專利名稱：：(s)或(r)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯、其鹽和其酰胺及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類新穎的化合物(5)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯、其鹽和其酰胺，以及這類化合物的制備方法和作為反應(yīng)中間體在合成(Z)或CS)-硫辛酸，或(及)或(5)-硫辛酰胺中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：Bezbarua等[Bezbarua.M.S，Synthesis,11，1289(1996)]通過生物方法立體選擇性還原6-氧代-8-烷氧基辛酸酯中的羰基，從而制得(5>6-羥基-8-甲氧基辛酸甲酯。該方法生物還原時空收率低，且所用原料6-氧代-8-烷氧基辛酸酯的制備[ShojiroY.，MitsuoN.,YakugakuZasshi,80，1170(1960);BezbaruaM.S,Synthesis,11，1289(1996)]較為復(fù)雜。Liu等報道[LiuC.，CowardJ.K.,J.Med.Chem.，34,2094(1991)]通過不對稱垸基化得到手性環(huán)己酮衍生物，再通過Baeyer-Villiger反應(yīng)得到類似式IV所示的內(nèi)酯化合物。該法原料較昂貴，烷基化反應(yīng)需在無水、無氧、低溫下完成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是公開一類新穎的化合物(5)或("-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯，如式I所示；及其鹽，如式II所示；和如式m所示的其酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式Ｉ<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式ＩＩ<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式ＩＩＩ其中，Ri為d-C4的烷基或苯甲基-CH2Ph、苯乙基-C2H4Ph;R2為H、d-C12的烷基或芳垸基、CVC7的環(huán)垸基或CVCk)的芳香基；當(dāng)R2為CH3時，R,不為CH3;X-Y-l或2;M為堿金屬或堿土金屬。本發(fā)明的另一目的是公開一種所述的如式II所示的化合物(5)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽的制備方法，具體步驟為在堿性溶液中，水解如式IV所示的(5)-或(/)-s-(2-烴氧乙基)-s-己內(nèi)酯，即可。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式IV其中，R,為Q-C4的烷基或苯甲基-CH2Ph、苯乙基-C2H4Ph。本發(fā)明中，所述的堿性溶液中的堿可選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；所述的堿性溶液中的溶劑為水，或水和有機(jī)溶劑組成的混合溶劑。其中，有機(jī)溶劑較佳的為水溶性有機(jī)溶劑、有機(jī)惰性溶劑或上述溶劑組成的混合溶劑。其中，所述的水溶性有機(jī)溶劑較佳的為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃或二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的有機(jī)惰性溶劑較佳的為二氯甲烷、三氯甲垸、1,2-二氯乙烷或甲苯、二甲苯或氯苯等。本發(fā)明中，所述的水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度較佳的為-l(TC10(TC,更佳的為10°C~50°C;水解反應(yīng)的反應(yīng)時間較佳的為0.524小時，更佳的為515小時。本發(fā)明中，所述的如式IV所示的0S)-或(/e)-e-(2-烷氧乙基)-e-己內(nèi)酯，其中，R!為d-C4的烷基和苯乙基-C2H4Ph，其制備方法可參見2006年10月31日提交的專利申請《(S)-或(R)-s-(2-烷氧乙基)-s-己內(nèi)酯及其制備方法和應(yīng)用》，專利申請?zhí)枮?00610117814.9，其合成路線如式V所示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，TADDOL為a，a,a'，ot'-四芳基-l，3-二氧戊環(huán)-4,5-二甲醇，R,為d-C4的烷基或苯乙基-C2H4Ph，n=l、1.5或2。該方法具體步驟如下①將式VI所示的化合物a,a,a'，ot'-四芳基-l,3-二氧戊環(huán)-4,5-二甲醇(TADDOL)，與式VD所示的消旋2-(2-烷氧乙基)環(huán)己酮形成式WI所示的包合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，TADDOL為a,a,a',ot'-四芳基-l,3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇；Ar為苯環(huán)、萘環(huán)或甲氧基取代的苯環(huán)；R3=R4，為H、Q-C2的烷基，或R3-R4=(CH2)4、(CH2)5;R4為C廣C4的烷基或苯乙基-C2H4Ph;n=l、1.5或2。其中，所述的a,a，a'，a'-四芳基-l，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)，可由現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)[SeebachV.D.，Hel.Chim.Acta,70，954(1987);Beck.A.K.,Chimia，45，238(1991)]的方法制備。其中，所述的2-(2-烷氧乙基)環(huán)己酮可由2-(2-氯乙基)環(huán)己酮(CN1272487A)經(jīng)簡單衍生化制得。該方法中，包合物可按現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)[TsunodaT.，TetrahedronLett，38(44)，7759(1997);KakuH.,Heterocycles,55(5)，847(2001);KakuH"Chem.Lett"33(5)，516(2004)]的方法制備。該方法的包合物中，TADDOL為主體分子(Host)，2-(2-垸氧乙基)環(huán)己酮為客體分子(Guest)。②通過柱層析分離法或減壓蒸餾法分離式VDI所示的包合物中的客體分子2-(2-烷氧乙基)環(huán)己酮和主體分子a,a，ot',a'-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4,5-二甲醇，制得式IX所示的(i)-或(5)-2-(2-烷氧乙萄環(huán)己酮；(/)-2-(2-烷氧乙基)環(huán)己酮(S)-2-(2-烷氧乙基)環(huán)己酮式IX其中，Ri為C!-C4的垸基，苯乙基-C2H4Ph。該方法中，所述的柱層析分離法可按現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)[TsunodaT.，TetrahedronLett，38(44)，7759(1997)]操作。該方法中，所述的減壓蒸餾法可參考現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)[Kaupp，G..，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,728(1994);TodaF.J.，Chem.Soc.Chem.Co謡un"1238(1993)]操作。③將式IX所示的(及)-或(5)-2-(2-垸氧乙基)環(huán)己酮與氧化劑進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)，制得式IV所示的化合物0S)-或(A)-e-(2-烷氧乙基)-s-己內(nèi)酯。該方法中，所述的Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)為本領(lǐng)域公知技術(shù)[HassallC.H.,OrganicReactions,Volume9,73;KrowG.R.,OrganicReactions,Volume43,251]。該方法中，所述的氧化劑較佳的為過氧酸，所述的過氧酸較佳的為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧醋酸、過氧三氟醋酸、單過氧順丁烯二酸、過甲酸、過苯甲酸、單過鄰苯二甲酸、過對硝基苯甲酸、單過樟腦酸或過苯甲酸鄰磺酸。當(dāng)氧化劑為過氧化氫時，可加入去水劑醋酸酐或順丁烯二酸酐提高過氧試劑濃度。該方法中，所述的Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)較佳的在惰性溶劑中進(jìn)行。所述的惰性溶劑較佳的為二氯甲烷、三氯甲垸、二氯乙烷或RsCOOR6的酯類，其中R5為C廣C4的烷基，R6為C廣C6的垸基。該方法中，所述的Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度較佳的為-2(TC50°C，更佳的為0°C~40°C;反應(yīng)時間較佳的為5~56小時，更佳的為6~35小時。本發(fā)明中，所述的如式IV所示的化合物0S)-或(/)-s-(2-垸氧乙基)-s-己內(nèi)酯，其中R,為苯甲基-CH2Ph，其制備方法可參考Liu等的方法[LiuC.，CowardJ.K.，J.Med.Chem"34，2094(1991)]。本發(fā)明的又一目的是公開一種所述的如式I所示的化合物CS)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的制備方法，其具體步驟為在酸性或中性溶液中，水解如式IV所示的CS)-或(i)-s-(2-烷氧乙基)-s-己內(nèi)酯，即可。本發(fā)明中，所述的酸性溶液中的酸較佳的為硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸等。所述的酸性溶液中的溶劑及水解反應(yīng)的溫度和時間，與上述在堿性溶液中經(jīng)水解反應(yīng)制備如式n所示的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽所用溶劑及反應(yīng)溫度和時間范圍相同。本發(fā)明的又一目的是公開另一種所述的如式I所示的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的制備方法，具體步驟為用酸對CS)或CR)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽進(jìn)行酸化，即可。其中，所述的酸較佳的為硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸等。本發(fā)明的再一目的是提供一種所述的如式I所示的化合物(5)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酰胺的制備方法，其具體步驟為在有機(jī)惰性溶劑中，將如式IV所示的(5)-或(7)-e-(2-垸氧乙基)-e-己內(nèi)酯進(jìn)行氨解反應(yīng)，即可。本發(fā)明中，所述的氨解反應(yīng)的方式可為通氨氣或加入氨水；所述的有機(jī)惰性溶劑較佳的為二氯甲垸、三氯甲烷、1，2-二氯乙垸或甲苯、二甲苯或氯苯；所述的氨解反應(yīng)的溫度和時間，與上述在堿性溶液中經(jīng)水解反應(yīng)制備如式II所示的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽的反應(yīng)溫度和時間范圍相同。本發(fā)明的再一目的是提供一種所述的如式I所示的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯的制備方法，其具體步驟為將(5)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸和醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可。本發(fā)明中，所述的酯化反應(yīng)方式較佳的為(5)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇在有機(jī)溶劑中回流或共沸帶水；或與醇通過DCC試劑(二環(huán)己基碳二亞胺)脫水產(chǎn)生；或通過碳酰二咪唑(CDI)等活性酰胺活化羧酸，再與醇反應(yīng)。上述方法中，所述的醇可選自C廣d2的烷基醇或芳烷基醇、C廣C7的環(huán)烷基醇或C6Cu)的芳香酚。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是公開另一種所述的如式I所示的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯的制備方法，其具體步驟為將如式IY所示的(5)-或(及)-e-(2-烷氧乙基)-s-己內(nèi)酯進(jìn)行內(nèi)酯醇解。其中，所述的醇可選自C廣C,2的烷基醇或芳烷基醇、C5C7環(huán)烷基醇或C6do芳香酚。本發(fā)明的再進(jìn)一步目的是，公開所述的反應(yīng)中間體0S)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯、其鹽和其酰胺作為重要的反應(yīng)中間體在合成(i)或(5)-硫辛酸，或0R)或(5)-硫辛酰胺中的應(yīng)用。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的新穎的化合物(5)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其酯、其鹽和其酰胺可作為重要的反應(yīng)中間體用于(i)或(5)-硫辛酸，或(i0或(5)-硫辛酰胺的制備。本發(fā)明的制備方法，與制備類似化合物的現(xiàn)有技術(shù)相比較，步驟簡單，條件溫和，同時也更易于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。實施例117(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯表1給出了結(jié)構(gòu)式如式I所示的化合物(5)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯的實施例1~17。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式I表1(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯實施例117<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例18~22(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽表2給出了結(jié)構(gòu)式如式II所示的化合物09)或(/O-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽的實施例18~22。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>表2(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽實施例18~22<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例23~27(5)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酰胺表3給出了結(jié)構(gòu)式如式III所示的化合物CS)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酰胺的實施例2327。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>表3(5)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酰胺實施例23~27<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>方法實施例1制備(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鉀將(5)-e-(2-甲氧乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml甲醇，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加KOH水溶液(3mol/L)30ml，之后90。C100。C下攪拌0.5小時。減壓蒸除低沸點溶劑后，即得0S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鉀水溶液。鑒定結(jié)果為將所得溶液酸化后進(jìn)行鑒定，結(jié)果同方法實施例5。方法實施例2制備(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈣將(5)-s-(2-甲氧乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml乙醇，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下加入3克Ca(OH)2及30ml水，之后-10"C(TC下攪拌24小時。減壓蒸除低沸點溶劑后，即得CS)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈣水溶液。鑒定結(jié)果為將所得溶液酸化后進(jìn)行鑒定，結(jié)果同方法實施例5。方法實施例3制備(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉將(5)-s-(2-甲氧乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml丙醇，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加飽和Na2C03水溶液30ml，之后1(TC2(TC下攪拌15小時，減壓蒸除低沸點溶劑后，即得(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉水溶液。鑒定結(jié)果為將所得溶液酸化后進(jìn)行鑒定，結(jié)果同方法實施例5。方法實施例4制備(5)-6-羥基-8-丁氧基辛酸鉀將(5)-e-(2-丁氧基乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于32ml二噁烷，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加飽和KHC03水溶液40ml，滴加完畢后升至室溫，攪拌7小時，即得(5)-6-羥基-8-丁氧基辛酸鉀水溶液。鑒定結(jié)果為將所得溶液酸化后進(jìn)行鑒定，結(jié)果同方法實施例6。方法實施例5制備(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸將方法實施例3所制得的(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉水溶液用質(zhì)量百分比20%的HC1水溶液調(diào)節(jié)pH約等于3，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得1.41克(5>6-羥基-8-甲氧基辛酸，收率85%。鑒定結(jié)果如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage16</formula>衍生化為(5)-6-乙酰氧基-8-甲氧基辛酸甲酯后測定)〉93%方法實施例6制備(5)-6-羥基-8-丁氧基辛酸將方法實施例4所制得的(5>6-羥基-8-丁氧基辛酸鉀水溶液用質(zhì)量百分比20%氫溴酸水溶液，調(diào)節(jié)pH約等于3，減壓蒸除低沸點溶劑后用15ml二氯甲垸分別萃取5次，干燥后減壓蒸除溶劑，得1.42克(5)-6-羥基-8-丁氧基辛酸，收率86%。鑒定結(jié)果如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方法實施例7制備(及)-6-羥基-8-乙氧基辛酸將(及)-s-(2-乙氧基乙基)-s-己內(nèi)酯1.4克溶于32ml四氫呋喃，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加飽和K2CO3水溶液30ml，4(TC50。C下攪拌5小時，之后用質(zhì)量百分比15y。H2S04水溶液，調(diào)節(jié)pH約等于2，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得1.30克(i)-6-羥基-8-乙氧基辛酸，收率85%。鑒定結(jié)果如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage16</formula>t)MS(Tof，ES+):431.28，204.13，186.14ee(ASTEK，y-cyclodextrin;衍生化為(i)-6-乙酰氧基-8-乙氧基辛酸甲酯后測定)>93%方法實施例8制備(及)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酸將(i)-s-(2-苯乙氧基乙基)-s-己內(nèi)酯1.0克溶于20ml二氯甲垸，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下加入2克Ca(HCO3)2及20ml水。滴加完畢后升至室溫，攪拌5小時后用質(zhì)量百分比10%甲磺酸水溶液，調(diào)節(jié)pH約等于2，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得0.95克(/)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酸，收率89%。鑒定結(jié)果如下iH-NMR(CDCl3,400MHz):S7.25-7.01(5H，m)，6(2H，br)，3.70(2H，t)，3.65-3.51(2H，m)，3.37(2H，t)，2.72(2H，t)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56陽1.44(4H，m)MS(Tof，ES+):280.17，262.16方法實施例9制備(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸將(及)-s-(2-甲氧乙基)-e-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml三氯甲烷，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加KOH水溶液(3mol/L)30ml。滴加完畢后升至室溫，攪拌7小時后，用質(zhì)量百分比10。/。對甲苯磺酸水溶液調(diào)節(jié)pH約等于2，減壓蒸除低沸點溶劑后用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得1.41克(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸，收率85%。鑒定結(jié)果如下'H-NMR(CDCl3，400MHz):86(2H，br)，3.799(1H，s)，3.650-3.516(2H，m)，3.350(3H,s)，2.354(2H,t)，1.724-1.641(4H,m)，1.517-1.401(4H，m)MS(Tof，ES+):419.21，213.13(基峰)，191.14，173.13，155,12，102.14ee(ASTEK，Y-cyclodextrin;衍生化為(/)-6-乙酰氧基-8-甲氧基辛酸甲酯后測定)〉93%方法實施例10制備(5)-6-羥基-8-乙氧基辛酸將(5)-e-(2-乙氧基乙基)-s-己內(nèi)酯1.4克溶于32ml1，2-二氯乙烷，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加KOH水溶液40ml(3mol/L)。滴加完畢后升至室溫，攪拌5小時后用質(zhì)量百分比20%硫酸水溶液，調(diào)節(jié)pH約等于3，減壓蒸除低沸點溶劑后用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得1.29克(5)-6-羥基-8-乙氧基辛酸，收率85%。鑒定結(jié)果如下陽NMR(CDCl3，400MHz):56(2H，br)，3.79(1H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.35(2H，q)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.49-1.40(4H，m)，1.12(3H，t)MS(Tof，ES+):431.28，204.13，186.14ee(ASTEK，y-cyclodextrin;衍生化為(5)-6-乙酰氧基-8-乙氧基辛酸甲酯后測定)>93%方法實施例11制備(及)-6-羥基-8-丁氧基辛酸將(/)-e-(2-丁氧基乙基)-e-己內(nèi)酯1.5克溶于32ml甲苯，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加KOH水溶液40ml(3mol/L)。滴加完畢后升至室溫，攪拌7小時后，用質(zhì)量百分比10n/。甲磺酸水溶液調(diào)節(jié)pH約等于3，減壓蒸除低沸點溶劑后用15ml二氯甲烷分別萃取5次，干燥后減壓蒸除溶劑，得1.41克(及)-6-羥基-8-丁氧基辛酸，收率85%。鑒定結(jié)果如下'H－NMR(CDCl3，400MHz):S7(2H，br)，3.75(1H,s)，3.65-3.51(2H，m)，3.27(2H，t)，2,35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(8H，m)，0.96(3H，t)MS(Tof,ES+):255.17,232.16，209.16方法實施例12制備(S)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酸將(S)-e-(2-苯乙氧基乙基)-s-己內(nèi)酯0.9克溶于10ml二甲基亞砜、5ml水和5ml甲苯，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加20%HC120ml。滴加完畢后，9(TC10(TC下攪拌0.5小時，向體系中加入50ml甲苯，用15ml水分別洗滌有機(jī)層3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得0.85克(5)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酸，收率88%。鑒定結(jié)果如下1H-NMR(CDCl3，400MHz):S7.25-7.01(5H，m)，5(2H，br)，4.20(2H，t)，3.70(1H，m)，3.65-3.51(2H，m)，3.37(2H，t)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m)MS(Tof，ES+):280.17，262.16方法實施例13制備(5)-6-羥基-8-芐氧基辛酸將(S)-s-(2-芐氧基乙基)-s-己內(nèi)酯0.9克溶于10ml二甲基亞砜、5ml水和5ml甲苯，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加20%HC120ml。滴加完畢后-l(TC(TC下攪拌24小時，向體系中加入50ml甲苯，用15ml水分別洗滌有機(jī)層3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得0.85克OS)-6-羥基-8-芐氧基辛酸，收率88%。鑒定結(jié)果如下'H-NMR(CDCl3，400顧z):37.22-7.02(5H，m)，6(1H，br)，4.25(2H，s)，3.81(1H，m),3.60-3.50(2H，m)，2.29(2H，t)，1.71畫1.36(8H，m)MS(Tof，ES+):266.15，248.15方法實施例14制備(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸將(5)-s-(2-甲氧基乙基)-s-己內(nèi)酯0.9克溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加質(zhì)量百分比10%硫酸水溶液10ml。滴加完畢后10。C2(TC下攪拌15小時，調(diào)節(jié)pH約為67，減壓蒸除大部分溶劑后加入50ml乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，即得CS)-6-羥基-8-甲氧基辛酸。鑒定結(jié)果同方法實施例5。方法實施例15制備(5)-6-羥基-8-乙氧基辛酸將CS)-e-(2-乙氧基乙基)-s-己內(nèi)酯0.9克溶于20ml二甲苯，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加質(zhì)量百分比20%乙酸水溶液20ml。滴加完畢后4(TC50。C下攪拌5小時，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，即得(5)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結(jié)果同方法實施例10。方法實施例16制備(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸將(5)-s-(2-甲氧基乙基)-s-己內(nèi)酯0.9克溶于20ml氯苯，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加質(zhì)量百分比10%對甲苯磺酸水溶液20ml。滴加完畢后升至室溫，攪拌6小時，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，即得(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸。鑒定結(jié)果同方法實施例5。方法實施例17制備(5)-6-羥基-8-乙氧基辛酸將(5)-e-(2-乙氧基乙基)-s-己內(nèi)酯0.9克溶于30ml7jC，投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加質(zhì)量百分比10%甲磺酸水溶液20ml。滴加完畢后升至室溫，攪拌6小時，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，即得CS)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結(jié)果同方法實施例10。方法實施例18制備(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸將(/)-s-(2-甲氧基乙基)-e-己內(nèi)酯1克溶于20ml乙腈，再加入20ml水，室溫下攪拌l小時，升溫至6(TC攪拌6小時，減壓蒸除低沸點溶劑，用乙酸乙酯萃取水層15mlX3，得到(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸。鑒定結(jié)果同方法實施例9。方法實施例19制備(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸乙酯將(i)-e-(2-甲氧基乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于32ml乙醇，投入100ml三頸瓶中，滴入兩滴濃鹽酸，回流反應(yīng)3小時后減壓蒸除低沸點溶劑，得1.81克(i)-6-羥基-8-甲氧基辛酸乙酯，收率95%。鑒定結(jié)果如下iH-NMR(CDCl3，400MHz):S4.10(2H，q)，3.70(1H，m)，3.60隱3.50(2H，m)，3.37(3H，s)，2.31(2H，t)，2(1H，br)，1.70-1.32(8H，m),1.01(3H，t)MS(ESI):219.15(M+l)，208.152&10.2o(C=1.5，CH2C12)方法實施例20制備(及)-6-羥基-8-乙氧基辛酸甲酯將(/)-e-(2-乙氧基乙基)-e-己內(nèi)酯1.5克溶于32ml甲醇，投入100ml三頸瓶中，滴入兩滴濃鹽酸，回流反應(yīng)3小時后減壓蒸除低沸點溶劑，得1.81克(及)-6-羥基-8-乙氧基辛酸甲酯，收率95%。鑒定結(jié)果如下^-NMR(CDCl3，400MHz):S3.81(1H，m)，3.69-3.57(2H，m),3.51(2H，q)，2J6(2H，t),2(1H，br)，1.72畫1.64(4H,m),1.53-1.41(4H，m)，1.20(3H，t),1.05(3H，s)MS(ESI):219.15(M+l),208.153:7.0o(C=1.5，CH2C12)方法實施例23制備(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸(3-苯基)-l-己酯將0.8克3-苯基-l-己醇1.3克DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)及10ml二氯甲烷投入100ml三頸瓶中。將按方法實施例9制得的(i)-6-羥基-8-甲氧基辛酸1.0克溶于50ml二氯甲烷，冰浴冷卻下滴加此溶液到三頸瓶中，滴加完畢后升至室溫，攪拌10小時后用將溶液過濾，濾液用15mlHCl(15M)洗滌l次，飽和15ml碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，干燥有機(jī)層后減壓蒸除低沸點溶劑，得(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸(3-苯基)-l-己酯。方法實施例24~26制備CS)-6-羥基-8-甲氧基辛酸環(huán)垸基酯表4給出了制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸環(huán)烷基酯方法實施例24~26中所用的醇及其產(chǎn)物，實驗方法為將1.0克方法實施例5制得的(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸投入50ml茄形瓶中，裝上分水器，加入10ml醇，環(huán)己烷70ml及2~3滴鹽酸，回流至分水器上層透明，用15ml碳酸氫鈉飽和溶液洗滌1次，15ml水洗滌l次，干燥后減壓蒸除溶劑，即可。表4制備(5)4-羥基-8-甲氧基辛酸酯方法實施例2426中所用的醇及其產(chǎn)物<table>complextableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>方法實施例27制備(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸芐酯將方法實施例9制得的1.5克(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸溶于52ml二氯甲垸的溶液，冰浴下加入2.5克碳酰二咪唑(DCI)與2克芐醇，冰浴冷卻下反應(yīng)1小時后升至室溫，再攪拌5小時后將溶液倒入20mlHCl(10。/。)水溶液中，分出有機(jī)層，將有機(jī)層用15ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌1次，干燥有機(jī)層減壓蒸除低沸點溶劑，得2.0克(A)-6-羥基-8-甲氧基辛酸芐酯，收率91%，鑒定結(jié)果如下'H畫NMR(CDCl3，400MHz):S7.19曙7.18(5H，m)，5.34(2H，t)，3.80(1H,m)，3.37畫3,24(2H，m)，3.24(3H，s)，2(1H，br)，1.68-1.61(4H，m)，1.44-1.29(4H，m)MS(Tof，ES+):280.17，261.17^:3.3。(C=1.5，CH2C12)方法實施例30制備(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸對甲基酚酯將2克碳酰二咪唑與1.1克對甲基苯酚投入100ml三頸瓶中，并加入干燥的二氯甲烷20ml，冰浴冷卻下滴加1.5克(i)-6-羥基-8-甲氧基辛酸溶于32ml二氯甲烷的溶液。滴加完畢后升至室溫，攪拌5小時。將反應(yīng)液倒入20mlHCl(10M)中，濾液用15ml水洗滌1次，干燥有機(jī)層后減壓蒸除低沸點溶劑，得(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸對甲基酚酯。方法實施例31制備(i)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺將(i)-s-(2-甲氧乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml三氯甲垸，投入100ml三頸瓶中，室溫下緩慢通入氨氣，升至5(TC攪拌15小時。用水洗滌反應(yīng)溶液，干燥有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，得到(/)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺，鑒定結(jié)果如下iH曙NMR(CDCl3，400MHz):S6.4(2H，br)，3.70(1H，m),3.37-3.25(2H，m)，3.23(3H，s)，2.34(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m)MS(Tof，ES+):189.14，171.14[《9.1。(C=1.5，CH2C12)方法實施例32制備(及)-6-羥基-8-乙氧基辛酰胺將(及)-e-(2-乙氧乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml甲苯，投入100ml三頸瓶中，室溫下緩慢滴加濃氨水(27wt。/。)，升至10(TC攪拌24小時。用水洗滌反應(yīng)溶液，干燥有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，得到(/)-6-羥基-8-乙氧基辛酰胺。方法實施例33制備(及)-6-羥基-8-芐氧基辛酰胺將(及)-s-(2-芐氧乙基)-e-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml甲苯，投入100ml三頸瓶中，室溫下緩慢滴加濃氨水(27wt。/。)，升至-l(TC攪拌5小時。用水洗滌反應(yīng)溶液，干燥有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，得到(/)-6-羥基-8-芐氧基辛酰胺。方法實施例34制備(及)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酰胺將(及)-s-(2-苯乙氧乙基)-s-己內(nèi)酯1.5克溶于30ml甲苯，投入100ml三頸瓶中，室溫下緩慢滴加濃氨水(27wt。/。)，升至-10'C攪拌5小時。用水洗滌反應(yīng)溶液，干燥有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，得到(及)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酰胺。方法實施例35(5)-6-羥基-8-丁氧基辛酰胺將(5)-s-(2-丁氧基乙萄-s-己內(nèi)酯1.4克溶于32ml1，2-二氯乙烷，投入100ml三頸瓶中，室溫下緩慢通入氨氣，升至10'C攪拌0.5小時。用水洗滌反應(yīng)溶液，干燥有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，得到(5)-6-羥基-8-丁氧基辛酰胺，鑒定結(jié)果如下'H-NMR(CDCl3，400MHz):S6.8(2H，br)，3.74(1H，s)，3.65畫3.50(2H，m)，3.27(2H，t)，2.35(2H，t)，1.82-1.74(6H，m)，1.70-1.56(6H，m)，0.98(3H，t)MS(Tof，ES+):231.18，213.18[《-8.10(C=1.5，CH2C12)應(yīng)用實施例1制備(及)-硫辛酸將方法實施例3所制得的(i)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉水溶液用HC1(20wt%)，調(diào)節(jié)pH約等于3，減壓蒸除低沸點溶劑后，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸。將0.5克(及)-6-羥基-8-甲氧基辛酸與1克四丁基碘化銨投入50ml三氯甲垸中，加入0.4克三氟化硼乙醚后將混合物回流4小時。將反應(yīng)液倒入冰水中，用15ml三氯甲烷分別萃取2次，再用15ml水洗滌有機(jī)層1次。干燥有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，得0.3克(5)-6,8-二羥基辛酸。將得到的(i0-6,8-二羥基辛酸投入50ml三頸瓶中，加入25ml二氯甲烷和0.8克三乙胺，冰浴下滴入0.7ml甲磺酰氯，反應(yīng)3小時將反應(yīng)液倒入冰水中，用10ml二氯甲烷萃取水層4次，干燥后溶于10ml二甲基甲酰胺(DMF)備用。將67毫克硫粉和0.5克九水合硫化鈉投入50ml三頸瓶，再加入20ml二甲基甲酰胺(DMF)與8(TC避光反應(yīng)兩小時。滴入前述二甲基甲酰胺(DMF)溶液，反應(yīng)2小時后減壓蒸除溶劑，將產(chǎn)物溶于30ml二氯甲烷，15ml水洗1次后，干燥并減壓蒸除溶劑，得到黃色油狀物，重結(jié)晶后得到("-硫辛酸。應(yīng)用實施例2制備(5)-硫辛酸將0.5克(5)-6-羥基-8-甲氧基辛酸甲酯與1克四丁基碘化銨投入50ml三氯甲垸中，加入0.4克三氟化硼乙醚后將混合物回流4小時。將反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用15ml三氯甲烷分別萃取2次，干燥后減壓蒸除溶劑。用柱層析法純化產(chǎn)物，得0.4克OS)-6，8-二羥基辛酸甲酯。將得到的(5)-6，8-二羥基辛酸甲酯投入50ml三頸瓶中，加入25ml二氯甲烷和0.6克三乙胺，冰浴下滴入0.7ml甲磺酰氯，反應(yīng)3小時將反應(yīng)液倒入冰水中，用10ml二氯甲烷分別萃取水層2次，干燥后溶于10ml二甲基甲酰胺(DMF)備用。將67毫克硫粉和0.5克九水合硫化鈉投入50ml三頸瓶，再加入20ml二甲基甲酰胺(DMF)與8(TC避光反應(yīng)兩小時。滴入前述二甲基甲酰胺(DMF)溶液，反應(yīng)2小時后減壓蒸除溶劑。冰浴下滴加KOH(3mol/L)水溶液和甲醇的混合溶液(l:1)30ml，室溫下攪拌5小時后用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為1~3，減壓蒸除低沸點溶劑，用15ml二氯甲烷分別萃取水層4次，干燥有機(jī)層后得到黃色油狀物，重結(jié)晶后得到(5)-硫辛酸。應(yīng)用實施例3制備(5)-硫辛酸酰胺將0.5克0S)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺與1克四丁基碘化銨投入50ml三氯甲垸中，加入0.8克三氟化硼乙醚后將混合物回流4小時。向反應(yīng)體系中慢慢滴加HC130ml(15n/。)，在50。C繼續(xù)攪拌3小時。將得到的反應(yīng)混和液冰浴冷卻，慢慢滴加飽和碳酸鈉水溶液至不在有氣泡產(chǎn)生，分出有機(jī)層，水層用15ml三氯甲烷分別萃取2次，干燥后減壓蒸除溶劑。用柱層析法純化產(chǎn)物，得(5)-6,8-二羥基辛酰胺。將得到的CS)-6，8-二羥基辛酰胺投入50ml三頸瓶中，加入15ml二氯甲烷和0.5克三乙胺，冰浴下滴入0.7ml甲磺酰氯，反應(yīng)3小時將反應(yīng)液倒入冰水中，用8ml二氯甲烷分別萃取水層5次，干燥后溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)備用。將55毫克硫粉和0.4克九水合硫化鈉投入50ml三頸瓶，再加入15ml二甲基甲酰胺(DMF)與8(TC避光反應(yīng)兩小時。滴入前述二甲基甲酰胺(DMF)溶液，反應(yīng)2小時后減壓蒸除溶劑。冰浴下滴加KOH(3mol/L)水溶液和甲醇的混合溶液(l:1)30ml，室溫下攪拌5小時后用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為1~3，減壓蒸除低沸點溶劑，用15ml二氯甲烷分別萃取水層4次，干燥有機(jī)層后得到CS)-硫辛酸酰胺。權(quán)利要求1.一類如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯，如式II所示的其鹽，和如式III所示的其酰胺id="icf0001"file="A2006101192270002C1.gif"wi="42"he="11"top="48"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式Iid="icf0002"file="A2006101192270002C2.gif"wi="47"he="10"top="64"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式IIid="icf0003"file="A2006101192270002C3.gif"wi="42"he="10"top="80"left="78"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式III其中，R1為C1-C4的烷基或苯甲基-CH2Ph、苯乙基-C2H4Ph；R2為H、C1-C12的烷基或芳烷基、C5-C7的環(huán)烷基或C6-C10的芳香基；當(dāng)R2為CH3時，R1不為CH3；X＝Y(jié)＝1或2；M為堿金屬或堿土金屬。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(5)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽的制備方法，其特征在于在堿性溶液中，將如式IV所示的(5)-或(/)-s-(2-烷氧乙基)-s-己內(nèi)酯進(jìn)行水解反應(yīng)，即可；其中，Ri為d-Q的垸基，苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的堿性溶液中的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的制備方法，其特征在于在酸性或中性溶液中，將如式IV所示的(5)-或(i)-s-(2-烷氧乙基)-s-己內(nèi)酯進(jìn)行水解反應(yīng)，即可。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的酸性溶液中的酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(5)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酰胺的制備方法，其特征在于在溶劑中，將如式^所示的(5>或(/)-￡-(2-垸氧乙萄-￡-己內(nèi)酯進(jìn)行氨解反應(yīng)，即可。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的氨解反應(yīng)的方式為通氨氣或加入氨水。8.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6所述的制備方法，其特征在于權(quán)利要求2和4所述的溶液中的溶劑，和權(quán)利要求6所述的溶劑為水，或水和有機(jī)溶劑組成的混合溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為水溶性有機(jī)溶劑、有機(jī)惰性溶劑或上述溶劑組成的混合溶劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的水溶性有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二噁垸、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)惰性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙垸、甲苯、二甲苯或氯苯。12.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為-10。C100。C。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述的溫度為10°C50°C。14.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時間為0.5~24小時。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于所述的時間為515小時。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(5)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的制備方法，其特征在于用酸對(5)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽進(jìn)行酸化，即可。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于所述的酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(5)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯的制備方法，其特征在于將CS)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸和醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)的方式為CS)或(i)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇在有機(jī)溶劑中回流或共沸帶水制得產(chǎn)物。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)的方式為CS)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇通過二環(huán)己基碳二亞胺脫水制得產(chǎn)物。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)的方式為通過活性酰胺活化(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸，再與醇反應(yīng)制得產(chǎn)物。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(5)或(及)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯的制備方法，其特征在于將如式IV所示的0S)-或(外s-(2-烷氧乙萄-e-己內(nèi)酯進(jìn)行內(nèi)酯醇解。23.根據(jù)權(quán)利要求18~22中任一所述的制備方法，其特征在于所述的醇為C廣Cu的烷基醇或芳烷基醇、C5~C7的環(huán)烷基醇或C6~C1()的芳香酚。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于所述的活性酰胺為碳酰二咪唑。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物0S)或(/)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯、其鹽和其酰胺在合成(i)或(5)-硫辛酸或(/)或CS)-硫辛酰胺中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類新穎的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸及其酯，如式I所示；及其鹽，如式Ⅱ所示；和如式Ⅲ所示的其酰胺，其中，R₁為C₁-C₄的烷基或苯甲基-CH₂Ph、苯乙基-C₂H₄Ph；R₂為H、C₁-C₁₂的烷基或芳烷基、C₅-C₇的環(huán)烷基或C₆-C₁₀的芳香基；當(dāng)R₂為CH₃時，R₁不為CH₃；X＝Y(jié)＝1或2；M為堿金屬或堿土金屬。本發(fā)明還公開了其制備方法及其作為重要的反應(yīng)中間體在合成(R)或(S)-硫辛酸，或(R)或(S)-硫辛酰胺中的應(yīng)用。文檔編號C07C59/125GK101195568SQ20061011922公開日2008年6月11日申請日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2006年12月6日發(fā)明者娜劉,周后元,黃成軍申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院