專(zhuān)利名稱：一種法莫替丁原料的精制工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制造技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種法莫替丁原料的精制方法。
背景技術(shù)：
法莫替丁(Famotidine)是一種抗酸藥及胃黏膜保護(hù)藥，是消化系統(tǒng)疾病治療藥物之一，臨床上用于抑制胃酸分泌也可抑制胃蛋白酶的分泌。
消化系統(tǒng)疾病是我國(guó)常見(jiàn)的多發(fā)病之一，其中以潰瘍病為主。消化性潰瘍是一種常見(jiàn)的慢性炎性疾病，主要因胃酸過(guò)多、吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激(如ASP、消炎痛、炎痛喜康等)和無(wú)規(guī)律飲食引起的。據(jù)國(guó)內(nèi)資料表明，胃潰瘍發(fā)病率約占人口總數(shù)的10～12％。抗?jié)兯幍氖袌?chǎng)需求量大，其中H2-受體拮抗劑的市場(chǎng)占有率＞30％。
與雷尼替丁、西咪替丁相比，法莫替丁被認(rèn)為是最有效的高度選擇性的H2-受體拮抗劑，是世界最暢銷(xiāo)的藥物之一，在消化系統(tǒng)藥品中僅排在奧美拉唑之后，銷(xiāo)售處于第二位。其較低的價(jià)位在我國(guó)應(yīng)用有很大的市場(chǎng)空間。近年來(lái)，法莫替丁在我國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)成為替丁類(lèi)藥物的領(lǐng)頭羊。
目前國(guó)內(nèi)法莫替丁已有片劑、膠囊劑、注射劑等劑型上市，但在臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)法莫替丁存在較大的副作用，特別是水針以及凍干法莫替丁，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)副作用的存在和藥物中所含的雜質(zhì)有一定的相關(guān)，特別是用于靜脈注射的劑型，為減少注射用劑型的雜質(zhì)含量，增加注射用法莫替丁劑型使用的安全性，所以各國(guó)對(duì)于法莫替丁注射劑型的原料雜質(zhì)含量控制及其嚴(yán)格，按照我國(guó)國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)，法莫替丁原料雜質(zhì)的含量必須控制在2％以下；按照美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)USP29，雜質(zhì)的含量必須控制在1.0％以下；按照英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)BP2005，雜質(zhì)的含量也是控制在1.0％以下，日本藥典JP-14是控制在0.5％以下。
公開(kāi)號(hào)為CN1482910A的國(guó)際(中國(guó))專(zhuān)利法莫替丁注射液，該專(zhuān)利也只是對(duì)于制備的法莫替丁注射液提高穩(wěn)定性進(jìn)行研究，并沒(méi)有對(duì)法莫替丁成分的含量以及雜質(zhì)的含量進(jìn)行控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、安全無(wú)毒，能有效降低法莫替丁原料中雜質(zhì)含量的精制工藝。
本發(fā)明的技術(shù)方案是按如下步驟操作按比例稱取法莫替丁原料，加入醇水溶液，加熱，回流，至全溶，溶液為淡橙色，熱過(guò)濾，停止加熱，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻，抽濾，洗滌后真空干燥，控制干燥溫度以及真空度，得白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于工藝簡(jiǎn)單、安全無(wú)毒，能有效降低法莫替丁原料中雜質(zhì)含量，將法莫替丁原料中的雜質(zhì)含量控制在1％以下，從而從原料源頭開(kāi)始控制不良反應(yīng)的發(fā)生率。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但本發(fā)明并不為實(shí)施例所限制。
實(shí)施例1方法法莫替丁∶10％甲醇水溶液＝1∶2(g/v)按比例稱取本品，加入10％甲醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(75℃)，溶液為淡橙色，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌10hr，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用純化水冼五次，95％甲醇洗五次，真空干燥，溫度80℃，真空度(-0.01MPa)干燥5小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例2方法法莫替丁∶10％乙醇水溶液＝1∶2(g/v)按比例稱取本品，加入10％7醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(40℃)，溶液為淡橙色，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌90min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用純化水冼五次，95％乙醇洗五次，真空干燥，溫度30℃，真空度(-1.00MPa)干燥10小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例3方法法莫替丁∶10％乙二醇水溶液＝1∶10(g/v)按比例稱取本品，加入10％乙二醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(60℃)，溶液為淡橙色，停止加熱，用自來(lái)水冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌100min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用超純水冼五次，95％乙二醇洗五次，真空干燥，溫度60℃，真空度(-0.5MPa)干燥5小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例4方法法莫替丁∶10％異丙醇水溶液＝1∶22(g/v)按比例稱取本品，加入10％異丙醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(55℃)，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌180min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用超純水冼五次，95％異丙醇洗五次，真空干燥，溫度70℃，真空度(-0.22MPa)干燥6小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例5方法法莫替丁∶30％異丁醇水溶液＝1∶50(g/v)按比例稱取本品，加入30％異丁醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(56℃)，停止加熱，用自來(lái)水冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌30min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用雙蒸水冼一次，95％異丁醇洗一次，真空干燥，溫度40℃，真空度(-0.19MPa)干燥8小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例6方法法莫替丁∶40％甲醇水溶液＝1∶80(g/v)按比例稱取本品，加入40％甲醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(70℃)，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌300min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用雙蒸水冼三次，95％甲醇洗三次，真空干燥，溫度35℃，真空度(-0.33MPa)干燥6小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例7方法法莫替丁∶60％異丙醇水溶液＝1∶100(g/v)按比例稱取本品，加入60％異丙醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(55℃)，停止加熱，用自來(lái)水冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌50min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用單蒸水冼五次，95％異丙醇洗三次，真空干燥，溫度35℃，真空度(-0.4MPa)干燥8小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例8方法法莫替丁∶90％乙醇水溶液＝1∶5(g/v)按比例稱取本品，加入90％乙醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(45℃)，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌180min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用單蒸水冼三次，95％乙醇洗五次，真空干燥，溫度65℃，真空度(-0.6MPa)干燥6小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例9方法法莫替丁∶90％甲醇水溶液＝1∶150(g/v)按比例稱取本品，加入90％甲醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(90℃)，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌210min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用純化水冼五次，95％甲醇洗三次，真空干燥，溫度55℃，真空度(-0.7MPa)干燥8小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
實(shí)施例10方法法莫替丁∶90％異丙醇水溶液＝1∶200(g/v)按比例稱取本品，加入90％異丙醇水溶液，攪拌加熱，回流，至全溶(95℃)，停止加熱，自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌150min，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上，抽濾，用超純水冼三次，95％異丙醇洗三次，真空干燥，溫度75℃，真空度(-0.8MPa)干燥2小時(shí)(視具體情況，中間翻料一次)，即得為白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
權(quán)利要求
1.一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于按如下步驟操作按比例稱取法莫替丁原料，加入醇水溶液，加熱，回流，至全溶，溶液為淡橙色，熱過(guò)濾，停止加熱，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻，抽濾，洗滌后真空干燥，控制干燥溫度以及真空度，得白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于醇水溶液主要指可溶解法莫替丁的醇/水混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于原料和醇水溶液的比例為1∶2～1∶200(g/v)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于原料全部溶解時(shí)溫度控制在40～95℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于冷卻到室溫的混合溶液繼續(xù)攪拌。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于攪拌結(jié)束的混合溶液放入冰箱冷藏室冷卻2小時(shí)以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于冷卻結(jié)束的混合溶液經(jīng)抽濾并用水、醇洗2～10次。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于真空干燥的溫度控制在30～80℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于真空干燥的真空度控制在-0.01～-1.00MPa。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于真空干燥的時(shí)間控制在2～10小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于醇水溶液的比例控制在0.1∶1～10∶1(v/v)。
12.根據(jù)權(quán)利要求2、9所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于醇水溶液的醇為甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、異丁醇的一種或幾種的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求2、9所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于醇水溶液的水為純化水，超純水、雙蒸水、單蒸水的一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于冷卻到室溫的混合溶液還應(yīng)該攪拌30～600min。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制造技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種法莫替丁原料的精制方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是按如下步驟操作的按比例稱取法莫替丁原料，加入醇水溶液，加熱，回流，至全溶，溶液為淡橙色，熱過(guò)濾，停止加熱，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)入冰箱冷藏室冷卻，抽濾，洗滌后真空干燥，控制干燥溫度以及真空度，得白色或類(lèi)白色粗質(zhì)粉末。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于工藝簡(jiǎn)單、安全無(wú)毒，能有效降低法莫替丁原料中雜質(zhì)含量。
文檔編號(hào)C07D277/00GK101081839SQ200610051790
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者范敏華 申請(qǐng)人:范敏華