專利名稱：制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種制備酰氨基化合物的新工藝，尤其是一種以丙二酸二乙酯為原料制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝。
背景技術(shù)：
乙酰氨基丙二酸二乙酯是一種重要的有機(jī)合成和藥物合成原料及中間體，尤其在非天然氨基酸的合成中至關(guān)重要。隨著氨基酸和多肽產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，其需求量逐年遞增，但是由于受技術(shù)水平限制，該產(chǎn)品生產(chǎn)一直不能滿足需求，僅我國(guó)需求缺口就達(dá)近千噸。
國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開發(fā)的乙酰氨基丙二酸二乙酯合成工藝路線包括以氯乙酸、氰化鈉為原料的合成路線和以丙二酸二乙酯為主要原料的合成路線。前者由于用到劇毒原料，且合成路線長(zhǎng)、“三廢”污染嚴(yán)重、綜合效益差，目前已經(jīng)淘汰。國(guó)內(nèi)外均將以丙二酸二乙酯為原料的合成路線作為重點(diǎn)研究方向。
經(jīng)檢索，現(xiàn)有的以丙二酸二乙酯為原料的合成工藝和方法，普遍存在原輔材料消耗高、產(chǎn)品收率低等缺點(diǎn)，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高、“三廢”產(chǎn)生量大且處理困難，無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高、原輔材料消耗少、生產(chǎn)成本低、“三廢”污染少的利用亞硝化、還原和?；椒ㄖ苽湟阴０被岫阴サ男鹿に?。
制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，該工藝包括以下步驟首先以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙酯，將亞硝基丙二酸二乙酯和酰化劑、溶劑按摩爾比1∶1-2∶1-2的比例混合，控制溫度30-60℃向混合液內(nèi)加入還原劑，控制還原劑的加入速度以免反應(yīng)過于激烈或局部反應(yīng)過于激烈；
待還原反應(yīng)完全后，在50℃-70℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5-3小時(shí)，酰化完全后過濾除去廢催化劑；濾液經(jīng)減壓蒸餾回收醋酸，待有大量晶體析出且醋酸基本回收完時(shí)，停止蒸餾，冷卻、過濾，濾液可以套用，濾餅用少量冷水洗滌、干燥后即得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。
還原工藝為鋅粉還原或鎳催化加氫還原或鈀碳催化加氫還原工藝，在酰化過程中所用的?；瘎榇佐?，還原和酰化在同一個(gè)反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)完成，省卻了還原和?；磻?yīng)的中間處理過程，反應(yīng)所用的溶劑為醋酸。
本發(fā)明提出了由丙二酸二乙酯制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的亞硝化、還原、酰化相結(jié)合的新工藝，將產(chǎn)品收率從70％提高到85％以上，簡(jiǎn)化了工藝步驟，提高了產(chǎn)品收率，大大降低了生產(chǎn)成本，并通過減少原輔材料用量和避免使用溶劑而直接分離，減少了“三廢”的產(chǎn)生。還原和?；磻?yīng)在同一個(gè)反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)完成，不需要分離和轉(zhuǎn)移，還原工藝可以采用大宗原料鋅粉為還原劑，也可以采用鎳催化加氫或鈀碳催化加氫還原，產(chǎn)品綜合收率達(dá)到85％以上。
綜上所述，本發(fā)明解決了由丙二酸二乙酯制備乙酰氨基丙二酸二乙酯工藝中原輔材料消耗高、產(chǎn)品收率低、生產(chǎn)成本高、“三廢”產(chǎn)生量大且處理困難及無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等問題。由此可見，由丙二酸二乙酯制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的亞硝化、還原、酰化新工藝可用于中小規(guī)模和大批量工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方案在催化劑作用下，有機(jī)化合物中的亞硝基可通過典型的還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基；有機(jī)化合物中活潑碳原子上的氫與?；噭┰谝欢ǖ臈l件下發(fā)生酰化取代反應(yīng)，生成?；衔?。在本發(fā)明中，還原反應(yīng)和?；磻?yīng)在同一個(gè)反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)完成，首先亞硝基丙二酸二乙酯一定的反應(yīng)條件通過金屬還原或催化加氫還原生成氨基丙二酸二乙酯，再經(jīng)過乙?；玫揭阴０被岫阴?。
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
實(shí)施例1步驟1 亞硝基丙二酸二乙酯的制備將130ml丙二酸二乙酯(0.8mol)，35g(0.8mol)亞硝酸鈉，水6ml及甲苯190ml加入1000ml三口瓶中，在5℃以下滴加80ml冰醋酸。滴加完畢后，緩慢升溫至40-50℃，反應(yīng)6小時(shí)，然后加水溶解未反應(yīng)的完的鹽，倒入分液漏斗中，有機(jī)層用5％的NaCl水溶液洗，棄去水層，蒸出有機(jī)層的甲苯溶劑，的淡黃色油狀液體145.2g，純度98.5％，收率96.0％(以丙二酸二乙酯計(jì))。
步驟2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備取以上76g亞硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，60g醋酐(0.6mol)，36g冰醋酸(0.6mol)，混合均勻，緩慢加入65g鋅粉，加料溫度控制在40-50℃。加完后在50-60℃反應(yīng)1小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用40g熱醋酸洗滌2次。合并濾液，減壓蒸餾回收醋酸。當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止蒸餾，加入100ml蒸餾水加熱溶解，然后在冰水浴冷卻并劇烈攪拌，靜置2小時(shí)過濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末狀結(jié)晶83.05g，熔點(diǎn)96.8-97.5℃，還原、酰化總收率為95.7％。
實(shí)施例2步驟1 亞硝基丙二酸二乙酯的制備同實(shí)例1步驟1步驟2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備取76g亞硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，60g醋酐(0.6mol)，36g(0.6mol)冰醋酸，混合均勻，加入2g Rany Ni催化劑，用氮?dú)夂蜌錃庀群笾脫Q反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)空氣，通氫氣，攪拌加熱，溫度控制在60-70℃，氫氣壓力控制在1.2MPa，反應(yīng)2-3小時(shí)，停止通氫氣，趁熱過濾，濾餅用40g熱醋酸洗滌2次。合并濾液，減壓蒸餾回收醋酸。當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止蒸餾，加入100ml蒸餾水加熱溶解，然后在冰水浴冷卻并劇烈攪拌，靜置2小時(shí)過濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末狀結(jié)晶82.7g，熔點(diǎn)96.8-97.5℃，還原、?；偸章蕿?5.3％。
實(shí)施例3步驟1 亞硝基丙二酸二乙酯的制備同實(shí)例1步驟1步驟2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備取以上76g亞硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，81.6g醋酐(0.8mol)，36g冰醋酸(0.6mol)，混合均勻，緩慢加入65g鋅粉，加料溫度控制在40-50℃。加完后在50-60℃反應(yīng)1小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用40g熱醋酸洗滌2次。合并濾液，減壓蒸餾回收醋酸。當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止蒸餾，加入100ml蒸餾水加熱溶解，然后在冰水浴冷卻并劇烈攪拌，靜置2小時(shí)過濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末狀結(jié)晶80.5g，熔點(diǎn)96.0-98.5℃，還原、?；偸章蕿?2.7％。
實(shí)施例4步驟1 亞硝基丙二酸二乙酯的制備同實(shí)例1步驟1步驟2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備取以上76g亞硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，40.8g醋酐(0.4mol)，24g冰醋酸(0.4mol)，混合均勻，緩慢加入65g鋅粉，加料溫度控制在40-50℃。加完后在50-60℃反應(yīng)1小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用40g熱醋酸洗滌2次。合并濾液，減壓蒸餾回收醋酸。當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止蒸餾，加入100ml蒸餾水加熱溶解，然后在冰水浴冷卻并劇烈攪拌，靜置2小時(shí)過濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末狀結(jié)晶75.5g，熔點(diǎn)95.5-96.5℃，還原、?；偸章蕿?6.9％。
實(shí)施例5步驟1 亞硝基丙二酸二乙酯的制備同實(shí)例1步驟1步驟2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備取以上76g亞硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，81.6g醋酐(0.8mol)，48g冰醋酸(0.8mol)，混合均勻，緩慢加入65g鋅粉，加料溫度控制在40-50℃左右。加完后在50-60℃反應(yīng)1小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用40g熱醋酸洗滌2次。合并濾液，減壓蒸餾回收醋酸。當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止蒸餾，加入100ml蒸餾水加熱溶解，然后在冰水浴冷卻并劇烈攪拌，靜置2小時(shí)過濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末狀結(jié)晶82.6g，熔點(diǎn)96.0-97.5℃，還原、?；偸章蕿?5.2％。
實(shí)施例6步驟1 亞硝基丙二酸二乙酯的制備同實(shí)例1步驟1步驟2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備取以上76g亞硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，81.6g醋酐(0.8mol)，24g冰醋酸(0.4mol)，混合均勻，緩慢加入65g鋅粉，加料溫度控制在40-50℃左右。加完后在50-60℃反應(yīng)1小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用40g熱醋酸洗滌2次。合并濾液，減壓蒸餾回收醋酸。當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止蒸餾，加入100ml蒸餾水加熱溶解，然后在冰水浴冷卻并劇烈攪拌，靜置2小時(shí)過濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末狀結(jié)晶82.8g，熔點(diǎn)96.5-97.0℃，還原、?；偸章蕿?5.4％。
權(quán)利要求
1.一種制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，該工藝包括以下步驟首先以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙酯，將亞硝基丙二酸二乙酯和?；瘎?、溶劑按摩爾比1∶1-2∶1-2的比例混合，控制溫度30-60℃向混合液內(nèi)加入還原劑，控制還原劑的加入速度以免反應(yīng)過于激烈或局部反應(yīng)過于激烈；待還原反應(yīng)完全后，在50℃-70℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5-3小時(shí)，?；耆筮^濾除去廢催化劑；濾液經(jīng)減壓蒸餾回收醋酸，待有大量晶體析出且醋酸基本回收完時(shí)，停止蒸餾，冷卻、過濾，濾液可以套用，濾餅用少量冷水洗滌、干燥后即得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，其特征在于還原工藝為鋅粉還原或鎳催化加氫還原或鈀碳催化加氫還原。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，其特征在于在還原和?；^程中所用的溶劑為醋酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，其特征在于在?；^程中所用的酰化劑為醋酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，其特征在于還原和?；谕粋€(gè)反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)完成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備?；被衔锏男鹿に?，尤其是一種以丙二酸二乙酯為原料制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，首先以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙酯，亞硝基丙二酸二乙酯和?；瘎?、溶劑按摩爾比1∶1－2∶1－2的比例混合，控制溫度加入還原劑，待還原反應(yīng)完全后，繼續(xù)保溫?cái)嚢?，?；耆筮^濾除去廢催化劑，濾液經(jīng)減壓蒸餾回收醋酸，待有大量晶體析出且醋酸基本回收完時(shí)，停止蒸餾，冷卻、過濾，濾液可以套用，濾餅用少量冷水洗滌、干燥后即得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。該工藝乙酰氨基丙二酸二乙酯收率相對(duì)于亞硝基丙二酸二乙酯為95％以上。該工藝同樣適合大批量工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/02GK1876621SQ20061008201
公開日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日
發(fā)明者柴多里, 馬云峰, 王組元, 吳梅 申請(qǐng)人:安徽省恒銳新技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司