R8一起形成被1或2個C1-C6烷基任意取代的5-10員雜芳基環(huán)。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其中R15和R8一起形成吡咯烷子基，三唑基，或咪唑基環(huán)，其中所述雜環(huán)可被1或2個甲基任意取代。
12.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH2SR8，且R8選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，和C2-C10炔基，且其中所述R8基團可被1或2個分別選自羥基，鹵素，和C1-C6烷氧基的取代基任意取代。
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其中R8是甲基，乙基，或2-羥乙基。
14.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，且R3選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，和C2-C10炔基，其中所述R3基可被1或2個分別選自羥基，-C(O)R17，-NR6R7，鹵素，氰基，疊氮基，5-10員雜芳基，和C1-C6烷氧的取代基任意取代。
15.按照權(quán)利要求14的化合物，其中R3是甲基，烯丙基，乙烯基，乙炔基，1-甲基-1-丙烯基，3-甲氧基-1-丙炔基，3-二甲基氨基-1-丙炔基，2-吡啶基乙炔基，1-丙炔基，3-羥基-1-丙炔基，3-羥基-1-丙烯基，3-羥丙基，3-甲氧基-1-丙烯基，3-甲氧基丙基，1-丙炔基，正丁基，乙基，丙基，2-羥乙基，疊氮基甲基，甲?；谆?-氰基-1-戊炔基，3-二甲基氨基-1-丙烯基，或3-二甲基氨基丙基。
16.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，且R3是-(CH2)m(5-10員雜芳基)其中m是0-4的整數(shù)。
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中R3是2-噻吩基，2-吡啶基，1-甲基-2-咪唑基，2-呋喃基，或1-甲基-2-吡咯基。
18.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-(CH2)m(C6-C10芳基)其中m是0-4的整數(shù)。
19.按照權(quán)利要求18的化合物，其中R3是苯基。
20.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R3一起形成如下所示的噁唑基環(huán)的化合物。
21.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R3是選自下列基團的化合物 其中X3是O，S或-N(R15)-，R9和R15如權(quán)利要求1定義，且其中-OR9基團可連接到苯環(huán)上任一可能的碳原子上。
22.用于治療哺乳動物，魚或鳥的細菌感染或原生動物感染的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
23.一種治療哺乳動物，魚或鳥的細菌感染或原生動物感染的方法，包括給予所述哺乳動物、魚或鳥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.制備下式化合物或其藥學上可接受的鹽的方法 其中R1是H，羥基或甲氧基；R2是羥基；R3是C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-10炔基，氰基，-CH2S(O)nR8，其中n是0-2的整數(shù)，-CH2OR8，-CH2N(OR9)R8，-CH2NR8R15，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R3基團可任意被1-3個R16基團取代；或R2和R3一起形成如下的噁唑環(huán)基 R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10，或羥基保護基；R5是-SR8，-(CH2)nC(O)R8，其中n是0或1，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R5基團可任意被1-3個R16基團取代；每個R6和R7分別是H，羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)；每個R8分別是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中q和r分別是0-3的整數(shù)，但q和r不能同時為0，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且前述R8基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或其中R8是-CH2NR8R15，R8和R15可一起形成4-10員單環(huán)或飽和多環(huán)或5-10員雜芳環(huán)，其中所述飽和的和雜芳環(huán)任意含有1或2個選自O(shè)，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R15和R8相連的氮原子，所述飽和環(huán)任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)可任意被1-3個R16基團取代；每個R9和R10分別是H或C1-C6烷基；每個R11，R12，R13和R14分別選自H，C1-C10烷基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且其中前述R11，R12，R13和R14基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或R11和R13一起形成其中p是0-3的整數(shù)的-(CH2)p-，如4-7員飽和環(huán)，其中可任意包括1或2個碳-碳雙鍵或三鍵；或R13和R14一起形成4-10員單環(huán)或飽和多環(huán)或5-10員雜芳環(huán)，其中所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)任意含有1或2個選自O(shè)，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R13和R14相連的氮原子，所述飽和環(huán)任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環(huán)和雜芳環(huán)可任意被1-3個R16基團取代；R15是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或者C2-C10炔基，其中前述R15基團可任意被1-3個分別選自鹵素和-OR9的取代基任意取代；每個R16分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)R17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和(CH2)m(5-10員環(huán)雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，且其中所述芳基和雜芳基取代基可被1或2個分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基的取代基任意取代；每個R17分別選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員環(huán)雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)；條件是當R3是-CH2S(O)nR8時，R8不是氫；包括用通式HOR8，HSR8或HNR15R8，其中n，R15和R8定義如上的化合物處理下式化合物 其中R1和R4定義如上，其中，如果使用通式HSR8化合物，所得通式-CH2SR8取代基可任意氧化為-CH2S(O)R8或-CH2S(O)2R8。
25.按照權(quán)利要求24的方法，其中通式5化合物通過用(CH3)3S(O)nX2，其中n是0或1且X2是鹵素，-BF4或-PF6，在堿存在下處理下式化合物制備的 其中R1和R4定義如權(quán)利要求24。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中X2是碘或-BF4，且所述堿選自叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)，乙醇鉀，和甲醇鈉。
27.下面通式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是H，羥基或甲氧基；且R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10或羥基保護基；且每個R9和R10分別是H或C1-C6烷基。
28.下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是H，羥基或甲氧基；且R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10或羥基保護基；且每個R9和R10分別是H或C1-C6烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)化合物及其藥學上可接受的鹽。通式(1)化合物是抗菌劑，可用于治療各種細菌和原生動物感染。本發(fā)明還涉及含有通式(1)化合物的藥物組合物以及通過使用通式(I)化合物給藥的治療細菌和原生動物感染的方法。本發(fā)明還涉及制備通式(1)化合物的方法以及在制備中有用的中間體。
文檔編號C07H17/08GK1793155SQ20061005134
公開日2006年6月28日 申請日期1998年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月11日
發(fā)明者B·S·布羅克, M·A·勒塔威克, 金子卓史, 秉薇·V·楊, E·A·格拉瑟, 程恒淼 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司