專利名稱：：具有抗病毒活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗病毒等活性的新化合物或其立體異構(gòu)體，這些化合物或其立體異構(gòu)體的制備方法，含有這些化合物或其立體異構(gòu)體作為必需的活性成分的藥物組合物，以及這些化合物或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防病毒性感染和肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2
背景技術(shù)：
：病毒感染引起多種疾病，嚴重危害人類的健康和生命。據(jù)不完全統(tǒng)計，約60%的流行性傳染病由病毒引起。已發(fā)現(xiàn)對人有致病性的病毒達1200多種，其中發(fā)病率最高、危害性最大的是20世紀80年代發(fā)現(xiàn)的人類免疫缺陷病毒(HIV)所致的艾滋病(AIDS)和乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性乙型肝炎(CHB)。自20世紀80年代初發(fā)現(xiàn)首例AIDS病例以來，AIDS橫行全球，嚴重威脅人類的健康和生存，至2003年底全球有4000多萬人患有AIDS或者屬病毒攜帶者，約300萬人由于AIDS死亡。AIDS已經(jīng)成為人類的第四大死亡原因。我國衛(wèi)生部2003年公布中國HIV感染者84萬，AIDS患者8萬，死亡近20萬人。我國HIV病毒感染者正以30%40%的速度遞增，AIDS已成為我國重點控制的重大疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2000年全球約有3.5億人為慢性肝炎患者或乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者，每年有100多萬人死于和肝炎、肝硬化、肝癌有關(guān)的疾病。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者有1.2億人，占世界HBV感染人數(shù)的1/3，其中慢性乙型肝炎病人約為3000萬，約10%20%可發(fā)展為肝硬化，1%5%可演變?yōu)楦伟?。目前a-干擾素和拉米夫定為國際公認的療效較好的抗乙肝病毒的藥物，但有半數(shù)以上的患者經(jīng)治療后長期不愈，免疫調(diào)節(jié)藥物亦難以清除病毒，致使病毒在肝細胞內(nèi)長期復(fù)制活動，肝組織持續(xù)損害，肝功能持續(xù)異常。因此保護肝細胞，改善肝功能是治療慢性乙型肝炎(CHB)重要的必不可少的一個方面。3
發(fā)明內(nèi)容HIV所致的艾滋病和HBV所致的慢性乙型肝炎已經(jīng)成為嚴重危害人類的健康和生命的疾病，為了提高AIDS和CHB患者的生存質(zhì)量，有效的治療AIDS和CHB，我們的藥物研究人員進行了許多探索，致力于尋找新的抗病毒藥物。我們研究合成了大量新化合物，通過藥理實驗研究篩選發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新化合物具有顯著的抗病毒活性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了如式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其l-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類似物，或者為胞嘧啶-l-基、尿嘧啶-l-基、胸腺嘧啶-l-基或其3-去氮雜類似物；W為H、F、Cl、Br或I;W為H,或者13分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基、核糖基、脫氧核糖基、乳糖基、半乳糖基、半乳糖醛酸基、麥芽糖基、甘露糖基、木糖基；R3、R4、RS各自為獨立的羥基，或者取代或未被取代的CL6的直鏈或支鏈的垸基、烯基或烷羥基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；其中，所述的取代基可以為羥基，氨基，硝基，氟，氯，溴，碘，Cw的直鏈或支鏈的垸基或烯基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基，C6-u)的芳基，選自苯基、a-萘基或P-萘基，cm直鏈或支鏈的垸基酰氨基，選自甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基，Cm直鏈或支鏈的垸氧基羰基，選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基；W取代或未被取代的cl6的直鏈或支鏈的烷基或烯基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；其中，所述的取代基可以為羥基，氨基，硝基，鹵素，選自氟、氯、溴、碘，Cm的直鏈或支鏈的垸基或烯基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基。優(yōu)選的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基、胞嘧啶-l-基、尿嘧啶-l-基或胸腺嘧啶-l-基；R1為H、F、Cl或Br;W為H，或者13分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基；R3、R4、RS各自為獨立的羥基，或者取代或未被取代的Cw的直鏈或支鏈的烷基、烯基或烷羥基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；所述的取代基同上所述；W為取代或未被取代的cm的直鏈或支鏈的烷基或烯基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基；所述的取代基同上所述。進一步優(yōu)選的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、胞嘧啶-l-基、尿嘧啶-l-基或胸腺嘧啶-l-基；R!為H、F或C1;W為H，或者13分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基；R3、R4、RS各自為獨立的羥基，或者取代或未被取代的d.3的直鏈或支鏈的烷基、烯基或烷羥基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、羥甲基、羥乙基、羥丙基；所述的取代基同上所述；RS為取代或未被取代的CM的直鏈或支鏈的烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基；所述的取代基同上所述。更進一步優(yōu)選的化合物為〉C=0〉CH2X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>;Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基或胞嘧啶-1-基；W為H、F或C1;W為H，-p-D-葡萄糖基、-ct-D-葡萄糖基或-p-D-葡萄糖醛酸基-a-D-葡萄糖醛酸基；W為甲基或羥甲基；R"為甲基或羥甲基；RS為甲基、羥基或羥甲基；W為甲基、乙基、丙基或異丙基。最優(yōu)選的化合物為X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>;Y為鳥嘌呤-9-基；R!為H;W為H或-P-D-葡萄糖醛酸基-a-D-葡萄糖醒酸基；113為甲基；114為甲基；RS為甲基；W為乙基或異丙基。艮P:2-(腺嘌呤-9-萄乙基3P-羥基-ll-氧代-18p,20p-齊墩果烷-12-烯酸酯(以下簡稱化合物A)，結(jié)構(gòu)式如下所示NH2-(腺嘌呤-9-基)丙基3卩-羥基-ll-氧代-18p,20p-齊墩果烷-12-烯酸酯(以下簡稱化合物B)，結(jié)構(gòu)式如下所示NH.2-(腺嘌呤-9-基)乙基3-(|3基-2-0+0-葡萄吡喃糖苷醛酸基-01-0-葡萄吡喃糖苷醛酸)-11-氧代-l眼20P-齊墩果烷-12-烯酸酯(以下簡稱化合物C)，結(jié)構(gòu)式如下所示NH.OH2-(腺嘌呤-9-基)丙基3-((3基-2-0-卩-0-葡萄吡喃糖苷醛酸基-0[-0-葡萄吡喃糖苷醛酸)-11-氧代-18(3，20p-齊墩果烷-12-烯酸酯(以下簡稱化合物D)，結(jié)構(gòu)式如下所示OH2-(腺嘌呤-9-基)乙基3p-羥基-18(3,20p-齊墩果垸-12-烯酸酯(以下簡稱化合物E)，結(jié)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>2-(腺嘌呤-9-基)丙基3p-羥基-l鄧，20p-齊墩果垸-12-烯酸酯(以下簡稱化合物F)，結(jié)構(gòu)式如下所示2-(腺嘌呤-9-基)乙基3-((3基-2-0-卩-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸)-18p，20P-齊墩果烷-12-烯酸酯(以下簡稱化合物G)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>2-(腺嘌呤-9-基)丙基3-(p基-2-0-P-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸)-18卩，20卩-齊墩果烷-12-烯酸酯(以下簡稱化合物H)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>上述化合物的結(jié)構(gòu)中含有多個手性碳，手性碳上的基團可以為a或(3構(gòu)型，所以可以有多種立體異構(gòu)體，尤其是其18位的a-H可以變?yōu)閜-H，如式(II)所示，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、W的含義同上所述。O本發(fā)明化合物可以通過下列工藝制備，但不僅限于下列工藝于干燥反應(yīng)瓶中，加入乙腈、結(jié)構(gòu)式(III)所示化合物或其異構(gòu)體(其中X、R1、R2、R3、R4、RS的含義同上所述)，然后加入二甲氨基吡啶(DMAP)，攪拌溶解后，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),升溫攪拌，然后緩慢加入結(jié)構(gòu)式(IV)所示化合物(其中Y、W的含義同上所述)，滴加完畢續(xù)攪拌反應(yīng)，過濾除掉生成的二環(huán)己基脲，回收溶劑，剩余物加入適量冰水后用乙酸乙酯提取，有機層干燥，回收溶劑，無水乙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物或其異構(gòu)體。O本發(fā)明進一步要求保護上述化合物或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防病毒性感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體具有顯著的抗病毒活性。藥理實驗表明，本發(fā)明化合物對鴨DHBV病毒具有顯著抑制作用，并且停藥后無明顯的反跳現(xiàn)象；小鼠給藥本發(fā)明化合物后5%血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)對HIV-1IIIBP24抗原有顯著抑制作用。實驗結(jié)果表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>明，本發(fā)明化合物對HBV和HIV均有顯著抑制作用，具有顯著的抗病毒活性。本發(fā)明進一步要求保護上述化合物或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體具有顯著的保肝活性。藥理實驗表明，本發(fā)明化合物可以顯著降低四氯化碳致急性肝損傷后小鼠血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，并減輕肝組織損傷，對CCU中毒小鼠肝損傷具有顯著保護作用；本發(fā)明化合物可以顯著降低四氯化碳致慢性肝損傷大鼠血清中的ALT、AST和透明質(zhì)酸(HA)的水平，顯著降低肝組織中羥脯氨酸(Hyp)的含量，降低肝臟病變程度，可顯著改善肝功能，減輕肝纖維化。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對急性和慢性肝損傷有顯著保護作用。本發(fā)明還進一步要求保護包括上述化合物或其立體異構(gòu)體作為必需的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型；可以腸胃外、口服、經(jīng)皮給藥等方式施用于需要這種治療的患者，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。上述藥物組合物中含有生理有效量的本發(fā)明的任化合物或其立體異構(gòu)體(以本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體計)2mg2g，例如可以是2mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg、12mg、13mg、15mg、20mg、23mg、25mg、28mg、30mg、35mg、37mg、40mg、45mg、47mg、50mg、55mg、57mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、95mg、騰mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、l卯mg、0.2g、0.235g、0.25g、0.3g、0.33g、0.35g、0.4g、0.45g、0.47g、0.5g、0.52g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、lg、2g等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖槳劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)首次提供了具有顯著抗病毒等活性的新化合物，尤其是2-(腺嘌呤-9-基)乙基3p-羥基-ll-氧代-l鄧，20p-齊墩果烷-12-烯酸酯、2-(腺嘌呤-9-基)丙基鄧-羥基-ll-氧代-18p，20p-齊墩果烷-12-烯酸酯、2-(腺嘌呤-9-基)乙基3p-羥基-18卩,20p-齊墩果垸-12-烯酸酯、2-(腺嘌呤-9-基)丙基3p-羥基-l眼20P-齊墩果烷-12-烯酸酯，豐富了臨床用藥品種。(2)藥理實驗表明，本發(fā)明化合物對鴨DHBV病毒具有顯著抑制作用，且停藥后無明顯的反跳現(xiàn)象，小鼠給藥本發(fā)明化合物后5%血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)對HIV-1IIIBP24抗原有顯著抑制作用，有顯著的抗病毒作用。(3)藥理實驗表明，本發(fā)明化合物對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷和大鼠慢性肝損傷均有顯著保護作用，有顯著抗急性和慢性肝損傷的作用。(4)本發(fā)明化合物具有顯著的抗HBV和HIV活性，并且具有顯著的保肝活性，具有很好的臨床應(yīng)用價值。以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明化合物的有益效果。本發(fā)明化合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明化合物僅具有下列有益效果。以下實驗例中用化合物A代替2-(腺嘌呤-9-基)乙基3P-羥基-ll-氧代-l鄧，20P-齊墩果烷-12-烯酸酯，化合物B代替2-(腺嘌呤-9-基)丙基鄧-羥基-ll-氧代-18p,20(3-齊墩果烷-12-烯酸酯，化合物E代替2-(腺嘌呤-9-基)乙基3卩-羥基-18卩，20P-齊墩果烷-12-烯酸酯，化合物F代替2-(腺嘌呤-9-基)丙基3(3-羥基-l眼20p-齊墩果垸-12-烯酸酯。實驗例1本發(fā)明化合物抗鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的作用受試動物1日齡北京鴨，雌雄兼用。供試品生理鹽水市購；化合物A膠囊13mg;化合物B膠囊13mg;化合物E膠囊13mg;化合物F膠囊13mg。給藥劑量見表l,模型組給予氯化鈉注射液。實驗方法1日齡北京鴨腹腔注射DHBV-DNA陽性病毒血清，每只0.1ml，接種1周后，分別頸外靜脈抽血，經(jīng)斑點雜交檢測篩選出感染陽性鴨，飼養(yǎng)至2周齡作為實驗動物。將感染成功的陽性鴨50只，隨機分為5組，每組10只，分別為模型組和各給藥組。感染后第13天開始，模型組每日灌胃給予生理鹽水20ml/kg，各給藥組按表1所示劑量用生理鹽水稀釋至所需濃度灌胃給藥20ml/kg，每日l次，連續(xù)10天，停藥觀察3天。分別于給藥前、給藥5天、給藥IO天、停藥3天頸外靜脈抽血，分離血清于-20'C保存待檢。采用斑點雜交法測定血清DHBV-DNA的變化，斑點值為volume(volume=intensityxmm2)。實驗結(jié)果見表l。模型組給予生理鹽水后鴨血清DHBV-DNA滴度無明顯降低，化合物A、化合物B、化合物E、化合物F各給藥組給藥5天、10天鴨血清DHBVE)NA滴度均極顯著降低(pO.Ol)，停藥3天后各組DHBV-DNA水平無明顯升高。表l給藥本發(fā)明化合物前后鴨血清DHBV-DNA水平的比較(又士S，n=10)組別給藥劑量給藥前DHBV-DNA(volume)給藥5天給藥10天停藥3天模型組20ml/kg321.2±68.7332.9±78.2354.7±82.5376.3±60.5化合物A組20mg/kg332.4±82.5261.6士76.4**234.2±62.3**257.4土59.8"化合物B組20mg/kg334.8±72.2275.2±68.3**247.6±70.2**272.7±62.3**化合物E組20mg/kg322.3±77.6250.4±78.3**223.2±64.7**246.5±62.7**化合物F組20mg/kg317.3±69.3266.5±69.6**243.7±65.1**267.3±63.5**與給藥前相比較:**p<0.01。用DHBV感染鴨作為乙型肝炎動物模型來研究人類乙型肝炎發(fā)病機理、病毒復(fù)制過程及篩選有效的治療藥物，已為國內(nèi)外學(xué)者所公認。13日齡雛鴨感染DHBV可維持長期病毒血癥而無明顯的自然轉(zhuǎn)陰現(xiàn)象，我們應(yīng)用1日齡雛鴨經(jīng)腹腔感染DHBV的方法來建立鴨乙型肝炎動物模型進行本發(fā)明化合物抗乙肝病毒療效的研究。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對鴨DHBV病毒具有顯著抑制作用，并且停藥后無明顯的反跳現(xiàn)象，表明本發(fā)明化合物對病毒性肝炎有顯著療效。實驗例2本發(fā)明化合物對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護作用受試動物健康小鼠，60只，體重2025g，雌雄兼用，隨機分為6組，每組10只。供試品氯化鈉注射液250ml:2.25g,山東長富潔晶藥業(yè)有限公司；化合物A注射液5ml:110mg;化合物B注射液5ml:110mg;化合物E注射液5ml:110mg;化合物F注射液5ml:110mg。給藥劑量見表2，正常對照組及模型組給予氯化鈉注射液。實驗方法小鼠按體重隨機分為正常對照組、模型組和各給藥組，每組10只。正常對照組和模型組腹腔注射氯化鈉注射液20ml/kg，各給藥組按表2所示劑量用氯化鈉注射液稀釋至所需濃度腹腔注射給藥20ml/kg，每日1次，連續(xù)7天。最后一次給藥2h后，正常對照組腹腔注射橄欖油10ml/kg，其余各組均腹腔注射0.1%四氯化碳(CCU)橄欖油溶液10ml/kg。20h后斷頭處死動物，取血清，測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。斷頭取血后，肝組織作常規(guī)病理組織學(xué)檢査。實驗結(jié)果見表2。與正常對照組相比較，模型組小鼠血清ALT和AST水平急劇升高(pO.Ol)，病理組織學(xué)檢査發(fā)現(xiàn)肝組織明顯受損，并出現(xiàn)壞死，說明造模成功。與模型組相比較，化合物A、化合物B、化合物E、化合物F各給藥組小鼠血清ALT和AST水平均極顯著降低(pO.Ol)，且肝組織損傷顯著減輕。表2本發(fā)明化合物對CCl4肝損傷小鼠血清ALT和AST水平的影響(5i土S，n=10)組別給藥劑量ALT(U/L)AST(U/L)正常對照組20ml/kg156.43±14.21147.2±13.4模型組20ml/kg482.5±68.6##345.3±60.5##化合物A組16mg/kg242.6±31.4**201.4土20.6**化合物B組16mg/kg253.7±30.6**213.8±21.5**化合物E組16mg/kg243.8±32.5**202.3±21.7**化合物F組_16mg/kg_252.4土27.6**_211.7士19.6"與正常對照組相比較##p<0.01;與模型組相比較**p<0.01。結(jié)論四氯化碳進入機體后主要在肝微粒體中發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起肝細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的損害，使細胞內(nèi)ALT、AST溢出，導(dǎo)致血中ALT、AST活性升高。肝損害區(qū)域越大，ALT、AST活性越高。研究結(jié)果表明，本發(fā)明化合物可顯著降低小鼠血清中的ALT和AST水平，減輕肝組織損傷，對CCU中毒小鼠肝損傷有顯著保護作用，有顯著抗急性肝損傷作用。實驗例3本發(fā)明化合物對四氯化碳致大鼠慢性肝損傷的作用受試動物健康大鼠，60只，體重200220g，雌雄兼用，隨機分為6組，每組10只。供試品生理鹽水市購；化合物A膠囊110mg;化合物B膠囊110mg;化合物E膠囊110mg;化合物F膠囊110mg。給藥劑量見表3,正常對照組及模型組給予生理鹽水。實驗方法大鼠按體重隨機分為正常對照組、模型組和各給藥組，每組10只。除正常對照組外，所有動物腹部皮下注射25。/。CCl4橄欖油液2ml/kg，正常對照組注射等量橄欖油，每周2次，連續(xù)13周。各組于給CCU第5周起給藥，正常對照組和模型組灌胃組予生理鹽水20ml/kg，各給藥組按表3所示劑量用生理鹽水稀釋至所需濃度灌胃給藥20ml/kg，每天1次，連續(xù)至第13周。末次給藥24h后，處死動物，取血分離血清測定血清ALT、AST、透明質(zhì)酸(hyaluronicacid，HA)含量，分離肝左葉組織測定羥脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)含量及病理切片觀察。實驗結(jié)果(1)對血清ALT和AST水平的影響結(jié)果見表3。與正常對照組相比較，模型組大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平均極顯著升高(p<0.01)，ALT水平約為正常對照組的60倍，AST水平約為正常對照組的29倍。與模型組相比較，化合物A、化合物B、化合物E、化合物F各給藥組大鼠血清中ALT和AST水平均極顯著降低(p<0.01)。(2)對血清HA和肝組織Hyp含量的影響結(jié)果見表3。與正常對照組相比較，模型組大鼠血清HA含量極顯著升高(pO.Ol);Hyp含量極顯著增加(p<0.01)，約為正常對照組的6倍。與模型組相比較，化合物A、化合物B、化合物E、化合物F各給藥組大鼠血清中HA含量均顯著降低(p<0.05);Hyp含量均極顯著降低(p<0.01)，約為正常對照組的22.5倍。表3本發(fā)明化合物對四氯化碳致大鼠慢性肝損傷的影響(又士S，n-lO)組別給藥劑量ALT(U/L)AST(U/L)HA(ng/L)Hyp(mmol/kg)正常對照組20ml/kg83±17.2285.7±38.7643.5±74.32.1±0.9模型組20ml/kg4975±1762##8348±2152##1458±121##11.9±2.3##化合物A組11mg/kg2543±1128**4256±1762**1128±132*5.2±1.7**化合物B組11mg/kg2568±1221**4304±1543**1234±145*5.7±1.5**化合物E組11mg/kg2546±1205**4265±1587**1144±139*5.1±2.1**化合物F組11mg/kg2554±1163**4311±1720**1223±127*5.8士2.2**與正常對照組相比較><0.01;與模型組相比較*p<0.01，**p<0.01。(3)對肝組織病理變化的影響正常對照組大鼠肝組織結(jié)構(gòu)完整清晰，肝小葉規(guī)則，肝細胞形態(tài)排列正常，在中央經(jīng)脈周圍放射狀分布。模型組大鼠肝小葉內(nèi)橋型壞死范圍廣并累及多個小葉呈多小葉壞死，纖維分隔形成伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成早期肝硬化或肝硬化，多數(shù)大鼠出現(xiàn)嚴重皮脂囊腫?；衔顰、化合物B、化合物E、化合物F各給藥組大鼠肝小葉內(nèi)肝細胞變性、出現(xiàn)壞死，少數(shù)伴有橋型壞死，部分大鼠肝組織匯管區(qū)周圍輕度碎屑壞死，小葉內(nèi)肝細胞變性，點、灶狀壞死，可見嗜酸小體，匯管區(qū)周圍纖維化，纖維分隔形成，但小葉結(jié)構(gòu)保留，部分大鼠肝組織為分隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，而無肝硬化，未見皮脂囊腫。結(jié)論本實驗以CCU引起慢性肝損傷，模型組大鼠肝組織呈早期肝硬化或肝硬化，多數(shù)大鼠形成嚴重的皮脂囊腫。而本發(fā)明化合物治療組大鼠無一例出現(xiàn)皮脂囊腫，提示本發(fā)明化合物具有很強抗脂肪變性、防止肝細胞壞死的作用。實驗表明，本發(fā)明化合物可使肝組織損傷顯著減輕，生化學(xué)上則反映為ALT、AST活力降低，Hyp含量降低。HA是反映肝細胞功能及肝纖維化進程的實用指標，其升高幅度與肝纖維化改變成正相關(guān)。模型組大鼠血清HA含量顯著升高，而本發(fā)明化合物均能抑制血清HA的升高，表明本發(fā)明化合物具有改善肝功能，減輕肝纖維化的作用。綜上所述，本發(fā)明化合物具有顯著的抗肝纖維化作用，對慢性肝損傷具有顯著治療作用。實驗例4本發(fā)明化合物抗HIV的活性供試品生理鹽水市購；化合物A膠囊150mg;化合物B膠囊150mg;化合物E膠囊150mg;化合物F膠囊150mg。實驗方法小鼠按體重隨機分為各給藥組，每組15只。給藥前禁食禁水14小時，化合物A、B、E、F按300mg/kg用生理鹽水稀釋至所需濃度灌胃給藥20ml/kg。給藥后分別于不同時間摘眼球取血(每一時間取血5只)，分離血清，4'C保存，滅活處理后在細胞內(nèi)培養(yǎng)測定其抑制HIV-1活性。96孔細胞培養(yǎng)板內(nèi)同時加入含5%小鼠血清的細胞培養(yǎng)液、2乂105細胞/ml的MT細胞及100TCIDso的HIV-1IIIB病毒液，每種濃度重復(fù)2孑L;同時設(shè)病毒對照孔和空白對照孔。置37'C、5%(:02和飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每天觀察細胞病變。培養(yǎng)4天(96小時)后吸細胞培養(yǎng)上清液，細胞用MTT染色；上清液經(jīng)適當釋后，按HIV-1P24抗原劑試劑盒提供的操作步驟測定HIV-1P24抗原，給藥物組與陰性對照組比較，計算含藥血清對HIV-1P24抗原的抑制率(抑制率％=(陰性對照組OD-給藥物組OD)/(陰性對照組OD-空白對照組OD)X100。/0)。實驗結(jié)果在MT-4細胞培養(yǎng)96小時內(nèi)，各組給藥小鼠血清(終濃度為5%)未見致細胞病毒變。灌胃給藥后，小鼠血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)抑制HIV-1IIIB的作用見表4。小鼠給藥化合物A、B、E或F后，5。/。血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)對HIV-1IIIBP24抗原具有顯著的抑制作用，給藥后45min時抑制率接近90%，80min時為75%左右，240min時高于50%。表4小鼠給藥后5%血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)對HIV-1IIIBP24抗原的抑制率藥物5%含藥血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)對HIV-1IIIBP24抗原的抑制率(％)45min80min240min化合物A87.7±11.674.9±10.253.5±8.7化合物B89.4±10.575.7±9.955.4±9.2化合物E88.2±12.775.2±12.254.2±9.5化合物F89.7±10.976.1±11.655.3±10.2結(jié)論體內(nèi)抗mv-i作用研究結(jié)果表明，灌胃給藥后，5%小鼠血清對人傳代丁淋巴細胞MT-4細胞無毒性作用；給藥后4小時內(nèi)5%小鼠血清在MT-4細胞內(nèi)培養(yǎng)對H:V-1具有明顯地抑制作用，且持續(xù)時間較長。表明，本發(fā)明化合物具有顯著的抗HIV的活性，且對人體的毒性較小。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。以下實施例中用化合物A代替2-(腺嘌呤-9-萄乙基3p-羥基-ll-氧代-l眼20p-齊墩果烷-12-烯酸酯，化合物B代替2-(腺嘌呤-9-基)丙基3P-羥基-ll-氧代-l鄧，2鄰-齊墩果烷-12-烯酸酯，化合物E代替2-(腺嘌呤-9-基)乙基3p-羥基-18卩，20p-齊墩果垸-12-烯酸酯，化合物F代替2-(腺嘌呤-9-基)丙基鄧-羥基-l鄧，20P-齊墩果垸-12-烯酸酯。實施例12-(腺嘌吟-9-基、乙基38-羥基-ll-氧代-18B,20B-齊墩果烷-12-烯酸酯的制備步驟l:將13.5g(lOOmmol)腺嘌呤投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml95。/。乙醇和8g氫氧化鈉，攪拌溶解，緩慢滴加20g(160mmol)2-溴乙醇，室溫攪拌反應(yīng)10h，減壓回收溶劑，剩余物以90ml氯仿甲醇(1:2)加熱溶解，過濾除掉不溶物，活性碳脫色，濾液再加入90ml氯仿，冷凍析晶，得9-(l-羥基乙基-2-基)腺嘌呤15.3g，收率85.3%。步驟2:于干燥反應(yīng)瓶中，加入100ml乙腈、9.4g(20mmo1)3(3-羥基-11-氧代-1眼20卩-齊墩果烷-12-烯酸，然后加入10ml二甲氨基吡啶(DMAP)，攪拌溶解后，加入10g二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，升溫至4(TC,攪拌10min，然后緩慢加入9-(l-羥基乙基-2-基)腺嘌呤4.5g(25mmo1)，滴加完畢續(xù)攪拌反應(yīng)20h，過濾除掉生成的二環(huán)己基脲，回收溶劑，剩余物加入適量冰水后用乙酸乙酯50mlX3提取，有機層干燥，回收溶劑，無水乙醇重結(jié)晶，得2-(腺嘌呤-9-基)乙基3P-羥基-ll-氧代-l眼20p-齊墩果烷-12-烯酸酯5.7g，收率45.1%。元素分析(C"H53N504):C:70.06%,H:8.62%,N:11.01%(理論:C:70.33%，H:8.45%，N:11.08%)。實施例22-f腺嘌吟-9-基倆基3B-羥基-ll-氧代-18B,20B-齊墩果烷-12-烯酸酯的制備步驟l:將13.5g(lOOmmol)腺嘌呤投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml95y。乙醇和8g氫氧化鈉，攪拌溶解。緩慢滴加22g(160mmol)2-溴丙醇，升溫至35'C攪拌反應(yīng)15h，減壓回收溶劑，剩余物以90ml氯仿甲醇(l:2)加熱溶解，過濾除掉不溶物，活性碳脫色，濾液再加入100ml氯仿，冷凍析晶，得9-(l-羥基丙基-2-基)腺嘌呤14.9g，收率77.2%。步驟2:參照實施例l中步驟l，將9-(l-羥基乙基-2-基)腺嘌呤替換為9-(l-羥基丙基-2-基)腺嘌呤，得2-(腺嘌呤-9-基)丙基3卩-羥基-ll-氧代-18卩，20卩-齊墩果烷-12-烯酸酯6.1g，收率47.3%。元素分析(C38H55N504):C:70.57%，H:8.69%,N:10.76%(理論C:70.66%,H:8.58%，N:10.84%)。實施例32-偏嘌呤-9-基、乙基3B-羥基-18B,20B-齊墩果烷-12-烯酸酯的制備步驟l:參照實施例l中步驟l。步驟2:參照實施例1中步驟2，將3(3-羥基-11-氧代-180,20(3-齊墩果垸-12-烯酸替換為3&羥基-18p,20(3-齊墩果烷-12-烯酸，得2-(腺嘌呤-9-基)乙基3(3-羥基-18p,20p-齊墩果烷-12-烯酸酯5.4g，收率43.2%。元素分析(C37H55N503):C:70.06%，H:8.62%，N:11.01%(理論C:71.92%，H:8.97%，N:11.33%)。實施例42-f腺嘌吟-9-基倆基3B-羥基-18B,20B-齊墩果烷-12-烯酸酯的制備步驟l:參照實施例2中步驟1。步驟2:參照實施例1中步驟2，將9-(l-羥基乙基-2-基)腺嘌呤替換為9-(l-羥基丙基-2-基)腺嘌呤，將3「羥基-11-氧代-1鄧，203-齊墩果烷-12-烯酸替換為3^羥基-18|3,20^齊墩果烷-12-烯酸，得2-(腺嘌呤-9-基)丙基3(3-羥基-18(3，20p-齊墩果垸-12-烯酸酯5.6g，收率48.1%。元素分析(C38H"N503)C:72.15%，H:9.12%，N:11.05%(理論:C:72.23%,H:9.09%，N:11.08%)。實施例5本發(fā)明化合物片的制備1、處方處方h化合物A、B、E或F6g微晶纖維素50g預(yù)膠化淀粉100g10%PVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂3g共制備畫0片化合物A、B、E或F13g微晶纖維素50g預(yù)膠化淀粉100g10%PVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂3g共制備譲片化合物A、B、E或F150g微晶纖維素80g預(yù)膠化淀粉150g10%PVPK30乙醇液適量硬脂酸鎂3g共制備畫片222、制備工藝-原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；制粒溶液制備取PVPK30加濃度為3095%藥用乙醇制成510%的溶液；取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，507(TC干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；測定顆粒含量，壓片，隨機檢測片重；成品全檢，包裝入庫。實施例6本發(fā)明化合物膠囊的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>2、制備工藝原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；制粒溶液制備取PVPK30加濃度為3095%藥用乙醇制成510%的溶液；取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，507CTC干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；測定顆粒含量，膠囊填充，隨機檢測裝量；成品全檢，包裝入庫。實施例7本發(fā)明化合物顆粒的制備1、處方處方1:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>處方2:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>處方3:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>處方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>2、具體步驟將原料和輔料粉碎過100目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料，將原料與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2。/。HPMC50。/。乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，過18目篩整粒；取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量，分裝；成品全檢，包裝入庫。實施例8本發(fā)明化合物水針的制備1、處方-處方l:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>處方2:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>化合物A、B、E或F聚山梨酯80注射用水110g50g5000ml共制備1000支處方4化合物A、B、E或F聚山梨酯80注射用水300g100g10000ml共制備1000支2、制備工藝將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料，取聚山梨酯80加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭，向溶液中加入原料，攪拌溶解，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值，補加注射用水至全量，定容；藥液經(jīng)過0.22nm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度，半成品檢驗；將藥液裝于安瓿中，10(TC流通蒸汽滅菌30min，檢漏，燈檢；成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、如下式所示的化合物或其立體異構(gòu)體id="icf0001"file="A2006100706090002C1.gif"wi="95"he="65"top="36"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，X為id="icf0002"file="A2006100706090002C2.gif"wi="99"he="16"top="115"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其1-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類似物，或者為胞嘧啶-1-基、尿嘧啶-1-基、胸腺嘧啶-1-基或其3-去氮雜類似物；R1為H、F、Cl、Br或I；R2為H，或者1～3分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基、核糖基、脫氧核糖基、乳糖基、半乳糖基、半乳糖醛酸基、麥芽糖基、甘露糖基、木糖基；R3、R4、R5各自為獨立的羥基，或者取代或未被取代的C1-6的直鏈或支鏈的烷基、烯基或烷羥基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；其中，所述的取代基選自羥基，氨基，硝基，鹵素，C1-6的直鏈或支鏈的烷基或烯基，C6-10的芳基，C1-4直鏈或支鏈的烷基酰氨基，C1-4直鏈或支鏈的烷氧基羰基；R6取代或未被取代的C1-6的直鏈或支鏈的烷基或烯基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；其中，所述的取代基選自羥基，氨基，硝基，鹵素，C1-4的直鏈或支鏈的烷基或烯基。2、烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；其中，所述的取代基選自羥基，氨基，硝基，鹵素，CM的直鏈或支鏈的烷基或烯基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基、胞嘧啶-l-基、尿嘧啶-l-基或胸腺嘧啶-l-基；R1為H、F、Cl或Br;W為H，或者13分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基；R3、R4、RS各自為獨立的羥基，或者取代或未被取代的CM的直鏈或支鏈的烷基、烯基或烷羥基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基；W為取代或未被取代的Cw的直鏈或支鏈的烷基或烯基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、胞嘧啶-l-基、尿嘧啶-l-基或胸腺嘧啶-l-基；W為H、F或C1;W為H，或者13分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基;R3、R4、RS各自為獨立的羥基，或者取代或未被取代的d.3的直鏈或支鏈的垸基、烯基或烷羥基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、l-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀基、羥甲基、羥乙基、羥丙基；RS為取代或未被取代的Cw的直鏈或支鏈的烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Y為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基或胞嘧啶-1-基；R'為H、F或C1;W為H，-P-D-葡萄糖基、-a-D-葡萄糖基或-P-D-葡萄糖酸酸基-a-D-葡萄糖醛酸基；RS為甲基或羥甲基；W為甲基或羥甲基；RS為甲基、羥基或羥甲基；W為甲基、乙基、丙基或異丙基。5、如權(quán)利要求4所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Y為鳥嘌呤-9-基；R1為H;R2為H或-(3-D-葡萄糖醛酸基-a-D-葡萄糖醛酸基；113為甲基；W為甲基；W為甲基；W為乙基或異丙基。6、如權(quán)利要求15所述的任一化合物或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)病毒性感染的藥物中的應(yīng)用。7、如權(quán)利要求15所述的任一化合物或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用。8、如權(quán)利要求15所述的任一化合物或其立體異構(gòu)體作為必需的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物為口服制劑或注射劑。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及具有抗病毒等活性的新化合物或其立體異構(gòu)體，這些化合物或其立體異構(gòu)體的制備方法，含有這些化合物或其立體異構(gòu)體作為必需的活性成分的藥物組合物，以及這些化合物或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防病毒性感染和肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體具有顯著的抗病毒作用，尤其是乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒，同時具有顯著的抗急性和慢性肝損傷的活性。文檔編號C07J63/00GK101190936SQ200610070609公開日2008年6月4日申請日期2006年12月1日優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華