專利名稱：辛伐他汀銨鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種他汀類藥物銨鹽的制備方法，特別涉及一種辛伐他汀銨鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
辛伐他汀(Simvastatin)由美國默克公司開發(fā)，是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，該品于1988年首次上市，1991年12月獲美國FDA批準，臨床上主要用于治療原發(fā)生高膽固醇血脂、高甘油三酯血癥及其他血脂異常。在體內(nèi)活性是普伐他汀的4倍，能有效預防動脈粥樣硬化的發(fā)展和心臟病復發(fā)，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成術(shù)的危險。目前國際生產(chǎn)辛伐他汀的工藝主要采用以下幾條路線1)、加拿大專利CA1199322記載先將洛伐他汀用氫氧化鋰水解，得到三醇酸，再內(nèi)酯化得到內(nèi)酯化合物，然后選擇性的硅烷保護4-位羥基，再用2，2-二甲基-丁酰氯和其反應，最后脫去硅烷保護基得到辛伐他汀。
2)、美國專利US4582915記載用洛伐他汀和氫氧化鉀反應得到洛伐他汀酸的鉀鹽，再用正丁基鋰和碘甲烷與上述鉀鹽反應，在其側(cè)鏈上甲基化得到辛伐他汀。
3)、加拿大專利CA1287063記載將洛伐他汀與正丁基胺反應得到胺鹽，再用硅烷保護4-位的羥基，再用碘甲烷和堿與其反應，最后脫去硅烷保護內(nèi)酯化得到辛伐他汀。
上述三條路線在生產(chǎn)運用中都存在不足之處，主要是以下幾點①第一條路線由于第一步高溫水解時間較長(大約需要56小時)，導致副反應增多，其總收率較低(40％左右)。②第二條路線，由于不水解存在較大空間位阻的側(cè)鏈，只使內(nèi)酯開環(huán)，故副反應較少，但存在甲基化不完全的問題，總收率也不理想。③第三條路線，為了解決第二條路線存在的甲基化不完全的問題，該專利用吡咯烷鋰作為強堿來催化，該方法可使甲基化收率大于99％以上，但存在與第二條工藝相同的問題a，用正丁基鋰反應，該化合物非常危險，使得生產(chǎn)存在較大的安全隱患；b，在甲基化反應體系中存在THF、正己烷、吡咯烷等多種溶媒，使得溶劑難以回收，產(chǎn)生較大的環(huán)境危害；c，從整條路線來說，由于用了許多價格昂貴的試劑，使得總生產(chǎn)成本較高；d，最后一步環(huán)合用了甲苯作為溶劑，使得甲苯殘留遠大于ICH規(guī)定的界限，也影響了該品種的推廣和應用。
加拿大專利CA1287063的合成工藝路線可以采用如下過程表示 式1式2式3即先利用辛伐他汀酸制備辛伐他汀的銨鹽然后經(jīng)過環(huán)合反應得到辛伐他汀。其中，制備銨鹽的具體過程為向辛伐他汀酸的乙酸乙酯溶液中加入甲醇，控溫在25～30℃，按1∶3滴加濃氨水甲醇溶液，析出晶體后，靜置30min，繼續(xù)滴加濃氨水甲醇溶液，濃氨水甲醇溶液加完后，1小時內(nèi)降溫至-10℃，在-10℃溫度下100rpm攪拌2h，過濾，用3∶5乙酸乙酯甲醇溶液洗晶，40℃真空干燥2h，得辛伐他汀銨鹽。
在國內(nèi)生產(chǎn)辛伐他汀的工藝有部分是采用該專利的合成路線，但是在上述銨鹽制備時，該步的收率很低，且操作復雜，主要原因是在滴加氨水時辛伐他汀酸有部分環(huán)合，不能全部成銨鹽；同時是在醇水里結(jié)晶析出，銨鹽析出不完全；另外該步反應采用乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶劑，溶劑無法回收，沒有成本優(yōu)勢和不利于環(huán)境保護。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種辛伐他汀銨鹽的制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)中銨鹽制備環(huán)節(jié)產(chǎn)率低下的問題。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的1)、將辛伐他汀酸溶解在良性溶劑中，攪拌；2)、通入氨氣，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，攪拌；3)、濃縮，待有晶體析出后停止?jié)饪s，攪拌；4)、過濾，并用與步驟1)中相同的良性溶劑洗晶，得濕品；5)、真空干燥得辛伐他汀銨鹽。
在上述步驟1)、2)、3)中攪拌都是在-15℃-15℃下進行。
在上述步驟1)、4)中良性溶劑為碳鏈為1-5的醇類溶劑、DMF、乙酸乙脂、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一種。
在上述步驟3)中濃縮為減壓濃縮。
在上述步驟5)中真空干燥的溫度為15℃-50℃。
該工藝先將辛伐他汀酸溶解在良性溶劑中，然后通入氨氣，檢測PH值為堿性即可，反應時間短、操作簡單，反應完全，且反應無環(huán)合等副反應，通過濃縮結(jié)晶，殘留在溶劑中的產(chǎn)物少，反應收率高。
具體實施例實施例一將辛伐他汀酸(式1所示化合物)8g溶解在120ml甲醇溶液中，0℃下200rpm攪拌，通入氨氣約5分鐘，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，攪拌10min，待穩(wěn)定后攪拌半小時，35度以下減壓濃縮，有晶體析出后停止?jié)饪s，0℃下攪拌2h，過濾，用甲醇溶液洗晶。得白色濕品10.76g，35℃真空干燥得辛伐他汀銨鹽(式2所示化合物)8.04g，收率96.9％。
本方法可以利用如下過程表示。
式1式2實施例二將化合物1(辛伐他汀酸)8g溶解在100ml乙醇溶液中，-15℃攪拌，通入氨氣約5分鐘，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，-15℃攪拌5～10min，待穩(wěn)定后攪拌半小時，然后在50度以下減壓濃縮，有晶體析出后停止?jié)饪s，-15℃攪拌1h，過濾，用10ml乙醇溶液洗晶。得白色濕品12.54g，15℃真空干燥得辛伐他汀銨鹽8.10g，收率97.6％。
實施例三將化合物1(辛伐他汀酸)10g溶解在120ml氯仿溶液中，15℃攪拌，通入氨氣約10分鐘，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，15℃攪拌5～10min，待穩(wěn)定后攪拌半小時，然后在60度左右減壓濃縮，有晶體析出后停止?jié)饪s，15℃攪拌2h后，過濾，用10ml冰的氯仿溶液洗晶。得白色濕品14.45g，50℃真空干燥得辛伐他汀銨鹽9.91g，收率95.5％。
實施例四將化合物1(辛伐他汀酸)8g溶解在120ml甲醇溶液中，-10℃下攪拌，緩慢通入氨氣約5-10分鐘，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，-10℃下攪拌5～10min，待穩(wěn)定后攪拌半小時，然后在35度以下減壓濃縮，有晶體析出后停止?jié)饪s，-10℃下攪拌1h后放置在-10℃冰箱內(nèi)過夜，第二天過濾(采用壓濾)，用10ml冰凍后的甲醇溶液洗晶。得白色濕品10.63g，35℃真空干燥得辛伐他汀銨鹽8.16g，收率98.3％。
實施例五本實施例是試驗不同溫度攪拌對收率影響的實施例。
將化合物1(辛伐他汀酸)3100g溶解在3600ml氯仿溶液中，分A、B、C三組，每組分別取100℃、85℃、65℃、50℃、30℃、15℃、0℃、-15℃、-20℃、-30℃溫度攪拌，通入氨氣約10分鐘，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，去與前相應溫度攪拌5～10min，待穩(wěn)定后攪拌半小時，然后在60度左右減壓濃縮，有晶體析出后停止?jié)饪s，攪拌2h后，過濾，用10ml冰的氯仿溶液洗晶。得白色濕品若干，50℃真空干燥得辛伐他汀銨鹽，測定收率。

實施例六本實施例是原有辛伐他汀的制備方法的實施例，在本申請文件中的目的是為了對比本發(fā)明的效果而設(shè)置。
向辛伐他汀酸8g的乙酸乙酯溶液約200ml中加入45ml甲醇，控溫在25～30℃，60min中滴加1∶3濃氨水甲醇溶液15ml，析出晶體后，靜置30min，繼續(xù)滴加濃氨水甲醇溶液，濃氨水甲醇溶液加完后，60min降溫至-10℃，在-10℃溫度下100rpm攪拌2h，過濾，用3∶5乙酸乙酯甲醇溶液8ml洗晶，濕品重12.5g，40真空干燥2h，得辛伐他汀銨鹽7.1g，收率85％。
本工藝最重要改進是將原工藝的滴加氨水改為通入氨氣，使反應無環(huán)合等副反應；雖然，本發(fā)明的名稱和實施例都是以辛伐他汀為例介紹銨鹽的制備工藝，但實際中通式為式4的銨鹽的制備也是應該落入本發(fā)明的保護范圍。通式為式4的銨鹽通過環(huán)合反應即可得通式為式5所示得他汀類化合物。
式4式5式中R1，R2，R3，R4＝H、OH、鹵素或烷基、芳香基及其衍生物。所述良性反應溶劑保護范圍包括碳鏈為1-5的醇類溶劑，THF，DMF，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，丙酮等有機溶劑。反應溫度范圍為-20℃～50℃。
權(quán)利要求
1.一種辛伐他汀銨鹽的制備方法，其包括如下步驟1)、將辛伐他汀酸溶解在良性溶劑中，攪拌；2)、通入氨氣，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，攪拌；3)、濃縮，待有晶體析出后停止?jié)饪s，攪拌；4)、過濾，并用與步驟1)中相同的良性溶劑洗晶，得濕品；5)、真空干燥得辛伐他汀銨鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀銨鹽的制備方法，其特征在于，在上述步驟1)、2)、3)中攪拌都是在-15℃-15℃下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛伐他汀銨鹽的制備方法，其特征在于，在上述步驟1)、4)中良性溶劑為碳鏈為1-5的醇類溶劑、DMF、乙酸乙脂、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛伐他汀銨鹽的制備方法，其特征在于，在上述步驟3)中濃縮為減壓濃縮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛伐他汀銨鹽的制備方法，其特征在于，在上述步驟5)中干燥的溫度為15℃-50℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種他汀類藥物銨鹽的制備方法，特別涉及一種辛伐他汀銨鹽的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的1).將辛伐他汀酸溶解在良性溶劑中，攪拌；2).緩慢通入氨氣，檢測PH值為堿性，停止通氨氣，攪拌；3).濃縮，待有晶體析出后停止?jié)饪s，攪拌；4).過濾，并用與步驟1)中相同的良性溶劑洗晶，得濕品；5).真空干燥得辛伐他汀銨鹽。該工藝先將辛伐他汀酸溶解在良性溶劑中，然后通入氨氣，檢測pH值為堿性即可，反應時間短、操作簡單，反應完全，且反應無環(huán)合等副反應，通過濃縮結(jié)晶，殘留在溶劑中的產(chǎn)物少，反應收率高。
文檔編號C07C67/00GK1951901SQ200610123019
公開日2007年4月25日 申請日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者張晶, 馮軍, 汪華, 毛文金, 白俊杰, 周躍 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司