專利名稱：普伐他汀鈉的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及普伐他汀鈉的制造方法。
背景技術(shù)：
普伐他汀是被稱為他汀(スタチン)的醫(yī)藥化合物的一種，是具有降低動脈粥樣硬化及高膽固醇疾病患者的血清膽固醇作用的HMG-CoA抑制劑。普伐他汀鈉是普伐他汀的單鈉鹽，作為高脂血癥的治療劑被銷售。
普伐他?。絒1S-[1α(β+，δ+)，2α，6α，8β(R+)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸(CAS登記號81093-37-0號)在日本特表2003-516959號中，公開了普伐他汀鈉的多晶形形式的制造方法。例如，在日本特表2003-516959號的例8中，公開了使用乙酸乙酯進(jìn)行普伐他汀鈉的結(jié)晶化的方法。然而，在該例中，在結(jié)晶化時(shí)，用250ml的乙酸乙酯稀釋5g的普伐他汀鈉。如此，在使用乙酸乙酯進(jìn)行普伐他汀鈉重結(jié)晶時(shí)，為了使普伐他汀鈉溶解于乙酸乙酯中，通常必需大容量的乙酸乙酯。特別是在進(jìn)行普伐他汀鈉的工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，人們要求通過減少所使用的有機(jī)溶劑的量來開發(fā)出高效的制造方法。
日本特表2003-516959號公報(bào)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供普伐他汀鈉的制造方法，其可以大幅度地減少所使用的有機(jī)溶劑的量，并且可以以簡便的方法高效地得到類似物質(zhì)的含量被極度降低的普伐他汀鈉。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人等對普伐他汀鈉的結(jié)晶化條件反復(fù)進(jìn)行了精心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過下述方法可以降低所使用的有機(jī)溶劑(乙酸乙酯)的量，即，調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物，使該混合物溶解于乙醇和水的混合液中，在鈉離子存在的條件下從調(diào)制成的溶液中析出普伐他汀鈉，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法包含如下工序(a)調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物的工序；(b)使所述混合物溶解于乙醇和水的混合液中，來調(diào)制溶液的工序；以及(c)將所述溶液的pH調(diào)整到9或更高之后，將該溶液在鈉離子存在的條件下使普伐他汀鈉析出的工序。
在此，在上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法中，所述工序(a)可以包含通過使所述粗制普伐他汀和/或其鹽懸濁于所述乙酸乙酯中，來調(diào)制所述混合物的工序。
在此，對于上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法而言，在所述工序(a)中，相對于所述粗制普伐他汀鈉的使用量1g，所述乙酸乙酯的使用量可以為2～6ml。
在此，對于上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法而言，在所述工序(a)中，相對于所述粗制普伐他汀鈉的使用量1g，所述乙酸乙酯的使用量可以為4～6ml。
在此，對于上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法而言，在所述工序(b)中，所述混合液中的相對于乙醇的水的比例(容積比)可以為1/15～1/5，且相對于所述粗制普伐他汀鈉的使用量1g，所述混合液的使用量可以為1～6ml。
在此，對于上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法而言，在所述工序(b)中，所述混合液中的相對于乙醇的水的比例(容積比)可以為1/15～1/5，且相對于所述粗制普伐他汀鈉的使用量1g，所述混合液的使用量可以為2～4ml。
在此，在上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法中，相對于所述粗制普伐他汀鈉的使用量1g，所述混合液的使用量和所述乙酸乙酯的使用量的合計(jì)可以為3～10ml。
在此，在上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法中，相對于所述粗制普伐他汀鈉的使用量1g，所述混合液的使用量和所述乙酸乙酯的使用量的合計(jì)可以為4～9ml。
在此，在上述本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法中，可以包含如下工序?qū)⑺龉ば?a)～(c)作為1組，在該組中，將由所述工序(c)得到的所述普伐他汀鈉作為在所述工序(a)中的所述粗制普伐他汀和/或其鹽，多次重復(fù)該組的工序。
通過本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法，可以大幅度地減少所使用的有機(jī)溶劑的量(乙酸乙酯)，并且可以以簡便的方法高效地得到類似物質(zhì)的含量被極度降低的普伐他汀鈉。從而可以大幅度地降低制造成本。


圖1(a)表示在比較例中通過結(jié)晶化而得到的普伐他汀鈉的HPLC譜圖；圖1(b)表示在實(shí)施例1中得到的普伐他汀鈉的HPLC譜圖。
具體實(shí)施例方式
以下說明本發(fā)明。在此，本發(fā)明中的“％”是指“質(zhì)量％”，“份”是指“質(zhì)量份”。
1.普伐他汀鈉的制造方法本發(fā)明的普伐他汀鈉的制造方法，包含如下工序(a)調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物的工序；(b)使所述混合物溶解于乙醇和水的混合液中，來調(diào)制溶液的工序；(c)將所述溶液的pH調(diào)整到9或更高之后，在鈉離子存在的條件下使普伐他汀鈉析出的工序。以下，對各個(gè)工序進(jìn)行詳細(xì)說明。
1.1.工序(a)工序(a)包含調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物的工序。
1.1.1.原料(粗制普伐他汀和/或其鹽)在工序(a)中，首先將粗制普伐他汀和/或其鹽作為原料使用。在本發(fā)明中，“粗制普伐他汀”是指利用微生物發(fā)酵而制成的普伐他汀。另外，在本發(fā)明中，作為“粗制普伐他汀的鹽”沒有特別的限定，優(yōu)選普伐他汀在化學(xué)上能夠容許的鹽，例如，可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋅鹽、鎂鹽、銨鹽等。
更具體而言，作為在工序(a)中使用的原料，可以只是粗制普伐他汀，也可以是粗制普伐他汀鹽，或者還可以是兩者的混合物。在本發(fā)明中，“粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量”，在使用粗制普伐他汀或粗制普伐他汀的鹽的任意一種時(shí)，是指它的使用量；在使用粗制普伐他汀和粗制普伐他汀的鹽兩者時(shí)，是指它們的合計(jì)使用量。
在粗制普伐他汀和/或其鹽中通常含有普伐他汀的類似物質(zhì)(例如，作為原料的康百汀(コンパクチン)等)。這種類似物質(zhì)的存在可以用一般的分析方法(例如HPLC)來鑒定。
如上所述，粗制普伐他汀和/或其鹽可以通過微生物發(fā)酵來制造。例如，在制造粗制普伐他汀鈉時(shí)，可以例示如下的2階段工序(a-1)通過微生物培養(yǎng)來生成康百汀(美伐他汀(メバスタチン))的工序；(a-2)用氫氧化鈉水溶液處理康百汀之后，通過微生物轉(zhuǎn)化在康百汀6α位上導(dǎo)入羥基，來制造粗制普伐他汀鈉的工序。
在工序(a-1)中使用的微生物，可例舉如，Penicillium Citrinum。在工序(a-1)中，使用Penicillium Citrinum，可以由葡萄糖得到康百汀。
在工序(a-2)中使用的微生物，可以使用導(dǎo)入羥基的菌株，可例舉如Mucor Hiemalis，Amycolata Autotrophica，Streptmyces Carbophilus。另外，在上述的工序中，顯示了使用氫氧化鈉來轉(zhuǎn)換成鈉鹽的例子，通過使用其他的堿，可以轉(zhuǎn)換成各種鹽。
另外，在工序(a-1)和(a-2)之后，根據(jù)需要，可以利用過濾除去菌體。進(jìn)而，根據(jù)需要，也可以利用樹脂吸附來除去雜質(zhì)。這時(shí)，可以使粗制普伐他汀和/或其鹽吸附于樹脂上之后，通過用含水有機(jī)溶劑進(jìn)行洗脫，從而得到粗制普伐他汀和/或其鹽。所使用的樹脂的種類沒有特別的限定，可以例舉如Amberlite XAD(ORGANO株式會社制)、DIAION HP(三菱化學(xué)株式會社制)。另外，在含水有機(jī)溶劑中使用的有機(jī)溶劑，只要是與水混合的物質(zhì)就沒有特別的限定。另外，優(yōu)選用例如減壓濃縮來除去在此使用的有機(jī)溶劑，得到粗制普伐他汀和/或其鹽。
在本發(fā)明中使用的粗制普伐他汀和/或其鹽的純度，在沒有進(jìn)行利用重結(jié)晶的精制的階段，通常為97～98％。
1.1.2.混合物的調(diào)制接著，調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物。在此，通過使粗制普伐他汀和/或其鹽懸濁于乙酸乙酯中，可以調(diào)制出流動狀的前述混合物。例如，在該混合物中，使粗制普伐他汀和/或其鹽的大部分不溶解于乙酸乙酯中，而是分散在乙酸乙酯中。更具體而言，優(yōu)選粗制普伐他汀和/或其鹽的大部分結(jié)晶保持固體狀態(tài)膨潤于乙酸乙酯中。
調(diào)制混合物時(shí)，所使用的乙酸乙酯的量沒有特別限定，為了在后述工序(b)中容易進(jìn)行溶液的調(diào)制，相對于粗制普伐他汀和/或其鹽(干燥物)的使用量1g，優(yōu)選乙酸乙酯的使用量為2～6ml，更優(yōu)選為4～6ml。在此，如果乙酸乙酯的使用量如果超過6ml，則有時(shí)會難以去除類似物質(zhì)；另一方面，如果乙酸乙酯的使用量小于2ml，則在后述工序(c)中會難以析出普伐他汀鈉。
1.2.工序(b)工序(b)包含如下工序使上述工序(a)中調(diào)制成的混合物溶解于乙醇和水的混合液中，來調(diào)制溶液的工序。
在此，上述混合液中的相對于乙醇的水的比例(容積比)優(yōu)選為1/15～1/5，更優(yōu)選為1/15～1/10。此時(shí)，如果水的比例超過1/5，則有時(shí)普伐他汀鈉結(jié)晶會變得難以析出；另一方面，如果水的比例小于1/15，則為了使粗制普伐他汀和/或其鹽溶解所必需的混合液的量會顯著地增加。另外，在這種情況下，相對于粗制普伐他汀和/或其鹽(干燥物)的使用量1g，上述混合液的使用量優(yōu)選為1～6ml，更優(yōu)選為2～4ml。此時(shí)，由于上述混合液的使用量在上述范圍，所以不大幅度地增加上述混合液的使用量，就能使普伐他汀鈉的結(jié)晶高效地析出。
另外，在此，相對于粗制普伐他汀和/或其鹽(干燥物)的使用量1g，上述混合液的使用量及在上述工序(a)中所使用的乙酸乙酯的使用量的合計(jì)優(yōu)選為3～10ml，更優(yōu)選為4～9ml。這時(shí)，由于上述混合液的使用量在上述范圍，所以可以不大幅度地增加上述混合液的使用量，可以減少在上述工序(a)中所使用的乙酸乙酯的使用量。
另外，在調(diào)制上述溶液時(shí)，根據(jù)需要也可以加熱溶液。加熱溫度優(yōu)選為基本上不增加類似物質(zhì)含量的范圍，雖然根據(jù)所使用的乙酸乙酯及混合液的量而異，但更優(yōu)選為例如40～55℃。
1.3.工序(c)工序(c)包含如下工序?qū)⑸鲜鋈芤旱膒H調(diào)整到9或更高之后，在鈉離子存在的條件下(即，在上述溶液中存在有鈉離子的條件下)使普伐他汀鈉析出的工序。通過該工序，可以得到利用結(jié)晶化而被精制的普伐他汀鈉。
在工序(c)中，通過將上述溶液的pH調(diào)整到9或更高，可以促進(jìn)普伐他汀鈉的析出。其理由是，普伐他汀鈉在pH為9或更高的環(huán)境下，難以溶解在有機(jī)溶劑(乙酸乙酯)中。在此，為了抑制類似物質(zhì)的產(chǎn)生，更優(yōu)選將上述溶液的pH調(diào)整到9～10。
另外，為了將上述溶液的pH調(diào)整到9或更高而使用的堿沒有特別的限定，優(yōu)選在溶液中產(chǎn)生鈉離子的堿。作為這樣的堿，可例舉如氫氧化鈉、碳酸鈉。這些堿優(yōu)選作為溶液(例如水溶液或醇溶液)添加到上述溶液中。
另外，在工序(c)中，在鈉離子存在的條件下，使普伐他汀鈉析出時(shí)的溫度優(yōu)選為30℃或更低，更優(yōu)選為25℃或更低。此時(shí)，根據(jù)需要，也可以通過冷卻上述溶液，來調(diào)節(jié)溶液到規(guī)定的溫度。
另外，可以將上述工序(a)～(c)作為1組，在該組中，將由工序(c)得到的普伐他汀鈉作為工序(a)中的粗制普伐他汀和/或其鹽，將該組反復(fù)進(jìn)行多次。反復(fù)的次數(shù)沒有特別限定，可以通過將上述組反復(fù)進(jìn)行多次，從而進(jìn)一步降低類似物質(zhì)的含量。
接著，根據(jù)需要，可以將得到的普伐他汀鈉進(jìn)一步精制。例如，將得到的普伐他汀鈉用有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯)進(jìn)行洗滌，或者也可以過濾分離后進(jìn)行干燥。
通過上述制造方法，可以得到普伐他汀鈉。由本發(fā)明的制造方法得到的普伐他汀鈉是白色的粉末(結(jié)晶性粉末)，pH為7.2～8.2，旋光度[α20D]為+153～159°。
就用本發(fā)明的制造方法得到的普伐他汀鈉中所含有的類似物質(zhì)而言，一個(gè)類似物質(zhì)的HPLC的峰面積為0.1％或更小，類似物質(zhì)的HPLC的峰面積的合計(jì)為0.5％或更小。
2.用途用本發(fā)明的制造方法得到的普伐他汀鈉作為醫(yī)藥品組合物，可以用于治療家族性膽固醇血癥、高脂血癥。
3.實(shí)施例接著，根據(jù)實(shí)施例和比較例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明并不限于這些例子。
3.1.評價(jià)方法在本實(shí)施例中，使用如下儀器測定被測定物質(zhì)的HPLC譜圖、吸光度、旋光度及pH。
HPLC裝置waters 2690，996(waters制)旋光度SEPA-200((株)堀場制作所制)pHF-52((株)堀場制作所制)3.2.實(shí)施例1
3.2.1.粗制普伐他汀及其鹽的混合物的制造用Penicillium Citrinum培養(yǎng)葡萄糖來制造康百汀，接著，用導(dǎo)入羥基的菌株(Mucor Hiemalis)，在含有康百汀0.07％的培養(yǎng)液2000L中，在25℃、pH為6～7的條件下，進(jìn)行40小時(shí)培養(yǎng)(例如參照“岸田他，藥學(xué)雜志，111(9)，469-487(1991)”)。
接著，將使用后的菌體用過濾除去后，用樹脂(Amberlite XAD(ORGANO株式會社制)、DIAION HP(三菱化學(xué)株式會社制))吸附雜質(zhì)而將其除去，用含水有機(jī)溶劑洗脫粗制普伐他汀及其鹽的混合物。然后，通過減壓濃縮由洗脫得到的粗制普伐他汀及其鹽的混合物來除去上述含水有機(jī)溶劑，得到粗制普伐他汀及其鹽的混合物(干燥物)1.2kg。
3.2.2.普伐他汀鈉的制造首先，將得到的粗制普伐他汀及其鹽的混合物500g添加到1000ml的乙酸乙酯中，調(diào)制成流動狀的混合物。接著，在該混合物中添加乙醇和水的混合液(乙醇∶水＝10∶1)1000ml，加熱到40℃，攪拌1小時(shí)，通過使粗制普伐他汀及其鹽完全溶解來調(diào)制成溶液。
接著，向該溶液中添加20％的氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)整到9.5之后，將該溶液保持在25℃，靜置一個(gè)晚上之后，結(jié)晶析出。將該結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌之后，通過在50～60℃下進(jìn)行減壓干燥10小時(shí)，得到普伐他汀鈉(PVNa)的白色結(jié)晶狀粉末442.1g。
所得普伐他汀鈉的pH為7.82、旋光度[α20D]為+156°，用HPLC裝置確認(rèn)類似物質(zhì)(類似物質(zhì)A～D)的存在比例，確認(rèn)結(jié)果為類似物質(zhì)A～D的峰面積都為0.1％或更小，合計(jì)也降低到0.5％或更小(參照圖1和表1)。
3.3.實(shí)施例2用與實(shí)施例1同樣的方法，由葡萄糖得到粗制普伐他汀及其鹽的混合物的粉末(干燥物)500g。預(yù)先在其中添加1500ml的乙酸乙酯，將粗制普伐他汀及其鹽物理性地微小化，得到結(jié)晶處于沒有固結(jié)狀態(tài)的混合物。
向其中加入乙醇和水的混合液1500ml(乙醇∶水＝5∶1)，加熱到40℃，攪拌1小時(shí)，通過使粗制普伐他汀及其鹽完全溶解，來調(diào)制成溶液。
接著，在該溶液中添加20％的氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)整到9.2之后，將該溶液保持在25℃，靜置一個(gè)晚上之后，結(jié)晶析出(第1次結(jié)晶化)。
接著，在該含有乙酸乙酯的結(jié)晶中添加乙酸乙酯500ml，再次重復(fù)進(jìn)行上述工序。即，添加乙醇和水的混合液1500ml，加熱到40℃，攪拌1小時(shí)，使第1次結(jié)晶化處理得到的結(jié)晶完全溶解，添加氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)整到9.2之后，將該溶液保持在25℃，靜置一個(gè)晚上之后，結(jié)晶析出(第2次結(jié)晶化)。
用乙酸乙酯洗滌該析出的結(jié)晶之后，通過在50～60℃下進(jìn)行10小時(shí)的減壓干燥，得到普伐他汀鈉(PVNa)的白色結(jié)晶狀粉末410g。
所得普伐他汀鈉的pH為7.90、旋光度[α20D]為+156°，用HPLC裝置確認(rèn)類似物質(zhì)的存在比例，確認(rèn)結(jié)果為類似物質(zhì)的峰面積分別為0.1％或更小，即使合計(jì)也降低到0.5％或更小(表1)。
3.4.實(shí)施例3、4在實(shí)施例3、4中，除了將從添加乙酸乙酯開始、到調(diào)制溶液、調(diào)整溶液pH及結(jié)晶析出為止的操作(結(jié)晶化)分別重復(fù)進(jìn)行3次、4次之外，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，從而得到普伐他汀鈉的白色結(jié)晶狀粉末。
對實(shí)施例1～4中分別得到的普伐他汀鈉，用HPLC裝置進(jìn)行了純度確認(rèn)。其結(jié)果示于表1、圖1(a)及圖1(b)中。在表1中，實(shí)施例1～4表示最終得到的普伐他汀鈉中類似物質(zhì)的含量(％)，比較例表示在粗制普伐他汀及其鹽(原料)中類似物質(zhì)的含量(％)。另外，在表1中，“-”表示沒有檢測出此類似物質(zhì)。
圖1(a)是表示比較例的粗制普伐他汀及其鹽(原料)的HPLC譜圖的部分?jǐn)U大圖，圖1(b)表示在實(shí)施例1中得到的普伐他汀鈉的HPLC譜圖的部分?jǐn)U大圖。在圖1(a)和圖1(b)的HPLC譜圖中，示出普伐他汀鈉(或原料)的峰及類似物質(zhì)A～D的峰。
表1

由表1所示的HPLC的結(jié)果確認(rèn)，實(shí)施例1～4中得到的普伐他汀鈉與比較例的原料相比，類似物質(zhì)A～D各自的含量及類似物質(zhì)的含量總量(合計(jì))降低了。另外，比較實(shí)施例1～4，確認(rèn)了結(jié)晶化的次數(shù)越多則類似物質(zhì)的含量越少。
因此，通過實(shí)施例1～4的普伐他汀鈉的制造方法，可以大幅度地減少所使用的有機(jī)溶劑(乙酸乙酯)的量，并且類似物質(zhì)的含量大幅度地降低。
3.5.實(shí)施例5在實(shí)施例5中，所使用的混合液中的乙醇和水的比例(容積比)分別為乙醇∶水＝4∶1、5∶1、10∶1、15∶1、20∶1時(shí)，改變乙酸乙酯的使用量，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作(結(jié)晶化1次)。
另外，在實(shí)施例5的各試驗(yàn)例中，將粗制普伐他汀及其鹽的混合物的使用量設(shè)定為與實(shí)施例1相同的500g，將混合液的使用量設(shè)定為與實(shí)施例1相同的1000ml。在實(shí)施例5中使用的粗制普伐他汀及其鹽是用與實(shí)施例1相同的方法調(diào)制成的。
在表2中示出(1)所使用的混合液中的乙醇和水的比例(容積比)；(2)相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，乙酸乙酯的使用量(mL/g)；(3)相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，混合液的使用量(mL/g)；以及(4)相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，乙酸乙酯的使用量及混合液的使用量的合計(jì)(mL/g)。
表2

在表2中，在試驗(yàn)例1～5(混合液為乙醇∶水＝4∶1的情況)中，結(jié)晶的析出量為微量。另外，在試驗(yàn)例21～25(混合液為乙醇∶水＝20∶1的情況)中，粗制普伐他汀及其鹽沒有完全溶解。
另外，在表3中示出在試驗(yàn)例7～10、12～15、17～20中最終得到的普伐他汀鈉的類似物質(zhì)的含量(％)。
表3

由表3所示的結(jié)果可知，與試驗(yàn)例10、15、20(相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，乙酸乙酯的使用量為8mL或更多的情況)相比較，在試驗(yàn)例7～9、12～14、17～19中，可以大幅度減少所使用的有機(jī)溶劑(乙酸乙酯)的量，并且可以大幅度地降低類似物質(zhì)的含量。
3.6.實(shí)施例6在實(shí)施例6中，所使用的混合液中的乙醇和水的比例(容積比)分別為乙醇∶水＝4∶1、5∶1、10∶1、15∶1、20∶1的情況下，改變混合液的使用量，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作(結(jié)晶化1次)。
另外，在實(shí)施例6的各試驗(yàn)例中，將粗制普伐他汀及其鹽的混合物的使用量設(shè)為與實(shí)施例1同樣的500g，將乙酸乙酯的使用量設(shè)為1500mL。另外，在實(shí)施例6中使用的粗制普伐他汀及其鹽是用與實(shí)施例1相同的方法調(diào)制成的。
在表4中示出(1)所使用的混合液中的乙醇和水的比例(容積比)；(2)相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，乙酸乙酯的使用量(mL/g)；(3)相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，混合液的使用量(mL/g)；以及(4)相對于粗制普伐他汀及其鹽的混合物1g，乙酸乙酯的使用量及混合液的使用量的合計(jì)(mL/g)。
表4

在表4中，在試驗(yàn)例26～32(混合液為乙醇∶水＝4∶1的情況)及試驗(yàn)例38、39、45、46、52、53、59、60(混合液的使用量為3500mL、4000mL的情況)中，結(jié)晶的析出量為極微量。另外，在試驗(yàn)例54～58(混合液為乙醇∶水＝20∶1，并且混合液的使用量為3000mL或更少的情況)及試驗(yàn)例33、40、47(混合液的使用量為250mL的情況)中，粗制普伐他汀及其鹽沒有完全溶解。
另外，在表5中示出在試驗(yàn)例34～37、41～44、48～51中最終得到的普伐他汀鈉的類似物質(zhì)的含量(％)。
表5

由表5所示的結(jié)果可知，在任何試驗(yàn)例中，都可以大幅度地減少所使用的有機(jī)溶劑(乙酸乙酯)的量，并且可以大幅度地降低類似物質(zhì)的含量。
權(quán)利要求
1.普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，包含如下工序(a)調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物的工序；(b)將所述混合物溶解于乙醇和水的混合液中，來調(diào)制溶液的工序；(c)將所述溶液的pH調(diào)整到9或更高之后，在鈉離子存在的條件下使普伐他汀鈉析出的工序。
2.如權(quán)利要求1所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，所述工序(a)包含通過使所述粗制普伐他汀和/或其鹽懸濁于所述乙酸乙酯中，來調(diào)制所述混合物的工序。
3.如權(quán)利要求1或2所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，在所述工序(a)中，相對于所述粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量1g，所述乙酸乙酯的使用量為2～6ml。
4.如權(quán)利要求1或2所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，在所述工序(a)中，相對于所述粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量1g，所述乙酸乙酯的使用量為4～6ml。
5.如權(quán)利要求1～4中的任一項(xiàng)所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，在所述工序(b)中，以容積比計(jì)，所述混合液中的相對于乙醇的水的比例為1/15～1/5，且相對于所述粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量1g，所述混合液的使用量為1～6ml。
6.如權(quán)利要求1～5中的任一項(xiàng)所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，在所述工序(b)中，以容積比計(jì)，所述混合液中的相對于乙醇的水的比例為1/15～1/5，且相對于所述粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量1g，所述混合液的使用量為2～4ml。
7.如權(quán)利要求1～6中的任一項(xiàng)所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，相對于所述粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量1g，所述混合液的使用量和所述乙酸乙酯的使用量的合計(jì)為3～10ml。
8.如權(quán)利要求1～7中的任一項(xiàng)所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，相對于所述粗制普伐他汀和/或其鹽的使用量1g，所述混合液的使用量和所述乙酸乙酯的使用量的合計(jì)為4～9ml。
9.如權(quán)利要求1～8中的任一項(xiàng)所述的普伐他汀鈉的制造方法，其特征為，包含如下工序?qū)⑺龉ば?a)～(c)作為1組，在該組中，將由所述工序(c)得到的所述普伐他汀鈉作為在所述工序(a)中的所述粗制普伐他汀和/或其鹽，多次重復(fù)該組的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供普伐他汀鈉的制造方法，其可以大幅度地減少所使用的有機(jī)溶劑的量，并且可以以簡便的方法高效地得到類似物質(zhì)的含量被極度降低的普伐他汀鈉。所述普伐他汀鈉的制造方法，包含如下工序(a)調(diào)制粗制普伐他汀和/或其鹽與乙酸乙酯的混合物的工序；(b)將上述混合物溶解于乙醇和水的混合液中，來調(diào)制溶液的工序；以及(c)將上述溶液的pH調(diào)整到9或更高之后，在鈉離子存在的條件下使普伐他汀鈉析出的工序。
文檔編號C07C67/00GK1903825SQ20061010327
公開日2007年1月31日 申請日期2006年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月25日
發(fā)明者小田中亙, 金光智行 申請人:丘比株式會社