專利名稱：2－叔丁氧?；被?－[4’－(2”－甲基噻唑基－4”－甲氧基)－苯基]－丙酸及其工業(yè) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體及其它的制備方法和用途，尤其涉及一種2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸及其工業(yè)化的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸是一個(gè)新物質(zhì)，目前國內(nèi)外還沒有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。它是一個(gè)酪氨酸的衍生物，是抗HIV藥物的重要中間體，具有廣泛的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗HIV藥物的重要中間體2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸以及適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸的制備方法和用途。
2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸其結(jié)構(gòu)式為 2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，包括下列步驟
(1)、L-酪氨酸、乙醇在溶劑和催化劑存在下，生成穩(wěn)定的中間體L-酪氨酸乙酯，結(jié)晶得到L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)；(2)、L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)在堿催化下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到N-叔丁氧?；?L-酪氨酸乙酯(III)；(3)、N-叔丁氧酰基-L-酪氨酸乙酯(III)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯(lián)，精制得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)；(4)、2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)在溶劑中經(jīng)堿性水解，得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)。
還可以通過另一種制備方法得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)包括下列步驟(1)、L-酪氨酸直接與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到N-叔丁氧?；?L-酪氨酸(V)；(2)、N-叔丁氧?；?L-酪氨酸(V)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯(lián)，精制得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)；在上述制備方法中，所使用的2-甲基-4-氯甲基噻唑的制備方法為硫代乙酰胺與1，3-二氯丙酮縮合，再在氯化鋅催化下關(guān)環(huán)，精制得到純的2-甲基-4-氯甲基噻唑。
2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸是一個(gè)抗HIV藥物的重要中間體，具有十分廣泛的應(yīng)用前景。上述制備方法原料低廉、易得，總收益率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有制備成本低，生產(chǎn)過程簡單，安全性高的優(yōu)點(diǎn)。


圖1為2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸其結(jié)構(gòu)式；圖2為2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸的合成方案一的路線圖；圖3為2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸的合成方案二的路線圖；圖4為2-甲基-4-氯甲基噻唑的合成路線圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸其結(jié)構(gòu)式為 實(shí)施例1，根據(jù)圖2所示的合成方案一(1)L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)的制備
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗和帶有尾氣吸收裝置的回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入750mL乙醇和181.2g L-酪氨酸，冰鹽冷卻到0℃，攪拌下滴加25g氯化亞砜，1～1.5小時(shí)滴完。加畢升溫回流，攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓將乙醇蒸干，再加入100mL乙醇，再次蒸干，加入400mL乙酸乙酯，冷凍結(jié)晶，得到白色固體L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽230g，熔程160～162℃，收率94％。
(2)N-叔丁氧?；?L-酪氨酸乙酯(III)的制備 在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗和回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入186g L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)和1200mL乙醇，攪拌溶解，慢慢加入64g碳酸氫鈉固體，加畢攪拌30分鐘。室溫下滴加二碳酸二叔丁酯215g，2小時(shí)滴畢，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)。冷卻，過濾，用少量乙醇洗滌固體，濾液用活性碳脫色。減壓回收乙醇后，加入氯仿500mL溶解粗產(chǎn)品，水200mL*3洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓回收氯仿，用石油醚結(jié)晶，過濾，干燥，得到白色固體N-叔丁氧酰基-L-酪氨酸乙酯222g，熔程82.5～85.5℃，收率96％。
(3)2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)的制備
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗和回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入N-叔丁氧?；?L-酪氨酸乙酯(III)216g，乙腈800mL，三乙胺58g，室溫?cái)嚢?0分鐘。加熱升溫到70℃，慢慢滴加117g2-甲基-4-氯甲基噻唑，約2小時(shí)加完，回流反應(yīng)12小時(shí)。冷卻，過濾，固體用乙腈洗滌，濾液合并，減壓回收乙腈，粗產(chǎn)品用500mL乙酸乙酯溶解，水洗滌200mL*3，無水硫酸鈉干燥。減壓回收乙酸乙酯，用石油醚(60～90)重結(jié)晶，得到白色固體2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯247g，熔程111～114℃，收率84％。
在這個(gè)反應(yīng)中，除了使用乙腈作為溶劑外，還可以使用甲醇或乙酸乙酯或乙醇或DMF或甲基叔丁基醚。所用的催化劑除了三乙胺以外，還可以是磷酸二氫鉀或碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
(4)2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)的制備 在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的1000mL四口燒瓶中，加入2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)231g，200mL甲醇，30％氫氧化鈉溶液300mL，室溫反應(yīng)過夜。用15％的鹽酸中和至PH＝6，加入二氯甲烷萃取300mL*3，合并有機(jī)相，水200Ml*3洗滌，無水硫酸鈉干燥?；厥斩燃淄?，用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸200g，熔程134～137℃收率93％。
在這個(gè)反應(yīng)中，除了使用甲醇作為溶劑外，還可以使用水和/或乙酸乙酯和/或乙醇和/或DMF和/或乙腈和/或甲基叔丁基醚。所用的堿除了氫氧化鈉以外，還可以是碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉或氫氧化鉀。
實(shí)施例2，根據(jù)圖2所示的合成方案二(1)N-叔丁氧?；?L-酪氨酸(V)的制備 在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗和帶有尾氣吸收裝置的回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入350mL乙醇，181.2g L-酪氨酸和550mL 10％氫氧化鈉溶液，室溫下攪拌下滴加220g二碳酸二叔丁酯，1～1.5小時(shí)滴完。加畢室溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢，用鹽酸調(diào)至PH＝6，用二氯甲烷萃取200mL*3，合并萃取液，水洗滌200mL*3，無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷，加入200mL乙酸乙酯，冷凍結(jié)晶，得到白色固體N-叔丁氧?；?L-酪氨酸220g，熔程133～135℃，收率78％。
(2) 2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)的制備
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗和回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入N-叔丁氧?；?L-酪氨酸(V)216g，DMF600mL，碳酸鉀98g，室溫?cái)嚢?0分鐘。加熱升溫到60℃，慢慢滴加2-甲基-4-氯甲基噻唑124.3g，約2小時(shí)加完，保溫反應(yīng)12小時(shí)。冷卻，過濾，固體用DMF洗滌，濾液合并，減壓回收DMF，粗產(chǎn)品用500mL二氯甲烷溶解，加入15％鹽酸250mL，攪拌30分鐘，分層，有機(jī)層再用水洗滌200mL*3，無水硫酸鈉干燥。回收二氯甲烷，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸170g，熔程134～137℃，收率54％。
在這個(gè)反應(yīng)中，除了使用DMF作為溶劑外，還可以使用甲醇或乙酸乙酯或乙醇或乙腈或甲基叔丁基醚。所用的催化劑除了碳酸鉀以外，還可以是磷酸二氫鉀或三乙胺或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
上述各方案中，所用的原料2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)可根據(jù)圖4的合成路線，通過下述步驟得到(1)3-氯-2-氧代丙基-2′-亞氨乙基硫醚鹽酸鹽(VI)的制備
在裝有機(jī)械攪拌、滴液漏斗、溫度計(jì)和帶干燥管的回流冷凝管的2000mL四口瓶中，加入400mL丙酮和381g1，3-二氯丙酮。升溫?cái)嚢?，?0-60℃之間慢慢滴加225g硫代乙酰胺于600mL丙酮的溶液，1小時(shí)到1.5小時(shí)加完，加完后保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻，過濾，固體用少量丙酮洗滌，得到3-氯-2-氧代丙基-2′-亞氨乙基硫醚鹽酸鹽581g，收率95％。
(2)2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)的制備 在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和帶干燥管的回流冷凝管的2000mL四口瓶中，加入3-氯-2-氧代丙基-2′-亞氨乙基硫醚鹽酸鹽(VI)581g，甲醇1000mL，無水氯化鋅116g，加熱回流4小時(shí)，回收甲醇，加入1800mL水，用碳酸氫鈉調(diào)至PH＝8，用乙酸乙酯500mL*3萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌300mL*3，無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯后，產(chǎn)品減壓蒸餾，收集65～67℃/3mmHg餾分，得到淡黃色液體2-甲基-4-氯甲基噻唑310g，收率73％。
2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸經(jīng)進(jìn)一步合成可制成抗HIV的藥物。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)對HIV病毒有較好的遏止和滅殺作用。
權(quán)利要求
1.2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸其結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸的工業(yè)化制備方法，其特征包括下列步驟(1)、L-酪氨酸、乙醇在溶劑和催化劑存在下，生成穩(wěn)定的中間體L-酪氨酸乙酯，結(jié)晶得到L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)；(2)、L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)在堿催化下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到N-叔丁氧?；?L-酪氨酸乙酯(III)；(3)、N-叔丁氧?；?L-酪氨酸乙酯(III)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯(lián)，精制得到2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)；(4)、2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)在溶劑中經(jīng)堿性水解，得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸的工業(yè)化制備方法，其特征包括下列步驟(1)、L-酪氨酸直接與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到N-叔丁氧酰基-L-酪氨酸(V)；(2)、N-叔丁氧?；?L-酪氨酸(V)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯(lián)，精制得到2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化的制備方法中其特征在所述步驟(3)，反應(yīng)中所用的溶劑為甲醇或乙酸乙酯或乙醇或DMF或乙腈或甲基叔丁基醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-叔丁氧?；被?3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化的制備方法中其特征在所述步驟(3)，反應(yīng)中選用的催化劑為磷酸二氫鉀或三乙胺或碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化的制備方法中其特征在所述步驟(2)，反應(yīng)中所用的溶劑為甲醇或乙酸乙酯或乙醇或DMF或乙腈或甲基叔丁基醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化的制備方法中其特征在所述步驟(2)，反應(yīng)中選用的催化劑為磷酸二氫鉀或三乙胺或碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化的制備方法其特征在所述步驟(4)中堿性水解過程，所使用的溶劑為甲醇和/或水和/或乙酸乙酯和/或乙醇和/或DMF和/或乙腈和/或甲基叔丁基醚；反應(yīng)中選用的堿為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3，2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸工業(yè)化的制備方法中，其特征所使用的2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)的制備方法為硫代乙酰胺與1，3-二氯丙酮縮合，再在氯化鋅催化下關(guān)環(huán)，精制得到純的2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1，2-叔丁氧酰基氨基-3-[4’-(2”-甲基噻唑基-4”-甲氧基)-苯基]-丙酸其特征是用作抗HIV藥物的中間體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型的酪氨酸的衍生物2－叔丁氧?；被?－[4’－(2”－甲基噻唑基－4”－甲氧基)－苯基]－丙酸及其工業(yè)化的制備方法和用途。制備方法有兩種實(shí)現(xiàn)途徑(1)以L－酪氨酸為原料，經(jīng)酯化、胺基保護(hù)、偶聯(lián)和水解四步，得到產(chǎn)品；(2)以L－酪氨酸為原料，經(jīng)胺基保護(hù)和偶聯(lián)兩步，直接得到產(chǎn)品。該產(chǎn)品被用作抗HIV藥物的重要中間體，具有十分廣泛的應(yīng)用前景。上述制備方法原料低廉、易得，總收益率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有制備成本低，生產(chǎn)過程簡單，安全性高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D277/24GK1935795SQ20061005387
公開日2007年3月28日 申請日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者葛建利, 彭智勇 申請人:葛建利