專利名稱：ω-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-芳基乙酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉&艮藥和醫(yī)藥中間體(0~ (1H-l，2，冬三喳-l-基)-芳基乙酮的制 備方法。
背景技術(shù)：
(l-H-l，2,4"三峻-l-基)-芳基乙酮是某些三唑類農(nóng)用殺菌劑的重要中 間體。例如，US4853399 (1989)報(bào)道將co^ (1H-1， 2， 4~三哇-1-基)-2， 4-二 取代苯乙酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的具有殺菌活性的縮酮衍生物；EP065485 (1983 )也 涉及采用類似的方法合成苯瞇曱環(huán)唑(difenoconazole)及其同系物。
US4327104 (1982)將cd^ (l-H-l， 2, 4-三峻畫l-基)^c代苯乙酮ii^^4目 應(yīng)的醇，再與鹵代應(yīng)^得到一系列具有殺菌活性的lK代苯基-2-(lH-l，2， 4-三哇-l-基)-乙醚衍生物。
所述的c0" (lH-l，2，^三啖-l-基)^t代苯乙酮也是某些醫(yī)用抗菌原料藥 的中間體。例如，GB2099818 (1982)報(bào)道了以(1H-1， 2， 4~三哇-1-基)-取代苯乙酮為起始原料，合成具有抗菌活性的1-雙三伊碰-2-丙醇衍生物； US4788190 (1988)凈艮道了具有抗菌、抗過(guò)敏活性的三取代或四取代1， 3畫二 氧戊環(huán)類化合物。
顯然，1- (P-芳基)乙基-lH-l, 2，冬三唑縮酮類殺菌劑，如丙環(huán)唑 (prqji(XMiazole)和戊環(huán)峻(azaconazole)等的制備，也可以通過(guò)0)~ (l-H-l， 2,4-三哇-1-基)-2，4-二氯苯乙酮與1，2-二醇的縮合來(lái)實(shí)現(xiàn)。
上述co- (lH-l，2，4^三喳-l-基)-芳基乙酮現(xiàn)有的制備方法是，在繂酸劑 的存在下，采用相應(yīng)的o)"面代芳基乙酮與1H-1，2， 三喳進(jìn)行縮合^^,但 反應(yīng)收率不能令人滿意。
例如，在US4327104的實(shí)施例中，(0"溴代-2，冬二氯苯乙鯛與1H-1，2，豐 三唑制備 " (1H-1， 2， 4"三峻-l-基)-2， 一二氯苯乙酮的^收率僅60%;且
上述o)"溴代芳基乙鯛的合成通常采用相應(yīng)的芳基乙酮進(jìn)fr溴化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
然而在溴化過(guò)程中，仍存在溴化不完全和二溴化物等難以a的問(wèn)題，影響 了M收率和產(chǎn)品純度，且分離提純困難，同時(shí)由于溴化物的價(jià)格較高，從 成本的角度考慮也不夠經(jīng)濟(jì)。
在GB2099818的實(shí)施例中， "氯&2，冬二氟苯乙酮與1H-1，2，冬三峻制 備co- (lH-l，2，4-三峻-l-基)-2，4-二氟苯乙酮的反應(yīng)收率小于40%。
但"^^發(fā)現(xiàn)，如果采用GB2099818所述的方法，將co-氯代-2， 4-二氯苯 乙酮與1H-1， 2， 4-三-A^來(lái)制備cO"( 1H-1,2， 4^三哇-l-基>2，泰二氯苯乙酮， 實(shí)際上#^獲得 - (1H-l，2，4-三喳-l-基)-2,4-二氯苯乙酮。
所以，盡管上述CD"氯代芳基乙酮可通過(guò)氯乙酰氯與芳烴的務(wù)克反應(yīng)實(shí)現(xiàn)
M^莫化生產(chǎn)，但由于其與1H-1， 2, 4-三唑的M收率太低，仍然不適合工業(yè) 化應(yīng)用，不具^(guò)L^化開發(fā)的實(shí)用價(jià)值。
因此，需^"f"求一種收率更高、更經(jīng)濟(jì)有效的制備^(111-1,2，4~三峻-1-基)-芳基乙酮的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
為解決賄技術(shù)中從(D"氯代芳基乙酮制備o)" (lH-l，2，4"三哇-l-基)國(guó)芳 基乙酮存在的^收率低的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種從Q)-羥基芳基乙酮出發(fā)， 高收率制備0> (1H-l，2，4^三哇-l-基)-芳基乙酮的新方法，該新的制備方法
更經(jīng)濟(jì)、更有效，并適^Mt化生產(chǎn)。
本發(fā)明涉及一種式(I)結(jié)構(gòu)表示的《)■ (lH-l，2，4-三哇-l-基)-芳基乙酮的 制備方法
<formula>formula see original document page 6</formula>
(I)
其中，W是氫、卣素、d-C3絲、CrQ卣代絲、CpC3烷tt、 CpQ 鹵代烷tt、脈或硝基；R2是鹵素、C,"Q絲、C廣C3鹵^i^、 C廣C3烷 IL^、 C廣C3鹵^f拔絲、絲、硝基、苯M^鹵素、錄、烷錄、絲、 硝MCF3取代的苯氧基；其特征在于將式(n)結(jié)構(gòu)表示的(o-羥基芳基乙酮<formula>formula see original document page 7</formula>(II)
其中，Ri和I^的定義同上，與*#^應(yīng)生 目應(yīng)的磺酸酯，再與1H-1， 2，4-三唑或其堿金屬鹽反應(yīng)，生成具有式(I)結(jié)構(gòu)的c^ (1，2，4-三峻-1-基)-芳基乙酮。
本發(fā)明還涉及式(n)結(jié)構(gòu)表示的Q)"^基芳基乙酮的制備方法，其特M 于將 -氯代芳基乙酮與脂肪酸堿金屬鹽反應(yīng)生^目應(yīng)的脂肪酸酯，再經(jīng)醇解或 水解轉(zhuǎn)化為所述的co-羥基芳基乙酮。
本發(fā)明還描述了所述式(I)結(jié)構(gòu)的化合物作為中間體在合成三唑縮酮類殺 菌劑中的應(yīng)用，其特機(jī)在于將co- (1H-l，2,4-三喳-l-基)-芳基乙酮與1，2-二醇 反應(yīng)，生W目應(yīng)的三峻縮酮衍生物。
本發(fā)明的技術(shù)效果
本發(fā)明所采用的從CO"羥基芳基乙酮出發(fā)，經(jīng)與磺酰氯酯化反應(yīng)生 目應(yīng)的 磺酸酯，再與1H-1，2，冬三峻或其堿金屬鹽反應(yīng)，制備出具有式(I)結(jié)構(gòu)表示 的co- (1，2，4-三唑-1-基)-芳基乙酮的新方法，各步反應(yīng)的收率優(yōu)良，達(dá)到了 令人滿意的實(shí)施效果，從而克服了M技術(shù)收率偏低，不適^^莫化生產(chǎn)的不 足。
而JL^發(fā)明的制備方法適用范圍更廣，因而比iW技術(shù)所采用的從(o-氯代 芳基乙酮直接制備o)" (1H-1， 2， 4-三峻-l-基)誦芳基乙酮的方法更經(jīng)濟(jì)、更有效。
具體實(shí)施例方式
以下將對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
本發(fā)明由通式(I)表示的(o- (1H-l，2，4-三喳-l-基)-芳基乙酮類化^，
所述的取^J^W表示氬；卣素，如氟、氯、溴或碘；c,《3錄，如甲基、乙 基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基；d-C3鹵代烷基，如氟甲基、氯曱基、溴曱基、 二氟曱基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙絲l-(三氟甲基)乙基；CrQ 烷M,如甲M、乙tt、正丙M、異丙lLi^環(huán)丙M; C廣C3鹵4m氧 基，如三氟甲氧基；硝UL氰基。
優(yōu)選W是卣素；特別優(yōu)選W是氯和氟。
所述的取代基i^表示卣素，如氟、氯、溴或碘；CrQ烷基，如甲基、乙
基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基；Q-C3鹵代烷基，如氟甲基、氯甲基、溴甲基、 二氟曱基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙M l-(三氟甲基)乙基；d-C3
烷tt,如曱lL^、乙lL^、正丙tt、異丙llJ^環(huán)丙l^; CrC3卣4m氧 基，如三氟甲緣；硝基；脈；苯錄；由鹵素、絲、烷絲、絲、硝
基或CF3取代的苯氣基，如4-氯苯|^、 4~溴笨|^、 4-氟苯lL^、 2，4-二氯
苯氧基、2，；二氟苯氧基、對(duì)甲m基、對(duì)(三氟甲基)苯氧基、對(duì)fj^氧
基或?qū)σ襇苯lL4。
優(yōu)選R2為鹵素、苯MJSl由鹵素、 、烷M、絲、硝MCF3取代 的笨氧基；特別優(yōu)選W為氯、氟或4^氯苯氧基。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為
09- (1H-l，2，4-三喳-l-基)-2，4-二氯苯乙酮；
co- (lH-l，2，4-三唑-l-基)-4-(對(duì)氯苯氧基)-2-氯苯乙酮；
- (1H-l，2，4-三喳-l-基)-2，4-二氟苯乙酮。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是 一種式(I)結(jié)構(gòu)表示的c^ (1H-1，2，4^三唑 -l-基)-芳基乙嗣的制備方法
<formula>formula see original document page 8</formula>(I)
式(I)中，R'是氬、卣素、CrQ絲、d-C3卣^i^、 C廣C3烷lL^、 C廣C3鹵^^錄、 ^硝基；R2是囟素、CpQ絲、C廣C3鹵^)^、 CpC3烷錄、d-C3^m錄、絲、硝基、苯lLS^由囟素、絲、烷 氧基、氰基、硝MCF3取代的苯氧基；該方法包括 (a)將式(II)結(jié)構(gòu)表示的o羥基芳基乙酮
<formula>formula see original document page 8</formula>(II) 式(n)中，Ri和W與通式(i)中的定義相同，在有才*劑中與至少i 摩爾當(dāng)量的磺酰luM^的存在下進(jìn)行酯化M ，生成結(jié)構(gòu)式(m)表示的 芳乙?；撬釙貂?br> 式(m)中，R'和R2的定義同上；R3是烷基、苯JJU^l代的苯基； 所述(a)步驟中所用的^氯是甲基磺酰氯、乙基>^氯、^tSt氯或?qū)?br> 甲M酰氯；所述^U:有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶。
所述酯化反應(yīng)在(K100T條件下進(jìn)行，其優(yōu)選反應(yīng)溫^A(K3000。 所述(a)步驟佳月的有M劑是對(duì)反應(yīng)無(wú)直接影響的^f可惰',劑，包括
芳烴，如苯、曱a二曱苯；酮類，如丙酮、曱乙酮或甲基異丁酮；卣代烴，
如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；酯類，如乙酸曱酯或乙酸乙酯；醚類，如四氫
呋喃或二噁烷等。
(b)式(m)結(jié)構(gòu)表示的化合物與至少l摩爾當(dāng)量的1H-1，2，4"三^ 在有旨劑中;^少l摩爾當(dāng)量的綽酸劑的存在下，或直接與1H-1, 2， 4-三 唾的磁^^屬鹽反應(yīng)，生成所述式(I)結(jié)構(gòu)表示的G^ (lH-l，2，冬三哇-l-基) -芳基乙嗣。
所述(b)步驟使用的有M劑是對(duì)反應(yīng)無(wú)直接影響的任何惰性溶劑，包 括芳烴，如苯、甲苯、二甲絲t/tt^t;鹵4級(jí)，如氯仿、二氯曱絲二氯乙 烷；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；酮類，如丙酮、甲乙酮或曱基異丙基酮； 腈類，如乙腈；酰胺類，如N，N-二甲基甲,或N-甲基吡咯烷酮；二甲亞砜 等。優(yōu)選乙腈、N,N-二曱基曱酖胺或二甲亞砜等極性溶劑。
所述綽酸劑包括堿金屬氫化物，如氬化鈉；醇鈉，如曱醇鈉或乙醇鈉；堿 金屬碳g，如碳酸鈉或碳酸鉀；>^金^酸氬鹽，如碳酸氮鈉或碳酸氪鉀； 有機(jī)堿，如吡咬或三乙胺。
本發(fā)明所述式(I)結(jié)構(gòu)的(1H-1， 2， 4-三峻-l-基)-芳基乙酮的制備方法 還可以進(jìn)一步將鹵素取代的(》 (lH-l，2，冬三峻-l-基)-芳基乙酮轉(zhuǎn)化成芳M 取代的 - (1H-l，2，4-三峻-l-基)-芳基乙嗣，即該方法還可以進(jìn)一步包括
<formula>formula see original document page 10</formula>
(c) 一種式(Ib)結(jié)構(gòu)的化(1H-1， 2， 4-三峻-l-基)-芳基乙酮的制備方
法<formula>formula see original document page 10</formula>(Ib)
式(Ib)中，Ri與通式(1)中的定義相同，W是苯g或由卣素、M、 烷氧基、氰基、硝MCF3取代的苯氧基；使式(Ia)結(jié)構(gòu)表示的 ( 1H-1， 2，4-三哇-1-基)-芳基乙鯛
式(Ia)中，W與通式(I)中的定義相同；R2是卣素；在有才脈劑中進(jìn) 一步與,或g^納i^f亍鍵4tj^應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醚化物(ib)。 所述醚化反應(yīng)使用有旨劑在回流條件下進(jìn)行。
所述有 劑可以是曱苯、二曱苯、丁酮、曱基異丙基酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基p比咯烷酮或二甲亞砜等。通常情況下，采用0.5°/。~3.0% 的銅粉或銅鹽作催化劑對(duì)^I是有利的。
本發(fā)明所述式(II)結(jié)構(gòu)的Q)"羥基芳基乙酮的制備方法包括如下步驟 (al)將式(IV)結(jié)構(gòu)表示的o)-氯代芳基乙酮<formula>formula see original document page 10</formula>(IV)
式(iv)中，W和ie與通式(n)中的定義相同，與脂肪酸堿金屬鹽^， 生成式(v)結(jié)構(gòu)表示的脂肪酸酯
<formula>formula see original document page 11</formula>
(V)
式(V)中，W和r2與通式(n)中的定義相同，R4是氫或CrC3)^; 優(yōu)選W為氫或甲基。
(bl)所述式(V)結(jié)構(gòu)表示的脂肪酸酯再經(jīng)醇解或水解轉(zhuǎn)化而制得所
述式(II)結(jié)構(gòu)表示的o^羥基芳基乙酮。
本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)式(I)化^作為中間體在^^成三唑縮酮類殺菌劑中的應(yīng) 用，是參考類似的文獻(xiàn)方法，如在Synthesis, 1974 (I )， 23和US4853399 (1989) 中才艮道的方法，將(o- (1，2，4-三峻-1-基)-芳基乙酮與1,2-二醇反應(yīng)，生^目 應(yīng)的三唑縮酮書f生物。
為了便于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步了解，下面提供的實(shí)施例對(duì)其作了更詳細(xì)的說(shuō) 明。這些實(shí)施例僅#^1述而并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t。術(shù)語(yǔ)111 NMR是指tH核磁共振譜，EIMS是指電子離子化質(zhì)i普，HPLC是指高效液相 色譜。 實(shí)施例1
co-甲酰氧基-2， 4-二氯苯乙酮的制備
將7.0g (0.12mol)無(wú)水甲酸鈉和0.5g四丁基溴化銨，在攪拌下加入到由 22.5g (0.1 mol) co2,冬三t^乙酮和100mL甲苯組成的溶液中。得到的混 合物加熱到回流，并在回流務(wù)降下繼續(xù)攪拌，色諳iEP宗至(0，2，4-三氯苯乙酮 1^#化完全，約需5小時(shí)左右。反應(yīng)畢，加水洗滌，有^U層用無(wú)水Na2S04 干燥，減壓脫溶，殘余物20.0g，為淺棕色粘稠液體，HPLC分析含量為96.1%。 NMR: S 5.37 (s， 2H)， 7.26 (4 J=7.4 Hz， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.72 (《J=7.4取 1H), 8.01 (s， 1H)。 實(shí)施例2
co-乙酰lL^-2， 4-二氯苯乙酮的制備
參照實(shí)施例1，將10.0g (0.15mol)無(wú)水醋酸鈉和l.Og四丁基溴化銨， 在攪拌下加入到由22.5g (0.1 mol) co，2,冬三氯苯乙酮和lOOmL甲苯組成的 溶液中。得到的濕^#加熱回流5小時(shí)，經(jīng)處理后得棕色粘稠液體21.6g，
HPLC分析M為98.0%。 EIMS (m/2; %): 250 (M+4， 0.3)， 248(M+2， 0.6)， 246 (M， 1.0)， 186(2)， 175(65)， 173(100)， 145(21)， 109(18)， 77(17)， 15(17)。 實(shí)施例3
co-羥基-2，冬二氯苯乙嗣的制備
將12g (0.05mol)由實(shí)施例1得到的w-甲酰^J^2，4"二氯苯乙酮、O.lg 氫氧化鈉和60mL甲醇組成的混合物加熱回流6小時(shí)，色譜分析反應(yīng)物已基 ^#化完全。反應(yīng)畢，過(guò)濾，濾液減壓脫溶，殘余物用正己烷/異丙醇濕合溶 劑加熱處理，^#后收集析出的固體7.58,為灰色粉末，HPLC分析含量為 94.1%。 ^NMR: S2.05 (bs， 1H)，4.73 (s， 2H)， 7.27(4 J-7.5取1H)， 7.39 1H)， 7.74(4=7.5取1H)。 實(shí)施例4
co-羥基-2， 4-二氟苯乙鯛的制備
參照實(shí)施例1或2和例3的同樣方法，用co-氯-2，4"二氟苯乙酮替代實(shí)施 例1或2中的w，2，4-三氯苯乙酮制得標(biāo)題^^物，為淡黃色粘稠固體，HPLC 分析^*為93.4%。 & NMR: 5 2.01 (bs， 1H)， 4.74 (s， 2H)， 6.80 (4 J=7.7 Hz^ 1H)， 6.88 (s， 1H)， 7.82 (《J=7.7取1H)。 實(shí)施例5
co-羥基4 (對(duì)氯苯氣基)-2-氯苯乙鯛的制備
參照實(shí)施例1或2和例3的同樣方法，用4~ (對(duì)氯苯fl4)誦(o， 2-二氯 苯乙酮替代實(shí)施例1或2中的co，2，4-三氯苯乙酮制得標(biāo)題化合物，為淡黃色 固體粉末，HPLC分析^i:為93.0%。 ^NMR: S 2.01 (bs， 1H)， 4.76 (s， 2H)， 6.86-6.91 (m, 3H)， 7.04 (s， 1H), 7.22 (d， J=7.9取2H)， 7.77(4 J=7.5取1H)。 實(shí)施例6
>■ (lH-l，2，4"三峻-l-基)-2，本二氯苯乙附的制備
(a)將22.0經(jīng)(0.111101)由實(shí)施例3得到的(0-羥基-2，4"二氯苯乙酮、12.2g (0.12mol)三乙胺和lOOmL甲苯組成的溶液，在攪拌下冷卻到0 。C左右； 在0-10。C務(wù)降下，滴加B.0g (O.llmol)甲基^氯；滴加完畢后，反應(yīng)混 合物自然升溫到室溫，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，加入60mL蒸餾水，用
少，鹽酸調(diào)節(jié)pH到5-6;靜置分層，水層用40mL曱苯萃取1次；合并的 有機(jī)層用水洗至中性，無(wú)7K^酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物即為(0-羥^^2，4~ 二氯苯乙酮的曱差—磺酸酯，重26.0g。
(b)將8.3g (0.12mol) 1H-1， 2,4-三峻和23.0g28%的甲,-甲醇溶液一 起加熱脫溶，減壓脫盡后，加入60mLN，N-二甲基甲酰胺，形成懸浮液。攪 拌下，向其中滴加由上步反應(yīng)得到的co-羥基-2，4-二氯苯乙酮的甲基橫酸酯和 60mLN,N-二甲基甲酰胺組成的溶液，滴加完畢后，加熱回流反應(yīng)10小時(shí)。 反應(yīng)畢，減壓脫溶，殘余物加醋酸乙酯溶解，得到的混*水洗后用無(wú)7^硫 酸鈉干燥，脫溶后得到的固體用醋酸乙S旨/正己烷混合溶劑處理，得標(biāo)題化合 物18.0g， mp. U4^116。C， HPLC分析^J:為93.0%。 ^NMR: 54.97(s，2H)， 7.26 (4 J=7.4取1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.74 (4 J=7.4 Hz， 1H), 7.99 (s， 1H)， 8.13 (s， 1H)。
實(shí)施例7
w- (lH-l，2，4"三唾-l-基)-2，4-二氟苯乙鯛的制備
(a) 參照實(shí)施例6 (a)步驟的同樣方法，將18,3g (O.lmol)由實(shí)施例4 得到的(o-羥基-2，4-二！L^乙酮、12.2g (0.12mol)三乙胺和lOOmL曱苯組成 的溶液，在攪拌下冷卻到0。C左右；在(M0。C條件下，滴加21.0g(0.11mo1) 對(duì)甲^tSb氯；滴加完畢后，^^a^物自然升溫到室溫，并繼續(xù)攪拌2小 時(shí)。反應(yīng)畢，加入60mL蒸鎦水，用少量稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到5-6;靜置分層， 水層用40mL曱苯萃取1次；合并的有機(jī)層用水、M中性，無(wú)^K^u^鈉干燥， 減壓脫溶，殘余物即為co-鞋基-2，4"二氟苯乙酮的對(duì)甲M酸酯，重31.0g。
(b) 將11.0g ((U2mo1) lH-l,2，4-三峻鈉鹽加60mLN，N-二甲基甲驗(yàn) 形成懸浮液，攪拌下，向其中滴加由上步反應(yīng)得到的33.0g (O.lmol) co-羥 基-2， 4^二氟苯乙酮的對(duì)曱^t^酯和60mLN，N-二甲基甲酰胺組成的溶液， 滴加完畢后，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓脫溶，殘余物加醋酸乙酯 溶解，得到的混合物水洗后用無(wú)水石i!L^鈉干燥，脫i^后得到的固體用醋酸乙 酯/正己烷混合溶劑處理，得標(biāo)題^^物16.0g， mp. 104-105 。C， HPLC分析 襯為94.3%。 ^NMR: S 4.97 (s， 2H)， 6.80 (s， 1H)， 6.86 (4 J=7.6 Hz^ 1H), 7.82
(d, J=7.6 Hz^ 1H)， 7.97 (s， 1H)， 8.13 (s， 1H)。 實(shí)施例8
w- (1H-1，2，4"三峻-l-基)4 (對(duì)氯笨錄)-2-氯苯乙酮的制備
參照實(shí)施例6的同樣方法，用實(shí)施例5制得的(0-羥基_4> (對(duì)氯苯氧基) -2-氯苯乙酮代替oo-羥基-2，冬二氯苯乙酮，制得標(biāo)題化合物，為黃色固體， HPLC分析襯為94.3%。 & NMR: 5 4.97 (s， 2H)， 6.86~6.91 (m, 3H)， 7.04 (s， 1H)， 7.23 (4 J=7.9取2H)， 7.74械J=7.5取1H)， 7.97(s, 1H)， 8.13(s， 1H)。 實(shí)施例9
(o畫(1H-1，2，4"三峻-1-基)4 (對(duì)氯苯緣)-2-氯苯乙嗣的制備
向6.5g (0.05mol)對(duì)氯錄的甲絲液中滴加3.4g (0.06mol)氫氧化 鉀的水溶液，加畢，加熱回流分水，待水分完全分盡后，減壓蔣甲苯；加 入60mLN，N-二曱基甲^和0.5g銅粉。攪拌下升溫至6000，滴加由實(shí)施 例6制得的13.0g (0.05mol) ■ (1H-1， 2， 4-三哇-l-基)-2， 4-二氯苯乙酮和 60mLN，N-二甲基甲酰胺組成的溶液，加畢，加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后， 減壓脫溶，殘*加醋酸乙酯溶解，水洗后用無(wú)^MIL酸鈉千燥，過(guò)濾后減壓 ，得棕色固體12.0g，即標(biāo)題^S^;在正己^/異丙醇混合溶劑中處理 得淡黃色晶體，HPLC分析含量為93.8%。 ^NMR:S4.97(s,2H)，6.86"6.91 (叫 3H), 7.04 (s， 1H)， 7.23 (4 J-7.9 Hz^ 2H), 7.74(4 J-7.5 Hz^ 1H)， 7.97(s, 1H)， 8.13(s， 1H)。 實(shí)施例10
1-[2-(2，冬二氯1^^>4~丙_^-1， 3"二氧戊羋2-基甲基l-lH-l， 2， 4-三喳(丙環(huán)唑) 的制備
14.0g (0.05mol) (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)-2, 4^二氯苯乙酮、8.0g ((X075mo1) 1，2-戊二醇、5.0g對(duì)曱^t酸、100mL正丁醇和300mL甲苯的 〉、a^物，加熱回流分7jc,直至水分完全分盡并用色謙^if宗至反應(yīng)物轉(zhuǎn)化完全。 冷卻到室溫，用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，再水洗至中性；得到的甲g液 減壓脫容，殘余物通過(guò)^^析柱用1:1的二氯曱)^/乙醚混合溶劑洗脫，得 到的混^^t^后為淡黃色粘稠油狀物，即為標(biāo)JI^匕^^， HPLC分析^*
為96服 實(shí)施例11
l畫2-4"(4"氯笨M^2-氯笨基4甲基-l， 3"二氧戊環(huán)-2-基甲基-lH-l， 2， 4^三 唑(苯醚甲環(huán)唑)的制備
18.5g (0.05mol) co- (1H國(guó)1， 2，冬三唾-l-基)4-(對(duì)氯苯錄)-2-氯苯 乙酮、5.8g(0.075mo1) 1，2-丙二醇、5.0g對(duì)甲^t酸、60mL正丁醇和300mL 甲苯的濕合物，加熱回流分水，直至水分完全分盡并用色語(yǔ)i^宗至反應(yīng)物轉(zhuǎn) 化完全。冷卻到室溫，用#碳酸氫鈉水溶液洗滌，再水洗至中性；得到的 甲^ii:液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，攪拌下滴加4、硝酸(65%)，繼續(xù)攪拌l小時(shí)， 過(guò)濾，收集固體并用甲苯洗滌。得到的固體物加50mL甲#約20gl0。/o氫 氧化鈉水溶液""^攪拌，直至固機(jī)銷消失；靜置分層，有機(jī)層水、絲中 性，減壓Jiti^，殘余物重13.5g;用正己娛/異丙醇混合溶劑i^f亍結(jié)晶處理， 可得白色晶狀固體，mp.75-77。C， HPLC分析含量為95.5%。
權(quán)利要求
1、一種式(I)結(jié)構(gòu)表示的ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-芳基乙酮的制備方法id="icf0001" file="A2006100977940002C1.gif" wi="39" he="30" top= "49" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(I)中，R1是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、氰基或硝基；R2是鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、氰基、硝基、苯氧基或由鹵素、烷基、烷氧基、氰基、硝基或CF3取代的苯氧基；該方法包括(a)將式(II)結(jié)構(gòu)表示的ω-羥基芳基乙酮id="icf0002" file="A2006100977940002C2.gif" wi="28" he="29" top= "131" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(II)中，R1和R2與通式(I)中的定義相同，在有機(jī)溶劑中與至少1摩爾當(dāng)量的磺酰氯及在堿的存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式(III)表示的芳乙?；撬峒柞d="icf0003" file="A2006100977940002C3.gif" wi="35" he="30" top= "194" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(III)中，R1和R2的定義同上；R3是烷基、苯基或烷基取代的苯基；(b)式(III)結(jié)構(gòu)表示的化合物與至少1摩爾當(dāng)量的1H-1，2，4-三唑及在有機(jī)溶劑中及至少1摩爾當(dāng)量的縛酸劑的存在下，或直接與1H-1，2，4-三唑的堿金屬鹽反應(yīng)，生成所述式(I)結(jié)構(gòu)表示的ω-(1H-1，2，4-三唑-1基)-芳基乙酮。
2、根據(jù)權(quán)利要求i所述的制備方法，其特M于所述式(n)結(jié)構(gòu)表示的(o-羥基芳基乙酮是采用以下的制備方法而獲得 (al)將式(IV)結(jié)構(gòu)表示的0>氯代芳基乙酮(IV)式(iv)中，W和W與通式(n)中的定義相同，與脂肪酸堿金屬鹽A^， 生成式(v)結(jié)構(gòu)表示的脂肪酸酯式(V)中，R^和R2與通式(n)中的定義相同，R4是氬或CrQ:^;(bl)所述式(V)結(jié)構(gòu)表示的脂肪酸s旨再經(jīng)醇解或水解轉(zhuǎn)化而制得所 述式(n)結(jié)構(gòu)表示的co-羥基芳基乙酮。
3、 才MI權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述式(I)中的 Ri是鹵素；R2是卣素、苯lui^由鹵素、烷錄、"^JJLCF3取代的^J^。
4、 才緣權(quán)利要求3，所述式(I)中的R'是氯或氟；R2是氯、Hil 4-氯苯氧基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4，所述式(I)結(jié)構(gòu)表示的w (lH-l，2，4-三峻-l-基) -芳基乙酮是CO" (1H-l，2，冬三峻-l-基)-2，4^二氯苯乙酮。
6、 4N^權(quán)利要求4，所述式(I)結(jié)構(gòu)表示的co" (lH-l，2，4-三峻-l-基) -芳基乙酮是co- (1H-l，2，4-三峻-l-基)-2，4-二氟苯乙酮。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4，所述式(I)結(jié)構(gòu)表示的w (lH-l，2，4"三峻-l-基) -芳基乙酮是co- (1H-l，2，4-三唑-l-基)4-(對(duì)氯苯錄)-2-氯苯乙酮。
8、 一種式(Ib)結(jié)構(gòu)的w (1H-1， 2，冬三哇-l-基)-芳基乙酮的制備方法<formula>complex formula see original document page 4</formula> (lb)式(Ib)中，W與權(quán)利要求l通式(1)中的定義相同，R2是苯^或由鹵素、 、烷li^、 M、硝M CF3^i代的苯l^;其特4iMa于，使根 據(jù)權(quán)利要求1制得的式(Ia)結(jié)構(gòu)表示的0)~ (1H-1， 2,冬三喳-l-基)-芳基乙 酮<formula>complex formula see original document page 4</formula> (Ia)式(Ia)中，W與權(quán)利要求l通式(I)中的定義相同；W是卣素；在有 機(jī)溶劑中進(jìn)一步與iHf或酚鈉進(jìn)行醚化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化^U目應(yīng)的醚化物(Ib)。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，所述式(Ib)結(jié)構(gòu)表示的化合物是 co畫(1H-l，2，4-三喳-l-基)4畫(對(duì)氯苯緣)-2-氯苯乙酮。
全文摘要
本發(fā)明提供從ω-羥基芳基乙酮出發(fā)，制備式(I)結(jié)構(gòu)的ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-芳基乙酮的方法。該方法包括，將ω-羥基芳基乙酮與至少1摩爾當(dāng)量的磺酰氯在堿存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成相應(yīng)的芳乙酰基磺酸甲酯，后者在縛酸劑存在下與至少1摩爾當(dāng)量的1H-1，2，4-三唑，或直接與1H-1，2，4-三唑的堿金屬鹽反應(yīng)，生成所述的ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-芳基乙酮。其中，芳氧基取代的ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-芳基乙酮亦可由鹵素取代的ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-芳基乙酮與酚鉀(鈉)經(jīng)醚化反應(yīng)制得。式(I)結(jié)構(gòu)中的取代基R¹和R²見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)C07D249/00GK101190900SQ20061009779
公開日2008年6月4日 申請(qǐng)日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日
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