專利名稱：一類頭孢抗生素及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備頭孢類化合物及其中間體的新方法。具體地說，就是通過頭孢母核7-ACA的3位取代反應(yīng)，得到中間體(IV)，中間體(IV)的7位氨基發(fā)生酰化反應(yīng)，得到中間體(VI)，中間體(VI)的4位羧基發(fā)生酯化反應(yīng)，來制備頭孢類化合物。
背景資料頭孢類化合物是一類非常重要常用的抗生素藥物，通過對頭孢母核7-ACA 3位、4位、7位的結(jié)構(gòu)修飾，能夠制備一些重要的頭孢類藥物，如(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(C)。
在專利US 5,144,027中描述了它的制備方法，該方法得到的中間體(VI)純度低，存在異構(gòu)體，并且中間體(VI)先4位羧基酯化反應(yīng)，其產(chǎn)物含量低、易吸潮，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，最后7位氨基酰化反應(yīng)，反應(yīng)不完全，未反應(yīng)物不易除去，產(chǎn)物很難純化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種制備(C)的新方法。
本發(fā)明詳細(xì)說明如下本發(fā)明是制備通式(I)所示結(jié)構(gòu)式化合物及其中間體的方法， 其中
R1為氫原子；R2任選自乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰基、2-[(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪-1-基)-甲酰氨基]-2-對羥苯基乙?；?、(2-甲氨基苯基)乙?；?、苯乙?；?、苯磺?；?-氯乙?；籖3為氫原子或特戊酸甲酯基，該制備方法為化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)生成中間體(IV)，中間體(IV)與化合物(V)反應(yīng)生成中間體(VI)，最后中間體(VI)與化合物(VII)反應(yīng)生成化合物(I)， 其中R2同化合物(I)，R4任選自羥基、氨基、乙氧基、苯并三唑-1-氧基或苯并噻唑-2-硫基 其中R3同化合物(I)，R5為鹵素原子其反應(yīng)條件為(1)化合物(II)與化合物(III)在溶劑A中，BF3存在下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-8～40℃，反應(yīng)時間為2小時到24小時；
(2)中間體(IV)與化合物(V)反應(yīng)溫度為-5～40℃，反應(yīng)時間為1小時到10小時，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)水萃取，水層通過調(diào)節(jié)PH值為1～5，得中間體(VI)；(3)中間體(VI)與化合物(VII)反應(yīng)是在催化劑B存在下，反應(yīng)溫度為-15～25℃，反應(yīng)時間為30分鐘到10小時，惰性氣體保護(hù)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)處理，在攪拌下直接滴加到溶劑D中析晶，得到化合物(I)。
上述反應(yīng)中，溶劑A為乙醚、甲苯、氯乙酸乙酯、乙酸乙酯或乙二酸二乙酯。
優(yōu)選的溶劑A為氯乙酸乙酯或乙二酸二乙酯，特別優(yōu)選的溶劑A為氯乙酸乙酯。
催化劑B為二乙胺、三乙胺、DBU或二甲胺。
優(yōu)選的催化劑B為三乙胺或DBU。最優(yōu)選的催化劑B為DBU。
溶劑D為乙醚、正己烷、環(huán)己烷、異丙醚。
優(yōu)選的溶劑D為異丙醚或正己烷。最優(yōu)選的溶劑D為異丙醚。
優(yōu)選的化合物(V)為A.E.活性酯或氨噻肟乙酯。
優(yōu)選的化合物(VII)為特戊酸碘甲酯或特戊酸氯甲酯。
化合物(II)與化合物(III)最佳反應(yīng)溫度選擇為25～35℃，最佳反應(yīng)時間選擇為10小時到20小時。
中間體(IV)與化合物(V)最佳反應(yīng)溫度選擇為15～25℃，最佳反應(yīng)時間選擇為3小時到7小時。
中間體(VI)與化合物(VII)最佳反應(yīng)溫度選擇為5～10℃，最佳反應(yīng)時間選擇為2小時到5小時。
本發(fā)明的有益效果是操作簡便，各步中間體純度都很高。本發(fā)明的方法可以使反應(yīng)充分進(jìn)行，各步產(chǎn)物收率高且容易純化。另外，本發(fā)明還可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過非限制性實(shí)施例來對本發(fā)明進(jìn)行說明。
實(shí)施例1將25.9g 7-ACA(HPLC 95.6％，0.091mol)和11.5g 5-甲基四氮唑分別加到100ml氯乙酸乙酯和18g BF3中，升溫至25℃保持20小時，然后將反應(yīng)液加入到140g冰水中，劇烈震蕩，分液漏斗分層，水層用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至2.5，攪拌10分鐘。
過濾收集析出的固體，濾餅依次用40ml水、20ml冷乙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到21.8g 7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]頭孢烷酸(98.2％，HPLC)(收率79.5％)。
將20g 7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]頭孢烷酸(HPLC 98.2％，0.0664mol)加到130ml甲苯中，攪拌呈懸浮液，5℃下加入7.59g三乙胺，5分鐘后加入26.1g氨噻肟乙酯，保持溫度25℃，反應(yīng)3小時。
反應(yīng)液用水30ml×2萃取，分層，水層用3N HCl調(diào)節(jié)PH值，PH值大于4.5，所得沉淀過濾除去，PH值2.5-4.5之間所得沉淀過濾收集，五氧化二磷真空干燥，得到22g 7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(96.7％，HPLC)(收率67％)。
將15g 7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(HPLC 96.7％，0.0303mol)，加入到100ml乙酸乙酯中，溫度為5℃時加入4.6g DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯)，攪拌至溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入7.33g特戊酸碘甲酯，保持溫度10℃反應(yīng)2小時。
將反應(yīng)液依次用50ml 10％HCl、50ml 10％碳酸氫鈉溶液、50ml水洗滌，分層，有機(jī)層慢慢加入到300ml異丙醚中，析出白色固體沉淀，過濾，濾餅用50ml異丙醚洗滌，室溫真空干燥濾餅，得到10.2g(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(96.1％，HPLC)(收率54.4％)。
實(shí)施例2將25.9g 7-ACA(HPLC 95.6％，0.091mol)和11.5g 5-甲基四氮唑分別加到150ml乙二酸二乙酯和18g BF3中，升溫至35℃保持10小時，然后將反應(yīng)液加入到140g冰水中，劇烈震蕩，分液漏斗分層，水層用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至4.5，攪拌10分鐘。
過濾收集析出的固體，濾餅依次用40ml水、20ml冷乙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到20.1g 7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]頭孢烷酸(98.2％，HPLC)(收率73.3％)。
將20g 7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]頭孢烷酸(HPLC 98.2％，0.0664mol)加到130ml二氯甲烷中，攪拌呈懸浮液，5℃下加入7.59g三乙胺，5分鐘后加入30gA.E.活性酯，保持溫度15℃，反應(yīng)7小時。
反應(yīng)液用水30ml×2萃取，分層，水層用3N HCl調(diào)節(jié)PH值，PH值大于4.5，所得沉淀過濾除去，PH值2.5-4.5之間所得沉淀過濾收集，五氧化二磷真空干燥，得到22.2g 7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(95％，HPLC)(收率66.4％)。
將15g 7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(HPLC 95％，0.0297mol)，加入到150ml乙酸乙酯中，溫度為10℃時加入3.4g三乙胺，攪拌至溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入6.85g特戊酸氯甲酯，保持溫度5℃反應(yīng)5小時。
將反應(yīng)液依次用50ml 10％HCl、50ml 10％碳酸氫鈉溶液、50ml水洗滌，分層，有機(jī)層慢慢加入到320ml正己烷中，析出白色固體沉淀，過濾，濾餅用50ml正己烷洗滌，室溫真空干燥濾餅，得到9.3g(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(95.7％，HPLC)(收率50.4％)。
實(shí)施例3將25.9g 7-ACA(HPLC 95.6％，0.091mol)和11.5g 5-甲基四氮唑分別加到100ml乙酸乙酯和20g BF3中，升溫至30℃保持15小時，然后將反應(yīng)液加入到140g冰水中，劇烈震蕩，分液漏斗分層，水層用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至2.5，攪拌10分鐘。
過濾收集析出的固體，濾餅依次用40ml水、20ml冷乙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到22.6g 7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]頭孢烷酸(98.2％，HPLC)(收率82.4％)。
將20g 7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]頭孢烷酸(HPLC 98.2％，0.0664mol)加到130ml甲苯中，攪拌呈懸浮液，5℃下加入7.59g三乙胺，5分鐘后加入28.4g氨噻肟乙酯，保持溫度20℃，反應(yīng)5小時。
反應(yīng)液用水30ml×2萃取，分層，水層用3N HCl調(diào)節(jié)PH值，PH值大于4.5，所得沉淀過濾除去，PH值2.5-4.5之間所得沉淀過濾收集，五氧化二磷真空干燥，得到21.3g 7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(97.3％，HPLC)(收率65.3％)。
將15g 7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(HPLC 97.3％，0.0305mol)，加入到100ml乙酸乙酯中，溫度為5℃時加入4.6g DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯)，攪拌至溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入7.33g特戊酸碘甲酯，保持溫度8℃反應(yīng)4小時。
將反應(yīng)液依次用50ml 10％HCl、50ml 10％碳酸氫鈉溶液、50ml×2水洗滌，分層，有機(jī)層慢慢加入到400ml環(huán)己烷中，析出白色固體沉淀，過濾，濾餅用50ml異丙醚洗滌，室溫真空干燥濾餅，得到11.7g(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(96.5％，HPLC)(收率62.6％)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)所示的頭孢類化合物及其中間體的方法， 其中R1為氫原子；R2任選自乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙?；?、2-[(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪-1-基)-甲酰氨基]-2-對羥苯基乙?；?、(2-甲氨基苯基)乙?；⒈揭阴；?、苯磺酰基或2-氯乙?；?；R3為氫原子或特戊酸甲酯基，該制備方法為化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)生成中間體(IV)，中間體(IV)與化合物(V)反應(yīng)生成中間體(VI)，最后中間體(VI)與化合物(VII)反應(yīng)生成化合物(I)， R2R4(V)其中R2同化合物(I)，R4任選自羥基、氨基、乙氧基、苯并三唑-1-氧基或苯并噻唑-2-硫基 R3R5(VII)其中R3同化合物(I)，R5為鹵素原子其特征在于(1)化合物(II)與化合物(III)在溶劑A中，BF3存在下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-8～40℃，反應(yīng)時間為2小時到24小時，得到中間體(IV)；(2)中間體(IV)與化合物(V)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5～40℃，反應(yīng)時間為1小時到10小時，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)水萃取，水層通過調(diào)節(jié)PH值為1～5，得中間體(VI)；(3)中間體(VI)與化合物(VII)反應(yīng)是在催化劑B存在下，反應(yīng)溫度為-15～25℃，反應(yīng)時間為30分鐘到10小時，惰性氣體保護(hù)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)處理，在攪拌下直接滴加到溶劑D中析晶，得到化合物(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑A為乙醚、甲苯、氯乙酸乙酯、乙酸乙酯或乙二酸二乙酯；催化劑B為二乙胺、三乙胺、DBU或二甲胺；溶劑D為乙醚、正己烷、環(huán)己烷、異丙醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于溶劑A為氯乙酸乙酯或乙二酸二乙酯；催化劑B為三乙胺或DBU；溶劑D為異丙醚或正己烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于溶劑A為氯乙酸乙酯；催化劑B為DBU；溶劑D為異丙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于化合物(V)為A.E.活性酯或氨噻肟乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于化合物(VII)為特戊酸碘甲酯或特戊酸氯甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)溫度為25～35℃，反應(yīng)時間為10小時到20小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于中間體(IV)與化合物(V)反應(yīng)溫度為15～25℃，反應(yīng)時間為3小時到7小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于中間體(VI)與化合物(VII)反應(yīng)溫度為5～10℃，反應(yīng)時間為2小時到5小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備的通式(I)所示的化合物為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的頭孢類化合物制備方法，這類化合物為重要的抗生素藥物和醫(yī)藥產(chǎn)品中間體。具體的說，就是通過頭孢母核7－ACA的3位取代反應(yīng)，得到中間體(IV)，中間體(IV)的7位氨基發(fā)生酰化反應(yīng)，得到中間體(VI)，中間體(VI)的4位羧基發(fā)生酯化反應(yīng)，得到頭孢類化合物。本發(fā)明操作簡便、各步中間體純度都很高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/38GK1962666SQ200610098099
公開日2007年5月16日 申請日期2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月4日
發(fā)明者朱新榮, 張連第, 丁磊 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司