專利名稱：用于制備喹諾酮中間體的偶聯(lián)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某種喹諾酮中間體的制備。本發(fā)明涉及一種用于制備7-環(huán)氨基-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的新型一鍋煮方法。
背景技術(shù)：
抗微生物喹諾酮化合物(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公開(kāi)于美國(guó)專利6,329,391，該文獻(xiàn)全文引入本文以供參考。各種喹諾酮化合物的合成已經(jīng)在文獻(xiàn)中有報(bào)道，例如美國(guó)專利6,329,391；美國(guó)專利6,803,469；B.Ledoussal等人的“Non 6-Fluoro Substituted Quinolone AntibacterialsStructureand Activity”，J.Med Chem.，第35卷，第198頁(yè)至200頁(yè)(1992)；V.Cecchetti等人的“Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis andAntibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones”，J.Med.Chem.，第39卷，第436頁(yè)至445頁(yè)(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds inAntibacterial Chemotherapy”，J.Med.Chem.，第39卷，第4952頁(yè)至4957頁(yè)(1996)。然而，本領(lǐng)域需要用于制備這些抗微生物化合物的改進(jìn)方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于制備(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的新型方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備取代的喹諾酮的方法，該喹諾酮具有式(I)
式(I)；其中R1為C1-C4烷基；R2為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R4和R5分別獨(dú)立地選自氨基、C1-C4烷氨基、保護(hù)的氨基以及C1-C4烷基；并且n為1或2；該方法包括在合適的堿的存在下，于約20℃至約80℃將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)，隨后水解 式(II) 式(III)；其中R3選自未取代的或取代的C1-C4酰氧基；并且R1、R2、R4、R5和n如上所定義。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于所得的式I的化合物，R1為甲基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于所得的式I的化合物，R2為環(huán)丙基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于所得的式I的化合物，R4為甲基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式II的化合物，R3為乙酰氧基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式I和式III的化合物，R5為氨基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式I和式III的化合物，R5為氨基-叔丁氧羰基。在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中對(duì)于式I和式III的化合物，R5為氨基-叔丁氧羰基，化合物I還經(jīng)歷一個(gè)去保護(hù)過(guò)程。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于所得的式I的化合物，該化合物為 在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)的化合物為 在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物為 在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿選自三乙基胺、二異丙基乙胺、三異丙基胺以及1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿為三乙基胺。
發(fā)明詳述用于氨基或C1-C4烷氨基的保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，氨基甲酸酯基團(tuán)，例如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、鄰-溴芐氧羰基、叔-戊氧羰基、叔-丁氧羰基、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基；?；?，例如C1-C4鹵代乙?；?單-、二-或三-)溴乙?；?、(單-、二-或三-)氯乙?；?單-、二-或三-)氟乙?；?；芳烷基，例如芐基、二苯基甲基和三苯甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述氨基保護(hù)基團(tuán)為叔-丁氧羰基。
本文描述了如通式I所述的各種結(jié)構(gòu)的取代的喹諾酮的制備方法，其中R1為C1-C4烷基，R2為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，并且R4和R5分別獨(dú)立地選自氨基、C1-C4烷氨基、保護(hù)的氨基以及C1-C4烷基。將如通式II(其中R1、R2如所定義，R3選自未取代的或取代的C1-C4酰氧基、氟、氯和溴)中所述的7-氟喹諾酮酸的硼酯螯合物裝入一反應(yīng)器。然后用如通式III(其中R4和R5如定義，并且n為1或2)中所述的合適的環(huán)胺側(cè)鏈溶液稀釋該固體；并且將溶于合適有機(jī)溶劑中的叔胺堿用于偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。將該偶聯(lián)反應(yīng)保持在約20℃和約80℃之間直至完成?？捎肏PLC、TLC或IR光譜分析檢測(cè)反應(yīng)的完成，其對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的?？赏ㄟ^(guò)蒸餾部分移除反應(yīng)溶劑來(lái)減小體積，然后將反應(yīng)物用苛性堿水溶液稀釋以開(kāi)始硼酯螯合物的水解。加熱蒸餾可在真空下進(jìn)行約2至6小時(shí)或直到再?zèng)]有餾出液觀察到?？捎肏PLC、TLC或IR光譜監(jiān)控該反應(yīng)過(guò)程。在完成之后，通過(guò)加入酸中和該反應(yīng)直到pH值達(dá)到約7或7之下。然后將有機(jī)的、水不混溶的溶劑(例如二氯甲烷)加至反應(yīng)混合物中，并且攪拌，隨后進(jìn)行相分離。移除該有機(jī)相，并且如果需要重復(fù)這樣的萃取過(guò)程。然后將有機(jī)萃取物裝入反應(yīng)器，如果需要的話，濃縮至約50％體積，并且用含水的酸(如鹽酸)處理以實(shí)現(xiàn)保護(hù)基團(tuán)的移除，如叔丁氧羰基(Boc)?？捎肏PLC、TLC或IR光譜監(jiān)控該去保護(hù)反應(yīng)過(guò)程。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，使兩相混合物分離。將有機(jī)相從反應(yīng)器移除并且可用另外的有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。用水稀釋酸化的水相并且移除殘留的有機(jī)溶劑。用苛性燒堿調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值在約7和約8之間，同時(shí)將溫度保持在約30℃至約70℃。在約40℃至約60℃下適當(dāng)攪拌沉淀的固體至少約一小時(shí)，然后冷卻。固體可通過(guò)抽濾分離并且用水洗滌?？稍谡婵崭稍锵鋬?nèi)在約40℃至約60℃干燥該固體產(chǎn)品，所得收率一般介于約70％至90％的范圍。
式(I)式(II) 式(III)
式III的反應(yīng)物如上所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，III為哌啶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，III為(3S，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，III為(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4為甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為氨基-叔-丁氧羰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5為氨基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為環(huán)丙基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于所得的式I的化合物，該化合物為 在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式II的化合物為 可用于本反應(yīng)的溶劑是不受限制的只要它不對(duì)該反應(yīng)起反作用，且包括，但不限于，腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；吡咯烷酮，如N-甲基吡咯烷酮；亞砜如二甲基亞砜；醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲氧基乙烷(DME)、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚、二氧六環(huán)、苯甲醚、二甘醇二乙基醚；芳烴如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿；以及酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯?？苫旌鲜褂眠@些溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為乙腈。
可用于本反應(yīng)的堿包括，但不限于，烷基胺如DIPEA(二異丙基乙胺)、N-烷基嗎啉、N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶、叔-二氮雜二環(huán)胺如DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯)、DABCO(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)和DBN(1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯)，取代的和非取代的芳胺如吡啶、DMAP(N，N-二甲基氨基哌啶)、嘧啶、N-烷基吡咯、N-烷基咪唑、N-烷基咔唑、N-烷基吲哚和三嗪，胍堿如四烷基胍，以及N，N-二烷基哌嗪。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿選自三乙基胺、二異丙基乙胺、三異丙基胺以及1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿為三乙基胺。
所用堿的量可以為通式III化合物或其鹽摩爾量的約1至約4倍。
通式II化合物或其鹽所用的量可以為通式III化合物或其鹽摩爾量的約0.8至約1.5倍。
本文還描述了如以下通式(II)所述的7-氟喹諾酮硼酸酯的制備方法。氧化硼用有機(jī)羧酸R3CO2H和羧酸酐(R3CO)2O處理，其中R3選自未取代的或取代的C1-C4烷基。將混合物加熱到約90℃至約130℃約1至約4小時(shí)，冷卻到約20℃至約90℃，并且加入如通式IV所述的官能化的7-氟喹諾酮。對(duì)于通式IV的7-氟喹諾酮，R1為C1-C4烷基，且R2為C1-C4烷基或C3-C8環(huán)烷基。將該反應(yīng)再次加熱到約90℃至約130℃約3至約9小時(shí)，然后冷卻。然后向反應(yīng)中加入芳族溶劑，例如甲苯。然后往反應(yīng)混合物中加入另一種溶劑，例如叔丁基甲基醚，以得到產(chǎn)品沉淀。在冷至約0℃至約25℃后，通過(guò)過(guò)濾分離出產(chǎn)品并且用乙醚洗滌?？稍谡婵崭稍锵鋬?nèi)干燥該固體產(chǎn)品，所得收率一般介于70％至90％的范圍。
式(II) 式(IV)實(shí)施例實(shí)施例1(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸及其蘋果酸鹽的合成。
A.(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8)的合成
(2S)-1-(1，1-二甲基乙基)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯，(2)。將化合物(1)(5.50kg，42.60mol)、甲醇(27L)裝入一50升的反應(yīng)器中，并且冷至10℃-15℃。在65分鐘的時(shí)間內(nèi)通過(guò)滴加漏斗加入亞硫酰氯(10.11kg，2.0當(dāng)量)，同時(shí)外部冷卻以維持溫度低于30℃。在25℃±5℃攪拌所得溶液約1.0小時(shí)，在這之后減壓下蒸去甲醇。將所得粘稠油狀物與乙酸乙酯(3×2.5L)共沸以除去殘留的甲醇。將殘留物溶解于乙酸乙酯(27.4L)中，裝進(jìn)50L的反應(yīng)器中，并且通過(guò)在30分鐘的時(shí)間內(nèi)從滴加漏斗加入三乙基胺(3.6kg)中和。中和溫度通過(guò)外部冷卻維持在低于30℃。通過(guò)過(guò)濾除去所得的懸浮的三乙基胺鹽酸鹽，并且將澄清的母液連同DMAP(0.53kg)一起裝入50L的反應(yīng)器。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)通過(guò)熱水加熱的加料漏斗加入二碳酸二-叔丁酯(8.43kg)，同時(shí)外部冷卻以維持溫度在約20℃至30℃。1小時(shí)后用TLC分析檢測(cè)，反應(yīng)完全。用冰冷的1N HCl(2×7.5L)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×7.5L)洗滌有機(jī)相，并且用硫酸鎂干燥。通過(guò)真空吸濾過(guò)濾器過(guò)濾該混合物，并且減壓下移除乙酸乙酯以產(chǎn)生結(jié)晶漿，將其與MTBE(10.0L)一起搗碎并且過(guò)濾以得到中間體(2)白色固體(5.45kg，52.4％)。分析C11H17NO5的計(jì)算值C，54.3；H，7.04；N，5.76。檢測(cè)值C，54.5；H，6.96；N，5.80。HRMS(ESI+)對(duì)于期望的C11H18NO5，[M+H]244.1185。檢測(cè)值244.1174；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝4.54(dd，J＝3.1，9.5Hz，1H)，3.7(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.41(ddd，1H，J＝17.6，9.5，3.7)，2.30-2.23(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.70MHz)δ173.3，171.9，149.2，83.5，58.8，52.5，31.1，27.9，21.5；Mp 70.2℃。
(2S，4E)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯(3)。將中間體(2)(7.25kg，28.8mol)、DME(6.31kg)和Bredereck試劑(7.7kg，44.2mole)裝入一50升反應(yīng)器中。攪拌溶液并且加熱至75℃±5℃至少三小時(shí)。用HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)行。在一小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)物冷至0℃±5℃，在此期間形成沉淀。將該混合物維持在0℃±5℃一小時(shí)，并且通過(guò)真空吸濾過(guò)濾器過(guò)濾，并且將產(chǎn)品在真空干燥箱中在30℃±5℃干燥至少30小時(shí)以得到中間體(3)白色結(jié)晶固體(6.93kg，77.9％)。分析C14H22N2O5的計(jì)算值C，56.4；H，7.43；N，9.39。檢測(cè)值C，56.4；H，7.32；N，9.48；HRMS(ESI+)對(duì)于期望的C14H22N2O5，[M+H]299.1607。檢測(cè)值299.1613；1H NMR(CDCl3，499.8MHz)δ＝7.11(s，1H)，4.54(dd，1H，J＝10.8，3.6)，3.74(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，3.00(s，6H)，2.97-2.85(m，1H)，1.48(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝172.6，169.5，150.5，146.5，90.8，82.2，56.0，52.3，42.0，28.1，26.3。Mp 127.9℃。
(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯(4)。用氮?dú)舛杌?0加侖Pfaudler反應(yīng)器，并且裝入ESCAT 1425％鈀碳粉末(50％浸潤(rùn)，0.58kg浸潤(rùn)的重量)、中間體(3)(1.89kg，6.33mol)以及異丙醇(22.4kg)。在45℃ 310kPa(45psi)氫氣下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷至室溫并且通過(guò)真空吸濾過(guò)濾器中的硅藻土(Celite)(0.51kg)層過(guò)濾以除去催化劑。減壓下蒸發(fā)母液以得到粘稠油狀物，靜置結(jié)晶出4(1.69kg，100％)，其為93∶7非對(duì)映異構(gòu)體混合物。通過(guò)制備型HPLC純化產(chǎn)品混合物樣品以給出用于分析數(shù)據(jù)的材料。分析C12H19NO5的計(jì)算值C，56.0；H，7.44；N，5.44。檢測(cè)值C，55.8；H，7.31；N，5.44；MS(ESI+)對(duì)于期望的C12H19NO5，[M+H]258.1342。檢測(cè)值258.1321；1H NMR(CDCl3，499.8MHz)δ＝4.44(m，1H)，3.72(s，3H)，2.60-2.48(m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝175.7，172.1，149.5，83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9，16.2。Mp89.9℃。
(1S，3S)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(5)。將中間體(4)(3.02kg，11.7mol)、無(wú)水乙醇(8.22kg)和MTBE(14.81kg)裝入一50升反應(yīng)器中。攪拌該溶液并冷至0℃±5℃，并且以小份加入硼氫化鈉(1.36kg，35.9mol)以使得反應(yīng)溫度維持在0℃±5℃。觀察到少量冒泡。使反應(yīng)混合物升溫至10℃±5℃，并且在一小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以低速加料的方式加入氯化鈣二水合物(2.65kg)以使得反應(yīng)溫度維持在10℃±5℃。在一小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)升溫至20℃±5℃，并且在20℃±5℃再攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至-5℃±5℃，以一定速率加入冰冷的2N HCl(26.9kg)以維持反應(yīng)溫度在0℃±5℃。停止攪拌以使相分離。移去下層水相(pH＝1)。在五分鐘內(nèi)將飽和碳酸氫鈉水溶液(15.6kg)裝入反應(yīng)器。停止攪拌以使相分離。移去下層水相(pH＝8)。將硫酸鎂(2.5kg)裝入反應(yīng)器并且攪拌至少10分鐘。通過(guò)真空吸濾過(guò)濾器過(guò)濾混合物，并且在減壓下濃縮以得到中間體(5)(1.80kg，66％)。分析C11H23NO4的計(jì)算值C，56.6H，9.94；N，6.00。檢測(cè)值C，56.0；H，9.68；N，5.96；HRMS(ESI+)對(duì)于期望的C11H24NO4，[M+H]234.1705。檢測(cè)值234.1703；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝6.34(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，4.51(t，J＝5.8，5.3Hz，1H，NHCHCH2OH)，4.34(t，J＝5.3，5.3Hz，1H，CH3CHCH2OH)，3.46-3.45，(m，1H，NHCH)，3.28(dd，J＝10.6，5.3Hz，NHCHCHHOH)，3.21(dd，J＝10.2，5.8Hz，1H，CH3CHCHHOH)，3.16(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H，NHCHCHHOH)，3.12(dd，J＝10.6，7.1Hz，1H，CH3CHCHHOH)，1.53-1.50(m，1H，CH3CHCHHOH)，1.35(s，9H，O(CH3)3，1.30(ddd，J＝13.9，10.2，3.7Hz，1H，NHCHCHHCH)，1.14(ddd，J＝13.6，10.2，3.4Hz，1H，NHCHCHHCH)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ156.1，77.9，50.8，65.1，67.6，65.1，35.6，32.8，29.0，17.1。Mp 92.1℃。
(2S，4S)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-5-甲磺酰氧基-4-甲基-戊酯(6)。將中間體(5)(5.1kg)的乙酸異丙酯(i-PrOAc)(11.8kg)溶液加入一50升反應(yīng)器，隨后用另外的7.9kg i-PrOAc沖洗。將反應(yīng)冷卻至15℃±5℃并且在維持設(shè)定溫度的同時(shí)加入三乙基胺(TEA)(7.8kg)。將反應(yīng)進(jìn)一步冷卻至0℃±5℃并且在維持設(shè)定溫度的同時(shí)向反應(yīng)液加入甲磺酰氯(MsCl)(6.6kg)。將反應(yīng)攪拌數(shù)小時(shí)并且用HPLC或TLC監(jiān)控反應(yīng)完成。通過(guò)加入飽和的碳酸氫鹽水溶液結(jié)束該反應(yīng)，并且用冷的10％三乙基胺水溶液，冷的HCl水溶液，冷的飽和碳酸氫鹽水溶液，和最后飽和食鹽水溶液接連洗滌分離所得的有機(jī)相。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾，并且在低于55℃±5℃真空濃縮直至得到包含中間體(6)的固體/液體漿。該漿體直接用于隨后的反應(yīng)不用進(jìn)一步表征。
(3S，5S)-(1-芐基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7)。將9.1kg的純芐胺裝入一50升反應(yīng)器。將反應(yīng)器升至55℃并且將溫度維持在60℃±5℃的同時(shí)向反應(yīng)器加入中間體(6)(8.2kg)的1，2-二甲氧基乙烷(DME)(14.1kg)溶液。在將該溶液加入完成之后，在60℃±5℃攪拌該反應(yīng)數(shù)小時(shí)并且用TLC或HPLC監(jiān)控完成。將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度并且通過(guò)真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)(DME)。將殘留物用11.7kg的15％(體積/體積)乙酸乙酯/己烷溶液稀釋，并且在攪拌的同時(shí)用18.7kg的20％(重量)碳酸鉀水溶液處理。靜置后得到三相混合物。移去底層的水相，并且將中間相置于旁邊。收集上層有機(jī)相并且保存以與另外萃取的萃取物合并。用11.7kg量的15％(體積/體積)乙酸乙酯/己烷溶液萃取分離出的中間相兩次，將每次的萃取物與原有機(jī)相合并。將合并的有機(jī)萃取物轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀內(nèi)，并且在真空下除去溶劑直至剩下油狀殘留物。然后通過(guò)大規(guī)模的制備性色譜純化殘留物以得到純化的中間體(7)油。
(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(8)。在氮?dú)饬飨聦?.6kg 50％浸潤(rùn)的固體鈀碳(E101，10重量％)裝入一40升壓力容器。然后在氮?dú)庀聦?.2kg中間體(7)的無(wú)水乙醇(13.7kg)溶液裝入反應(yīng)器。用氮?dú)鈨艋磻?yīng)器，然后以310kPa(45psi)壓入氫氣。然后在維持氫氣壓力為310kPa(45psi)的同時(shí)將反應(yīng)加熱至45℃。用TLC或LC監(jiān)控反應(yīng)直至完成。將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度，放空，并且通以氮?dú)狻Ｍㄟ^(guò)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)物，并且用2.8kg無(wú)水乙醇洗滌該固體。通過(guò)真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液直至獲得蠟狀固體以得到中間體(8)TLC Rf(硅膠F254，70∶30體積/體積乙酸乙酯-己烷，KMnO4顯色)＝0.12；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(br s，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.92(d，J＝11.4Hz，1H)，2.77(AB quart，JAB＝12.0Hz，Δv＝50.2Hz，2H)，2.19(t，J＝10.7Hz，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.54(br s，1H)，1.43(s，9H)，1.25-1.15(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ155.3，78.9，54.3，50.8，45.3，37.9，28.4，27.1，19.2；MS(ESI+)m/z 215(M+H)，429(2M+H)。
B.1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(19)的合成 中間體(12)向反應(yīng)器裝入中間體(11)(1.2kg，7.7mol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水甲苯(12L)溶液，隨后加入乙二醇(1.8L，15.7mol，4.2當(dāng)量)和固體對(duì)-甲苯璜酸(120g，10重量％)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物至少30分鐘，然后加熱至回流，在Dean Stark接受管中收集水/甲苯共沸物直至用TLC分析(15％EtOAc/己烷體積/體積)檢測(cè)反應(yīng)完全。完成后，將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度并傾至碳酸氫鈉的水溶液(6L)中。將有機(jī)甲苯相移出并且用飽和碳酸氫鈉溶液(6L)、蒸餾水(2×6L)和飽和食鹽水(6L)洗滌。將有機(jī)相移出并且用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且減壓下蒸發(fā)以得到中間體(12)油(1.3kg，86％)。將該物質(zhì)用于隨后的反應(yīng)步驟，不用進(jìn)一步純化。
中間體(13)將中間體(12)(1.2kg，6.0mol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃(12L)溶液裝入反應(yīng)器，并且在-40℃加入正-丁基鋰(2.5M溶于己烷，2.6L，6.6mol，1.1當(dāng)量)，同時(shí)在加料過(guò)程中始終維持該溫度。在-40℃攪拌反應(yīng)至少一小時(shí)并且向該混合物加入硼酸三甲酯(0.9L，7.8mol，1.3當(dāng)量)，同時(shí)維持溫度在-40℃或低于-40℃。在-40℃攪拌反應(yīng)混合物至少一小時(shí)直至用TLC分析(30％EtOAc/己烷體積/體積)檢測(cè)完成。稍微升溫反應(yīng)至-30℃并且緩慢加入乙酸(3L)。加料完成之后，向反應(yīng)加入水(0.5L)，并且使混合物迅速升溫至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌過(guò)夜。在45℃通過(guò)減壓下蒸餾從反應(yīng)中除去有機(jī)溶劑。在環(huán)境溫度下向反應(yīng)殘留物緩慢加入3至4體積的水(6L)和30％過(guò)氧化氫(0.7L，1.0當(dāng)量)，同時(shí)提供冷卻以控制放熱。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)至少一小時(shí)直至用TLC(15％EtOAc/己烷體積/體積)檢測(cè)完成。將反應(yīng)混合物冷至0℃至5℃，并且用外加的10％亞硫酸氫鈉水溶液(2L)分解過(guò)量的過(guò)氧化物。檢測(cè)混合物以確保負(fù)的過(guò)氧化物結(jié)果，并且加入6N HCl(水溶液)(1.2L)酸化反應(yīng)。攪拌反應(yīng)直至用TLC或NMR分析檢測(cè)水解反應(yīng)完成。通過(guò)抽濾收集所得固體以得到中間體(13)黃色固體(1.0kg，79％)。
中間體(14)將溶于干燥甲苯(2.7kg，3.1L)中的中間體(13)(0.53kg，3.0mol，1.0當(dāng)量)裝入反應(yīng)器。向該溶液中加入硫酸二甲酯(0.49kg，3.9mol，1.30當(dāng)量)，隨后加入固體碳酸鉀(0.58kg，4.2mol，1.4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并且保持至少1小時(shí)直至用HPLC檢測(cè)完成。在此期間，觀察到劇烈放出氣體。然后將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并且用蒸餾水(3.2L)和30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33當(dāng)量)一起將其稀釋。分離出水相，并且用蒸餾水(3.2L)與30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33當(dāng)量)的組合萃取剩余的甲苯相兩次以上，每次移去水相。通過(guò)在約40℃真空蒸餾(＜10kPa(100mbar))濃縮上層有機(jī)相直至獲得濃縮的甲苯溶液。將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，通過(guò)HPLC核驗(yàn)質(zhì)量和收率，并且轉(zhuǎn)到合成的下一步驟不用進(jìn)一步純化(中間體(14)假定的理論產(chǎn)量，0.56kg)。
中間體(15a，b)將1.8kg(2.1L)無(wú)水甲苯和氫化鈉(0.26kg，6.6mol，2.20當(dāng)量)(作為礦物油中60重量％的分散體)一起裝入反應(yīng)器。當(dāng)該反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至90℃時(shí)，向該混合物加入碳酸二乙酯(0.85kg，7.2mol，2.4當(dāng)量)。將得自前面步驟的中間體(14)(～1.0當(dāng)量)的甲苯溶液加入反應(yīng)，同時(shí)維持溫度在90℃±5℃。在此加料期間，可觀察到氣體放出。在加料完成之后，攪拌反應(yīng)至少30分鐘或直至用HPLC分析檢測(cè)完成。完成之后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度并且在攪拌下用10重量％的硫酸水溶液(3.8kg，3.9mol，1.3當(dāng)量)稀釋。使相分離并且移去下層水相。通過(guò)在約40℃真空下(＜10kPa(100mbar))濃縮剩余的有機(jī)相直至獲得濃縮的甲苯溶液。將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，并且轉(zhuǎn)到合成的下一步驟不用進(jìn)一步純化(中間體(15a，b)假定的理論產(chǎn)量，0.85kg)。
中間體(16a，b；17a，b)將得自前面步驟的中間體(15a，b)(0.85kg，～3.0mol，～1.0當(dāng)量)的甲苯溶液裝入反應(yīng)器。然后向反應(yīng)器加入二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(0.54kg，4.5mol，1.5當(dāng)量)，并且將所得溶液加熱至回流溫度(～95℃至105℃)。當(dāng)溫度維持在≥90℃時(shí)，使低沸點(diǎn)溶劑(來(lái)自反應(yīng)的甲醇)蒸餾掉。繼續(xù)加熱至少1小時(shí)或直至用HPLC分析檢測(cè)完成。完成之后，將包含中間體(16a，b)混合物的反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，并且將甲苯(1.8kg，2.1L)和環(huán)丙基胺(0.21kg，3.6mol，1.2當(dāng)量)一起加入反應(yīng)中。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)至少30分鐘直至用HPLC檢測(cè)完成。完成之后，在攪拌下用10重量％的硫酸水溶液(2.9kg，3.0mol，1.0當(dāng)量)稀釋反應(yīng)，然后使相分離。移去水相，并且在約40℃減壓下(＜10kPa(100mbar))通過(guò)蒸餾濃縮有機(jī)相。當(dāng)達(dá)到所需濃度時(shí)，將溶液冷卻至環(huán)境溫度，并且將包含中間體(17a，b)混合物的甲苯溶液轉(zhuǎn)到合成的下一步不用進(jìn)一步純化(中間體(17a，b)假定的理論產(chǎn)量，～1.1kg)。
中間體(18)在環(huán)境溫度下將中間體(17a，b)(～4.7kg，～3.0mol)的混合物溶液裝入反應(yīng)器。向反應(yīng)器加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.61kg，3.0mol，1.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)加熱至回流溫度(～105至115℃)至少30分鐘或直至用HPLC分析檢測(cè)完成。假如沒(méi)有完成，向反應(yīng)加入額外量的N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.18kg，0.9mol，0.3當(dāng)量)以達(dá)到完成。完成之后，將反應(yīng)冷卻至低于40℃并且在約40℃減壓下(＜10kPa(100mbar))通過(guò)蒸餾除去有機(jī)溶劑直至沉淀形成。將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度，并且通過(guò)抽濾分離出沉淀的固體，并且用蒸餾水洗滌兩次(1×1.8L，1×0.9L)。將固體干燥以得到中間體(18)白色固體(0.76kg，82％)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)步驟。
中間體(19)在環(huán)境溫度下向反應(yīng)器裝入固體中間體(18)(0.76kg，～2.5mol，～1.0當(dāng)量)，隨后加入乙醇(5.3kg，6.8L)和32重量％的鹽酸水溶液(1.1kg，10mol)。將反應(yīng)混合物升至回流溫度(76℃至80℃)，在此期間該混合物首先變?yōu)榫?，隨后變?yōu)榉蔷唷⒃摶旌衔锛訜峄亓髦辽?小時(shí)或直至用TLC分析(15％EtOAc/己烷體積/體積)檢測(cè)完成。完成之后，將反應(yīng)冷至0℃±5℃，并且通過(guò)過(guò)濾分離沉淀的固體并且用蒸餾水(1.7kg)隨后用乙醇(1.7kg)洗滌。將分離出的固體干燥以得到中間體(19)白色固體(0.65kg，～95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)14.58(s，1H)，8.9(s，1H)，8.25(m，1H)，7.35(m，1H)，4.35(m，1H)，4.08(s，3H)，1.3(m，2H)，1.1(m，2H)。19F NMR(CDCl3+CFCl3，292MHz)δ(ppm)-119。HPLC按面積99.5％。
C.1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼酯螯合物的合成(20) 將氧化硼(2.0kg，29mol)裝入反應(yīng)器，隨后用冰醋酸(8.1L，142mol)和乙酸酐(16.2L，171mol)稀釋。將所得混合物加熱至回流溫度至少2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至40℃，并且將固體7-氟喹諾酮酸中間體(19)(14.2kg，51mol)加至反應(yīng)混合物。將混合物再次加熱至回流溫度至少6小時(shí)。用HPLC和NMR監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)行。將混合物冷卻至約90℃，并且將甲苯(45L)加至反應(yīng)中。將反應(yīng)進(jìn)一步冷卻至50℃，并且將叔丁基甲基醚(19L)加至反應(yīng)混合物中以促使產(chǎn)品沉淀。然后將混合物冷卻至20℃，并且通過(guò)過(guò)濾分離出固體產(chǎn)品(19)。然后在40℃真空爐(7kPa(50托))中干燥之前用叔丁基甲基醚(26L)洗滌分離出的固體。在該反應(yīng)中中間體(20)所獲得的產(chǎn)品收率為86.4％。Raman(cm-1)3084.7，3022.3，2930.8，1709.2，1620.8，1548.5，1468.0，1397.7，1368.3，1338.5，1201.5，955.3，653.9，580.7，552.8，384.0，305.8。NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.22(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，7.54(t，J＝9.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.13(s，3H)，2.04(s，6H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F硅膠，60，200μm)，流動(dòng)相1∶1(體積/體積)CH3CN∶0.5N NaCl(aq)，UV(254/366nm)顯示；Rf＝0.4-0.5。
D.1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(20)與(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(8)的偶聯(lián)，和(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的蘋果酸鹽(25)的合成 將固體中間體(20)(4.4kg，10.9mol)裝入反應(yīng)器，隨后在室溫下用三乙基胺(TEA)(2.1L，14.8mol)和哌啶側(cè)鏈中間體(8)(2.1kg，9.8mol)的乙腈(33.5L，15.7L/kg)溶液稀釋。將所得混合物加熱至約50℃直至反應(yīng)剛好完全。用HPLC或反相TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。當(dāng)完成時(shí)，將反應(yīng)冷卻至約35℃，并且通過(guò)在0至53kPa(400托)之間的真空下蒸發(fā)乙腈以使反應(yīng)體積減少至約一半。然后將28.2kg的3.0N NaOH(aq)溶液裝入反應(yīng)器，并且該溫度升至約40℃。真空下繼續(xù)蒸餾1至4小時(shí)或直至再?zèng)]有餾出液被觀察到。然后將反應(yīng)冷至室溫并且用HPLC或反相TLC監(jiān)控該水解反應(yīng)。完成之后，通過(guò)加入～4至5kg的冰醋酸將反應(yīng)混合物中和至pH為6和8之間。然后將作為萃取劑的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反應(yīng)器，攪拌該混合物，使相分離，并且將有機(jī)的二氯甲烷相移除。使用12.7kg(9.6L)的二氯甲烷額外重復(fù)萃取過(guò)程兩次，每次收集下層有機(jī)相。棄去水相并且將有機(jī)萃取物合并在一單獨(dú)的反應(yīng)器中。將反應(yīng)物加熱至40℃，并且通過(guò)蒸餾將反應(yīng)體積減至約一半。然后將20.2kg 6.0N HCl(aq)溶液裝入反應(yīng)器，調(diào)節(jié)溫度至35℃，并且攪拌至少12小時(shí)以使得Boc去保護(hù)反應(yīng)發(fā)生。用HPLC或反相TLC監(jiān)控該反應(yīng)。當(dāng)完成時(shí)，停止攪拌并且使相分離。移去下層有機(jī)相并且置于旁邊。然后將作為萃取劑的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反應(yīng)器，攪拌該混合物，使相分離，并且將有機(jī)的二氯甲烷相移除。將有機(jī)萃取物合并并且棄去。用18.3kg蒸餾水稀釋剩下的水相并且將溫度升至約50℃。真空下(13-53kPa(100-400托))進(jìn)行蒸餾以從反應(yīng)中除去殘留的二氯甲烷。然后用約9.42kg的3.0N NaOH(aq)溶液將反應(yīng)的pH值調(diào)節(jié)到7.8至8.1之間，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于65℃。將反應(yīng)冷至50℃，并且在將該混合物冷至室溫前陳化沉淀的固體至少一小時(shí)。通過(guò)抽濾分離出固體并且用5.2kg量的蒸餾水洗滌兩次。用抽真空將該固體干燥至少12小時(shí)，然后在55℃的對(duì)流烘箱中另外干燥12小時(shí)。在該實(shí)施例中中間體(23)所達(dá)到的產(chǎn)量為3.2kg(79％)。將3.2kg固體中間體(23)裝入反應(yīng)器，并且將該固體懸浮在作為溶劑的25.6kg的95％乙醇中。然后向反應(yīng)器加入1.1kg的固體D，L-蘋果酸(24)，并且將混合物加熱至回流溫度(～80℃)。將蒸餾水(～5.7L)加至反應(yīng)直至實(shí)現(xiàn)完全溶解，并且加入0.2kg的活性炭。將反應(yīng)混合物通過(guò)一過(guò)濾器以實(shí)現(xiàn)凈化，將其冷至45℃并且保存至少2小時(shí)的時(shí)間以使得出現(xiàn)結(jié)晶。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷至5℃，并且用抽濾分離出懸浮的固體。然后用6.6kg的95％乙醇洗滌該固體，并且用真空下抽氣干燥至少4小時(shí)。然后在45℃在對(duì)流烘箱內(nèi)進(jìn)一步干燥該固體至少12小時(shí)以得到3.1kg的中間體(24)(70％)。NMR(D2O，300MHz)δ(ppm)8.54(s，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.10-3.89(m，1H)，3.66(br s，1H)，3.58(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，3.34(d，J＝9.3Hz，1H)，3.16(d，J＝12.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.1，4.1Hz，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.46(dd，J＝16.1，8.0Hz，1H)，2.06(br s，1H)，1.87(d，J＝14.4Hz，1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.15-0.95(m，2H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.78(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F硅膠，60，200μm)，流動(dòng)相1∶1(體積/體積)CH3CN∶0.5N NaCl(水溶液)，UV(254/366nm)顯示。HPLC流動(dòng)相H2O和0.1％甲酸/乙腈和0.1％甲酸，用88％H2O/甲酸至20％H2O/甲酸梯度洗脫，Zorbax SB-C8 4.6mm×150mm色譜柱，零件號(hào)883975.906，1.5ml/分鐘的流速，20分鐘運(yùn)行時(shí)間，292nm，監(jiān)測(cè)器型號(hào)G1314A，S/N JP72003849，四元泵型號(hào)G1311A，S/N US72102299，自動(dòng)進(jìn)樣器型號(hào)G1313A，S/N DE14918139，脫氣裝置型號(hào)G1322A，S/N JP73007229；中間體(19)大概的保留時(shí)間13.0分鐘；中間體(20)大概的保留時(shí)間11.6分鐘；中間體(21)大概的保留時(shí)間16.3分鐘；中間體(22)大概的保留時(shí)間18.2分鐘；中間體(23)大概的保留時(shí)間8.6分鐘；化合物(25)大概的保留時(shí)間8.6分鐘。
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盡管已用具體實(shí)施方案來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識(shí)地在附加的權(quán)利要求書(shū)中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種用于制備如式I的取代的喹諾酮的方法 式I其中R1為C1-C4烷基；R2為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R4和R5各自獨(dú)立地選自氨基、C1-C4烷氨基、保護(hù)的氨基以及C1-C4烷基；和n為1或2；所述方法包括在合適的堿的存在下，于約20℃至約80℃將式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)，隨后水解 其中R3選自未取代的或取代的C1-C4酰氧基；并且R1、R2、R4、R5和n如上所定義。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于所得的式I的化合物，R1為甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于所得的式I的化合物，R2為環(huán)丙基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于所得的式I的化合物，R4為甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于式II的化合物，R3為乙酰氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于式I和III的化合物，R5為氨基。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于式I和III的化合物，R5為氨基-叔丁氧羰基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所得的式I的化合物進(jìn)行去保護(hù)過(guò)程。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)于所得的式I的化合物，所述化合物為
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式III的化合物為
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式II的化合物為
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿選自三乙基胺、二異丙基乙胺、三異丙基胺以及1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述堿為三乙基胺。
全文摘要
公開(kāi)了一種用于制備7－環(huán)氨基－1－環(huán)丙基－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸的新型方法。
文檔編號(hào)C07D215/56GK101045724SQ20061007412
公開(kāi)日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2006年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
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