專利名稱：取代脲類神經(jīng)肽y y5受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療肥胖和進食障礙的神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑、含該化合物的藥物組合物和使用該化合物進行治療的方法。
背景技術：
神經(jīng)肽Y(NPY)是一種具有36個氨基酸的神經(jīng)肽，它廣泛地分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。NPY是胰多肽家族中的一員，胰多肽家族還包括肽YY和胰多肽(Wahlestedt，C.和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY通過至少激活命名為Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6的六種受體亞型來引發(fā)其生理作用(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.等，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。向動物中樞給藥NPY導致進食激增和能量消耗激降(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 823940，1985；Billington等，Am J.Physio.，260，R321，1991)。這些效果據(jù)信至少部分是由NPY Y5受體亞型的激活來介導的。NPY Y5受體亞型的分離和表征已見諸報導(Gerald，C.等，Nature，1996，382，168；Gerald，C.等，WO 96/16542)。先前也報導了通過向大鼠給藥Y5選擇性激動劑[D-Trp32]來激活NPY Y5受體，從而刺激進食并降低能量消耗(Gerald，C.等，Nature，1996，382，168；Hwa，J.等，Am.J.Physiol.，277(46)，R1428，1999)。因此，阻斷NPY與NPY Y5受體亞型結合的化合物應可用于治療肥胖，神經(jīng)性貪食癥、神經(jīng)性厭食癥等障礙，并可用于治療肥胖相關障礙如II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血癥和高血壓。
PCT專利申請WO 00/27845描述了一類化合物，其特征在于為螺環(huán)吲哚啉，據(jù)稱是選擇性的神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑并可用于治療肥胖和其相關并發(fā)癥。在美國專利No.4,623,662(抗動脈粥樣硬化劑)和4,405,644(脂代謝治療)中描述了具有治療活性的脲類衍生物。
序列號為60/232,255的美國臨時申請描述了一類取代脲類神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有NPY Y5受體拮抗劑活性的新脲類化合物。本發(fā)明的一個實施方案在于結構式I表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物， 其中X獨立地為N或C；Z獨立地為NR8或CR3R9；D獨立地為H、-OH、-烷基或取代的-烷基，條件是當X為N時，D和X-D鍵不存在；E獨立地為H、-烷基或取代的-烷基，或D和E可以獨立地經(jīng)-(CH2)p-橋而連接在一起；Q獨立地為H、-烷基或取代的-烷基，或D、X、Q和所顯示與Q相連的碳可連接在一起形成3-7元環(huán)；g、j、k、m和n可相同和不同，并且可獨立地進行選擇；g為0-3，并且當g為0時，所顯示與(CH2)g相連的碳不再連接；j和k獨立地為0-3以便j和k的總和為0、1、2或3；m和n獨立地為0-3以便m和n的總和為1、2、3、4或5；p為1-3；R1為1-5個取代基，它們可相同或不同，每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-CONR5R6、-NR5COR6、其中兩個R5部分可以相同或不同的-NR5CONR5R6、-NR6C(O)OR7、-C(O)OR6、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、芳基和雜芳基；R2為1-6個取代基，它們可相同或不同，每個R2獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、烷氧基和羥基，條件是當X為N且R2為羥基或烷氧基時，R2不直接與X相鄰碳相連；R3獨立地為氫、-烷基或取代的-烷基；R4為1-6個取代基，它們可相同或不同，每個R4獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、烷氧基和羥基，條件是當Z為NR8且R4為羥基或烷氧基時，R4不直接與NR8相鄰碳相連；R5和R6獨立地為氫、-烷基、取代的-烷基或-環(huán)烷基；R7獨立地為-烷基、取代的-烷基或-環(huán)烷基；R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10；R9獨立地為氫、-烷基、取代的-烷基、羥基、烷氧基、-NR5R11、芳基或雜芳基；或者R3和R9可連接在一起，并和與它們相連的碳形成具有3-7個環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R10為-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R11獨立地為氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
上述“當g為0時，所顯示與(CH2)9相連的碳不再連接”意指當g為0時，上式I中的如下結構組分 成為如下結構
式I或式III的脲類是可用于治療肥胖的高選擇性、高親合性NPYY5受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及用于治療代謝障礙如肥胖和進食障礙如飲食過多的藥物組合物。一方面，本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其包含肥胖治療量的式I或式III化合物或者該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，和可藥用載體。
詳細描述本發(fā)明涉及結構式I或式III所代表的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中各部分如上所述。式I或式III化合物可以外消旋混合物或對映異構純的化合物形式給藥。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案在于式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R1為1-5個取代基，它們可相同或不同，每個R1獨立地選自Cl、Br、I或F；X為N；D不存在且X-D鍵不存在；E為H；g為0；j為1；k為1；m為2；n為2；R2為H；R3為甲基；R4為H；且Z為NR8，其中R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是式II化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中R8如本文詳細描述部分的表1中定義。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案在于式III化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中，R1為1-5個取代基，它們可相同或不同，每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-CONR5R6、-NR5COR6、其中兩個R5部分可相同或不同的-NR5CONR5R6、-NR6C(O)OR7、-C(O)OR6、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、芳基和雜芳基；R3獨立地為氫或-烷基；且R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10。
進一步優(yōu)選的一組化合物是選自 和
的式III化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案在于式IV化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中，R1為1-5個取代基，它們可相同或不同，每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-CONR5R6、-NR5COR6、其中兩個R5部分可相同或不同的-NR5CONR5R6、-NR6C(O)OR7、-C(O)OR6、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、芳基和雜芳基；R3獨立地為氫或-烷基；且R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10。
一組尤其優(yōu)選的化合物在下面詳細描述部分的表2和3中列出。
除非另外指明，下面的定義適用于本申請的整個說明書和權利要求書。無論一術語單獨使用或與其他術語聯(lián)合使用，這些定義都適用。因此，“烷基”的定義不僅適用于“烷基”，還適用于“烷氧基”和“烷基氨基”等中的“烷基”部分。
除非另外指明，當用于上文和整個說明書時，下列術語應理解為具有如下所述含義“患者”包括人和其他哺乳動物。
“哺乳動物”包括人和其他動物。
“烷基”意指脂肪烴基團，它可以為直鏈或支鏈，并在鏈上包含約1至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈上包含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈上包含約1至約6個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基連接?！暗图壨榛币庵冈阪溕暇哂屑s1至約6個碳原子、可以為直鏈或支鏈的烷基。術語“取代的烷基”意指可以被一個或多個取代基取代的烷基，所述取代基可以相同或不同，每個取代基獨立地選自鹵代、-烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“烯基”意指包含至少一個C-C雙鍵的脂肪烴基團，它可以為直鏈或支鏈，并在鏈上包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈上包含約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈上包含約2至約6個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與烯基直鏈連接?！暗图壪┗币庵冈阪溕暇哂屑s2至約6個碳原子、可以為直鏈或支鏈的烯基。術語“取代的烯基”意指可以被一個或多個取代基取代的烯基，所述取代基可以相同或不同，每個取代基獨立地選自鹵代、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基和烷氧基。適宜烯基的非限定性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“炔基”意指包含至少一個C-C叁鍵的脂肪烴基團，它可以為直鏈或支鏈，并在鏈上包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈上包含約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈上包含約2至約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與炔基直鏈連接?！暗图壢不币庵冈阪溕暇哂屑s2至約6個碳原子、可以為直鏈或支鏈的炔基。適宜炔基的非限定性實例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。術語“取代的炔基”意指可以被一個或多個取代基取代的炔基，所述取代基可以相同或不同，每個取代基獨立地選自烷基、芳基和-環(huán)烷基。
“芳基”意指一種芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約6至約14個環(huán)原于，優(yōu)選約6至約10個環(huán)原子。所述“芳基”可以是未取代的或在環(huán)上被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各自獨立地選自烷基、芳基、-OCF3、-OCO烷基、-OCO芳基、-CF3、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳?；Ⅺu代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環(huán)烷基和雜環(huán)基。適宜芳基的非限定性實例包括苯基和萘基。所述“芳基”基團也可通過如下方式發(fā)生取代使其芳環(huán)上兩個相鄰碳經(jīng)由一個或多個碳原子和一個或多個氧原子的組合如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等連接。
“雜芳基”意指一種芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子是除碳以外的原子，例如氮、氧或硫，這樣的原子可單獨或以組合方式存在。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個環(huán)原子。所述“雜芳基”可任選地通過如下方式在環(huán)上發(fā)生取代，即用一個或多個取代基置換環(huán)上可用的氫，所述取代基可以相同或不同，各自獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜芳基詞根名稱前的氮雜、氧雜或硫雜前綴分別意指存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選地氧化成相應的N-氧化合物。適宜雜芳基的非限定性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等等。
“芳烷基”意指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適宜芳烷基的非限定性實例包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。該基團是經(jīng)由其中的烷基與母體結構部分鍵合的。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上文所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適宜烷基芳基的非限定性實例是甲苯基。該基團是經(jīng)由其中的芳基與母體結構部分鍵合的。
“環(huán)烷基”意指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。所述“環(huán)烷基”可任選地通過如下方式在環(huán)上發(fā)生取代，即用一個或多個取代基置換環(huán)上可用的氫，所述取代基可以相同或不同，各自獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。適宜單環(huán)類環(huán)烷基的非限定性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。適宜多環(huán)類環(huán)烷基的非限定性實例包括1-萘烷基、降冰片烷基(norbornyl)和金剛烷基等。
“鹵代”意指氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選氟代、氯代或溴代，更優(yōu)選氟代和氯代。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”意指一種如上文定義的烷基，其中該烷基上的一個或多個氫原子被如上文定義的鹵代基置換。
“環(huán)烯基”意指含至少一個C-C雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。所述環(huán)烯基可任選地通過如下方式在環(huán)上發(fā)生取代，即用一個或多個取代基置換環(huán)上可用的氫，所述取代基可以相同或不同，各自獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂?；?、芳?；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。適宜單環(huán)類環(huán)烯基的非限定性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基等。適宜多環(huán)類環(huán)烯基的非限定性實例是降冰片烯基。
“雜環(huán)基”意指一種非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)系原子是除碳以外的原子，例如氮、氧或硫，這樣的原子可單獨或以組合方式存在。在所述環(huán)系中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱前的氮雜、氧雜或硫雜前綴分別意指存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。所述“雜環(huán)基”可任選地通過如下方式在環(huán)上發(fā)生取代，即用一個或多個取代基置換環(huán)上可用的氫，所述取代基可以相同或不同，各自獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂?；⒎减；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。所述雜環(huán)基上的氮原子或硫原子可任選地氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜單環(huán)類雜環(huán)基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氫噻吩基和嗎啉基等。
“芳烯基”意指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上所述。優(yōu)選的芳烯基包含低級烯基。適宜芳烯基的非限定性實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。該基團是經(jīng)由其中的烯基與母體結構部分鍵合的。
“雜芳烷基”意指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。適宜雜芳烷基的非限定性實例包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。該基團是經(jīng)由其中的烷基與母體結構部分鍵合的。
“雜芳烯基”意指雜芳基-烯基-，其中雜芳基和烯基如上所述。優(yōu)選的雜芳烯基包含低級烯基。適宜雜芳烯基的非限定性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。該基團是經(jīng)由其中的烯基與母體結構部分鍵合的。
“羥基烷基”意指HO-烷基-，其中烷基如上文定義。優(yōu)選的羥基烷基包含低級烷基。適宜羥基烷基的非限定性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
“脂?；币庵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-，其中的各種基團如上所述。該基團是經(jīng)由其中的羰基與母體結構部分鍵合的。優(yōu)選的脂?；图壨榛＿m宜脂?；姆窍薅ㄐ詫嵗柞；?、乙?；?、丙酰基、2-甲基丙酰基和環(huán)己?；?br> “芳?；币庵阜蓟?C(O)-，其中芳基如上所述。該基團是經(jīng)由其中的羰基與母體結構部分鍵合的。適宜芳酰基的非限定性實例包括苯甲?；约?-和2-萘甲?；?。
“烷氧基”意指烷基-O-，其中烷基如上所述。適宜烷氧基的非限定性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。所述烷基經(jīng)由醚氧原子與相鄰結構部分連接。
“芳氧基”意指芳基-O-，其中芳基如上所述。適宜芳氧基的非限定性實例包括苯氧基和萘氧基。該基團是經(jīng)由其中的醚氧原子與母體結構部分鍵合的。
“烷硫基”意指烷基-S-，其中烷基如上所述。適宜烷硫基的非限定性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。該基團是經(jīng)由其中的硫原子與母體結構部分鍵合的。
“芳硫基”意指芳基-S-，其中芳基如上所述。適宜芳硫基的非限定性實例包括苯硫基和萘硫基。該基團是經(jīng)由其中的硫原子與母體結構部分鍵合的。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-，其中芳烷基如上所述。適宜芳烷硫基的非限定性實例包括苯甲硫基。該基團是經(jīng)由其中的硫原子與母體結構部分鍵合的。
“烷氧基羰基”意指如上文定義的烷氧基經(jīng)由羰基與鄰近結構部分連接。烷氧基羰基的非限定性實例包括-C(O)-CH3和-C(O)-CH2CH3等。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-。適宜芳氧基羰基的非限定性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。該基團是經(jīng)由其中的羰基與母體結構部分鍵合的。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-氧-C(O)-。適宜芳烷氧基羰基的非限定性實例是芐氧基羰基。該基團是經(jīng)由其中的羰基與母體結構部分鍵合的。
“烷基磺?；币庵竿榛?S(O2)-。優(yōu)選的基團是其中烷基為低級烷基的那些基團。該基團是經(jīng)由其中的磺酰基與母體結構部分鍵合的。
“烷基亞磺酰基”意指烷基-S(O)-。優(yōu)選的基團是其中烷基為低級烷基的那些基團。該基團是經(jīng)由其中的亞磺?；c母體結構部分鍵合的。
“芳基磺?；币庵阜蓟?S(O2)-。該基團是經(jīng)由其中的磺酰基與母體結構部分鍵合的。
“芳基亞磺?；币庵阜蓟?S(O)-。該基團是經(jīng)由其中的亞磺?；c母體結構部分鍵合的。
術語“任選地取代”意指任選地用指定基團、殘基或結構部分取代。
在本文中使用的術語“組合物”意圖包括以指定量包含指定成分的產(chǎn)品，以及任何由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的產(chǎn)品。
在本文中也涉及本發(fā)明化合物的溶劑化物。
“溶劑化物”意指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子形成的物理締合。此物理締合包括不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵在內(nèi)。在某些情況下，溶劑化物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適宜溶劑化物的非限定性實例包括乙醇化物和甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”意圖描述能有效地治療患有Y Y5所介導的疾病或狀況的哺乳動物(如人)、并由此產(chǎn)生所需治療效果的本發(fā)明化合物的量。
式I或式III化合物形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另外指明，當在本文中述及式I或式III化合物時，應理解為也包括其鹽。在本文中使用的“鹽”表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式I或式III化合物同時含有堿性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸時，則可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，所述兩性離子也包括在本文使用的術語“鹽”范圍內(nèi)。優(yōu)選可藥用(即無毒、生理可接受)的鹽，但其他鹽也可用。式I或式III化合物的鹽例如可通過如下方式形成使式I或式III化合物與一定量例如等量的酸或堿在例如所述鹽在其中發(fā)生沉淀的介質(zhì)中反應；或者使它們在水介質(zhì)中反應，然后凍干。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfates)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文所述的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等等。此外，通常認為適用于由堿性藥物化合物形成可藥用鹽的酸在例如如下文獻中已有討論S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，參見其網(wǎng)站)。這些公開內(nèi)容通過引述并入本文。
示例性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機堿(例如有機胺)如芐星、二環(huán)己基胺、海巴明(與n，n-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的鹽，和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等等形成的鹽。堿性含氮基團可以用如下試劑季胺化例如，低級鹵代烷(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如苯甲基溴和苯乙基溴)等。
所有這些酸式鹽和堿式鹽應理解為是本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，并且對于本發(fā)明目的而言，所有的酸式鹽和堿式鹽都應理解為等同于游離形式的對應化合物。
式I或式III化合物以及其鹽和溶劑化物可以它們的互變異構形式(例如，作為酰胺或亞氨醚)存在。所有這些互變異構形式在此應理解為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物的所有立體異構體(例如，幾何異構體和光學異構體等；包括本發(fā)明化合物的鹽和溶劑化物的所有立體異構體)，例如因各取代基上不對稱碳而可能存在的那些立體異構體，包括對映異構體形式(甚至在不存在不對稱碳時也可能存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映異構體形式均應理解為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各個立體異構體例如可以基本上不含其他異構體的形式存在，或者可以外消旋體形式混合或與其他所有或選定立體異構體混合。在本發(fā)明中，手性中心可具有IUPAC1974推薦標準所定義的S或R構型。術語“鹽”和“溶劑化物”等的使用應理解為等價地適用于本發(fā)明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或外消旋體的鹽和溶劑化物。
當任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R1等)在任何成分中或者在式I或式III中出現(xiàn)多于一次時，在每次出現(xiàn)時該變量的定義獨立于其他情況下的定義。同時，只有當取代基和/或變量的組合可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，這樣的組合才是被允許的。
對于具有至少一個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物，所有的異構體，包括非對映異構體、對映異構體和旋轉異構體在內(nèi)，都應理解為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純的和混合形式的d和1-異構體，包括外消旋混合物?？墒褂贸Ｒ?guī)技術，通過使光學純或光學富集的原料進行反應，或者分離式I或式III化合物的異構體，而制得異構體。
式I或式III化合物可以未溶劑化和溶劑化的形式存在，包括以水合形式存在。通常，對于本發(fā)明目的而言，與可藥用溶劑如水和乙醇等形成的溶劑化形式等同于未溶劑化的形式。
式I或式III化合物可與有機酸和無機酸形成可藥用鹽。例如，吡啶氮原子可與強酸形成鹽，而叔氨基可與弱酸形成鹽。適用于形成鹽的酸的實例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及本領域技術人員熟知的其他無機酸和羧酸?？赏ㄟ^以常規(guī)方式使游離堿形式與足量的所需酸接觸生成鹽，制備上述鹽。通過采用適宜的稀釋堿水溶液，例如稀釋的氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫銨或碳酸氫鈉水溶液，處理所述鹽，可使游離鹽形式再生。游離堿形式與其對應鹽形式在某些物理特性例如極性溶劑中的溶解度方面稍有區(qū)別，但對于本發(fā)明目的而言，這些鹽等同于其對應游離堿形式。
另一組優(yōu)選的化合物是下表2中列出的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物
表2 另一組優(yōu)選的化合物是下表3中列出的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物
表3
另一組優(yōu)選的化合物是選自下組的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物







和 本發(fā)明的另一方面涉及通過向哺乳動物給予治療有效量的式I或式III化合物或者其藥用鹽，治療患有神經(jīng)肽Y Y5受體所介導的疾病或狀況的哺乳動物(如人)的方法。
用于本發(fā)明的劑量是約0.001-30mg/kg/天的式I或式III化合物。另一劑量范圍是約0.001-3mg/kg/天的式I或式III化合物或者其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療肥胖的方法，包括向需此治療的哺乳動物給予治療有效量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療代謝和進食障礙如食欲過剩和食欲缺乏的方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高脂血癥的方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脂肪團和脂肪蓄積的方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽。
除了本發(fā)明化合物對神經(jīng)肽Y Y5受體亞型的“直接”效果外，還有一些疾病和狀況將受益于體重減輕，如胰島素抗性、糖耐量減低、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽石、某些癌癥和睡眠呼吸暫停。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含一定量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其包含肥胖治療量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽，以及可藥用載體。
在如下文制劑和實施例部分中，可通過本領域技術人員公知的方法，采用如下反應路線所示的溶液相或固相合成，獲得式I或式III化合物。
通過如下路線1可制備式I化合物，其中X為N，D不存在，A不存在，E為H，R2為H，R4為H，j為1，k為1，m為2，n為2，且Z為NR8。
線路1
路線2 路線3 通過如下路線4可制備式I化合物，其中X為C，D為H，A不存在，E為H，R2為H，R4為H，j為1，k為1，m為2，n為2，且Z為NR8。
路線4
路線5
路線6 路線7
路線8 也可如上路線所示使用固相化學方法制備式I化合物組合文庫。
本發(fā)明范圍內(nèi)的替代機理路徑和類似物結構對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
起始原料采用已知方法和/或本文制劑部分所述的方法制得。
式I或式III化合物顯示出Y Y5受體拮抗活性，這種活性與治療代謝障礙如肥胖、進食障礙如飲食過多以及糖尿病的藥物活性相關。
在設計用于證明Y Y5受體拮抗劑活性的測試過程中，式I或式III化合物顯示出藥理活性。在藥物治療劑量下，這些化合物無毒。
cAMP測定將表達Y5受體亞型的HEK-293細胞維持在濕潤5％CO2氣氛下補充有10％FCS(ICN)、1％青霉素-鏈霉素和200μg/ml Geneticin(GibcoBRL &11811-031)的Dulbecco氏改進Eagles氏培養(yǎng)基(Gico-BRL)中。在測定前兩天，使用細胞解離溶液(1X；非酶促性[Sigma#C-5914])，將細胞從T-175組織培養(yǎng)瓶上中釋放，并以每孔15,000至20,000細胞的密度接種到96孔平底組織培養(yǎng)板上。在約48小時后，細胞單層用Hank′s平衡鹽溶液(HBSS)漂洗，然后，在37℃，用大約150μl/孔含1mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤([IBMX]Sigma #1-587)、存在或不存在目的拮抗劑化合物的測定緩沖劑(補充有4mM MgCl2，10mM HEPES，0.2％BSA[HH]的HBSS)預溫育。20分鐘后，將所述1mM IBMX-HH測定緩沖劑(±拮抗劑化合物)去除，μM(CHO細胞)或5μM(HEK-293細胞)毛喉素(Sigma #F-6886)和多種濃度NPY、存在或不存在一種濃度的目的拮抗劑化合物的測定緩沖劑替代。在十分鐘結束時，去除培養(yǎng)基，細胞單層用75μl乙醇處理。組織培養(yǎng)板在平臺式搖動器上搖動15分鐘，然后將板轉移到溫浴上，以便蒸發(fā)乙醇。在所有孔蒸發(fā)至干后，細胞殘留物用250μlFlashPlate測定緩沖劑重新溶解。各孔中的cAMP量采用[125I]-cAMPFlashPlate試劑盒(NEN #SMP-001)并根據(jù)制造商提供的方案進行定量。數(shù)據(jù)以pmol cAMP/ml或以％對照表示。所有數(shù)據(jù)點平行三份測出，使用非線性(S形)回歸方程(GraphPad PrismTM)計算EC50(nM)。拮抗劑化合物的KB使用下式估算KB＝[B]/(1-{[A′]/[A]})其中，[A]是不存在拮抗劑的情況下的激動劑(NPY)EC50，[A′]是存在拮抗劑的情況下的激動劑(NPY)EC50，和[B]是拮抗劑的濃度。
NPY受體結合測定人NPY Y5受體在CHO細胞中表達。在總體積為200μl、含5-10μg膜蛋白和0.1nM125L-肽YY的50mM HEPES，pH7.2，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2和0.1％BSA中進行結合測定。在1μM NPY存在下測出非特異性結合。將反應混合物在室溫下溫育90分鐘，然后經(jīng)預先在0.5％聚乙烯亞胺中浸漬的Millipore MAFC玻璃纖維過濾板過濾。過濾板用磷酸緩沖鹽溶液洗滌，用Packard TopCount閃爍計數(shù)器測量放射性。
對于本發(fā)明化合物，觀測到NPY Y5受體結合活性(Ki值)范圍為約0.2nM至約2,000nM。本發(fā)明化合物優(yōu)選具有約0.2nM至約1,000nM、更優(yōu)選具有約0.2nM至約100nM、最優(yōu)選具有約0.2nM至約10nM的結合活性。
本發(fā)明的又一方面在于式I或式III化合物或者其可藥用鹽與下述其他化合物的組合。
本發(fā)明的這一方面在于治療肥胖的方法，包括向哺乳動物(例如女性或男性)給予a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I或式III化合物或者其可藥用鹽；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制劑(anorecitic agent)如β3激動劑、擬甲狀腺素劑、食欲抑制劑(anoretic agent)或NPY拮抗劑，其中所述量的第一和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及藥物組合組合物，其包含治療有效量的包含如下組分的組合物第一化合物，所述第一化合物是式I或式III化合物或者其可藥用鹽；第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制劑如β3激動劑、擬甲狀腺素劑、食欲抑制劑或NPY拮抗劑；和/或任選的藥物載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明另一方面在于試劑盒，其包含a.一定量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，以第一單位劑型存在；b.一定量的抗肥胖和/或食欲抑制劑如β3激動劑、擬甲狀腺素劑、食欲抑制劑或NPY拮抗劑，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，以第二單位劑型存在；和c.容納所述第一和第二劑型的裝置，其中所述量的第一和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
在上述組合方法、組合組合物和組合試劑盒中，優(yōu)選的抗肥胖和/或食欲抑制劑(以單獨或其組合形式)是苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、苯丁胺、縮膽囊肽-A(以下簡稱CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(比如西布曲明)、擬交感劑、5-羥色胺能試劑(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動劑(如溴隱亭)、促黑素細胞激素受體激動劑或模擬物、促黑素細胞激素類似物、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑、黑素濃集激素拮抗劑、OB蛋白(以下簡稱“瘦素”)、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑或GI脂酶抑制劑或減少劑(如奧利司他)。其他食欲抑制劑包括鈴蟾肽激動劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑和拮抗劑、orexin受體拮抗劑、urocortin結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體的激動劑如Exendin和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子如Axokine。
本發(fā)明的另一方面在于治療肥胖的方法，包括向哺乳動物(例如女性或男性)給予a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I或式III化合物或者其可藥用鹽；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，其中所述量的第一和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及藥物組合組合物，其包含治療有效量的包含如下組分的組合物第一化合物，所述第一化合物是式I或式III化合物或者其可藥用鹽；第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和任選的藥物載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明另一方面在于試劑盒，其包含a.一定量的式I或式III化合物或者其可藥用鹽，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，以第一單位劑型存在；b.一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，以第二單位劑型存在；和c.容納所述第一和第二劑型的裝置，其中所述量的第一和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
對于由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或者液體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5至約95％的活性成分。適宜的固體載體是本領域公知的，例如為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適宜口服給藥的固體劑型。可藥用載體和各種組合物制造方法的實例可參見A.Gennaro(編輯)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液態(tài)制劑包括溶液、懸液和乳液。實例可包括水或水-丙二醇溶液，用于腸胃外注射，或用以添加甜味劑和不透明劑用于口服溶液、懸液和乳液。液態(tài)制劑也可包括鼻內(nèi)給藥用溶液劑。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末狀固體，它們可與可藥用載體例如惰性壓縮氣如氮氣等聯(lián)合使用。
還包括意欲在臨使用前轉化成液態(tài)制劑以便用于口服或腸胃外給藥的固態(tài)制劑。所述液態(tài)制劑包括溶液劑、懸液劑和乳液劑。
本發(fā)明化合物也可以是可透皮遞送的。透皮組合物可為膏劑、洗劑、氣溶膠和/或乳液，并可以本領域常規(guī)用于透皮傳遞的方式，引入基質(zhì)或儲庫型透皮貼片中。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮下遞送。
所述化合物優(yōu)選經(jīng)口服給藥。
所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在該形式中，制劑被細分為適當大小的含適宜量活性組分的單位劑量，所述適宜量例如為達到所需目的的有效量。
根據(jù)具體應用，單位劑量制劑中活性化合物的量可以在約1mg至約100mg、優(yōu)選約1mg至約50mg、更優(yōu)選約1mg至約25mg之間變化或調(diào)整。
實際采用的給藥方案可根據(jù)患者的需要和待治狀況的嚴重程度改變。對具體情況確定合適的給藥方案在本領域技術人員的知識范圍內(nèi)。為方便起見，在需要給藥的當天，可將總的每日劑量拆開，并分批給藥。
臨床主治醫(yī)師考慮到患者年齡、健康狀況和身材以及需治療病癥的嚴重程度等因素作出判斷，據(jù)此控制本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率。一般推薦用于口服的每日給藥方案可以為約1mg/天至約300mg/天、優(yōu)選1mg/天至50mg/天，分兩至四次給藥。
本文所公開的發(fā)明用如下制劑和實施例舉例說明，但這些制劑和實施例不應理解為限制本發(fā)明的范圍。替代機理路徑和類似物結構對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
對于所列出的NMR數(shù)據(jù)，1H譜是用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)得到的，以從Me4Si降低場ppm表示，并附帶標出質(zhì)子數(shù)、峰裂數(shù)和偶合常數(shù)(Hz)。對于所列出的LC/MS數(shù)據(jù)，分析采用了Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱Altech鉑C18，3微米，33mm×7mmID；梯度洗脫0min-10％ CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-終止。列出保留時間和實測母離子。
以下成分、溶劑和試劑可用其括號內(nèi)的縮寫指代PTLC(制備性薄層層析)；N-苯基三氟甲磺酰亞胺(NPhTf2)；三氟甲磺酰氧基(TfO)；三乙酰氧基硼氫化鈉(Na(OAc)3BH)；叔丁醇鈉(NaOtBu)；二異丙基氨化鋰(lithium diisopropylamide)(LDA)；dppp[1，3-雙(二苯膦基)丙烷]；THF(四氫呋喃)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et3N(三乙胺)；MeOH(甲醇)；室溫(r.t.)；和叔丁氧羰基(Boc)。
實驗詳述實施例1A
步驟1.合成14 向1-溴-3，5-二氟苯(1.76g，9.14mmol)、1，4-二氧雜-氮雜螺(4，5)癸烷(1.41g，9.8mmol)、Pd(OAc)2(0.096g，0.43mmol)、dppp(0.21g，0.50mmol)的無水甲苯(5ml)溶液中加入NaOtBu(2.04g，21.2mmol)。反應混合物用氮氣脫氣，然后密封并在90℃加熱16小時。混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋并過濾。濾液真空濃縮，殘留物通過閃式柱層析(己烷∶EtOAc 100∶0→95∶5，v/v)進行分離，得到14(2.0g，86％)。MS m/e 256(M+H)+。
步驟2.合成15 向14(0.1g，0.04mmol)的THF(4ml)溶液中加入5NHCl(4ml)。反應混合物在室溫攪拌16小時。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH為10，用CH2Cl2(2×15ml)萃取。合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，進行分離，用硫酸鎂干燥。濃縮殘留物用PTLC(己烷∶EtOAc 4∶1，v/v)進行分離，得到15(0.065g，79％)。MS m/e 212(M+H)+。
步驟3.合成16 向15(0.80g，3.8mmol)、苯甲胺(0.64g，6.0mmol)的DME(50ml)溶液中加入Na(OAc)3BH(1.6g，7.5mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時，然后加入1N NaOH(50ml)和CH2Cl2(50ml)。將有機層分離，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。將濃縮殘留物溶于MeOH(100ml)。加入甲酸(4.50ml，119mmol)和10％Pd/C(1g，0.9mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將混合物經(jīng)硅藻土(celite)過濾。將濾液濃縮并用CH2Cl2(50ml)和1N NaOH(50ml)稀釋。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并且真空濃縮，得到16(0.66g，82％)。MS m/e 213(M+H)+。
步驟4.合成17 向16(0.21g，1.0mmol)的THF(5ml)溶液中加入吡啶(0.25ml，3.0mmol)。將混合物在冰水浴中冷卻，在0℃加入N，N’-一琥珀酰亞胺基碳酸酯酯(N，N’-disuccinimidyl carbonate)(0.28g，1.1mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3.5小時，然后在冰水浴中冷卻，在0℃加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(經(jīng)WO 02/22492第17頁的方法制備)(0.24g，1.1mmol)的THF(1ml)溶液。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將濃縮殘留物用CH2Cl2(50ml)稀釋，然后用1N NaOH(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。分離有機層并用碳酸鉀干燥。將濃縮殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH 20∶1，v/v)進行分離，得到17(0.36g，80％)。MS m/e 453(M+H)+。
步驟5.合成18 向17(0.33g，0.73mmol)的CH2Cl2(9ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將濃縮殘留物用CH2Cl2(50ml)稀釋并用1N NaOH(50ml)洗滌。將有機層分離并用硫酸鎂干燥。將濃縮殘留物經(jīng)閃式柱層析(1∶9 MeOH/CH2Cl2→1∶42M氨的MeOH/CH2Cl2溶液)進行分離，得到18(0.22g，86％)。MS m/e 353(M+H)+。
步驟6.
向18(0.050g，0.14mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.030ml，0.32mmol)和Et3N(0.20ml，1.4mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。加入PS-Trisamine樹脂(100mg)，將混合物攪拌16小時。將混合物過濾并用4∶1的MeOH/CH2Cl2(50ml)洗滌。濃縮濾液，將殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH 20∶1，v/v)進行分離，得到1A(0.057g，94％)。
經(jīng)同樣方法使18與丙酰氯反應，得到實施例1B。
實施例1C 在0℃向18(0.050g，0.14mmol)和Et3N(0.20ml，1.4mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入丁酰氯(0.040ml，0.38mmol)。將反應混合物在室溫攪拌10分鐘。將濃縮殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH10∶1，v/v)進行分離，得到1C(0.058g，91％)。
使用實施例1C的方法和適當?shù)孽Ｂ?，制備實施?D和1E。
實施例1F 在0℃向18(0.050g，0.14mmol)和Et3N(0.20ml，1.4mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.040ml，0.52mmol)。將反應混合物在室溫攪拌10分鐘。將濃縮殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH10∶1，v/v)進行分離，得到1F(0.052g，86％)。
使用同樣方法，使18與適當?shù)幕酋Ｂ确磻玫?G、1H、1I、1J和1K。



實施例2A 步驟1.合成1-甲磺?；?4-哌啶酮 向攪拌下的鹽酸水合4-哌啶酮(4-piperidone hydratehydrochloride)(40.00g，0.260mol)和THF(320ml)的溶液中加入CH3SO2Cl(31.0ml，0.402mol)和15％NaOH水溶液(156ml)，其間反應混合物的溫度維持在26-32℃。然后，將反應混合物在室溫攪拌2小時，轉入分液漏斗。收集有機層，水層用THF(2×250ml)萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥。過濾后，將濃縮殘留物用己烷洗滌，得到產(chǎn)品(46.0g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝5.6Hz，4H)。
步驟2.合成N-甲基-1-(甲基磺?；?-4-哌啶胺 將1-甲磺?；?4-哌啶酮(40.00g，0.226mol)、CH3CN(240ml)和40％CH3NH2(20.4ml，0.263mol)加入圓底燒瓶中，將混合物在室溫攪拌1小時。向另一個圓底燒瓶中加入NaBH(OAc)3(60.00g，0.283mol)和120ml的CH3CN。該溶液在-10℃攪拌，經(jīng)附加漏斗向其中慢慢地加入第一混合物(來源于1-甲磺酰基-4-哌啶酮)。在加完之后，使反應物溫熱至室溫，攪拌過夜。將反應混合物濃縮至小體積，向其中加入1N NaOH水溶液(282ml)。將所得溶液用CH2Cl2(3×500ml)萃取，然后用甲苯萃取直到?jīng)]有任何產(chǎn)品留在萃取溶液中。將合并的有機層用Na2SO4干燥。過濾后，將溶液真空濃縮，得到產(chǎn)品(29.0g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ3.66(m，2H)，2.84(m，2H)，2.76(s，3H)，2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，1.96(m，2H)，1.45(m，2H)。MS m/e193(M+H)+。
步驟3.合成19 向冰水浴中的4-氨基-N-叔丁氧羰基-哌啶(3.60g，18.0mmol)和吡啶(5.0ml，61mmol)的THF(70ml)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(5.06g，19.8mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，在冰水浴中冷卻。加入N-甲基-1-(甲磺?；?-4-哌啶胺(3.62g，18.9mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(300ml)稀釋，并依次用1N NaOH(200ml)、1N HCl(100ml)、水和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)層析(CH3OH∶CH2Cl22∶100)純化，得到19(4.80g，64％)。MS m/e 419(M+H)+。
步驟4.合成20 將19(4.80g，11.5mmol)和4N HCl/二氧六環(huán)(100ml)在THF(100ml)中的混合物在室溫攪拌40小時。濃縮混合物，將殘留物經(jīng)層析(CH3OH∶CH2Cl21∶10梯度至2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶1)純化，得到20(1.90g，52％)。MS m/e 319(M+H)+。
步驟5.
將20(0.096g，0.30mmol)、3-氟代苯基硼酸(0.063g，0.45mmol)、乙酸銅(II)(0.055g，0.30mmol)和吡啶(0.048g，0.61mmol)在CH2Cl2(2.5ml)中的混合物在室溫攪拌17小時。將混合物用CH2Cl2(20ml)稀釋，并用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相干燥(K2CO3)，濃縮，并用PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶10)純化，得到2A(0.024g，19％)。
使用基本上同樣的方法，制備實施例2B-2R。





實施例3 步驟1.合成21 將2-溴氟苯(3.04g，17.4mmol)、1，4-二氧雜-8-氮雜螺(4.5)癸烷(2.13g，14.9mmol)、二亞芐基丙酮鈀(0.657g，0.717mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.678g，1.09mmol)和叔丁醇鈉(3.54g，36.8mmol)在甲苯(20ml)中的混合物加熱至95℃保持16小時。將混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋并過濾。蒸發(fā)濾液并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至CH3OH∶CH2Cl21∶500梯度洗脫)純化，得到21(3.27g，93％)。MS m/e238(M+H)+。
步驟2.合成22 將21(3.27g，13.8mmol)的THF(50ml)溶液和5N HCl水溶液(50ml)的混合物在室溫攪拌16小時，然后在85℃攪拌4小時。減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(2×100ml)和氫氧化銨水溶液(80ml)之間分配。將合并的有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷2∶100梯度洗脫)純化，得到22(1.54g，58％)。MS m/e 194(M+H)+。
步驟3.合成23 將22(1.54g，8.00mmol)、氨基二苯甲烷(1.43g，7.48mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.57g，12.1mmol)在二氯乙烷(20ml)中的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(80ml)稀釋，并用1N NaOH(40ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 4∶100梯度洗脫)純化，得到23(2.41g，90％)。MS m/e 361(M+H)+。
步驟4.合成24 將23(2.41g，6.70mmol)、甲酸(4.4ml)和10％Pd/C(1.12g)在CH3OH(100ml)中的混合物攪拌3小時。將混合物經(jīng)由硅藻土墊(celite pad)過濾，將濾液蒸發(fā)至干。使殘留物在CH2Cl2(100ml)和氫氧化銨水溶液(50ml)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至CH3OH∶CH2Cl21∶4梯度洗脫)純化，得到24(1.15g，88％)。MS m/e 195(M+H)+。
步驟5.
將24(0.087g，0.45mmol)、N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.138g，0.538mmol)和吡啶(0.199g，2.52mmol)在THF(7ml)中的混合物在冰水浴攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌3小時。加入N-甲基-1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.098g，0.51mmol)，將混合物在室溫攪拌20小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在氯化銨水溶液(15ml)和CH2Cl2(40ml)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl23∶100)純化，得到3(0.051g，27％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.02(m，4H)，4.33(m，2H)，3.87(m，3H)，3.42(m，2H)，2.86(m，2H)，2.78(s，3H)，2.75(m，2H)，2.73(s，3H)，2.08(m，2H)，1.74(m，6H)。MS m/e 413(M+H)+。
實施例4A 步驟1.合成25 將1-溴代-3，5-二氯苯(7.43g，32.9mmol)、1，4-二氧雜-8-氮雜螺(4.5)癸烷(3.90g，27.2mmol)、二亞芐基丙酮鈀(0.591g，0.645mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.598g，0.960mmol)和叔丁醇鈉(4.33g，45.0mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加熱至100℃保持16小時?；旌衔镉肅H2Cl2(20ml)稀釋并過濾。濃縮濾液并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶40梯度洗脫)純化，得到25(6.67g，85％)。MS m/e 288(M+H)+。
步驟2.合成26 將25(6.67g，23.2mmol)的THF(20ml)溶液和5N HCl水溶液(100ml)形成的混合物在室溫攪拌64小時。將混合物用濃NH4OH溶液堿化并用CH2Cl2(3×200ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到26(5.50g，97％)。MS m/e 244(M+H)+。
步驟3.合成27
將26(2.44g，10.0mmol)、乙酸銨(76g，0.99mol)和氰基硼氫化鈉(0.500g，7.96mmol)在CH3OH(200ml)中的混合物在室溫攪拌66小時。濃縮混合物，使殘留物在濃NH4OH溶液(150ml)和CH2Cl2(2×150ml)之間分配。將合并的有機相用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至2MNH3/CH3OH∶CH2Cl21∶10梯度洗脫)純化，得到27(1.66g，68％)。MS m/e245(M+H)+。
步驟4.合成28 向冰水浴中的27(1.23g，5.02mmol)和吡啶(3ml)的THF(100ml)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(1.54g，6.03mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時，在0℃加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(1.18g，5.51mmol)。將反應物在室溫攪拌16小時并濃縮。將殘留物溶于CH2Cl2(200ml)，用1N NaOH(150ml)和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮。將粗品和三氟乙酸(8ml)在CH2Cl2(72ml)中的混合物在室溫攪拌21小時。濃縮混合物，并在CH2Cl2(200ml)和濃NH4OH溶液(50ml)之間分配。將有機相用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶10梯度洗脫)純化，得到28(1.20g，62％)。MS m/e 385(M+H)+。
步驟5.
將28(0.077g，0.20mmol)、乙酸酐(50μl，0.53mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室溫攪拌3小時。加入1N NaOH(2ml)，將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶10)純化，得到4A(0.080g，94％)。
使用基本上同樣的方法，制備4B。
實施例4C
將28(0.077g，0.20mmol)、異丁酰氯(45μl，0.43mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用1N NaOH(2ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶10)純化，得到4C(0.085g，93％)。
使用基本上同樣的方法，制備4D、4E、4F、4G和4H。
實施例4I 將28(0.077g，0.20mmol)、乙磺酰氯(45μl，0.47mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用1N NaOH洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶10)純化，得到4I(0.082g，86％)。
使用基本上同樣的方法，制備4J、4K和4L。



實施例5A 步驟1.合成29和30 將4-苯基環(huán)己酮(1.7g，10mmol)和二苯甲胺(2.0g，11mmol)在DME(60ml)中的混合物在室溫攪拌2小時。然后加入Na(OAc)3BH(3.2g，15mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2天，然后加入1N NaOH(100ml)。將溶液用CH2Cl2(3×100ml)萃取。將合并的有機層分離，并用碳酸鉀干燥。將濃縮殘留物經(jīng)閃式柱層析(CH2Cl2∶己烷1∶9→100∶0，v/v)進行分離，得到29(2.13g)和30(0.68g)，總收率為82％。MS m/e 342(M+H)+。
步驟2.合成31 向29(1.9g，5.6mmol)的MeOH(100ml)溶液中加入甲酸(4.50ml，119mmol)和10％Pd/C(1.9g，1.8mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。經(jīng)由硅藻土過濾，用2M氨/MeOH洗滌所用硅藻土。濃縮濾液，然后用CH2Cl2(100ml)稀釋，并用水(50ml)洗滌。將水層用氫氧化銨溶液調(diào)節(jié)至pH為11，然后用CH2Cl2(3×100ml)萃取。將合并的有機層分離，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到31(0.90g，92％)。MS m/e 176(M+H)+。
步驟3.合成32 向31(0.90g，5.1mmol)的THF(80ml)溶液中加入吡啶(2.0ml，24mmol)。將混合物在冰水浴中冷卻，在0℃加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(1.45g，5.66mmol)。將混合物在室溫攪拌3.5小時，冷卻至0℃，加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(1.15g，5.37mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。濃縮混合物，得到32粗品(2.1g，96％)。MS m/e 416(M+H)+。
步驟4.合成33 將32(2.05g，4.94mmol)的4N HCl/1，4-二氧六環(huán)(100ml)溶液在室溫攪拌5小時。將濃縮殘留物用乙醚洗滌，得到33(1.83g，100％)。MS m/e 316(M+H)+。
步驟5.
在0℃向33(0.07g，0.2mmol)和Et3N(0.20ml，1.4mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.040ml，0.43mmol)，將反應混合物在0℃再攪拌1小時。將濃縮殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH 20∶1，v/v)進行分離，得到5A(0.055g，77％)。
使用基本上同樣的方法，制備5B。
在0℃向33(0.07g，0.2mmol)和Et3N(0.20ml，1.4mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入丁酰氯(0.040ml，0.38mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入PS-Trisamine樹脂(100mg)，將混合物再攪拌2小時，然后過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH 20∶1，v/v)進行分離，得到5C(0.055g，71％)。
使用基本上同樣的方法，制備5D和5E。
實施例5F 在0℃向33(0.07g，0.2mmol)和Et3N(0.20ml，1.4mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.040ml，0.52mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入PS-Trisamine樹脂(100mg)，將混合物再攪拌一個小時。過濾，濃縮濾液。將殘留物經(jīng)PTLC(CH2Cl2∶MeOH 20∶1，v/v)進行分離，得到5F(0.046g，59％)。
使用基本上同樣的方法，制備實施例5G、5H、51和5J。


實施例6A 步驟1.合成34 將30(2.0g，5.8mmol)和10％Pd/C(2.0g)在4.4％HCOOH/MeOH(100ml)中的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，并用MeOH洗滌所用硅藻土墊。濃縮濾液，將殘留物經(jīng)柱層析(CH2Cl2至1∶9 MeOH/CH2Cl2至1∶52M NH3/MeOH的CH2Cl2溶液梯度洗脫)純化，得到34(0.86g，84％)。MS m/e 176(M+H)+。
步驟2.合成35 向34(0.86g，4.9mmol)和吡啶(2.0ml，24mmol)的THF(60ml)冰冷溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(1.38g，5.39mmol)。將混合物在室溫攪拌3小時，然后在冰水浴中冷卻。加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(1.10g，5.14mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，使殘留物在CH2Cl2(200ml)和1N NaOH(100ml)之間分配。將有機層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將粗品經(jīng)柱層析(CH2Cl2，然后2∶98 MeOH/CH2Cl2)純化，得到35(1.8g，88％)。MS m/e 416(M+H)+。
步驟3.合成36 將35(1.7g，4.1mmol)的4NHCl/1，4-二氧六環(huán)(150ml)溶液在室溫攪拌3小時。將濃縮殘留物用乙醚研制，得到36(1.38g，95％)。MS m/e 316(M+H)+。
步驟4將36(70mg，0.22mmol)、乙酸酐(40μl，0.43mmol)和Et3N(200μl，1.43mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液在室溫攪拌1小時。將濃縮殘留物經(jīng)PTLC(20∶1 CH2Cl2/MeOH)純化，得到6A(60mg，76％)。
使用基本上同樣的方法，制備6B。
實施例6C 向冰水浴中的36(70mg，0.22mmol)和Et3N(200μl，1.43mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入丁酰氯(40μl，0.38mmol)。將混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。加入PS-Trisamine樹脂(100mg)，將混合物再攪拌2小時，然后過濾。濃縮濾液，將殘留物經(jīng)PTLC(10∶1CH2Cl2/MeOH)純化，得到6C(60mg，71％)。
使用基本上同樣的方法，制備6D和6E。
實施例6F
向冰水浴中的36(70mg，0.22mmol)和Et3N(200μl，1.43mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入甲磺酰氯(40μl，0.52mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。加入PS-Trisamine樹脂(100mg)，將混合物攪拌2小時，然后過濾。濃縮濾液，將殘留物經(jīng)PTLC(10∶1CH2Cl2/MeOH)純化，得到6F(35mg，40％)。
使用基本上同樣的方法，制備6G、6H、6I和6J。



實施例7A 步驟1.合成37 向干冰-丙酮浴中的二異丙胺(3.75g，37.1mmol)的THF(20ml)溶液中加入2.5M丁基鋰的己烷(14.4ml)溶液。將混合物攪拌10分鐘，加入1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷-8-酮(5.00g，32.0mmol)的THF(25ml)溶液。在1小時后，加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(11.5g，32.3mmol)的THF(25ml)溶液，將混合物保持在冰水浴中。使反應物緩慢地溫熱至室溫，并攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，將殘留物經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 9∶1000梯度洗脫)純化，得到37(6.86g，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.66(m，1H)，3.99(m，4H)，2.54(m，2H)，2.41(m，2H)，1.90(m，2H)。
步驟2.合成38 將37(4.33g，15.0mmol)、3，5-二氟代苯基硼酸(3.63g，23.0mmol)、氯化鋰(2.60g，61.3mmol)、碳酸鈉(6.44g，60.8mmol)和四(三苯膦)鈀(1.30g，1.13mmol)在DME(50ml)和水(27ml)中的混合物在氮氣下回流5小時。將混合物冷卻至室溫，并在CH2Cl2(300ml)和2N碳酸鈉溶液(200ml)之間分配。將水層用CH2Cl2(200ml)萃取，將合并的有機相干燥，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶40梯度洗脫)純化，得到38(2.90g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.87(m，2H)，6.65(m，1H)，6.04(m，1H)，4.02(s，4H)，2.59(m，2H)，2.46(m，2H)，1.90(m，2H)。
步驟3.合成39
將38(0.692g，2.75mmol)和10％Pd/C(0.100g)在CH3OH(30ml)中的混合物在1atm氫氣下攪拌4小時。將混合物過濾并濃縮，得到39(0.650g，93％)。MS m/e 255(M+H)+。
步驟4.合成40 將39(3.50g，13.8mmol)在THF(60ml)和5N HCl(60ml)中的溶液回流4小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2和碳酸鈉之間分配。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶10梯度洗脫)純化，得到40(2.00g，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.78(m，2H)，6.66(m，1H)，3.02(m，1H)，2.52(m，4H)，2.21(m，2H)，1.90(m，2H)。
步驟5.合成41 將40(2.00g，9.52mmol)、二苯甲胺(2.09g，11.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.40g，11.3mmol)在二氯乙烷(100ml)中的混合物攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(100ml)稀釋并用1N NaOH(100ml)洗滌。使有機相通過二氧化硅墊，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶50梯度洗脫)純化，得到41(0.660g，18％)。MS m/e 378(M+H)+。
步驟6.合成42 將41(0.640g，1.70mmol)、甲酸銨(1.90g，30.1mmol)和10％Pd/C(0.130g)在CH3OH(30ml)中的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾并濃縮。使殘留物在CH2Cl2(150ml)和濃NH4OH(50ml)之間分配。將有機相干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶10梯度洗脫)純化，得到42(0.250g，70％)。MS m/e 212(M+H)+。
步驟7.合成43 向冰水浴中的42(0.250g，1.18mmol)和吡啶(1.0ml，12mmol)的溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.362g，1.42mmol)。將混合物在室溫攪拌2.5小時，在冰水浴中冷卻。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.278g，1.30mmol)的溶液，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(100ml)和1N NaOH(50ml)之間分配。將有機相用1N HCl、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮。在CH2Cl2(25ml)和4N HCl/二氧六環(huán)(25ml)中汲取所得固體，將溶液在室溫攪拌2.5小時。濃縮混合物，使殘留物在CH2Cl2(150ml)和濃NH4OH(50ml)之間分配。將有機相干燥(K2CO3)，濃縮，并且經(jīng)柱層析(CH2Cl2至2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶10梯度洗脫)純化，得到43(0.43g，96％)。MS m/e 352(M+H)+。
步驟8將43(0.058g，0.15mmol)、乙酸酐(40μl，0.42mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液在室溫攪拌2小時。加入1N NaOH(2ml)，將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到7A(0.036g，61％)。
使用基本上同樣的方法，制備7B。
實施例7C
將43(0.058g，0.15mmol)、異丁酰氯(40μl，0.38mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(5ml)稀釋并用1N NaOH(2ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到7C(0.041g，65％)。
使用基本上同樣的方法，制備7D和7E。
實施例7F 將43(0.058g，0.15mmol)、甲磺酰氯(40μl，0.52mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(5ml)稀釋并用1N NaOH(2ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到7F(0.030g，47％)。
使用基本上同樣的方法，制備7G、7H、7I和7J。



實施例8A 步驟1.合成44 將37(6.42g，22.3mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(12.8g，33.5mmol)、氯化鋰(4.02g，94.8mmol)、碳酸鈉(11.7g，110mmol)和四(三苯膦)鈀(2.01g，1.74mmol)在DME(75ml)和水(50ml)中的混合物在氮氣下回流22小時。將混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(200ml)稀釋，并用1N NaOH(250ml)洗滌。將水相用CH2Cl2(2×150ml)萃取，將合并的有機相干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶20梯度洗脫)純化，得到44(3.60g，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.25(m，2H)，7.21(m，1H)，6.02(m，1H)，4.02(s，4H)，2.60(m，2H)，2.46(m，2H)，1.90(m，2H)。
步驟2.合成45 將44(3.57g，12.5mmol)和10％Pt/C(0.357g)在乙醇(120ml)中的混合物在1atm氫氣下攪拌3小時。將混合物過濾，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶100梯度洗脫)純化，得到45(1.70g，47％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.18(m，1H)，7.11(m，2H)，3.98(s，4H)，2.51(m，1H)，1.6-1.9(m，8H)。
步驟3.合成46 將45(1.54g，5.36mmol)和對甲苯磺酸吡啶(0.337g，1.34mmol)在丙酮(45ml)和水(5ml)中的混合物回流24小時。濃縮混合物，使殘留物在CH2Cl2(150ml)和水(100ml)之間分配。將有機相用1N HCl(20ml)、1N NaOH(20ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮，得到46(1.30g，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.12(m，2H)，2.99(m，1H)，2.51(m，4H)，2.19(m，2H)，1.92(m，2H)。
步驟4.合成47 將46(1.20g，4.93mmol)和1.0M L-selectride(5.5ml)的THF(15ml)溶液在干冰-丙酮浴中攪拌2小時，然后在室溫攪拌16小時。用數(shù)滴水、繼之以1N NaOH(10ml)和H2O2水溶液(10ml)將反應猝滅。將混合物用飽和Na2CO3溶液(150ml)稀釋并用乙醚(3×50ml)萃取.將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 4.5∶100梯度洗脫)純化，得到47(0.764g，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.18(m，1H)，7.12(m，2H)，4.13(m，1H)，2.50(m，1H)，1.86(m，4H)，1.65(m，4H)。
步驟5.合成48 向冰水浴中的47(0.764g，3.11mmol)和三苯膦(0.863g，3.29mmol)的THF(10ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.649g，3.72mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.978g，3.55mmol)。使混合物緩慢地溫熱至室溫，并攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，將殘留物經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 0.75∶100梯度洗脫)純化，得到48(0.626g，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.20(m，1H)，7.07(m，2H)，3.33(m，1H)，2.48(m，1H)，2.14(m，2H)，1.96(m，2H)，1.48(m，4H)。
步驟6.合成49 將冰水浴中的48(0.626g，2.32mmol)在EtOAc(10ml)和水(0.2ml)中的混合物用1.0M三甲膦的甲苯(4.6ml)溶液處理。將混合物溫熱至室溫，并攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至7M NH3/CH3OH∶CH2Cl26∶1000梯度洗脫)純化，得到49(0.417g，74％)。MS m/e 244(M+H)+。
步驟7.合成50 向冰水浴中的49(0.417g，1.71mmol)和吡啶(0.492g，6.22mmol)的THF(30ml)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.493g，1.93mmol)。將混合物攪拌30分鐘，進一步加入吡啶(0.40ml，4.9mmol)。然后，將混合物在室溫攪拌3小時。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.456g，2.13mmol)的THF(10ml)溶液，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(65ml)和1N NaOH(50ml)之間分配。將有機相依次用1N HCl(30ml)和水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至CH3OH∶CH2Cl20.75∶100梯度洗脫)純化，得到50(0.618g，75％)。MS m/e 484(M+H)+。
步驟8.合成51 將50(0.618g，1.28mmol)的4N HCl/二氧六環(huán)(15ml)溶液在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(2×40ml)和濃NH4OH溶液(40ml)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)并濃縮，得到51(0.446g，91％)。MS m/e 384(M+H)+。
步驟9.
將51(0.049g，0.13mmol)、乙酸酐(0.015g，0.15mmol)和三乙胺(0.035g，0.35mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌16小時。將溶液用CH2Cl2(50ml)稀釋并用1N NaOH(25ml)和1N HCl(25ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到8A(0.049g，89％)。
實施例8B 將51(0.035g，0.090mmol)、丙酰氯(0.010g，0.11mmol)和三乙胺(0.020g，0.20mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl27∶100)純化，得到8B(0.034g，86％)。
使用基本上同樣的方法，制備8C、8D和8E。
實施例8F
將51(0.048g，0.13mmol)、甲磺酰氯(0.015g，0.13mmol)和三乙胺(0.033g，0.33mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌64小時。將溶液用CH2Cl2(40ml)稀釋并用1N NaOH(20ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到8F(0.053g，91％)。
使用基本上同樣的方法，制備8G、8H和8I。



實施例9A 步驟1.合成52 向冰水浴中的1M ZnEt2己烷(7.3ml)液的CH2Cl2(8ml)溶液中逐滴地加入TFA(0.842g，7.38mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液。在攪拌20分鐘后，加入CH2I2(2.08g，7.78mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液。在又20分鐘后，加入44(1.01g，3.53mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，將反應物在室溫攪拌40小時。將混合物在冰水浴中冷卻，用CH3OH(5ml)猝滅，用1N NaOH(60ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶200梯度洗脫)純化，得到52(0.608g，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，2H)，7.15(m，1H)，3.90(m，4H)，2.19(m，3H)，1.80(m，1H)，1.63(m，1H)，1.46(m，1H)，1.24(m，1H)，1.01(m，1H)，0.78(m，1H)。
步驟2.合成53 將52(0.606g，2.03mmol)和水(1ml)在1∶1TFA-CH2Cl2(10ml)中的混合物在室溫攪拌2小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在EtOAc(50ml)和飽和Na2CO3溶液(40ml)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶50梯度洗脫)純化，得到53(0.460g，89％).1H-NMR(CDCl3)δ7.20(m，1H)，7.17(m，2H)，2.84(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，2H)，2.26(m，2H)，1.49(m，1H)，1.07(m，1H)，0.88(m，1H)。
步驟3.合成54和55
將53(0.460g，1.80mmol)和1M L-selectride(2.0ml)的THF(7.5ml)溶液在干冰-丙酮浴中攪拌2小時，然后在室溫攪拌3小時。進一步加入1M L-selectride(0.6ml)，將溶液在室溫攪拌16小時。用數(shù)滴水、1N NaOH(5ml)和H2O2水溶液(5ml)將反應猝滅。將混合物用飽和Na2CO3溶液(80ml)稀釋并用乙醚(2×50ml)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶100)純化，得到54(0.210g，45％)和55(0.216g，47％)。
541H-NMR(CDCl3)δ7.15(m，1H)，7.09(m，2H)，3.69(m，1H)，2.47(m，1H)，2.22(m，1H)，1.98(m，1H)，1.74(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48(m，1H)，1.22(m，2H)，0.98(m，1H)，0.78(m，1H)。
551H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，3H)，3.81(m，1H)，2.23(m，1H)，1.98(m，3H)，1.60(m，1H)，1.49(m，2H)，1.22(m，1H)，1.00(m，1H)，0.58(m，1H)。
步驟4.合成56 向冰水浴中的54(0.209g，0.813mmol)和三苯膦(0.226g，0.862mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.222g，1.27mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.293g，1.06mmol)。去除冰水浴，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，將殘留物經(jīng)PTLC(EtOAc∶己烷 1∶20)純化，得到56(0.113g，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，3H)，3.56(m，1H)，2.16(m，2H)，1.98(m，2H)，1.67(m，1H)，1.50(m，1H)，1.24(m，1H)，1.03(m，1H)，0.59(m，1H)。
步驟5.合成57
將56(0.112g，0.397mmol)和1M三甲膦的甲苯(0.8ml)溶液在EtOAc(5ml)和水(50μl)中的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干，并經(jīng)PTLC(7M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶50)純化，得到57(0.093g，92％)。MS m/e 256(M+H)+。
步驟6.合成58 向冰水浴中的57(0.093g，0.364mmol)和N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.120g，0.469mmol)在THF(5ml)中的混合物加入吡啶(0.190g，2.40mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌3小時。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.098g，0.458mmol)的THF(5ml)溶液，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(40ml)和1N NaOH(30ml)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶33)純化，得到58(0.169g，94％)。MS m/e 496(M+H)+。
步驟7.合成59 將冰水浴中的58(0.169g，0.341mmol)在1∶1 TFA-CH2Cl2(10ml)中的溶液攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(50ml)和濃NH4OH溶液(25ml)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到59(0.114g，84％)。MSm/e 396(M+H)+。
步驟8.
將59(0.027g，0.069mmol)、乙酸酐(0.0088g，0.086mmol)和三乙胺(0.013g，0.13mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到9A(0.029g，97％)。
實施例9B 將59(0.033g，0.082mmol)、甲磺酰氯(0.011g，0.096mmol)和三乙胺(0.020g，0.20mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到9B(0.037g，95％)。

實施例10A 步驟1.合成60 向冰水浴中的55(0.216g，0.842mmol)和三苯膦(0.246g，0.938mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.200g，1.15mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.268g，0.974mmol)。去除冰水浴，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，將殘留物經(jīng)PTLC(EtOAc∶己烷 1∶20)純化，得到60(0.142g，60％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，1H)，7.10(m，2H)，3.37(m，1H)，2.47(m，1H)，2.27(m，1H)，1.97(m，1H)，1.83(m，1H)，1.58(m，1H)，1.28(m，2H)，1.03(m，1H)，0.77(m，1H)。
步驟2.合成61 將60(0.142g，0.504mmol)和1M三甲膦的甲苯(1.0ml)溶液在EtOAc(5ml)和水(100μl)中形成的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干，并經(jīng)PTLC(7M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶33)純化，得到61(0.102g，79％)。MS m/e 256(M+H)+。
步驟3.合成62 向冰水浴中的61(0.102g，0.398mmol)和N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.134g，0.524mmol)在THF(5ml)中的混合物加入吡啶(0.280g，3.54mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌3小時。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.120g，0.561mmol)的THF(4ml)溶液，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(50ml)和0.5N HCl(30ml)之間分配。將有機相用1N NaOH(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。在4N HCl/二氧六環(huán)(5ml)中汲取所得固體，然后在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在EtOAc(2×40ml)和濃NH4OH溶液(35ml)之間分配。將有機相干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)PTLC(2.3M NH3/CH3OH∶CH2Cl23∶17)純化，得到62(0.089g，56％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.21(m，3H)，4.15(m，1H)，3.60(m，1H)，3.11(m，2H)，2.73(s，3H)，2.67(m，2H)，2.44(m，1H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H)，1.64(m，5H)，1.45(m，1H)，1.26(m，2H)，0.97(m，1H)，0.79(m，1H)。
步驟4.
將62(0.022g，0.055mmol)、乙酸酐(0.0069g，0.067mmol)和三乙胺(0.012g，0.12mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到10A(0.024g，98％)。
使用基本上同樣的方法，制備10B。
實施例10C 將62(0.026g，0.068mmol)、異丁酰氯(0.0075g，0.070mmol)和三乙胺(0.012g，0.12mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到10C(0.029g，90％)。
實施例10D
將62(0.022g，0.056mmol)、甲磺酰氯(0.0087g，0.075mmol)和三乙胺(0.011g，0.11mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到10D(0.027g，100％)。

實施例11A 步驟1.合成63 將44(2.85g，10.0mmol)和對甲苯磺酸吡啶(0.628g，2.50mmol)在丙酮(90ml)和水(10ml)中的溶液回流20小時。濃縮混合物，使殘留物在CH2Cl2(200ml)和水(100ml)之間分配。將有機相用1N HCl(30ml)、1N NaOH(30ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 3∶100梯度洗脫)純化，得到63(1.82g，76％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.27(m，3H)，6.15(m，1H)，3.08(m，2H)，2.84(m，2H)，2.64(m，2H)。
步驟2.合成64 將63(1.20g，4.98mmol)和硼氫化鈉(0.230g，6.08mmol)在MeOH(50ml)中的混合物在0℃攪拌2小時。加入水(2.5ml)，將混合物攪拌30分鐘。然后濃縮混合物，使殘留物在CH2Cl2(150ml)和水(100ml)之間分配。將有機相干燥(K2CO3)并濃縮，得到64(1.15g，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.23(m，2H)，7.20(m，1H)，6.03(m，1H)，4.05(m，1H)，2.54(m，2H)，2.44(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，1H)，1.83(m，1H)。
步驟3.合成65 向冰水浴中的64(1.00g，4.12mmol)和三苯膦(1.13g，4.30mmol)的THF(12ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.857g，4.92mmol)和二苯基磷?；B氮化物(1.30g，4.72mmol)。去除冰水浴，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，殘留物用CH2Cl2(100ml)汲取，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(K2CO3)，并經(jīng)柱層析(己烷)純化，得到65(0.272g，25％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.23(m，3H)，6.04(m，1H)，3.76(m，1H)，2.54(m，2H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，2.07(m，1H)，1.88(m，1H)。
步驟4.合成66 將65(0.300g，1.12mmol)和1M三甲膦的甲苯(2.24ml)溶液在EtOAc(5ml)和水(100μl)中形成的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)柱層析(2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到66(0.266g，98％)。MS m/e 242(M+H)+。
步驟5.合成67 向冰水浴中的66(0.266g，1.10mmol)和N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.338g，1.32mmol)在THF(20ml)中的混合物加入吡啶(0.70ml，8.6mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.259g，1.21mmol)的THF(5ml)溶液，將混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，使殘留物在CH2Cl2(100ml)和1N NaOH(50ml)之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至MeOH∶CH2Cl21∶50梯度洗脫)純化，得到67(0.520g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，2H)，7.22(m，1H)，6.09(m，1H)，4.34(m，2H)，4.18(m，2H)，4.05(m，1H)，2.78(m，2H)，2.69(s，3H)，2.63(m，1H)，2.48(m，2H)，2.06(m，2H)，1.72(m，1H)，1.61(m，2H)，1.51(m，2H)，1.46(s，9H)。
步驟6.合成68 將67(0.420g，0.871mmol)在4N HCl/二氧六環(huán)(10ml)和CH2Cl2(10ml)中的溶液在室溫攪拌2小時。濃縮混合物，得到68(0.360g，99％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，6.16(m，1H)，4.34(m，1H)，3.89(m，1H)，3.48(m，2H)，3.10(m，2H)，2.81(s，3H)，2.52(m，3H)，1.6-2.3(m，7H)。
步驟7.
將68(0.050g，0.12mmol)、乙酸酐(40μl，0.42mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫攪拌4小時。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶10)純化，得到11A(0.038g，75％)。
使用基本上同樣的方法，制備11B。
實施例12A 步驟1.合成69 向冰水浴中的氯化甲氧基亞甲基三苯鏻(16.4g，47.8mmol)的的THF(30ml)懸浮液中加入叔丁醇鉀(6.72g，60.0mmol)的叔丁醇(40ml)溶液。將混合物在0℃攪拌1小時。加入3’-氟代苯乙酮(5.00g，36.2mmol)，將混合物在室溫攪拌3小時。將反應物用水(100ml)稀釋并用乙醚(2×100ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷)純化，得到69(4.80g，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.5(m，2H)，7.08(m，0.5H)，6.99(m，0.5H)，6.86(m，1H)，6.46(m，0.5H)，6.16(m，0.5H)，3.74(s，1.5H)，3.71(s，1.5H)，1.97(m，1.5H)，1.91(m，1.5H)。
步驟2.合成70 將69(4.80g，28.9mmol)和對甲苯磺酸(0.338g，1.78mmol)在二氧六環(huán)(90ml)和水(18ml)中的溶液回流20小時。將混合物用水(100ml)稀釋并用乙醚(2×200ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶100梯度洗脫)純化，得到70(1.90g，43％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.01(m，2H)，6.93(m，1H)，3.64(m，1H)，1.45(d，J＝7.6Hz，3H)。
步驟3.合成71 向冰水浴中的70(1.90g，12.5mmol)在EtOH(120ml)和乙醚(60ml)中的溶液加入氫氧化鉀(0.21g，3.7mmol)和甲基·乙烯基酮(1.31g，18.7mmol)。然后將混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將混合物用5％檸檬酸中和，濃縮，并在CH2Cl2(2×150ml)和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶20梯度洗脫)純化，得到71(2.00g，78％)。MS m/e 205(M+H)+。
步驟4.合成72和73
將71(1.02g，5.00mmol)、氨基二苯甲烷(1.10g，6.00mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.56g，12.1mmol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物在室溫攪拌48小時。將混合物用CH2Cl2(150ml)稀釋并用濃NH4OH溶液(100ml)洗滌。將有機相用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶200梯度洗脫)純化，得到72(0.960g，52％)和73(0.320g，18％)。
721H-NMR(CDCl3)δ7.42(m，3H)，7.0-7.35(m，10H)，6.86(m，1H)，5.97(m，1H)，5.70(m，1H)，5.06(s，1H)，3.11(m，1H)，1.90(m，2H)，1.57(m，2H)，1.31(s，3H)，1.21(m，1H)。
731H-NMR(CDCl3)δ7.42(m，3H)，7.15-7.35(m，8H)，7.05(m，2H)，6.85(m，1H)，5.97(m，1H)，5.70(m，1H)，5.06(s，1H)，3.09(m，1H)，1.4-2.0(m，4H)，1.38(s，3H)，1.21(m，1H)。
步驟5.合成74 將72(0.660g，1.78mmol)、甲酸銨(1.90g，30.2mmol)和10％Pd/C(0.120g)在CH3OH(50ml)中的混合物在室溫攪拌2天。將混合物過濾并濃縮。將殘留物用CH2Cl2(150ml)汲取，用濃NH4OH溶液(20ml)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶20梯度洗脫)純化，得到74(0.400g，100％)。MS m/e 208(M+H)+。
步驟6.
向74(0.041g，0.20mmol)和吡啶(200μl，2.45mmol)的THF(5ml)冰冷溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.072g，0.28mmol)。將混合物在室溫攪拌6小時。在0℃加入N-甲基-1-(甲磺?；?-4-哌啶胺(0.042g，0.22mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋，并依次用1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到12A(0.045g，53％)。
使用基本上同樣的方法，由74制備12B和12C。
使用基本上同樣的方法，由73制備12D、12E和12F。


實施例13A 步驟1.合成75 向冰水浴中氯化甲氧基亞甲基三苯鏻(13.2g，38.4mmol)的THF(30ml)冰冷懸浮液中加入叔丁醇鉀(5.38g，48.0mmol)的叔丁醇(40ml)溶液。將混合物在0℃攪拌1.5小時。加入3’，5’-二氟代苯乙酮(5.00g，32.0mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。將反應物用水(100ml)稀釋并用乙醚(2×200ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并經(jīng)柱層析(己烷)純化，得到75(4.80g，68％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，1H)，6.79(m，1H)，6.61(m，1H)，6.49(m，0.5H)，6.20(m，0.5H)，3.75(s，1.5H).3.73(s，1.5H)，1.93(m，1.5H)，1.88(m，1.5H)。
步驟2.合成76 將75(4.80g，26.1mmol)和對甲苯磺酸(0.338g，1.78mmol)在二氧六環(huán)(90ml)和水(18ml)中的溶液回流20小時。將混合物用水(100ml)稀釋并用乙醚(2×200ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶100梯度洗脫)純化，得到76(1.80g，41％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.66(d，J＝1.2Hz，1H)，6.74(m，3H)，3.63(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟3.合成77
向冰水浴中的76(1.80g，10.6mmol)在EtOH(120ml)和乙醚(60ml)中的溶液加入氫氧化鉀(0.178g，3.17mmol)和甲基·乙烯基酮(1.11g，15.8mmol)。然后將混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將混合物用5％檸檬酸中和，濃縮，并在CH2Cl2(2×150ml)和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶20梯度洗脫)純化，得到77(1.50g，64％)。MS m/e 223(M+H)+。
步驟4.合成78和79 將77(1.50g，6.76mmol)、氨基二苯甲烷(1.49g，8.11mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3.46g，16.4mmol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物在室溫攪拌18小時。將混合物用CH2Cl2(150ml)稀釋并用濃NH4OH溶液(100ml)洗滌。將有機相干燥(K2CO3)并經(jīng)柱層析(己烷至EtOAc∶己烷 1∶33梯度洗脫)純化，得到78(0.440g，16％)和79(0.322g，12％)。
781H-NMR(CDCl3)δ7.42(m，4H)，7.30(m，4H)，7.21(m，2H)，6.87(m，2H)，6.62(m，1H)，5.98(m，1H)，5.67(m，1H)，5.06(s，1H)，3.12(m，1H)，1.88(m，2H)，1.60(m，1H)，1.29(s，3H)，1.20(m，2H)。
791H-NMR(CDCl3)δ7.46(m，4H)，7.32(m，4H)，7.23(m，2H)，6.83(m，2H)，6.62(m，1H)，5.99(m，1H)，5.69(m，1H)，5.08(s，1H)，3.10(m，1H)，1.70(m，4H)，1.50(m，1H)，1.38(s，3H)。
步驟5.合成80 將78(0.440g，1.13mmol)、甲酸銨(1.30g，20.7mmol)和10％Pd/C(0.090g)在CH3OH(30ml)中的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物過濾并濃縮。將殘留物用CH2Cl2(100ml)汲取，用濃NH4OH溶液(20ml)洗滌，干燥(K2CO3)，濃縮，并經(jīng)柱層析(CH2Cl2至2M NH3/CH3OH∶CH2Cl21∶20梯度洗脫)純化，得到80(0.200g，79％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.87(m，2H)，6.61(m，1H)，2.73(m，1H)，2.21(m，2H)，1.73(m，2H)，1.50(m，2H)，1.12(s，3H)，1.07(m，4H)。
步驟6.
向80(0.045g，0.20mmol)和吡啶(200μl，2.45mmol)的THF(5ml)冰冷溶液中加入N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(0.072g，0.28mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時。在0℃加入N-甲基-1-(甲磺?；?-4-哌啶胺(0.042g，0.22mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋，并依次用1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)PTLC(CH3OH∶CH2Cl21∶20)純化，得到13A(0.005g，6％)。
使用基本上同樣的方法，由80制備13B。
使用基本上同樣的方法，由79制備13C和13D。


權利要求
1.結構式I表示的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療代謝障礙、進食障礙或糖尿病的藥物中的用途， 其中X獨立地為N或C；Z獨立地為NR8或CR3R9；D獨立地為H、-OH、-烷基或取代的-烷基，條件是當X為N時，D和X-D鍵不存在；E獨立地為H、-烷基或取代的-烷基，或D和E獨立地經(jīng)-(CH2)p-橋而連接在一起；Q獨立地為H、-烷基或取代的-烷基，或D、X、Q和與Q相連的碳連接在一起形成3-7元環(huán)；g、j、k、m和n相同和不同，并且獨立地進行選擇；g為0-3，并且當g為0時，所顯示與(CH2)g相連的碳不再連接；j和k獨立地為0-3以便j和k的總和為0、1、2或3；m和n獨立地為0-3以便m和n的總和為1、2、3、4或5；p為1-3；R1為1-5個取代基，它們相同或不同，每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-CONR5R6、-NR5COR6、其中兩個R5部分相同或不同的-NR5CONR5R6、-NR6C(O)OR7、-C(O)OR6、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、芳基和雜芳基；R2為1-6個取代基，它們相同或不同，每個R2獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、烷氧基和羥基，條件是當X為N且R2為羥基或烷氧基時，R2不直接與X相鄰碳相連；R3獨立地為氫、-烷基或取代的-烷基；R4為1-6個取代基，它們相同或不同，每個R4獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、烷氧基和羥基，條件是當Z為NR8且R4為羥基或烷氧基時，R4不直接與NR8相鄰碳相連；R5和R6獨立地為氫、-烷基、取代的-烷基或-環(huán)烷基；R7獨立地為-烷基、取代的-烷基或-環(huán)烷基；R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10；R9獨立地為氫、-烷基、取代的-烷基、羥基、烷氧基、-NR5R11、芳基或雜芳基；或者R3和R9連接在一起，并和與它們相連的碳形成具有3-7個環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R10為-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R11獨立地為氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
2.權利要求1的用途，其中所述化合物中R1為1-5個取代基，它們相同或不同，每個R1獨立地選自Cl、Br、I或F；X為N；D不存在且X-D鍵不存在；E為H；g為0；j為1；k為1；m為2；n為2；R2為H；R3為甲基；R4為H；且Z為NR8，其中R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10。
3.結構式II表示的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療代謝障礙、進食障礙或糖尿病的藥物中的用途， 其中R8如下表中定義
4.權利要求1的用途，所述化合物選自
5.權利要求1的用途，所述化合物選自
6.結構式III表示的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療代謝障礙、進食障礙或糖尿病的藥物中的用途， 其中R1為1-5個取代基，它們相同或不同，每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-CONR5R6、-NR5COR6、其中兩個R5部分相同或不同的-NR5CONR5R6、-NR6C(O)OR7、-C(O)OR6、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、芳基和雜芳基；R3獨立地為氫或-烷基；且R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10。
7.權利要求6的用途，所述化合物選自 和
8.結構式IV表示的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療代謝障礙、進食障礙或糖尿病的藥物中的用途， 其中，R1為1-5個取代基，它們相同或不同，每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-CONR5R6、-NR5COR6、其中兩個R5部分相同或不同的-NR5CONR5R6、-NR6C(O)OR7、-C(O)OR6、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、芳基和雜芳基；R3獨立地為氫或-烷基；且R8獨立地選自氫、-烷基、取代的-烷基、-環(huán)烷基、-烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11和-C(O)OR10。
9.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求1中定義的化合物或者其可藥用鹽和可藥用載體。
10.權利要求1的用途，其中所述代謝障礙是肥胖。
11.權利要求1的用途，其中所述進食障礙是飲食過多。
12.權利要求1中定義的化合物或者其可藥用鹽在制備治療肥胖相關障礙藥物中的用途。
13.權利要求12的用途，其中所述肥胖相關障礙是II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血癥或高血壓。
14.一種藥物組合物，其包含治療有效量的包含如下組分的組合物第一化合物，所述第一化合物是權利要求1中定義的化合物或者其可藥用鹽；第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制劑如β3激動劑、擬甲狀腺素劑、食欲抑制劑或NPY拮抗劑；和可藥用載體。
15.以下組合在制備治療代謝障礙或進食障礙的藥物中的用途，所述組合包括一定量的第一化合物，所述第一化合物是權利要求1中定義的化合物或者其可藥用鹽；一定量的第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制劑如β3激動劑、擬甲狀腺素劑、食欲抑制劑或NPY拮抗劑，其中所述量的第一和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
16.一種藥物組合物，其包含治療有效量的包含如下組分的組合物第一化合物，所述第一化合物是權利要求1中定義的化合物或者其可藥用鹽；第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和可藥用載體。
17.一種制備藥物組合物的方法，包括將權利要求1中定義的化合物與可藥用載體組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了新NPY Y5受體拮抗劑式(I)化合物及其制備方法。在另一實施方案中，本發(fā)明公開了包含所述NPY Y5受體拮抗劑的藥物組合物及用其治療肥胖、代謝障礙、進食障礙如飲食過多和糖尿病。
文檔編號C07D401/12GK1911913SQ20061012154
公開日2007年2月14日 申請日期2002年7月24日 優(yōu)先權日2001年7月26日
發(fā)明者A·W·施塔姆福德, 黃穎, 李國青 申請人:先靈公司