專利名稱：光學(xué)活性α-氨基酸及其衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸及其衍生物的制備方法，具體地涉及本發(fā)明是關(guān)于制備光學(xué)活性α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的新方法。

背景技術(shù)：
氨基酸是一類具有生物活性的化合物。其中，天然氨基酸是蛋白質(zhì)主要組成部分，是生命的重要砌塊。非蛋白質(zhì)氨基酸則不參與構(gòu)建蛋白質(zhì)，不屬于20種氨基酸之列。近年來，非蛋白質(zhì)氨基酸被越來越廣泛的應(yīng)用于生物活性多肽中，例如新藥的研究中。利用其特殊的性質(zhì)，促進和抑制體內(nèi)某些酶的的生物活性，達到治療疾病的良好效果。因此，開發(fā)研究氨基酸合成的新方法，制備新的氨基酸是十分重要的課題。
在制備光學(xué)活性α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的文獻報道中，專利WO9710203、專利DE19833853代表了目前化學(xué)制備方法的最新水平。專利WO9710203采用甘氨基酸的甲酰胺為起始原料，用薄荷酮為手性助劑，制備光學(xué)活性的取代α-氨基酸或其衍生物。該專利報道的方法中，甘氨基酸的甲酰胺不是市場上的化學(xué)品，必須自己臨時合成，工藝中大都用到金屬有機試劑，因此必須在低溫，通常是在-78度的條件下進行，并且要求嚴格的無水條件。最后的水解反應(yīng)往往只是得到的氨基酸甲酰胺的衍生物，無法得到真正所需要的光學(xué)活性的氨基酸。在十分劇烈的水解條件下，手性助劑發(fā)生變化，無法回收和再使用，特別是所需要的氨基酸的手性中心被消旋，產(chǎn)生混旋的氨基酸。專利DE19833853雖然對專利WO9710203的方法進行了一些改進，克服了專利WO9710203的部分缺點，但是，最根本的問題一直無法解決最后的水解反應(yīng)只能得到氨基酸甲酰胺，無法得到真正所需要的光學(xué)活性的氨基酸。即使在十分劇烈的水解條件下，也不能得到所需要的氨基酸。
本發(fā)明的目的是提供一種克服上述缺點并且更加經(jīng)濟、合理、有效的合成光學(xué)活性α-氨基酸和其衍生物的方法。本發(fā)明的目的是制備具有通式1的氨基酸、氨基酸衍生物和其鹽的衍生物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得一種用于制備光學(xué)活性α-氨基酸及其衍生物的化合物。
本發(fā)明的另一目的在于獲得本發(fā)明的化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于獲得一種光學(xué)活性α-氨基酸和其衍生物的制備方法。
本發(fā)明的還有一個目的在于獲得一種光學(xué)活性α-氨基酸和其衍生物的另一種制備方法。
本發(fā)明的還有一個目的在于提供本發(fā)明的化合物的用途。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I化合物，
式中，*為不對稱碳原子中心， R2為H、C1-C6烷基、芐基或者C1-C4烷氧羰基甲基； R4為H或異丙基， R5為H或甲基， 條件是當(dāng)R4為H時，R5也為H，或者R4是異丙基時，R5為甲基； Ra代表H或具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、2-20個碳原子的直鏈或支鏈的烯烴基、2-20個碳原子的直鏈或支鏈的炔烴基、1-20個碳原子的直鏈或支鏈的鹵代烴基、6-20個碳原子的芳基或雜芳基、7-20個碳原子的芳烷基或雜芳烷基； 其中所述的烷基、烯烴基、炔烴基或鹵代烴基可以被1-3個雜原子連接或者取代； 所述雜原子上可以有一個或者多個取代基，所述取代基包括C1-C6烷基取代基、C2-C6烯烴基、C1-C6鹵代烷基、芳基、芳烷基、芳雜烷烴或其組合；其中芳基、芳烷基和芳雜烷烴上的芳環(huán)可以被C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基一次或者多次取代； Rb代表H、-OH、或-O，且當(dāng)Rb為-O時，與Rb相連的N原子與連接Ra的C碳原子之間為雙鍵。
優(yōu)選地是，所述Ra代表H或具有1-20個碳原子的直鏈和支鏈的烷基或是具有1-20個碳原子的直鏈和支鏈的包含1-3個雜原子的取代的烷基。
優(yōu)選地是，所述芳基選自萘基、苯基。
優(yōu)選地是，所述芳烷基選自萘甲基、芐基。
優(yōu)選地是，所述芳雜烷烴選自N-保護的3-吲哚甲基。所述N-保護的保護基團沒有特別的限制，只要能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的即可。較佳地，所述N-保護的保護基團選自(但不局限于)BOC，芐基，甲氧基甲基等。
所述*表示的不對稱碳原子中心包括現(xiàn)實的和潛在的不對稱碳原子中心。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中， 所述化合物為式(Ia)所示的化合物，此時所述Ra為H，且Rb為H，
或是所述化合物為式(Ia)化合物經(jīng)過氧化得到的如式(Ib)所示的化合物；
或是所述化合物為如式(Ic)所示，此時所述Rb代表OH，Ra的定義與式I化合物的Ra定義相同時；
或是所述化合物如(Id)所示，此時Rb代表H，Ra的定義如權(quán)利要求1的定義，
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中， 所述雜原子選自氮、磷、氧、硫、硅或其組合； 所述芳基選自萘基、苯基、或帶有取代基的萘基、苯基，所述取代基包括一次或者多次取代的C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基或其組合； 所述芳烷基選自2-萘甲基、芐基或帶有取代基的2-萘甲基、芐基；所述取代基包括-次或者多次取代的C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基或其組合； 所述鹵素為氟、氯、溴、碘等，可以是單取代或多取代，多取代時可以是其組合； 所述芳雜烷烴選自N-保護的3-吲哚甲基。
所述N-保護的保護基團沒有特別的限制，只要能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的即可。較佳地，所述N-保護的保護基團選自(但不局限于)BOC，芐基，甲氧基甲基等。
本發(fā)明另一方面提供一種式(Ic)化合物的制備方法，所述式(Ic)化合物的定義如前所述
其包括以下步驟 (a)提供光學(xué)純的式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物進行氧化反應(yīng)得到光學(xué)純的式(Ib)的化合物，所述化合物式(Ia)、式(Ib)化合物的定義如前所述；
(b)將步驟(a)得到的式(Ib)化合物與Ra-NHNH2化合物或其衍生物在溶劑中和自由基引發(fā)劑作用下進行自由基加成反應(yīng)，得到光學(xué)活性的式(Ic)化合物。
優(yōu)選地是，(Ia)化合物的結(jié)構(gòu)為
優(yōu)選地是，(Ib)化合物的結(jié)構(gòu)為

或是
光學(xué)純的表示是單一的對映體，其對映體過剩值大于或等于98％。
Ra-NHNH2的衍生物沒有特殊限制，只要不影響自由基加成反應(yīng)即可。例如但不限制地為其鹽酸鹽、或者其它在反應(yīng)中可以解離出Ra-NHNH2的化合物。
本發(fā)明的氧化反應(yīng)的氧化劑為過氧羧酸，過氧二羧酸鹽，過氧化氫和金屬催化劑，過氧化物等。
本發(fā)明的氧化反應(yīng)的溶劑沒有特別的限制，只要不對本發(fā)明的目的產(chǎn)生限制即可，例如在鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿等，羧酸酯，如乙酸乙酯，醇，如甲醇、乙醇等，芳環(huán)有機溶劑，如苯、甲苯等中進行反應(yīng)。
自由基引發(fā)試劑可以是所有已知的自由基引發(fā)試劑，例如，二氧化鉛，三乙基硼，過氧硫酸鈉等。
本發(fā)明的自由基加成反應(yīng)的溶劑沒有特別的限制，只要不對本發(fā)明的目的產(chǎn)生限制即可，例如在鹵代烴，羧酸酯，如乙酸乙酯，醇，如甲醇、乙醇等，如二氯甲烷、氯仿等，芳環(huán)有機溶劑，如苯、甲苯等，特別是由芳環(huán)有機溶劑與水組成的二相體系中進行反應(yīng)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述步驟(b)Ib的自由基加成反應(yīng)在手性有機催化劑存在下進行
所述手性有機催化劑的種類無特別的限制，只要不對本發(fā)明的目的產(chǎn)生限制即可。優(yōu)選地是手性有機催化劑選自所述光學(xué)純氨基酸、手性氨基醇、手性胺或手性羧酸及其它們的各種衍生物。
所述手性有機催化劑的用量無特別的限制，只要不對本發(fā)明的目的產(chǎn)生限制即可。優(yōu)選地是，手性催化劑的用量為1∶0.02～1∶1，以反應(yīng)物的摩爾數(shù)計，更加優(yōu)選地是1∶0.1～1∶0.8，最優(yōu)選地是1∶0.2～1∶0.5。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中， 步驟(a)中所述氧化反應(yīng)在過氧羧酸或過氧化合物存在下進行；或是 步驟(a)中所述氧化反應(yīng)的溫度在-78℃～35℃的范圍；或是 步驟(b)所述Ra-NHNH2化合物為仲碳肼或叔碳肼；或是 步驟(b)在乙酸乙酯或是甲苯與水二相體系溶劑存在下進行；或是 步驟(b)所述二氧化鉛、過氧硫酸鹽；或是 步驟(b)所述自由基加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-78℃～80℃。
本發(fā)明的過氧羧酸沒有特別的限制，不限制本發(fā)明的目的即可，例如間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸，過氧化氫/鎢酸鈉或二氧化硒、二甲基雙環(huán)氧乙烷。較佳地，所述過氧羧酸為間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸或其組合。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述氧化反應(yīng)的溫度在-10℃～20℃。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述自由基加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10℃～40℃。
本發(fā)明另一方面提供一種式(II)化合物的制備方法
所述*為不對稱碳原子中心， 所述Ra的定義與權(quán)利要求1相同， R2為H、C1-C6烷基、芐基或者C1-C4烷氧羰基甲基 R3為H； 且X＝O或者NH， 條件是，當(dāng)X＝O，R2為H； 包括如下步驟 (c1)將式(Ic)化合物經(jīng)過還原反應(yīng)得到式(Id)化合物，所述化合物式(Ic)、式(Id)化合物的定義如前所述；
(d1)將步驟(c)得到的式(Id)化合物經(jīng)過水解得到式(II)化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中， 所述步驟(c1)的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度在-20℃～120℃的范圍；或是 所述步驟(c1)的還原反應(yīng)的還原劑為二硫化碳、鋅或者與Pd/C、Pt/C或Raney鎳； 所述步驟(c1)的還原反應(yīng)的反應(yīng)壓力為常壓～50大氣壓； 或是 所述步驟(d1)的水解反應(yīng)在0.5N至12N的酸性條件下進行回流而進行；或是 所述步驟(d1)的水解反應(yīng)的反應(yīng)時間為4到50小時。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述步驟(c1)的反應(yīng)溫度為0℃～40℃。
例如，所述步驟(c1)在常溫常壓或80度和50個大氣壓下催化氫化反應(yīng)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述步驟(c1)的還原反應(yīng)是常溫常壓下在催化量的鈀碳存在下氫化反應(yīng)在鹽酸醇溶液或鹽酸的水和醇混合溶液中進行的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述步驟(d1)的水解反應(yīng)在1N至6N的酸性條件回流下進行。
本發(fā)明還有一個方面提供式(II)化合物的另一種制備方法
所述*為不對稱碳原子中心， 所述Ra的定義與權(quán)利要求1相同， R2為H、(C1-C6)烷基、芐基或者(C1-C4)烷氧羰基甲基 R3為OH； 且X＝O或者NH， 條件是，當(dāng)X＝O，R2為H； 包括如下步驟 (c2)將式(Ic)化合物進行水解得到所述式(II)化合物
本發(fā)明還有一個方面提供一種式I化合物在制備L-α-氨基酸或L-α-氨基酸衍生物、或者D-α-氨基酸或者D-α-氨基酸衍生物中的應(yīng)用。

具體實施例方式 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，通過對由環(huán)己酮或具有光學(xué)活性的取代環(huán)己酮衍生物與甘氨酸酰胺或衍生物反應(yīng)得到的產(chǎn)物進行不對稱化學(xué)反應(yīng)或不對稱催化化學(xué)反應(yīng)，進一步的還原水解等反應(yīng)，得到具有通式1的光學(xué)活性的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的優(yōu)點在于 1、起始原料是甘氨基酸的酰胺，其容易水解成為光學(xué)純的氨基酸；如果在氨基上具有取代基則不容易水解成為光學(xué)純的氨基酸； 2、當(dāng)R4是異丙基，R5為甲基時，手性中心的構(gòu)型為5S、6S、9R或其對映體； 3、在優(yōu)選實施方式中，采用了手性催化劑的新途徑； 4、所生成的氨基酸的手性是來源于螺環(huán)中左邊環(huán)上手性中心的影響或手性催化劑的影響，因此氨基酸的手性中心的選擇性的產(chǎn)生得到保障。
本發(fā)明的方法可以通過以下方式進行實現(xiàn)
hydrolyse水解 radical addition自由基加成 cat*手性催化劑 oxidation氧化 reduction還原 通式1化合物 式I化合物如下結(jié)構(gòu)所示
式中，*為不對稱碳原子中心， R2為H、(C1-C6)烷基、芐基或者(C1-C4)烷氧羰基甲基； R4為H或異丙基， R5為H或甲基， 條件是當(dāng)R4為H時，R5也為H，或者R4是異丙基時，R5為甲基，不對稱碳原子中心構(gòu)型為(5S，6S，9R)或(5R，6R，9S)； Ra代表H或具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、2-20個碳原子的直鏈或支鏈的烯烴基、2-20個碳原子的直鏈或支鏈的炔烴基、1-20個碳原子的直鏈或支鏈的鹵代烴基、6-20個碳原子的芳基或雜芳基、7-20個碳原子的芳烷基或雜芳烷基； 其中所述的烷基、烯烴基、炔烴基或鹵代烴基可以被1-3個雜原子連接或者取代； 所述雜原子上可以有一個或者多個取代基，所述取代基包括C1-C6烷基取代基、C2-C6烯烴基、C1-C6鹵代烷基、芳基、芳烷基、芳雜烷烴或其組合；其中芳基、芳烷基和芳雜烷烴上的芳環(huán)可以被C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基一次或者多次取代； Rb代表H、-OH、或-O，且當(dāng)Rb為-O時，與Rb相連的N原子與連接Ra的C碳原子之間為雙鍵。
上述所提到的烷基基團可以理解為直鏈和支鏈烷基，直鏈基團如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；支鏈烷基異丙基、新戊基、叔丁基等；鹵素代表氟、氯、溴、碘；烷氧基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異叔丁氧基、戊氧基等。
當(dāng)所述Ra代表H，且Rb代表H，此時化合物如式(Ia)所示
所述式(Ia)的制法是以氨基酰胺鹽酸鹽為起始原料，將其懸浮在有機溶液中，特別是醇溶液中，加入堿后使反應(yīng)液回流，反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，殘留物用水/有機兩相進行溶解，水相用有機相萃取幾次，有機相合并后進行干燥，純化可采用蒸餾或者重結(jié)晶的方法， 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，以甘氨酰胺鹽酸鹽為起始原料，將其懸浮在醇溶液中，特別是甲醇中，加入堿如三乙胺后使反應(yīng)液回流，反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，殘留物用水/有機如乙酸乙酯或乙醚兩相進行溶解，水相用有機溶劑如乙酸乙酯或乙醚萃取三次，有機相合并后進行干燥，過濾除去干燥劑后，純化可采用蒸餾或者重結(jié)晶的方法，得到上述式(Ia)化合物。
氧化反應(yīng) 本發(fā)明的氧化反應(yīng)的溶劑種類沒有特別限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。例如可以在下列溶劑中進行，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿等，羧酸酯，如乙酸乙酯，醇，如甲醇、乙醇等，芳環(huán)有機溶劑，如苯、甲苯等中進行反應(yīng)。醚如乙醚、甲基叔丁基醚等，酮如丙酮等。
本發(fā)明的氧化反應(yīng)的溶劑用量沒有特別限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。例如，溶劑的用量包括但不局限于100g的反應(yīng)物在300～20000ml的溶劑中進行，較優(yōu)選地是500～10000ml，更優(yōu)選地是1000～3000ml。
本發(fā)明的氧化反應(yīng)所使用的氧化試劑為過氧羧酸，如間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸，過氧化氫/鎢酸鈉或二氧化硒、二甲基雙環(huán)氧乙烷等，效果最好是用間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸。反應(yīng)溫度在-78度至35度，最好溫度范圍為-10度至20度。
本發(fā)明的氧化反應(yīng)溫度在-78度至35度，最好溫度范圍為-10度至20度。
本發(fā)明的氧化反應(yīng)的后處理程序沒有特別的限制，例如是反應(yīng)結(jié)束后，除去過量的氧化劑，分離出有機相，將有機相用適當(dāng)?shù)娜軇┝芟磶状魏蠛喜⒏稍?，然后蒸干即得到純產(chǎn)品或者重結(jié)晶純化。
自由基加成反應(yīng) 本發(fā)明的自由基加成反應(yīng)的溶劑種類沒有特別限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。例如可以在下列溶劑中進行可以是羧酸酯，如乙酸乙酯等，醇，如乙醇、甲醇等，醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等，鹵代烷烴，如二氯甲烷等待，芳環(huán)溶劑，如甲苯、苯等其他取代苯，水。特別是乙酸乙酯單獨使用，或甲苯與水二相體系做為反應(yīng)溶劑。
本發(fā)明的自由基加成反應(yīng)的溶劑用量沒有特別限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。例如，溶劑的用量包括但不局限于100g的反應(yīng)物在300～20000ml的溶劑中進行，較優(yōu)選地是500～10000ml，更優(yōu)選地是800～2000ml。
本發(fā)明的自由基加成反應(yīng)的自由基的產(chǎn)生使用通常用的自由基引發(fā)劑，其種類沒有特別限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。如二氧化鉛、三價鐵離子、過氧化氫、過氧硫酸鹽、過氧羧酸或過氧羧酸鹽、過氧硅酸鹽等。優(yōu)先使用二氧化鉛、過氧硫酸鹽、烷基硼化合物。
本發(fā)明的自由基加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度在-78度至80度，最好溫度范圍為-10度至40度。例如，加成反應(yīng)通常在室溫條件下進行，不需要加熱或者冷卻。所得到的產(chǎn)物不需重結(jié)晶或者其它方法來提純，就能達到大于98％的純度和達到99％的差向選擇性。
特別地，本發(fā)明的不對稱自由基加成反應(yīng)中采用的手性有機催化劑為光學(xué)純氨基酸、手性氨基醇、手性胺和手性羧酸等及其它們的各種衍生物。在其催化作用下，自由基對潛手性硝酮化合物進行不對稱加成，得到光學(xué)活性的反應(yīng)產(chǎn)物。
還原反應(yīng) 本發(fā)明的還原反應(yīng)的條件沒有特別的限制，包括文獻已知的化學(xué)還原方法。
本發(fā)明的還原反應(yīng)采用的溶劑是有機酸如醋酸、甲酸，無機酸如鹽酸，有機溶劑如乙腈、二硫化碳、醇、醚、酯、烴類等都可用于此反應(yīng)，其選擇取決于采用何種反應(yīng)過程。
本發(fā)明的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度在-20度到120度之間，特別是在0度到60度之間 本發(fā)明的還原反應(yīng)的還原劑可以過量、當(dāng)量，通常運用的是催化氫化反應(yīng)，市售的催化劑如Pd/C、Ph/Al2O3、Pt/C、Raney鎳、Raney鈷、亞鉻酸銅、氧化鉑、氫氧化鈀等可以用于催化反應(yīng)中。氫化反應(yīng)可以在常壓到50大氣壓的條件下進行。還原反應(yīng)最好是在二硫化碳、鋅或者催化量的氫與Pd/C、Pt/C或Raney鎳存在下進行，尤其推薦采用常溫常壓下催化量的氫與鈀碳在鹽酸醇溶液中反應(yīng)。
水解反應(yīng) 本發(fā)明的水解反應(yīng)在以水為介質(zhì)的酸性反應(yīng)條件下進行，酸性環(huán)境通過加入酸來調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的水解反應(yīng)的酸性調(diào)節(jié)劑沒有特別的限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可。例如通過加入鹽酸來進行?；蛘?，在反應(yīng)液中加入一種羧酸如醋酸，可以加速反應(yīng)進行。
本發(fā)明的水解反應(yīng)的酸性條件沒有特別的限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可，例如0.5N至12N，較佳地1N至6N的酸性條件。
本發(fā)明的水解反應(yīng)的反應(yīng)時間沒有特別的限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可，例如4到30小時。
例如在0.5N至12N的酸性條件下回流4到50小時，特別是在1N至6N的條件下效果更好。回流8到18小時，至反應(yīng)完全進行。
最特別是，化合物Ic和Id在一般的條件下水解，得到光學(xué)活性達到99％的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。特別一些是如(L)和(D)-叔丁基亮氨酸類似的大取代基團的(L)和(D)-構(gòu)型的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。
以下結(jié)合具體實施例，進一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，例如是《貝爾斯坦有機化學(xué)手冊》(化學(xué)工業(yè)出版社，1996年)中的條件。比例和百分比基于重量，除非特別說明。
具體實施例 實例1R2，R4，R5為H咪唑啉酮2的制備，也即合成1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one 40個毫摩爾的環(huán)己酮和等摩爾的甘酰胺鹽酸鹽在甲醇和三乙胺的混合液中回流40小時。蒸干溶劑后，得到的殘留物用乙酸乙酯和水溶解，分開水層后用乙酸乙酯再萃取兩次。合并有機層，并用水，飽和的食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，減壓蒸干得到白色固體產(chǎn)物#1(1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one)。(見表1) 實例2R2為H，R4為異丙基，R5為甲基的咪唑啉酮的合成，也即合成(5S，6S，9R)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one) 10個毫摩爾的L-薄荷酮和等摩爾的甘酰胺鹽酸鹽在甲醇和三乙胺的混合液中回流40小時。蒸干溶劑后，得到的殘留物用乙醚和水溶解，分開水層后用乙醚再萃取兩次。合并有機層，并用水，飽和的食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，減壓蒸干得到白色固體產(chǎn)物#2(5S，6S，9R)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one)。(見表1) 表1 實例3R2為H，R4為異丙基，R5為甲基的咪唑啉酮的合成， 也即合成(5R，6R，9S)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one 10個毫摩爾的D-薄荷酮和等摩爾的甘酰胺鹽酸鹽在甲醇和三乙胺的混合液中回流40小時。蒸干溶劑后，得到的殘留物用乙醚和水溶解，分開水層后用乙醚再萃取兩次。合并有機層，并用水，飽和的食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，減壓蒸干得到白色固體產(chǎn)物#2’。
實例4制備硝酮化合物(R2，R4，R5為H)， 也即合成1，4-diazaspiro[4，5]decan-3-one-1-oxide 將20個毫摩爾的實例1中得到#1化合物溶入300毫升二氯甲烷中，在冰水浴的冷卻反應(yīng)條件下，分多次加入50毫摩爾的70％的間氯過氧苯甲酸。加入完畢后在此溫度下繼續(xù)攪拌3小時。過量的間氯過氧苯甲酸用亞硫酸鈉水溶液消除掉，并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，直到無氣體產(chǎn)生為止。水層用二氯甲烷萃取兩次，所有收集在一起的有機層用飽和的食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥。過濾去掉硫酸鈉后，蒸發(fā)干得到白色的固體產(chǎn)物#3。(見表2) 實例5制備硝酮化合物(R2為H，R4為異丙基，R5為甲基)，也即合成(5R，6S，9R)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-3-one-1-oxide 將10個毫摩爾的實例2中得到的#2化合物(由L-薄荷酮制備的)溶入200毫升二氯甲烷中，在冰水浴的冷卻反應(yīng)條件下，分多次加入30毫摩爾的70％的間氯過氧苯甲酸。加入完畢后在此溫度下繼續(xù)攪拌3小時。過量的間氯過氧苯甲酸用亞硫酸鈉水溶液消除掉，并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，直到無氣體產(chǎn)生為止。水層用二氯甲烷萃取兩次，所有收集在一起的有機層用飽和的食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥。過濾去掉硫酸鈉后，蒸發(fā)干得到白色的固體產(chǎn)物#4。(見表2) 表2 實例6制備硝酮化合物(R2為H，R4為異丙基，R5為甲基)，也即合成(5S，6R，9S)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-3-one-1-oxide 將10個毫摩爾的實例3中得到#2’化合物(由D-薄荷酮制備的)溶入200毫升二氯甲烷中，在冰水浴的冷卻反應(yīng)條件下，分多次加入30毫摩爾的70％的間氯過氧苯甲酸。加入完畢后在此溫度下繼續(xù)攪拌3小時。過量的間氯過氧苯甲酸用亞硫酸鈉水溶液消除掉，并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，直到無氣體產(chǎn)生為止。水層用二氯甲烷萃取兩次，所有收集在一起的有機層用飽和的食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥。過濾去掉硫酸鈉后，蒸發(fā)干得到白色的固體產(chǎn)物#4’。
實例7制備(2R，5R，6S，9R)-3-叔丁基-4-羥基-6-異丙基-9-甲基-1、4-二氮雜螺環(huán)[4、5]癸烷-2-酮(方法一) 將10個毫摩爾的實例5中得到的#4化合物(由L-薄荷酮酮制備的)(R2為氫，R4為異丙基，R5為甲基，5R，6S，9R)溶入200毫升乙酸乙酯中，在室溫下，依次加入25毫摩爾的叔丁基肼鹽酸鹽、40毫摩爾的氫氧化鈉醇溶液和25毫摩爾的二氧化鉛，反應(yīng)完成后分離固體，母液蒸發(fā)干后得到白色的固體產(chǎn)物#5，產(chǎn)率98％。
NMR(400MHz)1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.92(m，10H)，1.05(s，9H)，1.16-1.25(m，1H)，1.42-1.60(m，3H)，1.64-1.84(m，3H)，1.96-2.00(m，1H)，3.50(s，1H)，5.12(s，1H)，7.78(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ17.4，22.1，22.8，22.9，26.2，26.8，30.4，34.3，34.8，46.5，49.8，76.0，81.9，172.5. 實例8制備(2R，5R，6S，9R)-3-叔丁基-4-羥基-6-異丙基-9-甲基-1、4-二氮雜螺環(huán)[4、5]癸烷-2-酮(方法二) 將10個毫摩爾的實例5中得到的#4化合物(由L-薄荷酮酮制備的化合物)(R2為氫，R4為異丙基，R5為甲基，5R，6S，9R)和40毫摩爾的叔丁基肼溶入200毫升甲苯中，在室溫條件下，加入40毫摩爾的過氧硫酸鉀水溶液，反應(yīng)完成后分離有機相，水相用甲苯萃取兩次，每次100毫升。所得到的有機相收集在一起，用飽和的食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥。過濾去掉硫酸鈉后，蒸發(fā)干得到白色的固體產(chǎn)物#5，產(chǎn)率92％。
實例9制備(2RS)-3-叔丁基-4-羥基-1、4-二氮雜螺環(huán)[4、5]癸烷-2-酮(方法一) 將20個毫摩爾的由環(huán)己酮制備的#3化合物(R2，R4，R5為氫)溶入200毫升乙酸乙酯中，在室溫反應(yīng)條件下，依次加入50毫摩爾的叔丁基肼鹽酸鹽、40毫摩爾的氫氧化鈉醇溶液和25毫摩爾的二氧化鉛，反應(yīng)完成后分離固體，母液蒸發(fā)干后得到白色的固體產(chǎn)物#6，產(chǎn)率95％。
實例10制備(2RS)-3-叔丁基-4-羥基-1、4-二氮雜螺環(huán)[4、5]癸烷-2-酮(方法二) 將20個毫摩爾的環(huán)己酮制備的#3化合物(R2，R4，R5為氫)和80毫摩爾的叔丁基肼溶入200毫升甲苯中，在室溫反應(yīng)條件下，加入80毫摩爾的過氧硫酸鉀水溶液，反應(yīng)完成后分離有機相，水相用甲苯萃取兩次，每次100毫升。所得到的有機相收集在一起，用飽和的食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥。過濾去掉硫酸鈉后，蒸發(fā)干得到白色的固體產(chǎn)物#6，產(chǎn)率94％。
實例11手性有機催化劑作用下的叔丁基肼與由環(huán)己酮產(chǎn)生的#3化合物的自由基加成反應(yīng) 將0.5個毫摩爾的由環(huán)己酮制備的#3化合物(R2，R4，R5為氫)溶入100毫升乙酸乙酯中，在室溫反應(yīng)條件下，依次加入1個毫摩爾的L-絲氨酸，1.5個毫摩爾的叔丁基肼鹽酸鹽、0.5個毫摩爾的氫氧化鈉醇溶液和1.5毫摩爾的二氧化鉛，反應(yīng)完成后分離固體，母液蒸發(fā)干后得到白色的固體產(chǎn)物。用手性柱檢測對映體過剩值，EE75％。
實例12手性有機催化劑作用下的叔丁基肼與由環(huán)己酮產(chǎn)生的#3化合物的自由基加成反應(yīng) 將0.5個毫摩爾的由環(huán)己酮制備的#3化合物(R2，R4，R5為氫)溶入100毫升乙酸乙酯中，在室溫反應(yīng)條件下，依次加入1個毫摩爾的(S)-苯乙胺，1.5個毫摩爾的叔丁基肼鹽酸鹽、0.5個毫摩爾的氫氧化鈉醇溶液和1.5毫摩爾的二氧化鉛，反應(yīng)完成后分離固體，母液蒸發(fā)干后得到白色的固體產(chǎn)物。用手性柱檢測對映體過剩值，EE84％。
實例13(2R，5R，6S，9R)-3-叔丁基-4-羥基-6-異丙基-9-甲基-1、4-二氮雜螺環(huán)[4、5]癸烷-2-酮的催化氫化反應(yīng) 1個毫摩爾的實例7得到的#5化合物溶入1N的鹽酸甲醇溶液中，在鈀催化條件下進行催化氫化反應(yīng)25小時，過濾除去固體，蒸干溶劑的到白色固體產(chǎn)物#7。產(chǎn)率99％，de99％。
NMR1H NMR(CDCl3)δ0.81-0.93(m，10H)，1.02(s，9H)，1.16-1.25(m，3H)，1.60-1.65(m，3H)，1.73-1.78(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，3.40(s，1H)，5.12(s，1H)，7.78(s，1H). 13C NMR(CDCl3)δ17.8，22.1，22.7，23.9，25.4，26.0，30.2，34.3，34.7，52.0，53.4，67.7，76.2，176.5. 實例14(2RS)))-4-羥基-1、4-二氮雜螺環(huán)[4、5]癸烷-2-酮的催化氫化反應(yīng) 3個毫摩爾的實例9得到的#6化合物溶入1N的鹽酸甲醇溶液中，在鈀催化條件下進行催化氫化反應(yīng)25小時，過濾除去固體，蒸干溶劑得到白色固體產(chǎn)物#8。產(chǎn)率98％， NMR(400MHz)1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(s，9H)，1.16-1.96(m，11H)，3.96(s，1H)，9.60(s，1H). 13C NMR(DMSO-d6)δ21.2，21.6，23.9，25.9，30.28，35.3，35.8，56.1，63.9，168.5. 實例15在6N的鹽酸加醋酸條件下水解制備(D)-叔丁基亮氨酸。
0.5個毫摩爾的實例13得到的化合物溶入6N的鹽酸水溶液中回流18小時，蒸干溶液后得到的殘留物用少量水溶解，經(jīng)過離子交換樹脂純化后冰凍干燥后得到粉末狀固體產(chǎn)物。產(chǎn)率85％。Ee99％ 實例16在1N的鹽酸加醋酸條件下水解制備(D)-叔丁基亮氨酸。
0.5個毫摩爾的實例13得到的化合物溶入1N的鹽酸水溶液中回流28小時，蒸干溶液后得到的殘留物用少量水溶解，經(jīng)過離子交換樹脂純化后冰凍干燥后得到粉末狀固體產(chǎn)物。產(chǎn)率90％。Ee99％ 在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，
式中，*為不對稱碳原子中心，
R2為H、C1-C6烷基、芐基或者C1-C4烷氧羰基甲基；
R4為H或異丙基，
R5為H或甲基，
條件是當(dāng)R4為H時，R5也為H，或者R4是異丙基時，R5為甲基；
Ra代表H或具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、2-20個碳原子的直鏈或支鏈的烯烴基、2-20個碳原子的直鏈或支鏈的炔烴基、1-20個碳原子的直鏈或支鏈的鹵代烴基、6-20個碳原子的芳基或雜芳基、7-20個碳原子的芳烷基或雜芳烷基；
其中所述的烷基、烯烴基、炔烴基或鹵代烴基可以被1-3個雜原子連接或者取代；
所述雜原子上可以有一個或者多個取代基，所述取代基包括C1-C6烷基取代基、C2-C6烯烴基、C1-C6鹵代烷基、芳基、芳烷基、芳雜烷烴或其組合；其中芳基、芳烷基和芳雜烷烴上的芳環(huán)可以被C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基一次或者多次取代；
Rb代表H、-OH、或-O，且當(dāng)Rb為-O時，與Rb相連的N原子與連接Ra的C碳原子之間為雙鍵。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述化合物為式(Ia)所示的化合物，此時所述Ra為H，且Rb為H，
或是所述化合物為式(Ia)化合物經(jīng)過氧化得到的如式(Ib)所示的化合物；
或是所述化合物為如式(Ic)所示，此時所述Rb代表OH，Ra的定義為權(quán)利要求1的定義時；
或是所述化合物如(Id)所示，此時Rb代表H，Ra的定義如權(quán)利要求1的定義，
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
所述雜原子選自氮、磷、氧、硫、硅或其組合；
所述芳基選自萘基、苯基、或帶有取代基的萘基、苯基，所述取代基包括一次或者多次取代的C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基或其組合；
所述芳烷基選自2-萘甲基、芐基或帶有取代基的2-萘甲基、芐基；所述取代基包括一次或者多次取代的C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基或其組合；
所述鹵素為氟、氯、溴、碘等，可以是單取代或多取代，多取代時可以是其組合；
所述芳雜烷烴選自N-保護的3-吲哚甲基。
4.一種式(Ic)化合物的制備方法，所述化合物式(Ic)化合物的定義如權(quán)利要求2所示
其特征在于，包括以下步驟
(a)提供光學(xué)純的式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物進行氧化反應(yīng)得到光學(xué)純的式(Ib)的化合物，所述化合物式(Ia)、式(Ib)化合物的定義如權(quán)利要求2所示；
(b)將步驟(a)得到的式(Ib)化合物與Ra-NHNH2化合物或其衍生物在溶劑中和自由基引發(fā)劑作用下進行自由基加成反應(yīng)，得到光學(xué)活性的式(Ic)化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于；
所述步驟(b)Ib的自由基加成反應(yīng)在手性有機催化劑存在下進行
6.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，
步驟(a)中所述氧化反應(yīng)在過氧羧酸或過氧化合物存在下進行；或是
步驟(a)中所述氧化反應(yīng)的溫度在-78℃～35℃的范圍；或是
步驟(b)所述Ra-NHNH2化合物為仲碳肼或叔碳肼；或是
步驟(b)在乙酸乙酯或是甲苯與水二相體系溶劑存在下進行；或是
步驟(b)所述二氧化鉛、過氧硫酸鹽；或是
步驟(b)所述自由基加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-78℃～80℃。
7.一種式(II)化合物的制備方法
所述*為不對稱碳原子中心，
所述Ra的定義與權(quán)利要求1相同，
R2為H、C1-C6烷基、芐基或者C1-C4烷氧羰基甲基
R3為H；
且X＝O或者NH，
條件是，當(dāng)X＝O，R2為H；
其特征在于，包括如下步驟
(c1)將式(Ic)化合物經(jīng)過還原反應(yīng)得到式(Id)化合物，所述化合物式(Ic)、式(Id)化合物的定義如權(quán)利要求2所示；
(d1)將步驟(c)得到的式(Id)化合物經(jīng)過水解得到式(II)化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，
所述步驟(c1)的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度在-20℃～120℃的范圍；或是
所述步驟(c1)的還原反應(yīng)的還原劑為二硫化碳、鋅或者與Pd/C、Pt/C或Raney鎳；
所述步驟(c1)的還原反應(yīng)的反應(yīng)壓力為常壓～50大氣壓；
或是
所述步驟(d1)的水解反應(yīng)在0.5N至12N的酸性條件下進行回流而進行；或是
所述步驟(d1)的水解反應(yīng)的反應(yīng)時間為4到50小時。
9.一種式(II)化合物的制備方法
所述*為不對稱碳原子中心，
所述Ra的定義與權(quán)利要求1相同，
R2為H、(C1-C6)烷基、芐基或者(C1-C4)烷氧羰基甲基
R3為OH；
且X＝O或者NH，
條件是，當(dāng)X＝O，R2為H；
其特征在于，包括如下步驟
(c2)將式(Ic)化合物進行水解得到所述式(II)化合物
10.如權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備L-α-氨基酸或L-α-氨基酸衍生物、或者D-α-氨基酸或者D-α-氨基酸衍生物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于制備光學(xué)活性α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的化合物及其制備方法。本發(fā)明提供的方法可以更加經(jīng)濟、合理、有效地合成光學(xué)活性α-氨基酸和其衍生物。
文檔編號C07D235/00GK101165056SQ20061011728
公開日2008年4月23日 申請日期2006年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月19日
發(fā)明者成尚理 申請人:武漢恩德華科技有限公司