專(zhuān)利名稱(chēng)：新的三環(huán)螺吡咯烷的制作方法
本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱(chēng)新的三環(huán)螺哌啶或螺吡咯烷；申請(qǐng)?zhí)?3819146.6；申請(qǐng)日2003年7月7日)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、含該化合物的藥物組合物以及其治療用途。
在各類(lèi)疾病和病癥(包括哮喘和應(yīng)變性疾病以及自身免疫病理(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和動(dòng)脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應(yīng)中，趨化因子起著重要的作用。這些小分泌性分子是一個(gè)日益增長(zhǎng)的8-14kDa蛋白質(zhì)超家族的成員，其特征為保守的四個(gè)半胱氨酸基序?？蓪⑦@個(gè)趨化因子超家族主要分為呈現(xiàn)特性結(jié)構(gòu)基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-X)和Cys-Cys(C-C)家族。根據(jù)在NH-附近的半胱氨酸殘基對(duì)之間插入的單個(gè)氨基酸和序列類(lèi)似性來(lái)區(qū)分這兩個(gè)家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學(xué)引誘物和活化劑。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞核淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的有效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的)、嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白和巨嗜細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導(dǎo)，其中將這些受體稱(chēng)為CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所有這些受體代表藥物研制的好的靶標(biāo)。
因此本發(fā)明提供了下式的化合物
其中m為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或磺酰氨基(-SO2NH2)；或者X表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，且Y表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X和Y一起表示基團(tuán)-CH＝C(CH3)-或-C(CH3)＝CH-，且Z表示化學(xué)鍵、-O-、-NH-或-CH2-，條件是任何時(shí)候X、Y和Z中只有一個(gè)可以表示化學(xué)鍵且條件是X和Y不同時(shí)表示-O-或-C(O)-；n為0、1或2；各R2獨(dú)立地表示鹵素或C1-C6烷基；q為0或1；R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基；t為0、1或2；各R9獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、或C1-C6烷基，各基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代羧基和C1-C6烷氧基羰基；R10表示基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R13，或R10表示基團(tuán)-NR14R15或-O-R16；
R11和R12各獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，并任選還包含橋連基，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基和C1-C6鹵代烷基取代基取代，(iii)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、氨基(-NH2)、羥基、C1-C6鹵代烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基以及任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子并任選還包含橋連基的3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基取代，或(iv)C1-C6烷基磺?；?，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子并且其任選與苯環(huán)稠合以形成8-至11-員環(huán)體系，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基取代鹵素、羥基、酰胺基(-CONH2)、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、苯基，、鹵代苯基、苯基羰基、苯基羰基氧基和羥基二苯基甲基；R12a表示氫原子或C1-C6烷基；R13表示C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選如上述R10定義中被取代，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子，該雜環(huán)環(huán)任選被至少一個(gè)羥基取代；并且R16表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6烷基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選如上述R10定義中被取代；或其可藥用鹽或溶劑合物。
在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，除非另有說(shuō)明，烷基或鏈烯基取代基或取代基中的烷基部分可為線(xiàn)性或支鏈的。在二-烷基氨基或二-烷基氨基羰基取代基中的烷基部分可相同或不同。鹵代烷基或鹵代苯基取代基將包含至少一個(gè)鹵素原子，如1、2、3或4個(gè)鹵素原子。羥基烷基取代基可包含一或多個(gè)羥基但優(yōu)選地包含一或兩個(gè)羥基。在被R2取代的環(huán)中，R2可連接至任何合適的環(huán)碳原子包括(CH2)q的碳原子上。當(dāng)R11和R12或R14和R15表示4-至7-員飽和的雜環(huán)，應(yīng)該理解為該雜環(huán)只包含兩個(gè)環(huán)雜原子R11和R12或R14和R15連接的氮原子以及任選地氮、氧或硫環(huán)原子。在R10(或R14、R15或R16)的定義中，應(yīng)該注意的是飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系可具有脂環(huán)族或芳香性質(zhì)。類(lèi)似地，在R11或R12的定義中，3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)任選包含至少一個(gè)環(huán)雜原子可具有脂環(huán)族或芳香性質(zhì)。不飽和的環(huán)體系將為部分或全部不飽和的。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，m為0或1。
各R1獨(dú)立地表示鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、羥基、C1-C6、優(yōu)選地C1-C4、烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)或磺酰氨基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，各R1獨(dú)立地表示鹵素、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基或C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基。
在另一種實(shí)施方案中，各R1獨(dú)立地表示氟、氯、甲基或三氟甲基。
特別值得關(guān)注的X和Y的組合包括下述的任何一或多種
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X和Y具有下面表示的含義
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Z表示化學(xué)鍵、-O-或-CH2-。
特別值得關(guān)注的X、Y和Z的組合包括下述的任何一或多種
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X、Y和Z具有下面表示的含義
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，X、Y和Z具有下面表示的含義
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X、Y和Z具有下述含義
各R2獨(dú)立地表示鹵素(如氯、氟、溴或碘)或C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，n為1且R2表示鹵素，尤其是氟。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R3表示-NHC(O)R10。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R3表示-C(O)NR11R12。
R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或甲基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R7各表示氫原子且R8表示甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各表示氫原子。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，t為0、1或2。
各R9獨(dú)立地表示鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、羥基、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或正丁氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、或C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任選被至少一個(gè)(如一、二或三個(gè)取代基)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羧基和C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或正丁氧基羰基)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，各R9獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基或C1-C6優(yōu)選地C1-C4，烷基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，各R9獨(dú)立地表示鹵素、羥基、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基或三氟甲基。
相對(duì)于或者氧原子或基團(tuán)R3結(jié)合的碳原子而言，R9優(yōu)選地結(jié)合至位于對(duì)位位置的碳原子，如下面所示的部分結(jié)構(gòu)的中的星號(hào)位置
R10可表示基團(tuán)C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C2-C6優(yōu)選地C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或包含至少一個(gè)(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)(即各引述的基團(tuán)和環(huán)體系)可任選被一或多個(gè)(如1、2、3或4個(gè))取代基取代，取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R13。
R10中的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系可為單環(huán)或多環(huán)(如二環(huán))，其實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異_唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何兩種或多種基團(tuán)的組合。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R10表示基團(tuán)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或包含至少一個(gè)(如一或兩個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)(即各引述的基團(tuán)以及環(huán)體系)可任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4，烷硫基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R13。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R10表示基團(tuán)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基，各基團(tuán)任選被一或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基以及C1-C6優(yōu)選地C1-C4，烷氧基。
在另一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，R10表示C1-C6烷基、環(huán)戊基或苯基。
或者，R10可表示基團(tuán)-NR14R15或-O-R16。
R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基磺酰基(如甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；惗』酋；?、叔丁基磺?；?、正戊基磺?；蛘夯酋；?，苯基或包含至少一個(gè)(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)(即包括環(huán)體系的各引述基團(tuán))任選被如R10定義中被取代(即，任選被一或多個(gè)(如1、2、3或4個(gè))取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R13)，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子(如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基或硫嗎啉基)，該雜環(huán)環(huán)任選被至少一個(gè)羥基(如一或兩個(gè)羥基)取代。
在R14或R15中，飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系可為單環(huán)或多環(huán)(如二環(huán))，其實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異_唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何兩種或多種的組合。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基，各基團(tuán)任選如上述R10定義中被取代，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成5-至6-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該雜環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子，該雜環(huán)環(huán)任選被至少一個(gè)羥基取代。
在另外的實(shí)施方案中，R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基磺?；?，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成5-至6-員飽和的雜環(huán)環(huán)，其任選被至少一個(gè)羥基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子或甲基磺?；?，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成任選被一個(gè)羥基取代的吡咯烷基或哌啶基環(huán)。
R16表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、苯基或包含至少一個(gè)(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)(即，包括環(huán)體系在內(nèi)的各引述的基團(tuán))任選如上述R10定義中被取代(即，任選被一或多個(gè)(如1、2、3或4個(gè))取代基取代，取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4、烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基以及-NHC(O)-R13)。
在R16中，飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系可為單環(huán)的或多環(huán)的(如二環(huán))，其實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異_唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何兩種或多種的組合。
R11和R12各獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)，并任選還包含橋連基(其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、四唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基以及任何兩種或多種的組合)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)取代基取代，所述的取代基(如一、二或三個(gè)取代基獨(dú)立地)選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、C1-C6優(yōu)選地C1-C5烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4羥基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)，
(iii)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)取代基取代，(如1、2、3或4個(gè)取代基獨(dú)立地)選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氨基(-NH2)、羥基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、羧基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)以及任選包含至少一個(gè)(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子并任選還包含橋連基的3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)(其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、四唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基以及任何兩個(gè)和多個(gè)的組合)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二和三個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地)選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、氧代(＝O)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4羥基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)，或(iv)C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基磺?；?如甲基磺?；蛞一酋；?，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基)并任選與苯環(huán)稠合以形成8-至11-員環(huán)體系(如二氫異喹啉基或二氫異吲哚基)，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二、三或四個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地)選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、酰胺基(-CONH2)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4羥基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基氨基(如甲基氨基或乙基氨基)、二-C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基氨基(如二甲基氨基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、C1-C6、優(yōu)選地C1-C4烷基氨基羰基(如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基)、二-C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基氨基羰基(如二甲基氨基羰基)、苯基、鹵代苯基(如氟苯基或氯苯基)、苯基羰基、苯基羰基氧基和羥基二苯基甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R11和/或R12表示3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選包含至少一個(gè)環(huán)雜原子(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧和硫并任選還包含橋連基，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二和三個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地)選自羥基、C1-C6優(yōu)選地C1-C5烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基或正己基)以及C1-C6優(yōu)選地C1-C4羥基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11和/或R12表示3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包含至少一個(gè)環(huán)氮原子并任選還包含橋連基(具體地，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基、吡咯烷基以及四唑基)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二和三個(gè)取代基獨(dú)立地)選自羥基、C1-C5烷基和C1-C2羥基烷基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R11和/或R12表示C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)取代基取代(如1、2、3或4個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地)選自氨基、羥基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)以及任選包含至少一個(gè)環(huán)雜原子(如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子，獨(dú)立地)選自氮和氧并任選還包含橋連基的3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二和三個(gè)取代基獨(dú)立地)選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、氧代、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4羥基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R11和/或R12表示C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)取代基取代(如1、2、3或4個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地)選自氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基氨基和3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包括一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的環(huán)雜原子并任選還包含橋連基(尤其是環(huán)丙基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基或四氫呋喃基)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二和三個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地)選自氧代(如以形成2，5-二氧代咪唑烷基環(huán))和C1-C2烷基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R11和R12與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基)并任選與苯環(huán)稠合以形成8-至11-員環(huán)體系(如二氫異喹啉基或二氫異吲哚基)，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被至少一個(gè)取代基取代(如一、二、三或四個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地)選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、酰胺基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4羥基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、二-C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基氨基(如二甲基氨基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、二-C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基氨基羰基(如二甲基氨基羰基)、苯基、鹵代苯基(如氟苯基或氯苯基)、苯基羰基氧基以及羥基二苯基甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R11和R12與其相連的氮原子一起形成5-至6-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子并且其任選與苯環(huán)稠合以形成9-至10-員環(huán)體系，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氟、羥基、酰胺基、C1-C2烷基、C1-C2羥基烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2鹵代烷基、二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基羰基氨基、二-C1-C2烷基氨基羰基、苯基、氯苯基、苯基羰基氧基和羥基二苯基甲基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R11和R12與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)或環(huán)體系，選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫異喹啉基和二氫異吲哚基，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟、羥基、酰胺基、甲基、羥基甲基、2-羥基乙基、甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基羰基、苯基、氯苯基、苯基羰基氧基和羥基二苯基甲基。
R12a表示氫原子或C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R12a表示氫原子或甲基。
R13表示C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中各R1獨(dú)立地表示鹵素或C1-C6烷基；或者X和Y之一表示化學(xué)鍵且X和Y中另一個(gè)表示氧原子且Z表示-CH2-，或X表示-CH2-，Y表示氧原子且Z表示化學(xué)鍵；R4、R5、R6和R7各表示氫原子且R8表示氫原子或C1-C6烷基；t為1或2；且各R9獨(dú)立地表示羥基(如相對(duì)于R3在對(duì)位位置)或鹵素(如或者相對(duì)于R3在對(duì)位位置或相對(duì)于-O-在對(duì)位位置)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中m為0或1；各R1獨(dú)立地表示氟、氯、甲基或三氟甲基；或者X表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-且Y表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X且Y一起表示基團(tuán)-CH＝C(CH3)-，且Z表示化學(xué)鍵、-O-或-CH2-，條件是任何時(shí)候X、Y和Z中只有一個(gè)可以表示化學(xué)鍵且條件是X且Y不同時(shí)表示-O-或-C(O)-；n為0或1；R2表示氟；q為0或1；R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或甲基；t為0、1或2；各R9獨(dú)立地表示鹵素、羥基、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基或三氟甲基；R10表示甲基、環(huán)戊基、苯基或基團(tuán)-NR14R15；R11和R12各獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包含至少一個(gè)環(huán)氮原子并任選還包含橋連基，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自羥基、C1-C5烷基和C1-C2羥基烷基佛如取代基取代，(iii)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基氨基和3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包括一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的環(huán)雜原子并任選還包含橋連基，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自氧代和C1-C2烷基的取代基取代，或(iv)甲基磺酰基，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成5-至6-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子并且其任選與苯環(huán)稠合以形成9-至10-員環(huán)體系，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氟、羥基、酰胺基、C1-C2烷基、C1-C2羥基烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2鹵代烷基、二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基羰基氨基、二-C1-C2烷基氨基羰基、苯基、氯苯基、苯基羰基氧基和羥基二苯基甲基；R12a表示氫原子或甲基；以及R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基磺?；?，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成任選被至少一個(gè)羥基取代的5-至6-員飽和的雜環(huán)環(huán)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中m為0或1；R1表示鹵素；或者X表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-且Y表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X且Y一起表示基團(tuán)-CH＝C(CH3)-，且Z表示化學(xué)鍵、-O-或-CH2-，條件是任何時(shí)候X、Y和Z中只有一個(gè)表示化學(xué)鍵且條件是X且Y不同時(shí)表示-O-或-C(O)-；n為0；q為0或1；R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或甲基；t為0或1；R9表示鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基；R10表示甲基；R11和R12各獨(dú)立地表示氫、甲基、環(huán)丙基、羥基乙基或氨基乙基，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成嗎啉基，或形成被羥基取代的哌啶基；以及
R12a表示氫原子。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺，N-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-甲氧基苯甲酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺，N-(2{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]苯基)乙酰胺，N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-環(huán)丙基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰胺，N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(2，3-二氫-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-1′H-螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺，N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺(三氟乙酸鹽)，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺，N-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(三氟乙酸鹽)，3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇，3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(嗎啉-4-基羰基)苯酚，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H、3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)哌啶-4-醇，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基)苯酚，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇，N-[4-羥基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯基]乙酰胺，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-基苯甲酸酯，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，(3S)-1-[4-羥基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-醇，(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇，4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)，(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-基]乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基]}-4-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-醇，2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-{[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]羰基}-5-甲基苯氧基)丙-2-醇，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-醇，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-羥基苯甲酰胺，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚，N-[2-(乙?；被?乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，(3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺，(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酰胺，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)脲三氟乙酸鹽，N-{[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)氨基]羰基}甲烷磺酰胺三氟乙酸鹽，(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽，(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽，
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-4-甲基異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽，(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-甲基異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S))-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)，(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸鹽，N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(5-甲基-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(5-氯-4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽，(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽，(3S)-1-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽，(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-氟苯甲酸鹽酸鹽，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-氟苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽，甲基4-(乙?；被?-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸鹽，4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基丙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)戊基-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺，N-(叔丁基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2，3-二羥基丙基)-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)絲氨酸酯，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-[5-(1，1-二甲基丙基)-2-羥基苯基]-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[3-(1-羥基乙基)苯基]苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺，N-[(1R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺，4-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)苯甲酰胺，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-苯基哌啶-4-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-N，N-二甲基脯氨酸酰胺，甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-羥基脯氨酸酯，
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-3-醇，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫嗎啉-4-基羰基)苯酚，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-3-醇，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-丙基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N，N-二異丁基苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基羰基)苯酚，N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-苯基苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-({(2R)-2-[羥基(二苯基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)苯酚，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，4-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-苯基哌啶-4-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚，1-(2-{[(25)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-N，N-二甲基脯氨酸酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)己基-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺，甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-羥基脯氨酸酯，(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)哌啶-3-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫嗎啉-4-基羰基)苯酚，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-3-醇，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-丙基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N，N-二異丁基苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基羰基)苯酚，N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，2-{[(2S))-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基丙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)戊基-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2，3-二羥基丙基)-4-羥基苯甲酰胺，甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?絲氨酸酯，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[3-(1-羥基乙基)苯基]苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺，N-[(1R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)苯甲酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-羧酰胺三氟乙酸鹽，1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸鹽，2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)，2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽，2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽，
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚三氟乙酸鹽，N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯，2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)，(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇，3-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚，N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙氧基]-4-羥基苯基}環(huán)戊烷羧酰胺，N-{5-氯-2-[3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙氧基]-4-羥基苯基}環(huán)戊烷羧酰胺，N-{5-氯-4-羥基-2-[2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲，N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲，N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲，N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲，N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲，N-(4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3N-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲，以及任何一種化合物的可藥用鹽以及其溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種制備如上定義的式(I)的化合物或可藥用鹽或溶劑合物的方法，所述的方法包括，(a)將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定義；或者(b)將下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義，在合適的堿的存在下與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R3、t和R9如式(I)中定義；或者(c)當(dāng)R3表示-NHC(O)R10的時(shí)候，將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中L1表示離去基(如羥基或鹵原子如氯)且R10如式(I)中定義；或(d)當(dāng)R3表示-C(O)NR11R12的時(shí)候，將下式的化合物
其中L2表示離去基(如羥基或鹵原子如氯)和m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定義，與式(IX)NHR11R12的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R11和R12如式(I)中定義；或(e)當(dāng)R3表示-NHC(O)R10的時(shí)候，R10表示-NR14R15且R14和R15都表示氫，將如(c)中定義的式(VI)的化合物與氰酸鉀進(jìn)行反應(yīng)；并任選地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后形成可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的方法可方便地在溶劑，如有機(jī)溶劑如醇(如甲醇或乙醇)、烴(如甲苯)或四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中在一定的溫度下，例如，0℃或高于如從0、5、10、15或20℃～100、110或120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
一些式(II)的化合物是新的。因此，本發(fā)明還提供了下式表示的中間體化合物 其中R1a選自氟、氯、甲基和三氟甲基；s為1或2；q為0或1；w為0或1；且R2a為氟。
式(IIA)的化合物的具體的實(shí)例包括5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶] 5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
5-氯-3′-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶] 5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷] 以及6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶] 其他的式(II)的化合物和式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物或者是商業(yè)可得的，文獻(xiàn)上已知的或可利用已知的技術(shù)進(jìn)行制備。
例如，式(II)的化合物其中m為1，R1為氯或氟，n為0，q為1，X和Y中之一表示化學(xué)鍵且X和Y中另一個(gè)表示氧原子且Z表示CH2，可根據(jù)下述反應(yīng)流程進(jìn)行制備，其中DMF表示二甲基甲酰胺，EtOH表示乙醇，DME表示1，2-二甲氧基乙烷，i-Pr表示異丙基，THF表示四氫呋喃，KOtBu表示叔丁醇鉀且HOAc表示乙酸

式(II)的化合物其中m為1，R1為氯，n為0，q為1，X表示CH2，Y表示氧原子且Z表示化學(xué)鍵，可根據(jù)下述反應(yīng)流程進(jìn)行制備，其中THF表示四氫呋喃
式(II)的化合物其中m為1，R1為氯，n為0，q為0，X和Y中之一表示化學(xué)鍵且X和Y中另一個(gè)表示氧原子且Z表示CH2，可根據(jù)下述反應(yīng)流程進(jìn)行制備，其中DMF表示二甲基甲酰胺且EtOH表示乙醇 式(II)的化合物，其中m為1，R1為甲基，n為0，q為1，X和Y中之一表示化學(xué)鍵且X和Y中另一個(gè)表示氧原子且Z表示CH2，可根據(jù)下述反應(yīng)流程進(jìn)行制備，其中DMSO表示二甲基亞砜
上述的反應(yīng)流程(C)、(D)和(H)是新的。
因此，本發(fā)明還提供了一種制備如上定義的其中s為1的式(IIA)的化合物的方法，所述的方法包括將下式的化合物 其中L1表示合適的離去基(如吸電子基團(tuán)如鹵原子)或烷氧基，尤其是甲氧基，L2表示合適的離去基如鹵原子且R1a如式(IIA)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R20表示保護(hù)基如芐基或基團(tuán)-C(O)-O-R21其中R21表示烷基(如C1-C6烷基，尤其是叔丁基)或芳基(如苯基)且q、w和R2a如式(IIA)中定義以形成下式的化合物
然后經(jīng)環(huán)化反應(yīng)并且然后去除保護(hù)基R20。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到在本發(fā)明的方法中實(shí)際中的一些官能團(tuán)如羥基或氨基可能需要利用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。因此式(I)的化合物的制備在適當(dāng)?shù)碾A段可能涉及一或多個(gè)保護(hù)基的去除。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rdedition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有記載。
上述式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或溶劑合物，優(yōu)選地酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸酯、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)的化合能以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解為本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體的(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和其包括消旋體的混合物的用途?；プ儺悩?gòu)體以及其混合物的用途也構(gòu)成了本發(fā)明的一方面。對(duì)映體純的形式尤其是需要的。
式(I)的化合物具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(尤其是MIP-1α趨化因子受體)活性的調(diào)節(jié)劑，并可用于治療自身免疫性、炎性、增生性以及過(guò)度增生性疾病以及免疫調(diào)節(jié)的疾病包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
這些疾病實(shí)例為(1)(呼吸道)氣道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)??；農(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；鼻息肉病；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性片劑皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，其在遠(yuǎn)離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(其它組織或疾病)多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病、紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡(systemic lupus)、全身性紅斑狼瘡(erythematosus)、橋本甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、如瘤型麻風(fēng)、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癲；(6)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主?。缓?或(7)癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和鱗片肉瘤；(8)其中血管發(fā)生與升高的趨化因子水平相關(guān)的疾?。灰约?9)囊腫性纖維化、中風(fēng)以及心臟、腦、四肢中的再灌注損傷以及膿血癥。
因此，本發(fā)明提供了如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物在治療中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)″治療″也包括″預(yù)防″除非有相反的特定的指出。術(shù)語(yǔ)″治療的″以及″治療地″也應(yīng)該作相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明還提供了一種治療炎性疾病的方法，所述的方法包括對(duì)需要治療的病人施用治療有效量的如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療氣道疾病的方法，所述的方法包括對(duì)需要治療的病人施用治療有效量的如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物。
針對(duì)上述治療用途，施用的劑量將，理所當(dāng)然地隨使用地化合物、給藥方式、期望的治療以及表征的疾病而變化。式(I)化合物的日劑量的范圍為0.001mg/kg～30mg/kg。
式(I)的化合物和其可藥用鹽以及溶劑合物可以其自身使用但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)聯(lián)合可藥用佐劑、稀釋劑或載體。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，更優(yōu)選地0.10～70％w，并且甚至更優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，所述的方法包括將如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混和。
藥物組合物可以如，乳劑、溶液、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑的形式進(jìn)行局部給藥(如對(duì)皮膚或?qū)Ψ魏?或氣道)；或以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒如經(jīng)口服進(jìn)行全身給藥；或以溶液或混懸液的形式進(jìn)行腸胃外給藥；或進(jìn)行皮下給藥；或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥；或透皮給藥。
下面本發(fā)明將參考下述說(shuō)明性實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的解釋?zhuān)渲?H NMR波譜在Varian Unity Inova 400上測(cè)定。中央溶劑峰氯仿-d(δH7.27ppm)、丙酮-d6(δH2.05ppm)、DMSO-d6(δH2.50ppm)，或甲醇-d4(δH4.87ppm)用作內(nèi)標(biāo)。低分辨率質(zhì)譜以及精確的質(zhì)量測(cè)定利用裝配有APCI/ESI離子化室的Hewlett-Packard 1100LC-MS system進(jìn)行記錄。
所有的溶劑以及商業(yè)試劑是實(shí)驗(yàn)室級(jí)的并且接受后直接使用。
化合物使用的命名利用ACD/IUPAC Name Pro產(chǎn)生。
實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)或術(shù)語(yǔ)具有下述含義BuLi丁基鋰DCM二氯甲烷DEAD二乙基偶氮二羧酸酯DMAP4-二甲基氨基吡啶DME1，2-二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Et2O乙醚
EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HOAc乙酸KotBu叔丁醇鉀MeCN乙腈MeOH甲醇NMP1-甲基-2-吡咯烷酮TEA三乙基胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TMSCl氯三甲基甲硅烷SELECTFLUORTM氟化試劑(Aldrich)化學(xué)名[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮_二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)]PS-碳二亞胺樹(shù)脂-結(jié)合的偶聯(lián)劑化學(xué)名稱(chēng)N-環(huán)己基碳二亞胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯實(shí)施例中間體化合物5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]方法A該化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.雜環(huán)的Chem.，1981，18，811-814中描述的方法進(jìn)行制備。
方法B i)1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯在20℃下，將叔丁醇鉀(31g)加入至三甲基锍_碘化物(60.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(250ml)中的攪拌懸浮液中。1小時(shí)后，在0℃下，用30分鐘將混合物分批加入至4-氧代-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯(50g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的攪拌溶液中。再攪拌2小時(shí)后，加入水(500ml)，并將混合物用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。將有機(jī)物用飽和的碳酸氫鈉溶液(250ml)洗滌，合并、在無(wú)水的硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，并減壓蒸發(fā)。將殘留的油用甲苯(100ml)共蒸得到固體的小標(biāo)題化合物(43.25g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.43-1.48(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.69(2H，s)，3.38-3.47(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)。
(ii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1-羧酸，1，1-二甲基酯在0℃氮?dú)鈿夥障?，?5分鐘將氯化異丙基鎂在四氫呋喃(2M，106.6ml)中的溶液滴加至2-溴-4-氯-1-氟苯(42.5g)在無(wú)水的四氫呋喃(250ml)中的攪拌溶液中。攪拌15分鐘后，加入1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(43.2g)在無(wú)水的四氫呋喃(50ml)中的溶液、溴化銅(I)二甲硫醚復(fù)合物(0.4g)。將混合物在40℃攪拌18小時(shí)，冷卻至20℃，用水(300ml)稀釋?zhuān)⒂檬宥』谆?2×300ml)萃取。將有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘留的油狀物溶解在1，2-二甲氧基丙烷(200ml)中。加入叔丁醇鉀(22.8g)，并將混合物在40℃攪拌16小時(shí)然后在50℃攪拌24小時(shí)。再加入叔丁醇鉀(5.7g)，并在50℃攪拌2小時(shí)然后在55℃攪拌4小時(shí)。加入水(500ml)，并將混合物用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。將有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到油狀的小標(biāo)題化合物(47.45g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9h，s)，1.67(2H，td)，1.85-1.93(2H，m)，2.94(2H，s)，3.39(2H，td)，3.65-3.80(2H，m)，6.67(1H，d)，7.06(1H，d)，7.10(1H，s)。
iii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]將濃鹽酸(23ml)加入5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1-羧酸，1，1-二甲基酯(46.43g)在四氫呋喃(230ml)中的溶液中。將混合物在50℃攪拌6小時(shí)，冷卻至20℃，用水(230ml)稀釋?zhuān)⒂檬宥』谆?2×230ml)萃取。加入50wt.％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)節(jié)至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×300ml)萃取。將有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘留的油狀物溶解在四氫呋喃(240ml)中，加入濃鹽酸(12ml)，并將混合物在20℃攪拌6小時(shí)。將沉淀的固體過(guò)濾并溶解在水(100ml)中。加入50wt.％氫氧化鈉溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取得到固體的標(biāo)題化合物(13.3g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.76(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.98-3.03(4H，m)，6.65(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，s)。
APCI-MSm/z 224/6[M+H]+中間體化合物5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]方法Ai)1′-芐基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]在氮?dú)夥障?，向鎂條(763mg)在乙醚(7mL)的攪拌的懸浮液中加入碘晶體、然后加入(0.4mL的2-(溴甲基)-1，4-二氟苯。將反應(yīng)混合物用高輕度的吹風(fēng)器啟動(dòng)，緩慢加入2-(溴甲基)-1，4-二氟苯5.0g，24.25mmol)的乙醚(7mL)溶液保持溫和的回流。加畢后將反應(yīng)混合物回流攪拌100分鐘，冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物中，劇烈攪拌下滴加1-芐基哌啶-4-酮(4.57g，24.25mmol)的乙醚(12mL)溶液。加畢后將反應(yīng)混合物室溫放置過(guò)夜。加入NH4Cl水溶液，并在室溫?cái)嚢柚敝了馔耆?，用乙醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到包含大量未知雜質(zhì)的中間體1-芐基-4-(2，5-二氟芐基)哌啶-4-醇(2.74g)。向NaH(55％，1.12g，26.0mmol)在甲苯(10mL)中的懸浮液中緩慢加入1-芐基-4-(2，5-二氟芐基)哌啶-4-醇的甲苯(15mL)溶液。加畢后將反應(yīng)混合物在110℃攪拌(在預(yù)熱的油浴中)，5分鐘后，加入DMF(9mL)并繼續(xù)在回流溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.26(m，5H)；6.88-6.76(m，2H)；6.67(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.59(s，2H)；2.99(s，2H)；2.68-2.47(m，4H)；2.03-1.94(m，2H)；1.86-1.76(m，2H)。
APCI-MSm/z 298(MH+)。
(ii)5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]將氯甲酸乙基酯(65.6mg，0.604mmol)加入至1′-芐基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.504mmol)的甲苯(2mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲苯稀釋?zhuān)来斡肗aHCO3水溶液以及水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘留物溶解在乙醇(3.5mL)中，加入KOH水溶液(800mg，KOH溶在0.8mL水中)，并將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫，真空去除乙醇。將水層用Et2O萃取，將合并的醚層用3N鹽酸洗滌。加入NaOH水溶液調(diào)節(jié)合并的水層至pH10。將堿性溶液用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-55％CH3CN的水溶液，0.1％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(49mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ6.92-6.87(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.08-2.98(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.91-1.83(m，2H)；1.78-1.71(m，2H)。
APCI-MSm/z 208(MH+)。
方法B (i)4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯在30℃在氮?dú)夥障?，?0分鐘將異丙基鎂氯化物的四氫呋喃溶液(2M，130ml)滴加入2-溴-4-氟苯甲醚(34.2ml)在無(wú)水的四氫呋喃(400ml)中的攪拌的溶液中。在30℃攪拌16小時(shí)后，加入溴化銅(I)二甲硫醚復(fù)合物(0.4g)，然后加入1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(56.2g)的無(wú)水的四氫呋喃溶液(110ml)。在30℃攪拌3小時(shí)后，將溶液冷卻至20℃，用水(600ml)稀釋?zhuān)⒂檬宥』谆?600ml)萃取然后用乙酸乙酯(600ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到固體的粗制的小標(biāo)題化合物(86g)。
APCI-MSm/z 240[M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+(ii)5-氟螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]鹽酸鹽將氫溴酸(48％，60ml)加入到粗制的4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯的乙酸溶液(300ml)中。將混合物加熱回流5小時(shí)。再加入氫溴酸(48％，60ml)并繼續(xù)回流24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加到水(2l)中，并用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。加入50wt.％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)節(jié)至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(2l+1l)萃取。將有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘留的油狀物溶解在四氫呋喃(200ml)中，加入濃鹽酸(13ml)，并將溶液減壓蒸發(fā)。將殘留的固體從四氫呋喃/叔丁基甲基醚(4∶1，500ml)中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(20.0g，總產(chǎn)率31％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.86-1.98(2H，m)，2.03-2.07(2H，m)，3.05(2H，s)，3.16-3.27(4H，m)，6.61(1H，dd)，6.74(1H，dt)，6.81(1H，dd)。
APCI-MSm/z 208[M+H]+中間體化合物3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]該化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.Heterocyclic Chem.，1981，18，811-814中記載的方法進(jìn)行制備。
中間體化合物5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶] (i)6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷將氫化鈉(55％礦物油中懸浮物，1.57g，35mmol)用庚烷洗滌，在氮?dú)饬髦懈稍锊腋≡贒MSO(10ml)中。在氮?dú)夥障碌渭尤谆鵶ulfoxoniumiodide(4.8g，22mmol)的DMSO溶液(45ml)。攪拌20分鐘后，滴加1-芐基哌啶-4-酮(3.78g，20mmol)的溶液。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后傾入到冰(200g)上，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。將合并的萃取物用水(3×100ml)洗滌，并在硫酸鈉上干燥。真空去除溶劑。將殘留物溶解在乙醚中，過(guò)濾去除不溶物。蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油狀物(2.95g，73％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.2-7.4(m，5H)；3.57(s，2H)；2.5-2.7(m，4H)；1.85(m，2H)；1.55(m，2H)。
(ii)1-芐基-4-(2-氟-5-甲基芐基)哌啶-4-醇在-70℃氬氣氣氛下，向2-溴-1-氟-4-甲基苯(0.76g，4mmol)的THF(15ml)溶液中滴加n-BuLi溶液(1.6M的己烷溶液，2.5ml，4mmol)。將反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1小時(shí)，然后加入BF3·Et2O(0.5ml，4mmol)。在-70℃攪拌20分鐘后，滴加入6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(0.41g，2mmol在干燥THF(5ml)中的溶液。在-70℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用飽和的NH4Cl水溶液(20ml)終止。分層，將水層用THF萃取。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。真空去除溶劑。將乙醚(50ml)加入到殘留物中，然后加入2M HCl的Et2O溶液(5ml)。收集沉淀，用Et2O洗滌，并溶解在最小體積的甲醇(約5ml)中。加入水(50ml)，并加入2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10。將混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到褐色油狀物。
APCI-MSm/z 314[M+H]+(iii)1′-芐基-5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]向NaH(55％礦物油中的分散體，200mg，5mmol)在甲苯(10mL)中的懸浮液中緩慢加入粗制的1-芐基-4-(2-氟-5-甲基芐基)哌啶-4-醇的甲苯溶液(15mL)。加畢后，將反應(yīng)混合物加熱至110℃并攪拌5分鐘。加入DMF(9mL)，并在回流溫度下繼續(xù)攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入到水(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/正庚烷)得到小標(biāo)題化合物(240mg，41％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.2-7.4(m，5H)；6.8-6.9(m，2H)；6.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.54(s，2H)；2.91(s，2H)；2.4-2.7(m，4H)；2.24(s，3H)；1.92(m，2H)；1.78(m，2H)。
APCI-MSm/z 294[M+H]+(iv)5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]向1′-芐基-5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](0.12g，0.41mol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(87mg，0.61mmol)。將溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空去除溶劑。將殘留物溶解在甲醇(3ml)中，并將溶液在70℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用乙醚處理。過(guò)濾收集形成的沉淀，用乙醚洗滌，并溶解在甲醇(1ml)中。加入水(25ml)，并加入2M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至10。將混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取，并將合并的有機(jī)萃取物在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到褐色油狀物(64mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.95(s，1H)；6.90(d，J＝8Hz，1H)；6.64(d，J＝8Hz，1H)；3.11(m，2H)；2.95(s，2H)；2.85(m，2H)；2.26(s，3H)；1.88(m，2H)；1.72(m，2H)。
APCI-MSm/z 204[M+H]+中間體化合物5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](i)1-芐基-4-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]哌啶-4-醇在氬氣下，向Mg條(308mg)在Et2O(5mL)中的攪拌的懸浮液中加入碘晶體，然后加入0.3mL的2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯。將反應(yīng)用高強(qiáng)度吹風(fēng)器啟動(dòng)反應(yīng)，然后緩慢加入2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯(2.5g，9.73mmol)的Et2O(5mL)溶液(保持回流)。加畢后將反應(yīng)混合物回流50分鐘，冷卻至室溫。劇烈攪拌下緩慢加入1-芐基哌啶-4-酮(1.84g，9.73mmol)的Et2O(10mL)溶液。加畢后，將反應(yīng)混合物室溫放置50分鐘，加入飽和的NH4Cl水溶液，并在室溫下攪拌直至水解完成，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(720mg)。
APCI-MSm/z 368(MH+)。
(ii)1′-芐基-5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]室溫下，向NaH(55％)(127mg，2.91mmol)在甲苯(4mL)中的懸浮液中，緩慢加入1-芐基-4-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]哌啶-4(715mg，1.94mmol)的甲苯(5mL)溶液。加畢后將反應(yīng)混合物在110℃攪拌5分鐘，然后加入DMF(3mL)，并將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌40分鐘，冷卻至室溫，加入水(3mL)，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(380mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.23(m，6H)；6.82(d，J＝9.0Hz，1H)；3.60(s，2H)；3.02(s，2H)；2.70-2.45(m，4H)；2.00(m，2H)；1.85(m，2H)。
APCI-MSm/z 348(MH+)。
(iii)5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]向1′-芐基-5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](280mg，0.806mmol)的甲苯(3mL)溶液中，加入氯甲酸乙基酯(0.093mL，0.967mmol)。，并將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫，加入甲苯稀釋并依次用NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物溶解在乙醇((4mL)中，加入氫氧化鉀水溶液(1.14g KOH溶于1.2mL的水中)，并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，冷卻至室溫，真空去除乙醇。將水層用Et2O萃取，將合并的醚層用3N鹽酸洗滌。加入NaOH水溶液將合并的酸性層調(diào)節(jié)至pH10。將堿性溶液用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(156mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.29(s，1H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；3.10-3.00(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.94-1.86(m，2H)；1.82-1.74(m，2H)。
APCI-MSm/z 258(MH+)。
中間體化合物5-氯-3′-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
(i)叔丁基4-[(三甲基甲硅烷基1)氧基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯在氬氣下向叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10.13g，50.84mmol)的DMF溶液中加入TMSCl(7.74ml，61.27mmol)，然后加入Et3N(17ml)。將混合物在80℃攪拌過(guò)夜。將溶液冷卻至環(huán)境溫度并且然后用庚烷稀釋?zhuān)脻獾腘aHCO3水溶液和水洗滌。然后將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。硅膠層析純化(EtOAc∶石油醚40-60 1∶9)得到9.6g(69％)的油狀物，放置后固化。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ4.79(m，1H)；3.87(m，2H)；3,52(t，J＝5,8Hz，2H)；2.11(m，2H)；1.47(s，9H)；0.19(s，9H)。
APCI-MSm/z 272(M+H)+.
(ii)叔丁基3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯在氬氣下，向叔丁基4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(9.52g，35.07mmol)的CH3CN溶液中加入selectfluor試劑(13.7g，38.6mmol)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(1000ml)稀釋?zhuān)孟←}水、水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。硅膠層析純化(MeOH∶EtOAc，從0∶1至2∶98)得到5.35g(70％)油狀物，放置后固化。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ4.73-4.94(m，1H)，4.14-4.23(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)2.49-2.66(m，2H)，1.50(s，9H)APCI-MSm/z 218(M+H)+(iii)叔丁基4-(5-氯-2-氟芐基)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸酯向醚覆蓋的鎂屑中加入加入小量的2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯的乙醚溶液，并利用高強(qiáng)度吹風(fēng)機(jī)啟動(dòng)反應(yīng)。向回流的混合物中滴加剩余的溶液(150ml)保持回流狀態(tài)。在所有的溶液加入后，將混合物攪拌直至回流停止。緩慢加入叔丁基3-氟-4-氧代哌啶(piperidne)-1-羧酸酯的乙醚溶液(50ml)。將得到的混合物室溫再攪拌4秒，然后緩慢加入飽和的氯化銨水溶液(125m)終止反應(yīng)。用EtOAc(2×150mml)萃取，用鹽水、水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將得到的殘留物在硅膠上純化(庚烷-Et2O 4∶1-2∶1)得到1.61g(18％)小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ6.74(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10-7.14(m，1H)，4.85-5.02(m，1H)，3.78-3.88(m，2H)，3.50(m，2H)2.74(s，2H)，1.63-1.67(m，2H)，1.44(s，9H)APCI-MSm/z 362(M+H)+(iv)叔丁基5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯向NaH(60％礦物油中的分散體，1.38g，4.35mmol)的苯(30ml)懸浮液中加入叔丁基4-(5-氯-2-氟芐基)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸酯的苯溶液(50mml)，并將混合物加熱回流。加入DMF 20(mml)并繼續(xù)回流6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并傾入到水中，并用ETOAc萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。，并將殘留物經(jīng)SiO2層析純化(乙酸乙酯∶正庚烷)得到產(chǎn)物(10mg，26％)。
APCI-MS m/z 342[M+H]+(v)5-氯-3′-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]將叔丁基5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的DCM/TFA溶液(20ml，5∶2)室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除溶劑，將殘留物用EtOAc稀釋?zhuān)⒂蔑柡偷腘aHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(60mg)。
APCI-MS m/z 242[M+H]+中間體化合物4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]
(i)乙基1-芐基-4-(2-氟芐基)哌啶-4-羧酸酯將乙基1-芐基哌啶-4-羧酸酯(2.47g，10mmol)溶解在四氫呋喃(20mL)中并冷卻至-78℃。緩慢加入雙(三甲基甲硅烷基l)氨基鋰(11mL，1.0M的四氫呋喃溶液)，并攪拌30分鐘。緩慢加入2-氟-芐基溴(1.34mL，11mmol)的5mL四氫呋喃溶液。將得到的溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)用氯化銨(飽和的水溶液)終止，并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗制的物質(zhì)在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到2.7g(77％)無(wú)色油狀的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 356[MH+](ii)[1-芐基-4-(2-氟芐基)哌啶-4-基]甲醇將乙基1-芐基-4-(2-氟芐基)哌啶-4-羧酸酯(1.85g，5.2mmol)的乙醚攪拌溶液在冰/氯化鈉上冷卻。滴加氫化鋁鋰(5.8mL，1.0M，乙醚溶液)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物再在冰上冷卻，用水/氫氧化鈉(10％)終止，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出固體，并將有機(jī)層在硫酸二鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗制的物質(zhì)在硅膠上純化(二氯甲烷/乙醇)得到1.0g(61％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 314[MH+](iii)1′-芐基-4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]在氮?dú)夥障拢瑢浠c(350mg，7.0mmol，50％油分散體)用庚烷洗滌三次，并且然后溶解在四氫呋喃(50mL)中。加入[1-芐基-4-(2-氟芐基)哌啶-4-基]甲醇(1g，3.2mmol)的四氫呋喃溶液(30mL)，并將得到的混合物回流3小時(shí)。將冷卻的溶液在水和乙酸乙酯之間分配，并將有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并濃縮。將粗制的產(chǎn)物在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇)得到0.83g(89％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 294[MH+](iv)4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]將1′-芐基-4H-螺[色烯-3，4′-哌啶](800mg，2.7mmol)溶解在甲醇(100mL)中。加入乙酸(5mL)以及鈀-活性碳(催化量，10％)。在Parr設(shè)備中在35psi反應(yīng)18小時(shí)，然后過(guò)濾，蒸發(fā)并利用HPLC在C18純化(乙腈/水)得到500mg(92％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(1H，bs)；7.10-7.05(2H，m)；6.85(1H，dt)；6.76(1H，d)；3.93(2H，s)；3.15-3.01(4H，m)；2.71(2H，s)；1.66-1.51(4H，m)APCI-MSm/z 204[MH+]中間體化合物6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶] (i)1′-芐基-6-氯螺[色烯-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮將1-(5-氯-2-羥基苯基)乙酮(1.7g，10mmol)、1-芐基哌啶-4-酮(2.08g，11mmol)和吡咯烷(1.07g，15mmol)在甲醇(2ml)中的溶液在70℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到水(20ml)中，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機(jī)層用1N鹽酸(2×50ml)、2N氫氧化鈉水溶液(50ml)以及水洗滌。在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)溶劑得到橙色油狀的小標(biāo)題化合物(2.61g，77％)。
APCI-MSm/z 342[M+H]+(ii)1′-芐基-6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶]
在0℃下向攪拌的AlCl3(3.04g，22.8mmol)的二氯甲烷(75ml)懸浮液中，加入叔丁基胺-硼烷(1∶1)(3.98g，45.8mmol)，并繼續(xù)在該溫度下攪拌15分鐘以得到透明的溶液。滴加入1′-芐基-6-氯螺[色烯-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(2.61g，7.6mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)。繼續(xù)在0℃攪拌2小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加0.1N鹽酸終止反應(yīng)混合物。氣體停止放出后，分層。將有機(jī)層用0.1N HCl(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，并在硫酸鈉上干燥。真空去除溶劑得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(1.63g，65％)。
APCI-MSm/z 328[M+H]+(iii)6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶]鹽酸鹽將1′-芐基-6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶](1.63g，5.0mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(1.07g，7.5mmol)在甲苯(5ml)中的溶液加熱回流過(guò)夜。真空去除溶劑，將油狀的殘留物溶解在甲醇(10ml)中并加熱回流過(guò)夜。真空去除溶劑，并將殘留物用乙醚(50ml)處理。過(guò)濾收集白色的沉淀，用乙醚洗滌并干燥得到白色粉末的小標(biāo)題化合物(0.58g，49％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.07(d，J＝10.0Hz，2H)；7.63(d，J＝8.4Hz，1H)；3.2-3.5(m，4H)；2.77(t，J＝6.6Hz，2H)；1.9-2.2(m，4H)；1.88(t，J＝6.6Hz，2H)。
APCI-MSm/z 238[M+H]+中間體化合物6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](i)1′-芐基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮在-78℃在氮?dú)夥障?，?-溴-4-氯苯甲酸(2.35g，10.0mmol)的四氫呋喃(THF)(15mL)溶液中，緩慢加入1.6M的正丁基鋰的己烷溶液(Parham，W.E；Egberg，D.C；Sayed，Y.A；Thraikill，R.W；Keyser，G.E；William，M.N；Montgomery，M.C；Jones，L.D.，J.Org.Chem.，1976，41，2628-2633)(20mL，32.0mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3小時(shí)。然后在-78℃將1-芐基哌啶-4-酮(3.78g，20.0mmol)的THF溶液(10mL)緩慢加入到反應(yīng)混合物中。加完后，將反應(yīng)溫度升至室溫，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入到水(60mL)和乙醚(60mL)的混合物中，分層。將水層用乙醚(2×20mL)萃取。將水層用6M鹽酸酸化至pH2并煮沸1小時(shí)，冷卻至0℃，加入氫氧化鈉水溶液(NaOH)(6M)調(diào)節(jié)pH至10并快速用三氯甲烷(CHCl3)萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(1.22g)，并且對(duì)下一步驟而言具有足夠的純度。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)；7.51(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)；7.45-7.25(m，6H)；3.67(s，2H)；3.00(br.d；J＝9.4Hz，2H)；2.61(br.t，J＝11.2Hz，2H)；2.32(br，s，2H)；1.74(d，J＝12.2Hz，2H)。
APCI-MSm/z 328(MH+)。
(ii)1′-芐基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]在0℃向1′-芐基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(1.1g，3.35mmol)的THF(15mL)溶液中，緩慢加入1M硼烷溶液(Marxer，A；Rodriguez，H.R；McKenna，J.M；Tsai，H.M.，J.Org.Chem.，1975，40，1427-1430)complex inTHF(7mL，7.0mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物室溫保持30分鐘(min)，然后回流過(guò)夜，冷卻至0℃并緩慢加入6M鹽酸(HCl)(3.5mL)。將反應(yīng)混合物保持回流狀態(tài)5小時(shí)，冷卻至0℃，加入6M的NaOH水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至10，并將所有的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(900mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44-7.22(m，6H)；7.18(m，2H)；5.03(s，2H)；3.60(s，2H)2.87(br.d，J＝10.5Hz，2H)；2.45(br.t，J＝11.2Hz，2H)；2.00(br.s，2H)；1.79(d，J＝11.2Hz，2H)。
APCI-MSm/z 314(MH+)。
(iii)6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]在0℃，向1′-芐基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](850mg，2.7mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2)(8mL)溶液中，緩慢加入氯乙基氯甲酸酯(Yang，B.V；o′Rourke，D；Li，J.，Synlett，1993，195-196)(772mg，5.4mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，將殘留物溶解在甲醇(10mL)中并保持回流狀態(tài)40分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-6％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨(NH4OH))得到標(biāo)題化合物(170mg)，并回收1′-芐基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](200mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.29-7.21(m，3H)；5.00(s，2H)；2.99(m，4H)；1.90-181(m，2H)；1.70(m，2H)。
APCI-MSm/z 224(MH+)。
中間體化合物5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](iv)1′-芐基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮利用2-溴-5-氟苯甲酸(2.19g，10.0mmol)、1-芐基哌啶-4-酮(3.78g，20.0mmol)、正丁基鋰(n-BuLi)(20mL)和THF(20mL)按照上述(i)的描述進(jìn)行該反應(yīng)得到小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58-7.23(m，8H)；3.68(s，2H)；2.98(m，2H)；2.59(m，2H)；2.28(m，2H)；1.74(m，2H)。
APCI-MSm/z 312(MH+)。
(v)1′-芐基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]利用1′-芐基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(200mg，0.642mmol)、硼烷T(mén)HF復(fù)合物1M溶液(1,34mL，1.34mmol)和THF(3mL)按照上述(ii)的描述進(jìn)行該反應(yīng)得到小標(biāo)題化合物(148mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.27(m，5H)；7.08(dd，J＝4.8，8.3Hz，1H)；6.97(m，1H)；6.89(m，1H)；5.08(s，2H)；3.60(s，2H)；2.87(m，2H)；2.46(m，2H)；1.97(m，2H)；1.88(m，2H)。
APCI-MSm/z 298(MH+)。
(vi)5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]利用1′-芐基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](145mg，0.487mmol)、氯乙基氯甲酸酯(0.07mL)按照上述(iii)的描述進(jìn)行該反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.18(dd，J＝4.9，8.1Hz，1H)；7.03-6.96(m，2H)；5.01(s，2H)；3.09-2.93(m，4H)；1.91-1.81(m，2H)；1.73-1.66(m 2H)。
APCI-MSm/z 208(MH+)。
中間體化合物[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯按照Eriksson，T.；Klingstedt，T.；Mussie，T.，公開(kāi)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/98273記載的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例1N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺步驟IN-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺將N-(2-羥基苯基)乙酰胺(1.51g，10mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(2.59g，10mmol)和碳酸銫(Cs2CO3)(3.9g，12mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化得到小標(biāo)題化合物(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(m，1H)；7.90(br.，s，1H)；7.05(m，2H)；6.92(m，1H)；4.37(dd，J＝2.5，11.3Hz，1H)；3.98(dd，J＝5.9，11.3Hz，1H)；3.40(m，1H)；2.97(t，J＝4.8Hz，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.20(s，3H)。
步驟IIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](36mg，0.16mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(33mg，0.16mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％氫氧化銨)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝4.8Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.13(m，2H)；7.05(d，J＝7.5Hz，1H)；6.98(m，1H)；6.74(d，J＝8.6Hz，1H)；4.49(m，1H)；4.08(d，J＝4.8Hz，2H)；3.70(m，2H)；3.43(m，4H)；3.12(s，2H)；2.20(m，7H)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例2N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺步驟IN-(4-氟-2-羥基苯基)乙酰胺將5-氟-2-硝基苯酚(5g，31.8mmol)、乙酸酐(4.86g，47.7mmol)和鉑碳(5％，200mg)在甲醇中的混合物在35psi氫化3小時(shí)。過(guò)濾去除催化劑，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化得到小標(biāo)題化合物(4.7g)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.56-7.51(m，1H)；6.61-6.50(m，2H)；2.15(s，3H)。
APCI-MSm/z 170(MH+)。
步驟IIN-{4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺將N-(4-氟-2-羥基苯基)乙酰胺(1.69g，10.0mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(2.59g，10.0mmol)和Cs2CO3(4.87g，15.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化得到小標(biāo)題化合物(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33-8.29(m，1H)；7.71(br.S，1H)，6.74-6.66(m，2H)；4.39-4.36(m，1H)；3.95-3.90(m，1H)；3.41-3.39(m，1H)；2.99-2.97(m，1H)；2.80-2.79(m，1H)。
APCI-MSm/z 226(MH+)。
步驟IIIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](45mg，0.201mmol)和N-{4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(45.3mg，0.201mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H)；8.20(dd，J＝6.4，8.9Hz，1H)；7.18(s，1H)；7.13(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)；6.74(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)；6.69(d，J＝8.6Hz，1H)；6.59(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)；4.48(m，1H)；4.17(dd，J＝3.7，9.8Hz，1H)；4.00(dd，J＝2.2，9.8Hz，1H)；3.79(m，2H)；3.59(br.d，J＝11.7Hz，1H)；3.38(m，1H)；3.27(m，1H)；3.12(s，2H)；3.05(m，1H)；2.48(m，1H)；2.37(m，1H)；2.24(s，3H)；2.17(m，2H)。
APCI-MSm/z 451(MH+)。
實(shí)施例3N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺步驟IN-(2-羥基-4甲氧基苯基)乙酰胺將溶解在THF(1.5L)中的2-硝基-5-甲氧基苯酚(從3-甲氧基苯酚制備得到，R.J.Maleski，Synthetic Communications，1993，23，343-348)(48.5g，0.287mol)用10％鈀碳(10g)在環(huán)境溫度氫化過(guò)夜直到20.3L的氫氣消耗完畢。過(guò)濾和蒸發(fā)后，將殘留物懸浮在脫氣水(1.7L)中，并在攪拌下加入乙酸酐(42.5mL)。將混合物在60℃加熱1小時(shí)，并且然后冷卻至室溫。真空去除揮發(fā)性成分，并將固體用水充分洗滌，并真空干燥得到磚紅色的晶體(41.7g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)；7.34(br.s，1H)；6,81(d，1H)；6.58(d，1H)；6.44(dd，1H)；3.78(s，3H)；2,26(s，3H)步驟IIN-{4-甲氧基-2[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺將N-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(18.12g，0.1mol)和(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(25.92g，0.1mol)溶解在干燥的DMF(75mL)中，并在在氮?dú)夥障?N2)在冰-浴上攪拌。加入碳酸銫(35.8g，0.11mol)并繼續(xù)在氮?dú)庀颅h(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。將混合物傾入到乙酸乙酯(1L)和水(250mL)中。將有機(jī)相用水(3×250mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到橙色固體的粗制產(chǎn)物(29g)，從乙醇(100mL)中重結(jié)晶，并用醚洗滌，得到白色的晶體。母液蒸發(fā)后并從2-丙醇中重結(jié)晶中得到更多的白色晶體?？偖a(chǎn)量15g(63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(d，1H)；7.64(bs，1H)；6.53(dd，1H)；6.50(d，1H)；4.34(dd，1H)；3.92(dd，1H)；3.79(s，3H)；3.38(m，1H)；2.96(t，1H)；2.78(dd，1H)；2.20(s，3H)步驟IIIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](200mg，0.894mmol)和N-{4-甲氧基-2[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(212mg，0.894mmol)在乙醇(5mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(400mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.74(d，J＝8.9Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.7Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.08(dd，J＝3.4，10.0Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.03(s，2H)；2.72(m，4H)；2.62(m，2H)；2.15(s，3H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 461(MH+)。
實(shí)施例4N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺向冷(0℃)的N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(380mg，0.82mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，緩慢加入1M三溴化硼(BBr3)的二氯甲烷溶液(2.47mL，2.47mmol)。加完后，撤去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用10分鐘在攪拌下緩慢加入甲醇(2mL)。真空去除揮發(fā)性成分。將殘留物溶解在大量的乙酸乙酯中，依次用碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3)溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(155mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.32(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.06(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.03(s，2H)；2.70(m，4H)；2.59(m，2H)；2.13(s，3H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例5N-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺步驟IN-[2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(310mg，1.5mmol)、鈀碳(10％，125mg)和乙酸酐(306.3mg，3.0mmol)在甲醇中的混合物在大氣壓力下氫化2小時(shí)。濾出催化劑，將濾液用真空濃縮得到粗制的N-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(331mg)。將部分(219.16mg，1.0mmol)的N-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺在碳酸銫(406.25mg，1.25mmol)存在下，在DMF(5mL)中室溫下，用[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(273.27mg，1.0mmol)處理5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.86(s，1H)；8.00(br.s，1H)；7.29(m，1H)；6.97(d，J＝8.5Hz，1H)；4.23(d，J＝11.0Hz，1H)；4.04(d，J＝11.03Hz，1H)2.93(m，1H)；2.81(d，J＝4.6Hz，1H)；2.22(s，31H)；1.42(s，3H)。
步驟IIN-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](35mg，0.155mmol)和N-[2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(45mg，0.155mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.40(d，J＝1.8Hz，1H)；7.40(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)；7.18(d，J＝8.6Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.03(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；4.13(d，J＝9.3Hz，1H)；3.98(d，J＝9.3Hz，1H)；2.99(s，2H)；2.78(m，1H)；2.68(m，3H)；2.58(m，1H)；2.22(s，3H)；1.88(m，2H)；1.78(m，2H)；1.32(s，3H)。
APCI-MSm/z 513(MH+)。
實(shí)施例62-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺步驟IN-環(huán)丙基-2-羥基苯甲酰胺將水楊酸甲基酯(4.36g，28.69mmol)和環(huán)丙基胺(1.64g)的混合物在密封管中在80-100℃加熱3小時(shí)。再加入另外的0.5g環(huán)丙基胺，并在70℃加熱過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化得到小標(biāo)題化合物(2.71g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.40(s，1H)；7.40(m，1H)；7.38(m，1H)；7.01(m，1H)；6.81(m，1H)；6.48(br.s，1H)；2.85(m，1H)；0.98(m，2H)；0.82(m，2H)。
步驟IIN-環(huán)丙基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺將N-環(huán)丙基-2-羥基苯甲酰胺(270mg，1.52mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(378mg，1.68mmol)和碳酸銫(645mg，1.98mmol)在DMF(4mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(40％庚烷的乙酸乙酯溶液)得到小標(biāo)題化合物(354mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.95(br.s，1H)；7.42(m，1H)；7.10(m，1H)；6.93(d，J＝8.3Hz，1H)；4.44(dd，J＝2.5，10.7Hz，1H)；4.08(dd，J＝5.1，10.8Hz，1H)；3.40(m，1H)；3.04-2.95(m，2H)；2.83(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](9mg，0.04mmol)和N-環(huán)丙基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(9.4mg，0.4mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(7mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.92(m，1H)；7.47(m，1H)；7.13(m，2H)；7.05(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.23(dd，J＝3.0，9.4Hz，1H)；4.16(m，1H)；4.09(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H)；3.03(s，2H)；2.93(m，1H)；2.70(br.S，4H)；2.60(d，J＝6.3Hz，1H)；1.96(m，2H)；1.85(m，2H)；0.81(m，2H)；0.69(m，2H)。
APCI-MSm/z 457(MH+)。
實(shí)施例72-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺步驟IN-環(huán)丙基-4-氟-2-羥基苯甲酰胺將甲基4-氟-2-羥基苯甲酸酯(510mg，3.0mmol)在環(huán)丙基胺(5mL)中的懸浮液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜直至變成透明的溶液。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(493mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ12.65(s，1H)；7.28(m，1H)；6.69(dd，J＝2.6，10.4Hz，1H)；6.56(ddd，J＝2.6，8.0，10.4Hz，1H)；6.30(br.S，1H)；2.88(m，1H)；0.98(m，2H)；0.66(m，2H)。
APCI-MSm/z 196(MH+)。
步驟IIN-環(huán)丙基-4-氟-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺將N-環(huán)丙基-4-氟-2-羥基苯甲酰胺(195mg，1.0mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(259mg，1.0mmol)和Cs2CO3(390mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)；7.80(br.s，1H)；6.82(ddd，J＝2.3，7.6，10.2Hz，1H)；6.66(dd，J＝2.3，10.2Hz，1H)；4.45(dd，J＝2.4，10.7Hz，1H)；4.05(dd，J＝5.1，10.7Hz，1H)；3.40(m，1H)；3.00(m，2H)；2.84(dd，J＝2.6，4.8Hz，1H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MSm/z 252(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](30mg，0.134mmol)和N-環(huán)丙基-4-氟-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺(33.6mg，0.134mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(36mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.97(dd，J＝6.9，8.7Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.96(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)；6.82(ddd，J＝2.4，8.0，10.4Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.24(dd，J＝3.0，9.4Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.10(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H)；3.05(s，2H)；2.82(m，1H)；2.71(br.s，4H)；2.60(d，J＝6.3Hz，2H)；1.99(m，2H)；1.88(m，2H)；0.83(m，2H)；0.58(m，2H)。
APCI-MSm/z 252(MH+)。
實(shí)施例82-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-甲氧基苯甲酰胺步驟IN-環(huán)丙基-2-羥基-4-甲氧基苯甲酰胺將甲基2-羥基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.1g，28.0mmol)在環(huán)丙基胺24mL)中的懸浮液室溫?cái)嚢?天。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(1.8g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)；6.42(m，2H)；3.80(s，3H)；2.80(m，1H)；0.80(m，2H)；0.62(m，2H)。
APCI-MSm/z 208(MH+)步驟IIN-環(huán)丙基-4-甲氧基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺將N-環(huán)丙基-2-羥基-4-甲氧基苯甲酰胺(700mg，3.38mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(876mg，3.38mmol)和Cs2CO3(1.31g，4.05mmol)在DMF(12mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；7.85(br.s，1H)。6.63(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.45(d，J＝2.3Hz，1H)；4.42(dd，J＝2.5，10.8Hz，1H)；4.05(dd，J＝5.2，10.8Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.40(m，1H)；3.00(m，2H)；2.83(dd，J＝2.6，4.8Hz，1H)；0.88(m，2H)；0.68(m，2H)。
APCI-MSm/z 264(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-甲氧基苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100mg，0.447mmol)和N-環(huán)丙基-4-甲氧基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(117.7mg，0.447mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(145mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(m，2H)；7.12(m，1H)；7.09(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.70(d，J＝8.5Hz，1H)；6.63(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.44(d，J＝2.3Hz，1H)；4.19(dd，J＝3.3，9.4Hz，1H)；4.13(m，1H)；3.97(dd，J＝5.0，9.4Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.02(m，3H)；2.92(m，1H)；2.81(m，1H)；2.63(m，3H)；2.53(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H)；2.04(m，2H)；1.88(m，2H)；0.85(m，2H)；0.06(m，2H)。
APCI-MSm/z 487(MH+)。
實(shí)施例9N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽步驟I2-甲基-1，3-苯并_唑-6-醇室溫下，向1-(2，4-二羥基苯基)乙酮(20g，131mmol)在吡啶(80mL)中的攪拌溶液中，用15分鐘分批加入羥基胺鹽酸鹽(9.1g，131mmol)加入。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，并且然后用水(600mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?2×250mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(2×250mL)和5％鹽酸(250mL)洗滌。真空去除溶劑。將水(200mL)加入到殘留物中并且然后真空濃縮，然后加入甲苯(200mL)，并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈(150mL)和二甲基乙酰胺(25mL)的混合物中。將溶液冷卻至5℃，滴加入三氯氧化磷(20.4g，12.2mL，133mmol)使溫度超過(guò)10℃。加完后，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)并且然后緩慢傾入到碳酸鈉(55g)和冰(約800g)的混合物中。冰熔化后，將產(chǎn)生的淤漿過(guò)濾，并將收集的固體用水(2×150mL)洗滌。將產(chǎn)物真空干燥得到黃色的粉末(14.4g，97mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(br.s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，2.50(s，3H)。
步驟II2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基苯甲酸酯向攪拌的2-甲基-1，3-苯并_唑-6-醇(2.99g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液中，加入三乙基胺(4.05g，5.58mL，40mmol)。用約10分鐘滴加苯甲酰氯(3.09g，2.56mL，22mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后用水(2×50mL)洗滌，并在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(5.05g，20mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(m，2H)，7.66(m，2H)，7.53(m，2H)，7.40(d，1H)，7.16(dd，1H)，2.65(s，3H)。
APCI-MSm/z 254[MH+].
步驟III4-(乙?；被?-3-羥基苯基苯甲酸酯向2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基苯甲酸酯(5.05g，20mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸/水(4ml/10mL)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(150mL)。將混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.76(br.s，1H)，9.32(br.s，1H)，8.15(m，2H)，7.71(m，1H)，7.60(m，2H)，7.47(d，1H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，2.20(s，3H)。
APCI-MSm/z 272[MH+].
步驟IV4-(乙?；被?-3-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基苯甲酸酯利用標(biāo)準(zhǔn)步驟，并用1-甲基吡咯烷-2-酮作為溶劑，從4-(乙?；被?-3-羥基苯基苯甲酸酯(2.71g，10mmol)和[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯制備該化合物。硅膠快速層析(乙酸乙酯/正庚烷)得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(1.31g，3.9mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.18(m，2H)，7.91(br.s，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，2H)，6.83(m，1H)，4.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.99(d，J＝10.8Hz，1H)，2.92(d，J＝4.6Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.48(s，3H)。
APCI-MSm/z 342[MH+].
步驟VN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](20.0mg，0.09mmol)和4-(乙?；被?-3-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基苯甲酸酯(30.5mg，0.09mmol)的甲醇溶液(2mL)回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入1滴20％NaOH的乙醇溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(“Kromasil”柱；洗脫劑[乙腈+0.1％三氟乙酸(TFA)/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體(41mg，0.07mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.67(br.s，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.12(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，4.03(d，1H)，3.97(d，J＝9.7Hz，1H)，3.92(br.s，1H)，3.82(br.s，1H)，3.70(d，J＝13.6Hz，1H)，3.52(m，3H)，2.1-2.5(m，4H)，2.10(s，3H)，1.51(s，3H)。
APCI-MSm/z 461[MH+].
實(shí)施例10N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺步驟IN-(5-氯-2-羥基苯基)乙酰胺向2-氨基-4-氯苯酚(1.43g，10.0mmol)在甲醇中的懸浮液中加入乙酸酐(0.945mL，10.0mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.20(br.s，1H)；9.21(s，1H)；8.00(d，J＝2.6Hz，1H)；6.94(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；6.84(d，J＝8.7Hz，1H)；2.02(s，3H)。
步驟IIN-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺將N-(5-氯-2-羥基苯基)乙酰胺(500mg，2.69mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(697mg，2.69mmol)和Cs2CO3(1.04g，3.22mmol)在DMF(10mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.47(d，J＝2.3Hz，1H)；7.93(br.s，1H)；6.98(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；6.83(d，J＝8.7Hz，1H)；4.36(dd，J＝2.4，11.3Hz，1H)；3.94(dd，J＝6.1，11.3Hz，1H)；3.39(m，1H)；2.98(m，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.22(s，3H)。
APCI-MSm/z 242(MH+)。
步驟IIIN-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](26mg，0.116mmol)和N-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(28mg，0.116mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.18(d，J＝2.4Hz，1H)；7.30-7.20(m，3H)；7.10-7.00(m，2H)；5.02(s，2H)；4.23(m，1H)；4.14(dd，J＝3.1，9.9Hz，1H)；3.99(dd，J＝6.5，9.9Hz，1H)；2.93(m，2H)；2.63(d，J＝6.3Hz，2H)；2.55(m，2H)；2.21(s，3H)；2.00(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MSm/z 467(MH+)。
實(shí)施例11N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](30mg，0.134mmol)和N-{4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(30mg，0.134mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.90(dd，J＝6.2，8.9Hz，1H)；7.29-7.20(m，3H)；6.89(dd，J＝2.7，10.5Hz，1H)；6.67(m，1H)；5.02(s，2H)；4.23(m，1H)；4.13(dd，J＝3.1，9.9Hz，1H)；4.01(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)；2.93(m，2H)；2.69-2.50(m，4H)；2.20(s，3H)；2.00(m，2H)；1.73(br.d，J＝13.5Hz，2H)。
APCI-MSm/z 451(MH+)。
實(shí)施例12N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](25mg，0.111mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(23mg，0.111mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.00(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)；7.30-7.20(m，3H)；7.12-7.05(m，2H)；6.93(m，1H)；5.01(s，2H)；4.22(m，1H)；4.14(dd，J＝3.3，9.9Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；2.94(m，2H)；2.69-2.52(m，4H)；2.20(s，3H)；2.01(m，2H)；1.74(br.d，J＝13.5Hz，2H)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例13N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](46mg，0.205mmol)和N-{4-甲氧基-2[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(48.6mg，0.205mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(80mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.75(d，J＝8.9Hz，1H)；7.29-7.20(m，3H)；6.64(d，J＝2.7Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.44(m，1H)；4.12(dd，J＝3.3，10.0Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.2，10.0Hz，1H)；3.80(s，3H)；2.96(m，2H)；2.68-2.50(m，4H)；2.18(s，3H)；2.00(m，2H)；1.74(br.d，J＝13.2Hz，2H)。
APCI-MSm/z 461(MH+)。
實(shí)施例142-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](25mg，0.111mmol)和N-環(huán)丙基-4-氟-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺(28mg，0.111mmol)在乙醇中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.98(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H)；7.29-7.20(m，3H)；6.98(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)；6.82(ddd，J＝2.4，8.0，8.8Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.25(dd，J＝3.1，9.4Hz，1H)；4.19(m，1H)；4.11(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H)；2.92(m，3H)；2.59(m，4H)；2.01(m，2H)；1.73(m，2H)；0.80(m，2H)；0.69(m，2H)。
APCI-MSm/z 477(MH+)。
實(shí)施例15N-(2{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]苯基)乙酰胺將5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](15mg，0.072mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(15mg，0.072mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(9mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.99(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；7.18(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)；7.11-6.90(m，5H)；5.00(s，2H)；4.27(m，1H)；4.13(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；3.99(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；2.99(m，2H)；2.72-2.52(m，4H)；2.20(s，3H)；2.02(m，2H)；1.73(br.d，J＝13.6Hz，2H)。
APCI-MSm/z 415(MH+)。
實(shí)施例16N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺步驟IN-(4-氯-2-羥基苯基)乙酰胺向2-氨基-5-氯苯酚(1.01g，7.0mmol)在甲醇(10mL)的懸浮液中加入乙酸酐(1.08g，10.55mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯5∶2)得到小標(biāo)題化合物(1.19g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.29(br.s，1H)；9.26(br.s，1H)；7.77(d，J＝8.6Hz，1H)；6.86(d，J＝2.4Hz，1H)；6.80(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)；2.12(s，3H)。
APCI-MSm/z 186(MH+)。
步驟IIN-{4-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2yl甲氧基]苯基}乙酰胺在0℃下，向(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(3.37g，13.25mmol)、N-(4-氯-2-羥基苯基)乙酰胺(2.46g，17.23mmol)和Cs2CO3(6.48g，19.88mmol)的混合物中加入DMF(20mL)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯3∶2)得到小標(biāo)題化合物(2.36g)。
1H-NMR(CD3COCD3，400MHz)δ8.67(br.s，1H)；8.30(d，J＝8.7Hz，1H)；7.07(d，J＝2.3Hz，1H)；6.95(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；4.46(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)；3.94(dd，J＝6.6，11.5Hz，1H)；3.34(m，1H)；2.87(dd，J＝4.3，5.0Hz，1H)；2.73(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H)；2.18(s，3H)。
步驟IIIN-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(Marxer，A；Rodriguez，H.R；McKenna，J.M；Tsai，H.M.，J.Org.Chem.，1975，40，1427-1433)(61mg，0.3mmol)和N-{4-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2yl甲氧基]苯基}乙酰胺(72.5mg，0.3mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(d，J＝7.7Hz，1H)；7.84(m，2H)；7.71-7.61(m，2H)；7.13(d，J＝2.0Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)；4.58(m，1H)；4.13(m，2H)；3.86(m，2H)；3.65-3.45(m，4H)；2.64(m，2H)；2.20(s，3H)；2.06(m，2H)。
APCI-MSm/z 445(MH+)。
實(shí)施例17N-環(huán)丙基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰胺將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](Marxer，A；Rodriguez，H.R；McKenna，J.M；Tsai，H.M.，J.Org.Chem.，1975，40，1427-1433)(46.5mg，0.246mmol)和N-環(huán)丙基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(57.4mg，0.246mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(55mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝1.8Hz，1H)；8.20(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.30(m，2H)；7.23(m，1H)；7.18(m，1H)；7.08(t，J＝7.5Hz，1H)；6.93(d，J＝8.2Hz，1H)；5.10(s，2H)；4.20(m，2H)；4.00(dd，J＝5.0，9.3Hz，1H)；3.02(m，2H)；2.85(m，2H)；2.69(m，1H)；2.58(m，2H)；2.02(m，2H)；1.82(d，2H)；0.85(m，2H)；0.63(m，2H)。
APCI-MSm/z 423(MH+)。
實(shí)施例18N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](38mg，0.2mmol)和N-{4-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(48.3mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.05(d，J＝8.7Hz，1H)；7.29-7.18(m，4H)；7.10(d，J＝2.2Hz，1H)；6.94(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.26(m，1H)；4.16(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)；4.01(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；2.97(m，2H)；2.69-2.52(m，4H)；2.19(s，3H)；2.07(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例19N-(5-氯-2{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](63mg，0.33mmol)和N-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(80mg，0.33mmol)在乙醇(5mL)中的混合物77℃攪拌4小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的氯仿溶液)得到標(biāo)題化合物(77mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(m，1H)；7.31(m，3H)；7.18(m，1H)；6.98(m，1H)；6.83(m，1H)；5.10(s，2H)；4.10(m，1H)；4.03(dd，1H)；3.91(dd，1H)；2.97(m，1H)；2.76(m，2H)；2.60-2.43(m，3H)；2.20(s，3H)；2.05-1.89(m，2H)；1.60(m，2H)。
APCI-MSm/z 431(MH+)。
實(shí)施例20N-(2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺步驟I[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯向烤箱干燥的1000mL三頸燒瓶中加入粉末的活化的分子篩(8.0g，4_)和CH2Cl2(440mL)、D-(-)-二異丙基酒石酸酯(4mL，14.2mmol)，并加入2-甲基-2-丙烯-1-醇(20mL，240mmol)，并將混合物冷卻至-20℃。與數(shù)mL的CH2Cl2一起加入四異丙氧鈦(3.5mL，11.9mmol)，并將混合物在-20℃攪拌30分鐘。用1.5小時(shí)滴加異丙基苯氫過(guò)氧化物(75mL，430mmol)保持溫度在-20℃。將混合物在該溫度下攪拌過(guò)夜。用5小時(shí)滴加入亞磷酸三甲酯(40mL，340mmol)保持溫度在-20℃。加入三乙基胺(50mL，360mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.48g，28.5mmol)，然后加入3-硝基苯磺酰氯(47g，212mmol)的CH2Cl2溶液(400mL)。將溫度升至-10℃，并將混合物在該溫度下攪拌過(guò)夜。撤去外冷卻容器后，將反應(yīng)混合物濾過(guò)celite。將有機(jī)相用10％酒石酸(500mL)、飽和的NaHCO3(300mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機(jī)層在硫酸鎂(MgSO4)上干燥，并真空濃縮得到150g的黃色的油狀物。將粗制的物質(zhì)經(jīng)硅膠快速層析純化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(48.8g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79-8.75(m，1H)；8.52(ddd，J＝1.1，2.3，8.3Hz，1H)；8.25(ddd，J＝1.1，1.8，7.8Hz，1H)；7.81(t，J＝8.5Hz，1H)；4.28(d，J＝11.3Hz，1H)；4.05(d，J＝11.3Hz，1H)；2.73(d，J＝4.4Hz，1H)；2.67(d，J＝4.4Hz，1H)；1.56(s，3H)。
步驟IIN-(4-甲氧基-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酰胺將[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(2.04g，7.46mmol)，N-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰胺((1.04g，5.74mmol)和Cs2CO3(2.80g，8.61mmol)在DMF(12mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到小標(biāo)題化合物(1.19g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；7.72(br.s，1H)；6.52(m，2H)；4.12(d，J＝11.0Hz，1H)；3.98(d，J＝11.0Hz，1H)；3.77(s，3H)；2.91(d，J＝4.7Hz，1H)；2.77(d，J＝4.7Hz，1H)；2.20(s，3H)；1.48(s，3H)。
步驟IIIN-(2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](57mg，0.3mmol)和N-(4-甲氧基-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酰胺(75.4mg，0.3mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(70mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.28-7.15(m，4H)；6.61(d，J＝2.7Hz，1H)；6.50(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；5.10(s，2H)；3.99(d，J＝9.2Hz，1H)；3.90(d，J＝9.2Hz，1H)；3.79(s，3H)；2.88(m，2H)；2.73-2.53(m，4H)；2.16(s，3H)；2.00(m，2H)；1.63(m，2H)；1.31(s，3H)。
APCI-MSm/z 441(MH+)。
實(shí)施例21N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺步驟IN-[2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將N-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(282mg，1.28mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(331.5mg，1.28mmol)和Cs2CO3(487.5mg，1.28mmol)在DMF(5mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(br.s，1H)；7.90(br.s，1H)；7.31(m，1H)；6.97(d，1H)；4.46(dd，J＝2.4，11.3Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.3，11.3Hz，1H)；3.44(m，1H)；3.00(d，J＝4.5Hz，1H)；2.80(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.25(s，3H)。
步驟IIN-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](47.3mg，0.25mmol)和N-[2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(69mg，0.25mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(38mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.49(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.30-7.17(m，5H)；5.08(s，2H)；4.28(m，2H)；4.10(dd，J＝6.5，9.8Hz，1H)；2.98(m，2H)；2.68-2.53(m，4H)；2.22(s，3H)；2.02(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MSm/z 465(MH+)。
實(shí)施例22
N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺將2-甲基螺[茚-1，4′-哌啶](Efange，S.M.N；Khare，A.B；Foulon，C；Akella，S.K；Parsons，S.M.，J.Med.Chem.，1994，37，2574-2582)(82.5mg，0.35mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(72.5mg，0.35mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(80mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(m，2H)；7.28(m，2H)；7.16(m，2H)；7.07(m，1H)；6.98(m，1H)；6.53(br.s，1H)；4.58(m，1H)；4.14(m，2H)；3.90-3.49(m，6H)；2.45(m，2H)；2.19(s，3H)；1.99(s，3H)；1.40(br.t，J＝14.0Hz，2H)。
APCI-MSm/z 407(MH+)。
實(shí)施例23N-(2-{[(2S)-3-(2，3-二氫-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺將2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶](Efange，S.M.N；Khare，A.B；Foulon，C；Akella，S.K；Parsons，S.M.，J.Med.Chem.，1994，37，2574-2582；Chambers，M.S；Baker，R；Billington，D.C；Knight，A.K；Middlemiss，D.N；Wong，E.H.F.，J.Med.Chem.，1992，35，2033-2039)。(78.3mg，0.35mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(72.5mg，0.35mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(65mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(m，1H)；7.26-7.12(m，5H)；7.06(m，1H)；6.98(m，1H)；4.50(m，1H)；4.10(d，2H)；3.72(m，2H)；3.45-3.22(m，5H)；2.99(t，J＝7.3Hz，2H)；2.33-2.13(m，6H)；1.82(m，2H)。
APCI-MSm/z 395(MH+)。
實(shí)施例24N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-1′H-螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺將螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-2-酮(80mg，0.28mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(60mg，0.28mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)純化得到標(biāo)題化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.03(br.s，1H)；7.95-7.90(m，1H)；7.44-7.39(m，1H)；7.32-7.24(m，3H)；7.05(m，2H)；6.94(m，1H)；6.09(br.s，1H)；4.41(m，1H)；4.07-3.91(m，2H)；3.74-3.36(m，8H)；2.31-2.22(m，2H)；2.11(s，3H)。
APCI-MSm/z 411(MH+)。
實(shí)施例252-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺步驟I甲基2-羥基-4-(三苯甲氧基)苯甲酸酯向甲基2，4-二羥基苯甲酸酯(388mg，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入三乙基胺Et3N(0.556mL，4.0mmol)，然后加入三苯甲基氯(557.5mg，2.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，傾入到冰-水的混合物中，過(guò)濾收集白色的沉淀。將沉淀進(jìn)行硅膠快速層析(0-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(350mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.65(s，1H)；7.58-7.22(m，16H)；6.38(m，2H)；3.89(s，3H)。
步驟IIN-環(huán)丙基-2-羥基-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺將甲基2-羥基-4-(三苯甲氧基)苯甲酸酯(340mg，0.83mmol)溶解在環(huán)丙基胺(3mL)中并室溫放置一周。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.30(s，1H)；7.48(m，6H)；7.35-7.22(m，9H)；6.92(d，J＝9.0Hz，1H)；6.31(d，J＝2.4Hz，1H)；6.24(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；6.08(br.S，1H)；2.80(m，1H)；0.85(m，2H)；0.60(m，2H)。
步驟IIIN-環(huán)丙基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺將(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(119mg，0.459mmol)、N-環(huán)丙基-2-羥基-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺(200mg，0.459mmol)和碳酸銫，Cs2CO3，(186.2mg，0.573mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04(s，1H)；7.86(d，J＝8.8Hz，1H)；7.73(br.d，J＝3.0Hz，1H)；7.46-7.39(m，5H)；7.34-7.23(m，9H)；6.44(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)；6.23(d，J＝2.2Hz，1H)；4.03(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)；3.68(dd，J＝5.0，10.8Hz，1H)；3.23(m，1H)；2.88(m，2H)；2.70(dd，J＝2.7，4.9Hz，1H)；0.80(m，2H)；0.58(m，2H)。
步驟IV2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺將N-環(huán)丙基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺(152mg，0.307mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](69mg，0.307mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物用80％乙酸水溶液(10mL)回流處理90分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(75mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.13(m，1H)；6.94(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.51-6.45(m，2H)；4.21-4.13(m，2H)；4.08-4.02(m，1H)；3.01(s，2H)；2.90(m，1H)；2.75(br.s，4H)；2.58(d，J＝6.2Hz，2H)；1.98(m，2H)；1.88(m，2H)；0.80(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MSm/z 473(MH+)。
實(shí)施例26
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺步驟IN-環(huán)丙基-2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺將甲基2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(Percec，V；Tomazos，D.J.Mater.Chem.1993，3，643-650)(530mg，1.83mmol)溶解在環(huán)丙基胺(3mL)中并室溫放置一周。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(407mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(br.s，1H)；8.56(d，J＝2.7Hz，1H)；7.72(d，J＝8.7Hz，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.96-6.92(m，2H)；6.49-6.45(m，2H)；5.00(s，2H)；3.79(s，3H)；2.80(m，1H)；0.78(m，2H)；0.58(m，2H)。
步驟II[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯向烤箱干燥的1000mL三頸燒瓶中加入粉末的活化的分子篩(8.0g，4_)和二氯甲烷CH2Cl2，(440mL)、D-(-)-二異丙基酒石酸酯(4mL，14.2mmol)，并加入2-甲基-2-丙烯-1-醇(20mL，240mmol)，并將混合物冷卻至-20℃。與數(shù)mL的二氯甲烷一起加入四異丙氧鈦(3.5mL，11.9mmol)，并將混合物在-20℃攪拌30分鐘。用1.5小時(shí)滴加入異丙基苯氫過(guò)氧化物(75mL，430mmol)保持溫度在-20℃。將混合物在該溫度下攪拌過(guò)夜。用5小時(shí)滴加入亞磷酸三甲酯(40mL，340mmol)保持溫度在-20℃。加入三乙基胺(50mL，360mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.48g，28.5mmol)，然后加入3-硝基苯磺酰氯(47g，212mmol)的二氯甲烷溶液(400mL)。將溫度升至-10℃，并將混合物在該溫度下攪拌過(guò)夜。撤去外冷卻容器后，將反應(yīng)混合物濾過(guò)celite。將有機(jī)相用10％酒石酸(500mL)、飽和的碳酸氫鈉NaHCO3，(300mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機(jī)層在硫酸鎂，MgSO4上干燥，并真空濃縮得到150g黃色的油狀物。將粗制的物質(zhì)經(jīng)硅膠快速層析純化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(48.8g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79-8.75(m，1H)；8.52(ddd，J＝1.1，2.3，8.3Hz，1H)；8.25(ddd，J＝1.1，1.8，7.8Hz，1H)；7.81(t，J＝8.5Hz，1H)；4.28(d，J＝11.3Hz，1H)；4.05(d，J＝11.3Hz，1H)；2.73(d，J＝4.4Hz，1H)；2.67(d，J＝4.4Hz，1H)；1.56(s，3H)。
步驟IIIN-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺將[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(218mg，0.797mmol)、N-環(huán)丙基-2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺(250mg，0.797mmol)和碳酸銫，Cs2CO3(311mg，0.956mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(260mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，J＝8.8Hz，1H)；7.90(d，J＝3.0Hz，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.96-6.92(m，2H)；6.70(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.48(d，J＝2.3Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.14(d，J＝10.3Hz，1H)；4.06(d，J＝10.3Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.04-2.98(m，1H)；2.94(d，J＝4.7Hz，1H)；2.87(d，J＝4.7Hz，1H)；1.50(s，3H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MSm/z 384(MH+)。
步驟IV2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](70mg，0.313mmol)和N-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺(120mg，0.313mmol)在乙醇(3mL)的混合物80℃攪拌6小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22-8.15(m，2H)；7.39-7.34(m，2H)；7.13-7.06(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.72-6.66(m，2H)；6.50(d，J＝2.3Hz，1H)；5.08(s，2H)；3.88(s，3H)；3.05(m，1H)；2.99(s，2H)；2.90(m，2H)；2.75(m，1H)；2.66(d，J＝13.8Hz，1H)；2.64(m，1H)；2.49(d，J＝13.8Hz，1H)；1.99(m，2H)；1.82(m，2H)；1.60(br.s，2H)；1.33(s，3H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MSm/z 607(MH+)。
步驟V2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺(80mg，0.131mmol)用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶(10mL)室溫處理15分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(m，1H)；7.12(m，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；6.49-6.45(m，2H)；4.09(d，J＝9.2Hz，1H)；3.90(d，J＝9.2Hz，1H)；2.99(s，2H)；2.92(m，1H)；2.79(m，2H)；2.66(m，2H)；2.58(d，J＝13.9Hz，1H)；2.50(d，J＝13.9Hz，1H)；1.93-1.75(m，4H)；1.31(s，3H)；.80(m，2H)；0.68(m，2H)。
APCI-MSm/z 487(MH+)。
實(shí)施例27N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺步驟I(1Z)-1-(2，4-二羥基苯基)乙酮肟將1-(2，4-二羥基苯基)乙酮(4.5g，29.6mmol)溶解在吡啶(17mL)中。用10分鐘分批加入羥基胺鹽酸鹽(2.1g，29.6mmol)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將黃綠色的溶液在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用水洗滌兩次，并用0.2M鹽酸洗滌依次，并最后濃縮。將油狀的殘留物用水處理，蒸發(fā)得到白色的半固體殘留物，用甲苯處理并蒸發(fā)得到白色的固體的標(biāo)題化合物(4.8g，98％)。
步驟II2-甲基-1，3-苯并_唑-6-醇向冷卻(5℃)的(1Z)-1-(2，4-二羥基苯基)乙酮肟(9.7g，57.7mmol)在乙腈(65mL)和二甲基乙酰胺(11mL)的溶液中滴加三氯氧化磷(5.6mL，60.3mmol)。在加入過(guò)程中使溫度不超過(guò)10℃。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將黃色的淤漿傾入到碳酸氫鈉和冰的混合物中。濾出形成的沉淀并干燥得到6.3g(73％)標(biāo)題化合物。
步驟III2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基乙酸酯將2-甲基-1，3-苯并_唑-6-醇(7.1g，47.8mmol)在四氫呋喃中的淤漿冷卻至10℃并一次加入三乙基胺(5.8mL，81.3mmol)，然后分批加入乙酰氯(11.3mL，81.6mmol)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用水洗滌兩次并濃縮得到淺褐色的固體的標(biāo)題化合物(8.2g，90％)。
步驟IV4-(乙?；被?-3-羥基苯基乙酸酯將2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基乙酸酯(8.1g，42.3mmol)溶解在四氫呋喃(60mL)中，并加入三氟乙酸(4mL，53.2mmol)。將淺棕色的溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入碳酸氫鈉(飽和的水溶液)，并將溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層濃縮得到淺褐色的固體的標(biāo)題化合物(8.0g，91％)。
步驟V4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯將4-(乙?；被?-3-羥基苯基乙酸酯(669mg，3.2mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(748mg，2.9mol)和碳酸銫(1.05g，3.2mmol)在1-甲基-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并且然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用水洗滌兩次并濃縮得到黃色的油狀物，將其懸浮在甲醇/乙醚，_中。濾出沉淀的淺褐色的固體并干燥得到標(biāo)題化合物(296mg，38％)。
步驟VIN-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺將4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(56mg，0.21mmol)和4H-螺[色烯-3，4′-哌啶](43mg，0.21mmol)在甲醇(1mL)中的溶液在60℃攪拌過(guò)夜，并且然后濃縮。將暗灰色的殘留物利用HPLC在C18上純化(“Kromasil”柱，5um，乙腈/水10/90～60/40歷經(jīng)20分鐘，帶有0.1％三氟乙酸)得到標(biāo)題化合物三氟乙酸鹽(39mg，33％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz，)δ11.27(1H，bs)；8.52(1H，bs)；7.95(1H，d)；7.10(2H，t)；6.86(1H，t)；6.78(1H，d)；6.53(1H，d)；6.40(1H，dd)；4.55-4.48(1H，m)；4.21(1H，s)；4.09-4.01(2H，m)；3.91(1H，s)；3.83-3.65(2H，m)；3.65-3.49(2H，m)；3.49-3.35(2H，m)；3.00(1H，s)；2.70(1H，s)；2.08(3H，s)；2.02-1.74(4H，m)APCI-MSm/z 427[MH+]實(shí)施例282-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺(三氟乙酸鹽)步驟I2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺在0℃，向甲基2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(500mg，1.73mmol)在甲醇(15mL)中的懸浮液中緩慢加入40％甲基胺的水溶液(3mL)。加完后，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(500mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(br.s，1H)；8.60(m，1H)；7.70(d，J＝8.8Hz，1H)；7.35(m，2H)；6.96-6.92(m，2H)；6.50(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.42(d，J＝2.6Hz，1H)5.04(s，2H)；3.76(s，3H)；2.79d，J＝4.6Hz，3H)。
APCI-MSm/z 288(MH+)。
步驟II4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺將[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(133mg，0.487mmol)、2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(140mg，0.487mmol)和碳酸銫，Cs2CO3，(198mg，0.608mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；7.82(m，1H)；7.37(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.71(dd J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.53(d，J＝2.3Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.18(d，J＝10.5Hz，1H)；4.10(d，J＝10.5Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.02(d，J＝4.9Hz，3H)；2.97(d，J＝4.6Hz，1H)；2.80(d，J＝4.6Hz，1H)；1.50(s，3H)。
APCI-MSm/z 358(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](70mg，0.313mmol)和4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺(112mg，0.313mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌4.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝8.7Hz，1H)；8.12(m，1H)；7.39-7.35(m，2H)；7.12(m，2H)；7.08(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.97-6.92(m，2H)；6.72-6.66(m，2H)；6.52(d，J＝2.3Hz，1H)；5.05(s，2H)；3.90(m，2H)；3.82(s，3H)；3.0(d，J＝4.9Hz，3H)；2.98(s，2H)；2.94-2.84(m，2H)；2.73(m，1H)；2.69(d，J＝13.9Hz，1H)；2.63(m，1H)；2.49(d，J＝13.9Hz，1H)；1.99(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MSm/z 581(MH+)。
步驟IV2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺(三氟乙酸鹽)將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(125mg，0.215mmol)用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水(CH3CN/水)，0.1％三氟乙酸)得到標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.52-7.47(m，1H)；7.20/br.s，1H)；7.10(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.75(d，J＝8.5Hz，1H)；6.52(br.s，1H)；6.49(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；4.20(m，2H)；4.00(m，1H)；3.62-3.35(m，4H)；3.18(2xs，2H)；3.90(2xs，3H)；2.60(m，2H)；2.32-2.05(m，3H)；1.39(s，3H)。
APCI-MSm/z 461(MH+)。
實(shí)施例292-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺步驟I4-[4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺將(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(151mg，0.584mmol)、甲基2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(168mg，0.584mmol)和碳酸銫，Cs2CO3，(228mg，0.70mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(m，1H)；7.75(d，J＝8.7Hz，1H)；7.37(d，J＝8.6Hz，2H)；6.96-6.91(m，2H)；6.74(d，J＝2.3Hz，1H)；6.68(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.48(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；4.04(dd，J＝6.0，11.5Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.45(m，1H)；2.86(t，J＝4.9Hz，1H)；2.79(d，J＝4.7Hz，3H)；2.73(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H)。
APCI-MSm/z 344(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[{(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](70mg，0.313mmol)和4-[4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(107.5mg，0.313mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌6小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(122mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；8.10(m，1H)；7.34(d，J＝8.7Hz，2H)；7.14(br.s，1H)；7.08(m，1H)；6.95(d，J＝8.7Hz，2H)；6.70(m，2H)；6.55(d，J＝2.1Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.22-4.12(m，2H)；3.98(dd，J＝5.3，9.3Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.01(s，2H)；3.00(d，J＝4.8Hz，3H)；2.95-2.87(m，1H)；2.80(m，1H)；2.65-2.50(m，4H)；2.01(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MSm/z 567(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(110mg，0.194mmol)用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(45mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.81(d，J＝8.7Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.25-4.17(m，2H)；4.05(m，1H)；3.02(s，2H)；2.92(s，3H)；2.70(br.s，4H)；2.60(d，J＝6.2Hz，2H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例30N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽步驟I乙基5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯將乙基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.71g，10mmol)，4-氯苯-1，2-二ol(1.73g，12mmol)、以及催化量的4-甲基苯磺酸水合物在干燥的甲苯(30ml)中的混合物利用分水器回流7小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉(2×25ml)洗滌，并真空去除溶劑。硅膠快速層析殘留的半-固體的產(chǎn)物(庚烷/乙酸乙酯，2∶1)得到無(wú)色晶體的乙基5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯(0.43g，15％)。
APCI-MSm/z 298[MH+].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(m，2H)，6.67(m，1H)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，3.67(t，4H，J＝5.7Hz)，1.98(t，4H，J＝5.7Hz)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)。
步驟II5-氯螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]將乙基5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯(0.43g，1.45mmol)溶解在乙醇(5ml)和水(0.4ml)中。加入氫氧化鈉(0.2g)然后回流2天。冷卻后，將溶液真空濃縮，并用10％HCl酸化至pH＜1。氣體停止逸出后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，NaHCO3將溶液調(diào)至堿性，并用二氯甲烷萃取。硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑得到無(wú)色固體(0.28g，1.2mol，86％)。
APCI-MSm/z 226[MH+].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.6-6.9(m，3H)，3.06(t，4H，J＝5.0Hz)，1.99(t，4H，J＝5.2Hz)。
步驟IIIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽將5-氯螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶](45mg，0.2mmol)和4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(53mg，0.2mmol)在甲醇(5ml)中的溶液回流15小時(shí)。減壓蒸除溶劑。，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(“Kromasil”柱；洗脫劑[乙腈+0.1％三氟乙酸(TFA)/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(37mg，0.07mmol，33％)。
APCI-MSm/z 449[MH+].
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.47(br.s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，6.8-7.0(m，3H)，6.53(d，1H，J＝2.6Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.7Hz)，4.54(m，1H)，4.08(m，2H)，3.66(m，2H)，2.51(m，4H)，2.08(s，3H)，2.06(m，4H)。
實(shí)施例31N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物按照如實(shí)施例9中描述的方法從5-氯螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶](45mg，0.2mmol)和4-(乙?；被?-3-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基苯甲酸酯(68mg，0.2mmol)進(jìn)行制備，得到無(wú)色的固體(30mg，0.05mmol，26％)。
APCI-MSm/z 463[MH+].
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.59(br.s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，6.8-7.0(m，3H)，6.58(d，1H，J＝2.6Hz)，6.42(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.7Hz)，4.42(d，1H，J＝9.7Hz)，3.97(d，1H，J＝9.7Hz)，3.71(d，1H，J＝14Hz)，3.54(d，1H，J＝14Hz)，2.52(m，4H)，2.09(s，3H)，2.06(m，4H)，1.51(s，3H)。
實(shí)施例32N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物從螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶](E.K.Moltzen，J.Perrengaard，E.Meier，J.Med.Chem.1995，38(11)，2009-2007)(38mg，0.2mmol)按照如實(shí)施例30中描述的方法進(jìn)行制備。產(chǎn)量78mg，0.15mmol，74％。
APCI-MSm/z 415[MH+].
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(s，4H)，6.53(d，1H，J＝2.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝2.6Hz，，J＝8.7Hz)，4.56(m，1H，)，4.08(m，2H)，3.69(m，2H)，2.46(m，4H)，2.09(s，3H)，2.07(m，4H)。
實(shí)施例33N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物從螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶](38mg，0.2mmol)按照如實(shí)施例9中描述的方法進(jìn)行制備。產(chǎn)量88mg，0.16mmol，81％。
APCI-MSm/z 429[MH+].
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(s，4H)，6.60(d，1H，J＝2.5Hz)，6.43(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.7Hz)，4.06(d，1H，J＝9.7Hz)，3.98(d，1H，J＝9.7Hz)，4.03(d，1H，J＝9.7Hz)，3.77(d，1H，J＝13.6Hz)，3.60(d，1H，J＝13.6Hz)，2.51(m，4H)，2.10(s，3H)，2.08(m，4H)，1.52(s，3H)。
中間體化合物5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]步驟I1′-芐基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮在-78℃氮?dú)夥障?，?-溴-5-氯苯甲酸(2.35g，10.0mmol)的四氫呋喃(THF)(15mL)溶液中緩慢加入正丁基鋰的1.6M己烷溶液(20mL，32.0mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物-78℃攪拌3小時(shí)。然后在-78℃，將1-芐基哌啶-4-酮(3.78g，20.0mmol)的THF溶液(10mL)緩慢加入到反應(yīng)混合物中。加完后，將反應(yīng)溫度升至室溫，并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入到水(60mL)和乙醚(60mL)的混合物中，分層。將水層用乙醚(2×20mL)萃取。將水層用6M鹽酸(HCl)酸化至pH2并煮沸1小時(shí)，冷卻至0℃，加入氫氧化鈉水溶液(NaOH)(6M)調(diào)節(jié)pH至10.0并快速用三氯甲烷(CHCl3)萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(1.22g)，對(duì)下一步驟而言具有足夠的純度。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(m，1H)；7.65(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)；7.41-7.26-1.69(m，2H)。
APCI-MSm/z 328(MH+)。
步驟II1′-芐基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]在0℃下向1′-芐基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(1.1g，3.35mmol)在THF(12mL)中的溶液中緩慢加入1M硼烷復(fù)合物的THF溶液(7mL，7.0mmol)。加完后，反應(yīng)混合物室溫保持30分鐘，然后回流過(guò)夜，冷卻至0℃并緩慢加入6M鹽酸(3.5mL)。將反應(yīng)混合物保持回流狀態(tài)5小時(shí)，冷卻至0℃，加入NaOH水溶液(6M)調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至10，并整體用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、，并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.06(m，8H)；5.03(s，2H)；3.60(s，2H)，2.87(m，2H)；2.45(m，2H)；1.95(m，2H)；1.80(m，2H)。
APCI-MSm/z 314(MH+)。
步驟III5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]在0℃，向1′-芐基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](950mg，3.02mmol)在二氯甲烷(CH2Cl2)(6mL)中的溶液中緩慢加入氯乙基氯甲酸酯(560.6mg，3.92mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物0℃攪拌25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，將殘留物溶解在甲醇(6mL)中并保持回流狀態(tài)40分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(300mg)并回收1′-芐基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](320mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.28-7.24(m，2H)；7.18-7.13(m，1H)；5.00(s，2H)；2.95(m，4H)；1.90-1.77(m，2H)；1.72-1.63(m，2H)。
APCI-MSm/z 224(MH+)。
中間體化合物5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]步驟I1′-芐基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]在氮?dú)夥障?，向鎂條(763mg)在乙醚(7mL)的攪拌懸浮液中加入晶體碘，然后加入0.4mL的2-(溴甲基)-1，4-二氟苯。將反應(yīng)用高強(qiáng)度吹風(fēng)器啟動(dòng)反應(yīng)，然后加入2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(5.0g，24.25mmol)的乙醚溶液(7mL)，加入的速率為保持溫和回流的狀態(tài)。加完后，將反應(yīng)混合物攪拌回流100分鐘，冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物中，劇烈攪拌下滴加1-芐基哌啶-4-酮(4.57g，24.25mmol)的乙醚溶液(12mL)入。加完后，形成白色的餅，室溫放置過(guò)夜。將餅用氯化銨水溶液(NH4Cl)進(jìn)行水解處理，用乙醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到含大量雜質(zhì)的中間體化合物1-芐基-4-(2，5-二氟芐基)哌啶-4-醇(2.74g)。向氫化鈉(NaH)(55％，1.12g，26.0mmol)在甲苯(10mL)中的懸浮液中緩慢加入1-芐基-4-(2，5-二氟芐基)哌啶-4-醇的甲苯溶液(15mL)。加完后，將反應(yīng)混合物在110℃攪拌(在預(yù)熱的油浴中)，5分鐘后，加入二甲基甲酰胺(9mL)并繼續(xù)攪拌回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.26(m，5H)；6.88-6.76(m，2H)；6.67(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.59(s，2H)；2.99(s，2H)；2.68-2.47(m，4H)；2.03-1.948M，2H)；1.86-1.76(m，2H)。
APCI-MSm/z 298(MH+)。
步驟II5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]將乙基氯甲酸酯(65.6mg，0.604mmol)加入到1′-芐基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.504mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲苯稀釋?zhuān)来斡锰妓釟溻c水溶液(NaHCO3)和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾，并真空濃縮。將殘留物溶解在乙醇(3.5mL)中，加入氫氧化鉀(KOH)水溶液(800mgKOH溶于0.8mL水中)，并將反應(yīng)混合物攪拌回流過(guò)夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水充分洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10％乙腈(CH3CN)-55％CH3CN的水溶液，含0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(49mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ6.92-6.87(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.08-2.98(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.92-1.83(m，2H)；1.78-1.71(m，2H)。
APCI-MSm/z 208(MH+)。
中間體化合物5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]步驟I1-芐基-3-(5-氯-2-氟芐基)吡咯烷-3-醇在氮?dú)夥障?，向攪拌的鎂條(1.39g，57.06mmol)的乙醚(10mL)懸浮液中加入晶體碘，然后加入0.5mL的2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯。將反應(yīng)用高強(qiáng)度吹風(fēng)器啟動(dòng)反應(yīng)，然后加入2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯(12.75g，57.06mmol)的乙醚溶液，加入的速度為保持溫和的回流狀態(tài)。加完后，將反應(yīng)混合物攪拌回流3.5小時(shí)，冷卻至室溫，并在劇烈攪拌下滴加1-芐基吡咯烷-3-酮(10.0g，57.06mmol)的乙醚溶液(20mL)。加完后，將反應(yīng)混合物室溫放置過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用氯化銨(NH4Cl)水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(650mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.23(m，6H)；7.21-7.15(m，1H)；6.98(t，J＝9.0Hz，1H)；3.68(d，J＝13.0Hz，1H)；3.63(d，J＝13.0Hz，1H)；3.01-2.89(m，3H)；2.65(d，J＝9.5Hz，1H)；2.42-2.34(m，2H)；2.07-1.98(m，1H)；1.88-1.75(m，1H)；1.64(br.s，1H)。
APCI-MSm/z 320(MH+)。
步驟II1′-芐基-5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]向氫化鈉(NaH)(55％，612mg，14.0mmol)在甲苯(10mL)中的懸浮液中，加入1-芐基-3-(5-氯-2-氟芐基)吡咯烷-3-醇(1.3g，4.06mmol)的甲苯溶液(20mL)，并將反應(yīng)混合物攪拌回流，5分鐘后，加入二甲基甲酰胺(10mL)，并將反應(yīng)混合物回流90分鐘，冷卻至室溫，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(560mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.39-7.24(m，5H)；7.10(s，1H)；7.06(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；3.73(d，J＝13.0Hz，1H)；3.70(d，J＝13.0Hz，1H)；3.24(d，J＝16.0Hz，1H)；3.20(d，J＝16.0Hz，1H)；2.99(d，J＝10.4Hz，1H)；2.95-2.88(m，1H)；2.74-2.64(m，2H)；2.43-2.34(m，1H)；2.11-2,02(m，1H)。
APCI-MSm/z 300(MH+)。
步驟III5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]實(shí)驗(yàn)步驟與上述針對(duì)相應(yīng)的哌啶衍生物描述的步驟相同，利用1′-芐基-5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](555mg，1.85mmol)、乙基氯甲酸酯(261mg，2.4mmol)、甲苯(5mL)、氫氧化鉀(KOH)(3.0g)、水(3mL)和乙醇(6mL)進(jìn)行制備，硅膠快速層析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)后得到標(biāo)題化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.13(s，1H)；7.08(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；3.32-3.16(m，4H)；3.07(ddd，J＝4.8，9.1，11.2Hz，1H)；2.80(d，J＝12.3Hz，1H)；2.33-2.24(m，1H)；1.93(ddd，J＝7.3，9.1，13.7Hz，1H)。
APCI-MSm/z 210(MH+)。
實(shí)施例34N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺將5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](29.3mg，0.131mmol)和4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(35mg，0.131mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈(CH3CN)10-55％的水溶液，0.1％三氟乙酸，CF3COOH)得到標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.36(m，3H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H)；6.50(d，J＝2.4Hz，1H)；6.40(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)；5.10(s，2H)；4.48(m，1H)；4.05(d，J＝4.6Hz，2H)；3.78-3.63(m，2H)；3.56-3.35(m，4H)；2.40-2.21(m，2H)；2.13(s，3H)；2.08-1.95(m，2H)。
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例35
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺將5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](35mg，0.156mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(32.3mg，0.156mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(45mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.99(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.29-7.25(m，2H)；7.18(d，J＝7.8Hz，1H)；7.12-7.01(m，2H)；6.96-6.91(m，1H)；5.00(s，2H)；4.25(m，1H)；4.13(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；3.99(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；3.00-2.89(m，2H)；2.67-2.50(m，4H)；2.20(s，3H)；2.08-1.96(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MSm/z 431(MH+)。
實(shí)施例362-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺步驟I2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](26mg，0.116mmol)和4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(40mg，0.116mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ78.18(d，J＝8.8Hz，1H)；8.14(m，1H)；7.37(d，J＝8.7Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.22(s，1H)；7.09(d，J＝8.0Hz，1H)；6.97-6.92(m，2H)；6.71(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.52(d，J＝2.3Hz，1H)；5.08(s，2H)；5.05(s，2H)；4.25-4.15(m，2H)；3.85(s，3H)；3.00(m，4H)；2.88-2.75(m，2H)；2.66-2.46(m，3H)；2.06-1.90(m，2H)；1.82(d，J＝12.9Hz，2H)。
APCI-MSm/z 567(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(45mg，0.079mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-45％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(17mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(d，J＝8.7Hz，1H)；7.30-7.25(m，2H)；7.18(d，J＝7.9Hz，1H)；6.55(d，J＝2.2Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；5.05(s，2H)；4.26-4.19(m，2H)；4.09-4.04(m，1H)；2.98-2.87(m，5H)；2.64-2.50(m，4H)；2.09-1.97(m，2H)；1.73(d，J＝13.2Hz，2H)。
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例372-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺步驟I2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](40mg，0.178mmol)和N-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺(68mg，0.178mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌6小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-0.9％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(45mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ8.21(br.s，1H)；7.99(d，J＝8.7Hz，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)7.27(m，1H)；7.20(s，1H)；7.03(d，J＝8.0Hz，1H)；6.92(m，2H)；6.70(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.50(d，J＝2.3Hz，1H)；5.03(s，2H)；5.01(s，2H)；3.86(s，2H)；2.85(s，3H)；3.05(m，1H)；2.91-2.80(m，3H)；2.75(m，1H)；2.67(d，J＝13.9Hz，1H)；2.50(d，J＝13.9Hz，1H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.30(s，3H)；0.83(m，2H)；0.62(m，2H)。
APCI-MSm/z 607(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-N-環(huán)丙基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺(40mg，0.065mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-55％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(30mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.16(d，J＝7.6Hz，1H)；6.45(m，2H)；5.00(s，2H)；4.11(d，J＝9.0Hz，1H)；3.93(d，J＝9.0Hz，1H)；2.93(m，1H)；2.88(m，2H)；2.74-2.49(m，4H)；1.99(m，2H)；1.62(m，2H)；1.31(s，3H)；0.79(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MSm/z 487(MH+)。
實(shí)施例382-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺步驟I甲基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將2(S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(518mg，2.0mmol)，甲基2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(576.6mg，2.0mmol)和碳酸銫(Cs2CO3)(812.5mg，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、真空濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ7.87(d，J＝8.7Hz，1H)；7.39-7.34(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.61(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)；6.59(d，J＝2.2Hz，1H)；5.04(s，2H)；4.31(dd，J＝2.9，11.1Hz，1H)；4.07(dd，J＝4.8，11.1Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.85(s，3H)；3.40(m，1H)；2.92(m，2H)。
APCI-MSm/z 345(MH+)。
步驟II甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.67mmol)和甲基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(230.5mg，0.67mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(370mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ7.87(d，J＝8.8Hz，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.98-6.93(m，2H)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H)；6.63(d，J＝2.2Hz，1H)；6.60(s，1H)；5.06(s，2H)；4.19(m，2H)；4.03(m，1H)；3.89(s，3H)；3.85(s，3H)；3.00(s，2H)；2.80(m，1H)；2.73-2.58(m，5H)；2.00(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MSm/z 568(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2-羥基乙基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺將甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(60mg，0.105mmol)和2-氨基乙醇(0.256mL，4.2mmol)在甲醇(2mL)中的混合物回流72小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ8.49(t，J＝5.4Hz，1H)；8.17(d，J＝8.8Hz，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.12(s，1H)；7.09(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.98-6.93(m，2H)；6.72(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.55(d，J＝2.2Hz，1H)；5.06(s，2H)；4.21(m，2H)；3.94(dd，J＝7.2，10.1Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.83(d，J＝4.8Hz，2H)；3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.00(s，2H)；2.91-2.76(m，2H)；2.68-2.53(m，4H)；2.00(m，2H)；1.80(m，2H)。
APCI-MSm/z 597(MH+)。
步驟IV2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2-羥基乙基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺(27mg，0.045mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室溫處理30分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-4％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(16mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.19(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.27-4.17(m，2H)；4.06(dd，J＝5.9，9.4Hz，1H)；3.73(t，J＝5.6Hz，2H)；3.53(m，2H)；3.00(s，2H)；2.70(m，4H)；2.62(d，J＝6.4Hz，2H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 477(MH+)。
實(shí)施例39N-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺步驟IN-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(50mg，0.084mmol)和N，N-羰基二咪唑(14mg，0.084mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入乙二胺(11mg，0.168mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、真空濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(22mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.93(d，J＝8.9Hz，1H)；7.45(m，2H)；7.12(s，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)；6.95-6.90(m，2H)；6.73(s，1H)；6.70(d，J＝2.2Hz，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.27(dd，J＝2.7，9.7Hz，1H)；4.23-4.15(m，1H)；4.05(dd，J＝6.6，9.8Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.48(t，J＝5.9Hz，2H)；2.96(s，2H)；2.86(t，J＝6.1Hz，2H)；2.68(m，4H)；2.56(d，J＝6.4Hz，2H)；1.90(m，2H)；1.80(m，2H)。
APCI-MSm/z 596(MH+)。
步驟IIN-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺將N-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺((22mg，0.037mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(2mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-60％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(8mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.47(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.27-4.19(m，2H)；4.04(m，1H)；3.50(t，J＝6.0Hz，2H)；3.02(s，2H)；2.90(t，J＝6.0Hz，2H)；2.69(m，4H)；2.60(d，J＝6.2Hz，2H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 476(MH+)。
實(shí)施例402-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺步驟I2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](20mg，0.096mmol)和4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(34.3mg，0.099mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-0.8％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(36mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)；8.10(m，1H)；7.36(m，2H)；6.96-6.91(m，2H)；6.89-6.77(m，2H)；7.72-6.64(m，2H)；6.54(d，J＝2.3Hz，1H)；5.00(s，2H)；4.20-4.10(m，2H)；3.96(dd，J＝5.4，9.4Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.01(s，3H)；3.00(s，2H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.64-2.50(m，4H)；2.00(m，2H)；1.83(m，2H)。
APCI-MSm/z 551(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(32mg，0.058mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(2.5mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-50％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(11mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ7.82(d，J＝8.6Hz，1H)；6.50(dd，J＝2.7，8.1Hz，1H)；6.81-6.74(m，1H)；6.62(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.24-4.17(m，2H)；4.08-4.02(m，1H)；3.01(s，2H)；2.92(s，3H)；2.77-2.63(m，4H)；2.60(d，J＝6.2Hz，2H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 431(MH+)。
實(shí)施例41N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](20mg，0.096mmol)和4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(25.5mg，0.096mmol在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)周末。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-35％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(14mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；6.90(m，1H)；6.81-6.74(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.05(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.01(s，2H)；2.70(m，4H)；2.61(t，J＝7.0Hz，2H)；2.14(s，3H)；1.96(m，2H)；1.85(m，2H)。
APCI-MSm/z 431(MH+)。
實(shí)施例42N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](8mg，0.038mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(8mg，0.038mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-70％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(11mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.99(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)；7.08(m，1H)；7.03(m，1H)；6.94(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.19(m，1H)；4.12(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；3.05(s，2H)；2.70(m，4H)；2.62(m，2H)；2.19(s，3H)；1.94(m，2H)；1.85(m，2H)。
APCI-MSm/z 415(MH+)。
實(shí)施例43N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](34.5mg，0.167mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(35mg，0.167mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到兩種異構(gòu)體的混合物(55mg)。將混合物手性HPLC進(jìn)行分離得到標(biāo)題化合物(17mg)和另外一種異構(gòu)體(14mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.99(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.15(m，1H)；7.11-7.01(m，3H)；6.93(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.18-4.11(m，2H)；3.99(dd，J＝7.0，10.6Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.11(d，J＝10.8Hz，1H)；3.00(m，1H)；2.86-2.69(m，4H)；2.33-2.25(m，1H)；2.18(s，3H)；2.13-2.05(m，1H)。
APCI-MSm/z 417(MH+)。
實(shí)施例44N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.99(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.15(m，1H)；7.11-7.01(m，3H)；6.93(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.18-4.11(m，2H)；3.99(dd，J＝7.0，10.6Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.11(d，J＝10.8Hz，1H)；3.00(m，1H)；2.86-2.69(m，4H)；2.33-2.25(m，1H)；2.18(s，3H)；2.13-2.05(m，1H)。
APCI-MSm/z 417(MH+)。
實(shí)施例45N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](60mg，0.286mmol)和N-{4-甲氧基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(68mg，0.286mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到兩種異構(gòu)體的混合物，并將其利用手性HPLC進(jìn)行分離得到標(biāo)題化合物(35mg)和另外一種異構(gòu)體(35mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.15-4.06(m，2H)；3.96(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.25(m，2H)；3.11(dd，J＝10.7，15.9Hz，1H)；2.99(m，1H)；2.85-2.64(m，4H)；2.25(m，1H)；2.13(s，3H)；2.08(m，1H)。
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例46N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.15-4.06(m，2H)；3.96(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.25(m，2H)；3.11(dd，J＝10.7，15.9Hz，1H)；2.99(m，1H)；2.85-2.64(m，4H)；2.25(m，1H)；2.13(s，3H)；2.08(m，1H)。
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例472-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺步驟I2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](80mg，0.381mmol)和4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(130.8mg，0.381mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(165mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)δ8.15(d，J＝8.8Hz，1H)；8.04(m，1H)；7.36(m，2H)；7.13(br，s，1H)；7.09(m，1H)；6.93(m，2H)；6.72-6.66(m，2H)；6.54(d，J＝2.2Hz，1H)；5.05(s，2H)；4.17(dd，J＝3.2，9.5Hz，1H)；4.09(m，1H)；3.98(dd，J＝5.7，9.5Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.30-2.83(m，9H)；2.72(m，1H)；2.60(dd，J＝3.4，12.1Hz，1H)；2.34(m，2H)；2.08(m，2H)。
APCI-MSm/z 553(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(160mg，0.289mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(80mg)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例482-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(三氟乙酸鹽)步驟I2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸向甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(150mg，0.264mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(KOH)水溶液(770mg，KOH溶于0.77mL水中)，并將反應(yīng)混合物攪拌回流過(guò)夜，冷卻至0℃，加入氯化氫(HCl)水溶液，并將pH調(diào)節(jié)至2.0。整體用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(145mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35(m，2H)；7.19(m，1H)；7.09(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.93(m，2H)；6.75-6.65(m，3H)；5.09(s，2H)；4.40(m，1H)；4.24(dd，J＝4.0，9.3Hz，1H)；4.06(dd，J＝5.5，9.3Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.70-3.53(m，2H)；3.51-3.35(m，4H)；3.14(s，2H)；2.33(m，2H)；2.12(d，J＝14.8Hz，2H)。
APCI-MSm/z 554(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(三氟乙酸鹽)將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(31mg，0.052mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(2mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-55％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％三氟乙酸(CF3COOH))得到標(biāo)題化合物(15mg)。
APCI-MSm/z 434(MH+)。
實(shí)施例493(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇步驟I(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(30mg，0.186mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(76.3mg，0.845mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、真空濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(55mg)。
APCI-MSm/z 623(MH+)。
步驟II3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇將(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇(50mg，0.08mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-4.5％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(25mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.13(m，1H)；7.08(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.44(m，1H)；4.48(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.10(m，1H)；4.03(m，1H)；3.96(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.67(m，1H)；3.62-3.50(m，2H)；3.30(m，1H)；3.00(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.12-1.77(m，6H)。
APCI-MSm/z 503(MH+)。
實(shí)施例503(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇步驟I(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(60mg，0.101mmol)和N，N-羰基二咪唑(17.5mg，0.108mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入(3R)-吡咯烷-3-醇(47mg，0.540mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、真空濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(64mg)。
APCI-MSm/z 623(MH+)。
步驟II3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇將(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇(60mg，0.096mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-5％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(8mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.13(m，1H)；7.08(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.44(m，1H)；4.48(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.10(m，1H)；4.03(m，1H)；3.96(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.67(m，1H)；3.62-3.50(m，2H)；3.30(m，1H)；3.00(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.12-1.77(m，6H)。
APCI-MSm/z 503(MH+)。
實(shí)施例513-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(嗎啉-4-基羰基)苯酚步驟I(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]丙-2-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(35mg，0.215mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入嗎啉(250mg，2.86mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、真空濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(58mg)。
APCI-MSm/z 623(MH+)。
步驟II3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(嗎啉-4-基羰基)苯酚將(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(55mg，0.088mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氫氧化銨，NH4OH)得到標(biāo)題化合物(24mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)δ7.13(m，1H)；7.07-7.01(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.45(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.15-3.92(m，3H)；3.87-3.37(m，8H)；3.00(s，2H)；2.78-2.49(m，6H)；1.94(m，2H)；1.83(m，2H)。
APCI-MSm/z 503(MH+)。
實(shí)施例522-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)步驟I2-羥基-N-甲基苯甲酰胺在0℃，將甲基水楊酸酯(5.16mL，40mmol)的甲醇溶液(10mL)滴加入40％甲基胺水溶液(18.1mL，210mmol)中。加完后，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(5.48g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；7.38-7.32(，2H)；6.90-6.83(m，2H)；2.85(s，3H)。
步驟IIN-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺將(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(388.5mg，1.50mmol)，2-羥基-N-甲基苯甲酰胺(226.5mg，1.50mmol)和碳酸銫(586mg，1.80mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(284mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.39(m，1H)；7.90(br.s，1H)；7.06-6.98(m，2H)；6.95-6.89(m，1H)；4.38(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.0，11.4Hz，1H)；3.40(m，1H)；2.97(t，J＝5.0Hz，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.21(s，3H)。
APCI-MSm/z 208(MH+)。
步驟III
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)將5-氯螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶](22.5mg，0.1mmol)和N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(20.7mg，0.1mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)純化制備性HPLC(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(28mg，51％)1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.94(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.46(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93-6.86(m，3H)，4.73(m，1H)，4.27(m，2H)，3.71(dd，J＝13.4，2.9Hz，2H)，3.58(dd，J＝13.4，9.5Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.55(br.s，4H)，2.08(m，2H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例53N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(鹽)將6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶](23.8mg，0.1mmol)和N-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(20.7mg，0.1mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)純化制備性HPLC(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(40mg，71％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.74(br.s，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝3.8Hz，2H)，6.97-6.85(m，2H)，4.54(m，1H)，4.11(m，2H)，3.81-3.43(m，6H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)，1.95(t，J＝6.8Hz，2H)APCI-MSm/z 445(MH+)。
實(shí)施例54N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(鹽)利用N-{4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基(metoxy)]苯基}乙酰胺，按照如實(shí)施例53中描述的方法進(jìn)行制備。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.69(br.s，1H)，8.24(m，1H)，7.15(s，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.69(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.13(m，2H)，3.80-3.44(m，6H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29-2.05(m，4H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)，2.12(s，3H)，1.95(t，J＝6.6Hz，2H)APCI-MSm/z 463(MH+)。
實(shí)施例552-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)利用N-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺，按照如實(shí)施例53中描述的方法進(jìn)行制備。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.08(br.s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.3，7.3，1.8Hz，1H)，7.15-7.05(m，4H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.24(m，2H)，3.77(m，2H)，3.60-3.45(m，4H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(td，J＝14.5，4.3Hz，2H)，2.11-2.05(m，2H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)，1.92(m，2H)APCI-MSm/z 445(MH+)。
實(shí)施例56N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(鹽)按照如實(shí)施例2中描述的方法7，從6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶]制備得到。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.06(m，2H)，3.83-3.41(m，6H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.27-2.08(m，4H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)，2.08(s，3H)，1.93(t，J＝6.7Hz，2H)APCI-MSm/z 461(MH+)。
實(shí)施例57N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氫-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽按照如實(shí)施例9中描述的方法，從6-氯-3，4-二氫螺[色烯-2，4′-哌啶]制備得到。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.42(d，J＝8.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝22.2，9.3Hz，2H)，3.91-3.46(m，6H)，2.85(t，J＝6.7Hz，2H)，2.29(t，J＝12.6Hz，2H)，2.08(s，3H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)，2.07(m，2H，被溶劑的信號(hào)覆蓋)，1.90(s，28H)，1.50(s，3H)APCI-MSm/z 475(MH+)。
實(shí)施例58N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺向冰冷的(冰-水浴)的N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(30mg，0.067mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中緩慢加入1M的BBr3的CH2Cl2溶液(0.2mL)。加畢后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)。加入甲醇(0.2mL)后，繼續(xù)再攪拌10分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中，依次用NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-60％CH3CN的水溶液，存在0.1％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(14mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.15(br.s，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)；4.14-4.08(m，1H)；4.05(dd，J＝3.5，9.7Hz，1H)；3.92(dd，J＝6.2，9.7Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.09(d，J＝10.6Hz，1H)；3.02(2.92(m，1H)；2.86-2.75(m，3H)；2.69(dd，J＝7.3，12.2Hz，1H)；2.32-2.24(m，1H)；2.13-2.05(m，4H)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例59N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺向冰冷的(冰-水浴)的N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(30mg，0.067mmol)的CH2Cl2溶液(1.5mL)中，緩慢加入1M的BBr3的CH2Cl2溶液(0.2mL)。加畢后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)。加入甲醇(0.2mL)中，再繼續(xù)攪拌10分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中，依次用NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(10-60％CH3CN的水溶液，在0.1％NH4OH存在下)得到標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.15(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)；4.14-4.07(m，1H)；4.04(dd，J＝3.7，9.9Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.1，9.9Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.13(d，J＝10.7Hz，1H)；3.03-2.96(m，1H)；2.82-2.73(m，3H)；3.93(dd，J＝6.1，9.9Hz，1H)；2.32-2.24(m，1H)；2.14-2.05(m，4H)。
APCI-MSm/z 433(MH+)。
實(shí)施例603-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚步驟I(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(27.5mg，0.169mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，加入吡咯烷(120mg，1.69mmol)in DMF(1mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(38mg)。)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.34(m，2H)；7.27-7.20(m，1H)；7.13(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.95(m，1H)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H)；6.64-6.59(m，2H)；4.13-3.98(m，3H)；3.87(s，3H)；3.64(t，J＝6.9Hz，2H)；3.38(m，2H)；3.00(s，2H)；2.80(m，1H)；2.73-2.49(m，5H)；2.03-1.76(m，8H)。
APCI-MSm/z 607(MH+)。
步驟II3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚將(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(35mg，0.057mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.09(m，1H)；7.04-6.97(m，2H)；6.61(d，J＝8.5Hz，1H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.39(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)；4.09-4.02(m，1H)；3.97(dd，J＝4.3，9.7Hz，1H)；3.91(dd，J＝5.7，9.7Hz，1H)；3.51(t，J＝6.8Hz，2H)；3.30(m，2H)；2.99(s，2H)；2.74-2.46(m，6H)；1.98-1.74(m，8H)。
APCI-MSm/z 487(MH+)。
實(shí)施例611-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)哌啶-4-醇步驟I1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀哌啶-4-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(27.5mg，0.169mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入哌啶-4-醇(20.5mg，0.202mmol)的DMF溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(50mg)。
APCI-MSm/z 637(MH+)。
步驟II1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇將1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇(45mg，0.07mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-4.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.09(m，1H)；7.02-6.92(m，2H)；6.60(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47-6.37(m，2H)；4.21-3.78(m，4H)；3.58-3.03(m，4H)；3.00(s，2H)；2.76-2.44(m，6H)；1.96-1.22(m，8H)。
APCI-MSm/z 637(MH+)。
實(shí)施例62(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(60mg，0.132mmol)和N，N-羰基二咪唑(30mg，0.184mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入3(S)-吡咯烷-3-醇(57.5mg，0.66mmol)的DMF(1mL)溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(13mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.45-7.39(m，1H)；7.26(br.d，J＝7.2Hz，1H)；7.15-7.09(m，2H)；7.08-7.01(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.50(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.17-3.98(m，3H)；3.77-3.42(m，3H)；3.25(m，1H)；3.02(s，2H)；2.77-2.52(m，6H)；2.14-1.77(m，6H)。
APCI-MSm/z 487(MH+)。
實(shí)施例633-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基)苯酚步驟I(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(41mg，0.253mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入哌啶(144mg，1.79mmol)的DMF溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(24mg)。
APCI-MSm/z 621(MH+)。
步驟II3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基)苯酚將2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(23mg，0.037mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理30分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(10mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.13(m，1H)；7.03(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；7.00(d，J＝8.2Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.44(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.07-3.93(m，2H)；3.80(m，1H)；3.58(m，1H)；3.30(m，2H，inside the甲醇peak)；3.00(s，2H)；2.78-2.51(m，6H)；1.98-1.80(m，4H)；1.75-1.40(m，6H)。
APCI-MSm/z 503(MH+)。
實(shí)施例64(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇步驟I甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](195mg，0.87mmol)和甲基4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(300mg，0.87mmol)在乙醇(4mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89-7.85M，1H)；7.39-7.35(m，2H)；7.26(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)；7.20(br，s，1H)；7.08(d，J＝8.0Hz，1H)；6.97-6.93(m，2H)；6.64-6.59(m，2H)；5.08(s，4H)；4.24-4.15(m，2H)；4.03(dd，J＝5.8，9.0Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.84(s，3H)；2.98-2.85(m，2H)；2.75-2.46(m，4H)；2.03-1.90(m，2H)；1.77(br，d，J＝13.5Hz，2H)。
APCI-MSm/z 570(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(450mg，0.792mmol)溶解在乙醇(6mL)中。加入氫氧化鉀水溶液(2.31gm KOH溶于2.3mL水中)，并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，冷卻至0℃并加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.0，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(370mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.97-7.93(m，1H)；7.39-7.32(m，5H)；6.96-6.91(m，2H)；6.75-6.70(m，2H)；5.10(s，4H)；4.48-4.42(m，1H)；4.30(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.80-3.42(m，6H)；2.55-2.41(m，2H)；1.98-1.88(m，2H)。
APCI-MSm/z 554(MH+)。
步驟III(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′pipwridin]-1′-基)-2羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(鹽酸鹽)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(54mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入3(S)-吡咯烷-3-醇(111mg，1.27mmol)in DMF(1.5mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(100mg)。
APCI-MSm/z 623(MH+)。
步驟IV(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇將(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇(95mg，0.152mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(4mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(34mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.31-7.27(m，2H)；7.20(d，J＝8.3Hz，1H)；7.10(d，J＝8.3Hz，1H)；6.52(t，J＝2.5Hz，1H)；6.46(dt，J＝2.0Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.49(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.20(m，1H)；4.08-3.98(m，2H)；3.73-3.49(m，3H)；3.30(m，1H)；3.12(br.s，2H)；2.95-2.70(m，4H)；2.18-1.75(m，6H)。
APCI-MSm/z 503(MH+)。
實(shí)施例651-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇步驟I1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀哌啶-4-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(鹽酸鹽)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(54mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入哌啶-4-醇(77mg，0.762mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(70mg)。
APCI-MSm/z 637(MH+)。
步驟II1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)哌啶-4-醇將1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀哌啶-4-醇(65mg，0.102mmol)用10％CF3CO2H的二氯甲烷溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(26mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.30-7.25(m，2H)；7.19(d，J＝8.1Hz，1H)；7.07-6.98(m，1H)；6.53(br.s，1H)；6.45(d，J＝8.2Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.30-3.70(m，5H)；3.62-3.10(m，3H)；3.00(br.s，2H)；2.73-2.50(m，4H)；2.10-1.32(m，8H)。
APCI-MSm/z 517(MH+)。
實(shí)施例66
N-[4-羥基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯基]乙酰胺將4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(41mg，0.155mmol)和5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](40mg，0.155mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(54mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.45(s，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，1H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.46(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.20-4.14(m，1H)；4.05(dd，J＝3.5，9.9Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.9Hz，1H)；3.08(s，2H)；2.80-2.55(m，6H)；2.13(s，3H)；2.02-1.83(m，4H)。
APCI-MSm/z 481(MH+)。
實(shí)施例67(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯步驟I叔丁基(3S)-3-(苯甲?；鵲xy)吡咯烷-1-羧酸酯室溫下，向(3S)-吡咯烷-3-醇(0.87g，10.0mmol)的THF溶液(20mL)中緩慢加入焦碳酸二叔丁基酯(2.18g，10.0mmol)的THF溶液(10mL)。加畢后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到中間體叔丁基(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯。在0℃下，向叔丁基(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(900mg，4.8mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入Et3N(699mg，6.91mmol)，然后加入苯甲酰氯(809mg，5.76mmol)。加畢后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在CH2Cl2和水之間分配。將有機(jī)層依次用NaHCO3水溶液和水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(642mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03(d，J＝7.3Hz，2H)；7.59(t，J＝7.3Hz，1H)；7.46(t，J＝7.7Hz，2H)；5.58(m，1H)；3.75-3.45(m，4H)；2.20(s，2H)；1.50(s，9H)。
APCI-MSm/z 192(MH+-Boc)。
步驟II(3S)-吡咯烷-3-基-苯甲酸酯(三氟乙酸鹽)將叔丁基(3S)-3-(苯甲?；趸?吡咯烷-1-羧酸酯(635mg，2.18mmol)用20％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(20mL)室溫處理過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.29(brd，2H)；8.06(m，2H)；7.64-7.59(m，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，2H)；5.70(m，1H)；3.72-3.50(m，4H)；2.40(m，2H)。
APCI-MSm/z 192(MH+)。
步驟III(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-基-苯甲酸酯將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(218mg，0.369mmol)和N，N-羰基二咪唑(77.5mg，0.478mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入(3S)-吡咯烷-3-基-苯甲酸酯(三氟乙酸鹽)(225mg，0.738mmol)的DMF溶液(1mL)、Et3N(0.102mL，0.738mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(140mg)。
APCI-MSm/z 727(MH+)。
步驟IV(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-基苯甲酸酯將(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-基-苯甲酸酯(135mg，0.185mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理35分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(d，J＝7.4Hz，1H)；8.00(d，J＝7.4Hz，1H)；7.61-7.56(m，1H)；7.52-7.43(m，2H)；7.17-7.04(m，3H)；6.71(dd，J＝2.4，8.5hz，1H)；6.56-6.45(m，2H)；5.16(m，0.5H)；5.50(m，0.5H)；4.45(m，1H)；4.05-3.48(m，7H)；3.33-2.92(m，8H)；2.40-1.95(m，5H)。
APCI-MSm/z 607(MH+)。
實(shí)施例68(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲?；?吡咯烷-3-醇步驟I甲基4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將甲基4-氟-2-羥基苯甲酸酯(456.3mg，1.76mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(300mg，1.76mmol)和Cs2CO3(687.4mg，2.11mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(385mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93-7.85(m，1H)；6.77-6.69(m，2H)；4.36(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)；4.08(dd，J＝4.9，11.2Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.44(m，1H)；2.95(m，2H)。
APCI-MSm/z 227(MH+)。
步驟II甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸酯將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](224mg，1.0mmol)、甲基4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(226mg，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(290mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(m，1H)；7.12(s，1H)；7.07(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.77-6.67(m，3H)；4.25-4.14(m，2H)；4.06(dd，J＝5.6，9.0Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.00(s，2H)；2.90-2.60(m，6H)；2.00(m，2H)；1.86(m，2H)。
APCI-MSm/z 452(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸酯(286mg，0.635mmol)的THF溶液(3mL)用氫氧化鉀水溶液(106mg KOH溶于1mL水中)室溫處理7小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2加入，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(250mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.98(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.11(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.3，10.9Hz，1H)；6.86-6.79(m，1H)；6.74(d，J＝8.5Hz，1H)；4.50-4.43(m，1H)；4.27(dd，J＝4.0，9.6Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)；3.80-3.43(m，6H)；3.15(s，2H)；2.10(m，2H)；2.18(m，2H)。
APCI-MSm/z 436(MH+)。
步驟IV(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲?；?吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸(鹽酸鹽)(200mg，0.423mmol)和N，N-羰基二咪唑(89.2mg，0.55mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(184mg，2.11mmol)的DMF溶液(1mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.28(m，1H)；7.13(s，1H)；7.07-7.02(m，1H)；6.97-6.91(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.49(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.16-3.99(m，3H)；3.70(dd，J＝5.2，9.3Hz，1H)；3.64-3.46(m，2H)；3.37-3.19(m，1H)；3.00(s，2H)；2.75-2.52(m，6H)；2.14-1.78(m，6H)。
APCI-MSm/z 506(MH+)。
實(shí)施例69(3S)-1-[4-羥基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-醇步驟I甲基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](107mg，0.416mmol)和甲基4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(143.25mg，0.416mmol)在乙醇(2mL)中的混合物75℃攪拌過(guò)周末。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(200mg)。
APCI-MSm/z 602(MH+)。
步驟II2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(benzoicacid)(鹽酸鹽)將甲基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(190mg，0.315mmol)溶解在乙醇(4mL)中，加入氫氧化鉀水溶液(918mg KOH溶于1mL水中)，并將反應(yīng)混合物回流溫度下攪拌過(guò)夜，冷卻至0℃并加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(170mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.52(s，1H)；7.45(d，J＝8.6Hz，1H)；7.36(d，J＝8.6Hz，2H)；6.96-6.88(m，3H)；6.75-6.69(m，2H)；5.10(s，2H)；4.44(m，1H)；4.28(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.77-3.43(m，6H)；3.22(s，2H)；2.38(m，2H)；2.20(m，2H)。
APCI-MSm/z 588(MH+)。
步驟III(3S)-1-{2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇將2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(鹽酸鹽)(150mg，0.24mmol)和N，N-羰基二咪唑(47mg，0.288mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(104.5mg，1.2mmol)的DMF溶液(1mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(80mg)。
APCI-MSm/z 657(MH+)。
步驟IV3S)-1-[4-羥基-2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-醇將(3S)-1-{2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇(75mg，0.114mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(26mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.45(s，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，1H)；7.09(dd，J＝2.4.8.2Hz，1H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；6.50(m，1H)；6.45(m，1H)；4.48(m，0.5H)；4.36(m，0.5H)；4.15-4.01(m，2H)；3.97(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.72-3.50(m，3H)；3.38-3.23(m，1H)；3.06(s，2H)；2.79-2.52(m，6H)；2.12-1.80(m，6H)。
APCI-MSm/z 537(MH+)。
實(shí)施例70
(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇步驟I甲基-4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸酯將3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](55mg，0.29mmol)和甲基4-氟-2[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(66mg，0.29mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物78℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(50mg)。
APCI-MSm/z 416(MH+)。
步驟II4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸酯(50mg，0.12mmol)溶解在THF(1.5mL)中。加入氫氧化鉀水溶液(20mg KOH溶于0.5mL水)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，冷卻至0℃并加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(37mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.96(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H)；7.20(d，J＝7.2Hz，1H)；7.12(t，J＝7.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.4，11.0Hz，1H)；6.88-6.78(m，2H)；6.76(d，J＝8.0Hz，1H)；4.43(m，1H)；4.27(dd，J＝4.1，9.5Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)；3.79-3.42(m，6H)；3.14(s，2H)；2.30(m，2H)；2.16(m，2H)。
APCI-MSm/z 402(MH+)。
步驟III(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇將4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)(35mg，0.079mmol)和N，N-羰基二咪唑(15.4mg，0.095mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(34.4mg，0.395mmol)的DMF溶液(0.5mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.32-7.26(m，1H)；7.13(d，J＝7.3Hz，1H)；7.05(t，J＝7.6Hz，1H)；6.94(dt，J＝2.2Hz，1H)；6.82-6.75(m，2H)；6.67(d，J＝7.9Hz，1H)；4.48(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.18-3.98(m，3H)；3.70(dd，J＝5.3，9.3Hz，1H)；3.66-3.46(m，2H)；3.37-3.18(m，1H)；3.00(s，2H)；2.78-2.51(m，6H)；2.15-1.78(m，6H)。
APCI-MSm/z 471(MH+)。
實(shí)施例714-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)步驟I甲基-4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](50mg，0.241mmol)和甲基4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(54.5mg，0.241mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物77℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(80mg)。
APCI-MSm/z 434(MH+)。
步驟II4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)向甲基4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯(80mg，0.184mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，加入氫氧化鉀水溶液(31mg KOH溶于0.5mL水中)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，冷卻至0℃并加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.97(dd，J＝6.9，8.7Hz，1H)；6.97(m，2H)；6.88-6.79(m，2H)；6.72(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.45(m，1H)；4.27(dd，J＝4.1，9.6Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)；3.78-3.42(m，6H)；3.14(s，2H)；2.30(m，2H)；2.16(m，2H)。
APCI-MSm/z 420(MH+)。
實(shí)施例72(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇將4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)(50mg，0.109mmol)和N，N-羰基二咪唑(21.2mg，0.131mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(47.5mg，0.545mmol)的DMF溶液(0.5mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(21mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.29(m，1H)；6.97-6.87(m，2H)；6.82-6.74(m，2H)；6.93(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；4.48(m，0.5H)；4.37(m，0.5H)；4.16-3.98(m，3H)；3.70(dd，J＝5.3，9.4Hz，1H)；3.67-3.47(m，2H)；3.36-3.18(m，1H)；3.05(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.16-1.78(m，6H)。
APCI-MSm/z 489(MH+)。
實(shí)施例73N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺步驟IN-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-基)乙酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(50mg，0.308mmol)在DMF(2mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加入N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(110mg，1.26mmol)的DMF溶液(0.5mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(100mg)。
APCI-MSm/z 664(MH+)。
步驟IIN-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-基]乙酰胺將N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-基)乙酰胺(100mg，0.15mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-4％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(22mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.13(m，1H)；7.09(dd，J＝3.7，8.2Hz，1H)；7.04(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(t，J＝2.0Hz，1H)；6.45(dt，J＝2.2Hz，1H)；4.44(m，0.5H)；4.26(m，0.5H)；4.16-3.77(m，3H)；3.74-3.58(m，2H)；3.52-3.14(m，2H)；3.00(s，2H)；2.77-2.52(m，6H)；2.28-2.10(m，1H)；1.98-1.78(m，8H)。
APCI-MSm/z 545(MH+)。
實(shí)施例742-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)步驟I甲基4-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(777.7mg，3.0mmol)，甲基2-羥基-4-甲基苯甲酸酯((498.5mg，3.0mmol)和Cs2CO3(1.17g，3.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(500mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，J＝7.9Hz，1H)；6.84(d，J＝7.9Hz，1H)；6.81(s，1H)；4.33(dd，J＝3.0，11.2Hz，1H)；4.12(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)；3.89(s，3H)；3.42(m，1H)；2.94(m，2H)；2.38(s，3H)。
APCI-MSm/z 223(MH+)。
步驟II甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](223.7mg，1.0mmol)和甲基4-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(222.24mg，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃攪拌5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(410mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)；7.13(s，1H)；7.08(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.85(m，2H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；4.24(m，1H)；4.19(dd，J＝4.3，9.2Hz，1H)；4.08(dd，J＝6.0，9.1Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.02(s，2H)；2.94-2.67(m，6H)；2.40(s，3H)；2.06-1.86(m，4H)。
APCI-MSm/z 448(MH+)。
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′yl)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯(400mg，0.89mmol)溶解在乙醇中，加入氫氧化鉀水溶液(2.6g KOH溶于2.6mL水中)，并將反應(yīng)混合物在攪拌回流溫度下5小時(shí)，冷卻至0℃并加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(330mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(d，J＝7.9Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.10(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.98(s，1H)；6.90(d，J＝8.1Hz，1H)；6.74(d，J＝8.5Hz，1H)；4.44(m，1H)；4.29(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.12(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)；3.78-3.42(m，6H)；3.14(s，2H)；2.40(s，3H)；2.30)m，2H)；2.16(m，2H)。
APCI-MSm/z 432(MH+)。
實(shí)施例75(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基]}-4-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)(150mg，0.32mmol)和N，N-羰基二咪唑(65mg，0.4mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(139.4mg，1.6mmol的DMF溶液(0.5mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(90mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.13(m，2H)；7.04(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；6.92(s，1H)；6.85(d，J＝7.6Hz，1H)；6.60(d，J＝8.5Hz，1H)；4.47(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.17-3.96(m，3H)；3.74-3.44(m，3H)；3.37-3.18(m，1H)；3.00(s，2H)；2.77-2.50(m，6H)；2.36(s，3H)；2.14-1.78(m，6H)。
APCI-MSm/z 501(MH+)。
實(shí)施例762-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)步驟I甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](85mg，0.41mmol)和甲基4-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(91mg，0.41mmol)在乙醇(2mL)中的混合物85℃攪拌4.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標(biāo)題化合物(136mg)。
APCI-MSm/z 430(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯(133mg，0.309mmol)溶解在乙醇(2.5mL)中，加入氫氧化鉀水溶液(902mg KOH溶于1mL水)。將反應(yīng)混合物回流溫度下攪拌5小時(shí)，冷卻至0℃并加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(50mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.74(d，J＝7.9Hz，1H)；6.96(m，2H)；6.89(d，J＝8.0Hz，1H)；6.84(m，1H)；6.71(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；4.43(m，1H)；4.28(dd，J＝4.0，9.4Hz，1H)；4.11(dd，J＝5.6，9.5Hz，1H)；3.75-3.40(m，6H)；3.14(s，2H)；2.39(s，3H)；2.32(m，2H)；2.14(m，2H)。
APCI-MSm/z 416(MH+)。
實(shí)施例77(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-{[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]羰基}-5-甲基苯氧基)丙-2-醇步驟I4-(叔丁基)2-甲基2，4-嗎啉二羧酸酯將碘甲烷(9.38mL，150mmol)加入到4-(叔丁氧基羰基)-2-嗎啉羧酸(14.5g，62.6mmol)和干燥的K2CO3(17.3g，125mmol)在干燥的DMF(360mL)中的懸浮液中。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濾過(guò)celite并濃縮。將殘留物在CH2Cl2和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(22g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.07(dd，2H)；3.99(m，1H)；3.77(s，3H)；3.73(m，1H)；3.55(m，1H)；3.07(m，2H)；1.45(s，9H)。
步驟II叔丁基2-(羥基甲基)-4-嗎啉羧酸酯將4-(叔丁基)2-甲基2，4-嗎啉二羧酸酯(62.6mmol)溶解在干燥的THF(100mL)中，并在0℃滴加至硼氫化鋰(2.5g，115mmol)在干燥的THF(100mL)的懸浮液中。加畢后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水(10mL)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層依次用0.5M鹽酸、飽和的NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(13.3g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.88(m，3H)；3.46-3.42(m，4H)；2.93(m，1H)；2.75(m，1H)；2.09(m，1H)；1.46(s，9H)。
步驟III嗎啉-2-基甲基三氟乙酸鹽(三氟乙酸鹽)將叔丁基2-(羥基甲基)-4-嗎啉羧酸酯(5.13g，23.61mmol)用CF3CO2H(20mL)的CH2Cl2溶液(50mL)室溫處理3小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(7.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(br.s，2H)；3.86(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)；3.62(m，2H)；3.39(m，2H)；3.19(m，2H)；2.96(t，J＝11.2Hz，1H)；2.76(t，J＝11.2Hz，1H)。
步驟IV2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-{[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]羰基}-5-甲基苯氧基)丙-2-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)(100mg，0.213mmol)和N，N-羰基二咪唑(41.5mg，0.255mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，加入嗎啉-2-基甲基三氟乙酸鹽(三氟乙酸鹽)(347mg，1.06mmol)的DMF溶液(1mL)，然后加入Et3N(0.3mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(58mg)。
APCI-MSm/z 531(MH+)。
實(shí)施例78(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(鹽酸鹽)(45mg，0.099mmol)和N，N-羰基二咪唑(20mg，0.123mmol)在DMF(2mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(43mg，0.495mmol)的DMF溶液(1mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.14(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)；6.94-6.84(m，3H)；6.77(m，1H)；6.62(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.48(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.16-3.96(m，3H)；3.73-3.43(m，3H)；3.38-3.18(m，1H)；3.00(s，2H)；2.76-2.52(m，6H)；2.35(s，3H)；2.12-1.77(m，6H)。
APCI-MSm/z 485(MH+)。
實(shí)施例792-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-羥基苯甲酰胺步驟I2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-[(4-甲氧基芐基]氧基]苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(125mg，0.211mmol)和N，N-羰基二咪唑(43mg，0.264mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加入(5R)-5-(氨基甲基)咪唑烷-2，4-二酮(鹽酸鹽)(150mg，0.906mmol)，然后加入Et3N(0.54mL(3.62mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(30mg)。
APCI-MSm/z 665(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-羥基苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-[(4-甲氧基芐基]氧基]苯甲酰胺(28mg，0.042mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(9mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.53(s，1H)；6.48(m，1H)；4.37-4.17(m，3H)；4.07(m，1H)；3.90-3.64(m，2H)；3.03(s，2H)；2.85-2.59(m，6H)；2.02-1.82(m，4H)。
APCI-MSm/z 545(MH+)。
實(shí)施例801-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇步驟I叔丁基3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯將叔丁基3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(926mg，5.0mmol)溶解在THF(10mL)中，并將溶液冷卻至0℃，加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.872mL)和氟化四丁基銨(TBAF)(176mg，0.557mmol)。撤去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入飽和的NH4Cl水溶液(8mL)并繼續(xù)攪拌。15分鐘后，加入TBAF(2.36g TBAF溶于7.5mL THF)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.78-3.38(m，4H)；2.25(m，1H)；2.00(m，1H)；1.40(s，9H)。
步驟II3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(三氟乙酸鹽)將叔丁基3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(310mg，1.21mmol)用20％CF3CO2H的CH2Cl2溶液室溫處理4小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(330mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ3.72-3.59(m，4H)；2.38(m，1H)；2.22(m，1H)。
APCI-MSm/z 156(MH+)。
步驟III1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(51.5mg，0.317mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入(3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(三氟乙酸鹽)(326mg，1.21mmol)，然后加入Et3N(0.337mL.2.42mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.0％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(83mg)。
APCI-MSm/z 691(MH+)。
步驟IV1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇將1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(83mg，0.12mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.16-7.09(m，2H)；7.05(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(s，1H)；6.46(d，J＝8.3Hz，1H)；4.12(m，1H)；4.00(m，2H)；3.89-3.40(m，4H)；3.02(s，2H)；2.87-2.60(m，6H)；2.35-1.80(m，6H)。
APCI-MSm/z 571(MH+)。
實(shí)施例813-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚步驟I叔丁基3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯向叔丁基3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(468mg，1.83mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入SOCl2(1.71mL)，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略诨亓鳒囟葦嚢?5分鐘，冷卻至室溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用稀鹽酸。飽和的NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物溶解在乙醇(10mL)中，加入Pd/C(10％)(300mg)，并在室溫氫化過(guò)周末。濾除催化劑。將濾液用真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(100mg)。
APCI-MSm/z 140(MH+-Boc)。
步驟II3-(三氟甲基)吡咯烷(三氟乙酸鹽)將叔丁基3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.42mmol)用20％CF3CO2H的CH2Cl2溶液室溫處理過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(106mg)。
APCI-MSm/z 140(MH+)。
步驟III(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(177mg，0.3mmol)和N，N-羰基二咪唑(61mg，0.375mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入3-(三氟甲基)吡咯烷(三氟乙酸鹽)(106mg，0.42mmol)的DMF溶液(1mL)，然后加入Et3N(0.17mL，1.2mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(89mg)。
APCI-MSm/z 675(MH+)。
步驟IV3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚將(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇(88mg，0.13mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(22mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.14(s，1H)；7.08(dd，J＝4.3，8.3Hz，1H)；7.05(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.51(m，1H)；6.46(m，1H)；4.15-3.42(m，7H)；3.18(m，1H)；3.02(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.34-1.80(m，6H)。
APCI-MSm/z 555(MH+)。
實(shí)施例82N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺步驟IN-[2-(乙?；被?乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基]苯甲酸(鹽酸鹽)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑834mg，0.211mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(86mg，0.845mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(77mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.38(t，J＝5.6Hz，1H)；8.10(d，J＝8.8Hz，1H)；7.36(d，J＝8.6Hz，2H)；7.13(m，2H)；7.07(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)；6.94(d，J＝8.6Hz，2H)；6.73-6.65(m，3H)；6.57(d，J＝2.2Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.34(m，1H)；4.22(dd，J＝3.0，9.7Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.3，9.7Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.65(m，2H)；3.48(m，2H)；3.06-2.67(m，8H)；2.08(m，4H)；1.97(s，3H)。
APCI-MSm/z 638(MH+)。
步驟IIN-[2-(乙?；被?乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺將N-[2-(乙?；被?乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺(72mg，0.112mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.53(d，J＝2.1Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)；4.23(m，2H)；4.07(dd，J＝7.0，10.7Hz，1H)；3.51(t，J＝6.1Hz，2H)；3.39(t，J＝6.1Hz，2H)；3.02(s，2H)；2.74(br.s，4H)；2.64(d，J＝6.0Hz，2H)；1.99-1.82(m，7H)。
APCI-MSm/z 518(MH+)。
實(shí)施例83N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺步驟IN-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰胺該化合物按照Kun Hoe Chung；Kyong Mahn Kim；Jae Nyoung Kim和Eung Kul Ryu，Synth.Comm.，1991，21(18&19)，1917-1922中記載的方法進(jìn)行制備，利用N-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰胺作為起始物質(zhì)。
APCI-MSm/z 216[MH+]步驟IIN-{5-氯-4-甲氧基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺向N-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(227mg，1.05mmol)和碳酸銫(376mg，1.25mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)的淤漿中，滴加(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(301mg，1.16mmol)溶于2-甲基-2-吡咯烷(2mL)中的溶液。將形成的棕色淤漿室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗制的280mg(98％)的標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 272[MH+]步驟IIIN-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺將N-{5-氯-4-甲氧基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(101mg，0.37mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](83.5mg，0.37mmol)在乙醇(10mL)中的溶液回流過(guò)夜，并且然后濃縮。將粗制的物質(zhì)在C18上純化(“Kromasil”柱，10um，用30分鐘從乙腈/水25/75至50/50，含有0.1％三氟乙酸)。收集純的級(jí)分并凍干得到116mg(51％)的標(biāo)題化合物三氟乙酸鹽。
1H-NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ8.36(1H，s)；7.24(1H，bs)；7.14(1H，dd)；6.87(1H，s)；6.76(1H，d)；4.59-4.52(1H，m)；4.25-4.15(2H，m)；3.89-3.40(6H，m)；3.88(3H，s)；3.20(2H，bs)；2.45-2.19(4H，m)；2.12(3H，s)APCI-MSm/z 495[MH+]
實(shí)施例84(3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺步驟I(3S)-N-(5-氯-2-羥基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺將5-氯-1，3-苯并_唑-2(3H)-酮(577mg，0.34mmol)和(3S)-吡咯烷-3-醇(0.6mL，0.74mmol)在90℃加熱2小時(shí)。將得到紅色固化的油狀物在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇)得到標(biāo)題化合物(768mg，88％)。
APCI-MSm/z 257[MH+]步驟II(3S)-N-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺將(3S)-N-(5-氯-2-羥基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺(232mg，0.90mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(234mg，0.90mmol)和碳酸銫(369mg，1.13mmol)在二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并將有機(jī)相用水洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次，并最終濃縮。將粗制的物質(zhì)利用HPLC在C18上純化(“Kromasil”柱，10um，用30min從乙腈/水35/65至85/15)，得到標(biāo)題化合物(82mg，29％)。
APCI-MSm/z 313[MH+](3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺將(3S)-N-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺(63.2mg，0.20mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](45.4mg，0.20mmol)在異丙醇(8mL)中的溶液80℃攪拌過(guò)夜。將濃縮粗制的物質(zhì)利用HPLC在C18上純化(“Kromasil”柱，10um，用45分鐘從乙腈/水50/50至85/15，含0.1％三氟乙酸)。收集純的級(jí)分并凍干得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(83mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(1H，bs)；9.60(1H，bs)；8.00(1H，d)；7.39(1H，bs)；7.29(1H，bs)；7.16(1H，d)；7.06(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.78(1H，d)；4.41-4.34(1H，m)；4.32(1H，bs)；4.09-3.97(2H，m)；3.62-3.40(7H，m)；3.36-3.16(4H，m)；3.10(2H，s)；2.22-2.03(3H，m)；2.03-1.90(1H，m)；1.88-1.79(1H，m)APCI-MSm/z 536[MH+]實(shí)施例85(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺利用1，3-苯并_唑-2(3H)-酮、按照實(shí)施例84中記載的類(lèi)似方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(1H，bs)；9.62(1H，bs)；7.82(1H，d)；7.36(1H，s)；7.29(1H，bs)；7.00(2H，dt)；6.91(1H，t)；6.80(1H，d)；4.41-4.34(1H，m)；4.32(1H，bs)；4.09-3.97(2H，m)；3.62-3.41(7H，m)；3.35-3.15(4H，m)；3.10(2H，s)；2.22-2.03(3H，m)；2.03-1.90(1H，m)；1.88-1.79(1H，m)APCI-MSm/z 502[MH+]實(shí)施例86N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酰胺利用1，3-苯并_唑-2(3H)-酮和4-羥基哌啶、按照實(shí)施例84中記載的類(lèi)似方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(1H，bs)；9.60(1H，bs)；7.81(1H，s)；7.63(1H，d)；7.30(1H，d)；7.15(1H，d)；7.06-6.98(2H，m)；6.91(1H，dt)；6.80(1H，d)；4.41-4.28(2H，m)；4.08-3.95(2H，m)；3.84-3.75(2H，m)；3.69(1H，sept)；3.63-3.41(3H，m)；3.32-3.04(4H，m)；3.10(2H，s)；2.22-1.98(4H，m)；1.80-1.71(2H，m)；1.41-1.29(2H，m)APCI-MSm/z 516[MH+]實(shí)施例87N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)步驟I(2S)-3-(2-氨基苯氧基)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇雙(鹽酸鹽)(鹽)將N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺(117mg，0.27mmol)在1M鹽酸(2mL)中在100℃攪拌2小時(shí)。將溶液用水稀釋并凍干得到小標(biāo)題化合物白色的無(wú)定型固體(112mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.49-7.44(m，1H)；7.40(d，J＝8.0Hz，1H)；7.25(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(bs，1H)；7.15-7.09(m，2H)；6.75(d，J＝8.4Hz，1H)；4.64-4.52(m，1H)；4.21(d，J＝4.8Hz，2H)；3.84-3.65(m，2H)；3.49(dd，J＝10.3，13.1Hz，2H)；3.62-3.38(m，2H)；3.16(bs，2H)；2.33-2.15(m，4H)APCI-MSm/z 389(MH+)步驟IIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)向溶解在乙酸/水(1/1mL)中的(2S)-3-(2-氨基苯氧基)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇雙(鹽酸鹽)(46.2mg，0.1mmol)溶液中，加入氰酸鉀(16.2mg，0.2mmol)溶解在水(0.5mL)中的溶液。將混合物在攪拌環(huán)境溫度過(guò)夜。經(jīng)制備性HPLC純化后，利用含0.1％TFA的乙腈/水作為流動(dòng)相并凍干得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(43mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.38-8.34(m，1H)；7.83(bs，1H)；7.25&7.21(s，1H)；7.14(d，J＝8.4Hz，1H)；6.93-6.81(m，3H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；5.95(bs，2H)；4.60-4.52(m，1H)；4.18(d，J＝9.6Hz，1H)；4.07-4.00(m，1H)；3.92-3.71(m，3H)；3.70-3.40(m，3H)；3.30&3.22(s，2H)；2.44-2.19(m，4H)APCI-MSm/z 432(MH+)實(shí)施例88N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)步驟I4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)(鹽)化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例87步驟I化合物的方法，從N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺(135mg，0.3mmol)和1M鹽酸(3mL)進(jìn)行制備。經(jīng)制備性HPLC純化后，利用含0.1％TFA的乙腈/水作為流動(dòng)相并凍干得到為白色的無(wú)定型固體的小標(biāo)題化合物(150mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.21(bs，1H)；7.18(d，J＝8.8Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)；6.74(d，J＝8.4Hz，1H)；6.62(d，J＝2.4Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；4.58-4.49(m，1H)；4.13(d，J＝4.8Hz，2H)；3.8-3.6(m，2H)；3.6-3.4(m，2H)；3.48(d，J＝13.2Hz，1H)；3.45(d，J＝13.2Hz，1H)；3.16(s，2H)；2.31-2.17(m，4H)APCI-MSm/z 405(MH+)步驟IIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)該化合物進(jìn)行制備類(lèi)似于制備實(shí)施例87步驟II化合物的類(lèi)似方法從4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯酚雙(鹽酸鹽)(63.3mg，0.1mmol)和氰酸鉀(16.2mg，0.2mmol)進(jìn)行制備。純化并凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(51mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.25&7.21(s，1H)；7.14(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；6.45(d，J＝2.5Hz，1H)；6.37(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；4.57-4.49(m，1H)；4.12(dd，J＝9.7，2.6Hz，1H)；4.01(dd，J＝9.7，5.1Hz，1H)；3.95-3.65(m，3H)；3.62-3.40(m，3H)；3.33&3.21(s，3H)；2.44-2.20(m，4H)APCI-MSm/z 448(MH+)實(shí)施例89
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)步驟I(2S)-1-(2-氨基-5-氟苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇雙(鹽酸鹽)(鹽)小標(biāo)題化合物按照類(lèi)似于制備實(shí)施例87步驟I化合物的方法從N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺(150mg，0.27mmol)和1M鹽酸(2mL)制備得到。
APCI-MSm/z 407(MH+)步驟IIN-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)將從步驟I得到的反應(yīng)溶液用溶解在乙酸(1mL)中的乙酸銨(200mg)進(jìn)行緩沖。加入氰酸鉀(44mg，0.54mmol)溶解在水(0.5mL)中的溶液，并將混合物在攪拌環(huán)境溫度過(guò)夜。經(jīng)制備性HPLC純化反應(yīng)混合物，利用乙腈/水含0.1％TFA作為流動(dòng)相，并凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(105mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)δ7.70(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)；7.22-7.19(m，1H)；7.11(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)；6.86(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)；6.74(d，J＝8.4Hz，1H)；6.69(ddd，J＝8.4，8.4，2.7Hz，1H)；4.53-4.43(m，1H)；4.09(d，J＝5.1Hz，2H)；3.76-3.62(m，2H)；3.56-3.34(m，4H)；3.21&3.14(s，2H)；2.30-2.05(m，4H)APCI-MSm/z 450(MH+)實(shí)施例90N-{[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)氨基]羰基}甲烷磺酰胺三氟乙酸鹽(鹽)向4-硝基苯基氯甲酸酯(50mg，0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DMAP(30mg，0.25mmol)。攪拌混合物5分鐘后，加入甲烷磺酰胺(24mg，0.25mmol)和TEA(25μL，0.25mmol)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入溶解在DCM(2mL)中的4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯酚(78mg，0.12mmol)和TEA(75μL，0.75mmol)并繼續(xù)在環(huán)境溫度攪拌。經(jīng)LCMS監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)2小時(shí)后反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑后，將粗制的產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化，利用含0.1％TFA的乙腈/水作為流動(dòng)相。凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(7mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ8.32(bs，1H)；7.91(d，J＝8.7Hz，1H)；7.24(bs，1H)；7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)；6.78(d，J＝8.6Hz，1H)；6.51(d，J＝2.4Hz，1H)；6.43(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)；4.61-4.52(m，1H)；4.11(dd，J＝9.5，3.8Hz，1H)；3.98(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)；4.01-3.78(m，2H)；3.65(d，J＝9.4Hz，1H)；3.74-3.42(m，4H)；3.27(s，3H)；3.30-3.15(m，2H)；2.43-2.20(m，4H)APCI-MSm/z 526(MH+)實(shí)施例91(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)步驟I(S)-甲基2-[4-羥基異_唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯在氮?dú)夥障?，將三乙基?0.28ml)加入到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(5.00g，30mmol)和(R)-(-)-表氯醇(2.40ml，30.6mmol)在無(wú)水的二_烷溶液(10ml)中。將混合物在50℃攪拌48小時(shí)，再加入(2R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(0.24ml)和三乙基胺(0.28ml)并繼續(xù)在50℃攪拌24小時(shí)。加入甲醇(10ml)并進(jìn)一步加入三乙基胺(4.27ml)并繼續(xù)在50℃攪拌2小時(shí)。將混合物減壓蒸發(fā)，將殘留物溶解在中飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，并用乙酸乙酯萃取(6×100ml)。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水的硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(3.4g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ3.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，，7.62(1H，t)，7.99(1H，d)MS(ESI)m/z 252[M+H]+步驟II
(S)-4-異_唑烷醇鹽酸鹽將氫氯酸(4M，15ml)加入到(S)-甲基2-[4-羥基異_唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯(1.87g，7.4mmol)中，并將溶液回流加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物從丙-2-醇中重結(jié)晶得到白色的針狀晶體的小標(biāo)題化合物(0.78g)。
1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m)。
步驟III(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}異_唑烷-4-醇將PS-碳二亞胺(1.28mmol/g)(312mg，0.4mmol)在DCM(5mL)中攪拌15分鐘后，加入溶解在中DCM(2mL)的2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)并繼續(xù)攪拌30分鐘。加入(S)-4-異_唑烷醇鹽酸鹽(25mg，0.2mmol)和TEA(70uL，0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液并繼續(xù)在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。利用LCMS監(jiān)控反應(yīng)完成。濾出所有的固體，并將濾液真空蒸發(fā)。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)相用水洗滌，干燥，并真空蒸發(fā)得到油狀物(93mg)。
APCI-MSm/z 625(MH+)步驟IV(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)將(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀異_唑烷-4-醇(93mg，0.15mmol)溶解在TFA/DCM 1/9(10mL)的混合物中，并將溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑后，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，利用含0.1％TFA的乙腈/水作為流動(dòng)相。凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(18mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.88-4.81(m，1H)；4.60-4.48(m，1H)；4.15(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)；4.02(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)；3.97(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)；3.94-3.87(m，2H)；3.86-3.72(bs，2H)；3.70(d，J＝11.7Hz，2H)；3.56-3.40(bs，2H)；3.41(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)；3.17(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)APCI-MSm/z 505(MH+)實(shí)施例92(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)步驟I(R)-甲基2-[4-羥基異_唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯利用實(shí)施例91步驟I中描述的方法，從(2S)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷制備得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ3.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d)。
MS(ESI)m/z 252[M+H]+步驟II(R)-4-異_唑烷醇鹽酸鹽利用實(shí)施例91步驟II中的步驟，從(R)-甲基2-[4-羥基異_唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯制備得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m)。
步驟III(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}異_唑烷-4-醇按照與實(shí)施例91步驟III化合物的類(lèi)似的步驟，從2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)和(R)-4-異_唑烷醇鹽酸鹽(25mg，0.2mmol)制備得到小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 625(MH+)步驟IV(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)按照實(shí)施例91步驟IV化合物類(lèi)似的制備步驟，從(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀異_唑烷-4-醇以及TFA/DCM 1/9制備得到標(biāo)題化合物。純化并凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(26mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.88-4.81(m，1H)；4.60-4.48(m，1H)；4.15(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)；4.02(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)；3.97(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)；3.94-3.87(m，2H)；3.86-3.72(bs，2H)；3.70(d，J＝11.7Hz，2H)；3.56-3.40(bs，2H)；3.41(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)；3.17(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)APCI-MSm/z 505(MH+)實(shí)施例93(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-甲基異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)步驟I2-[[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在氮?dú)夥障颅h(huán)境溫度，將N-羥基pthalimide(5.3g，32.5mmol)、[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(5.9g，21.6mmol)和三乙基胺(10.6ml)在二氯甲烷溶液(15ml)中的混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到硅膠柱上，并用二氯甲烷洗脫得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)MS(APCI)234[M+H]+步驟II2-[[(2R)-3-氯-2-羥基-2-甲基丙基]氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將2-[[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(3.0g，12.9mmol)用濃鹽酸(12ml)處理，并在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，將有機(jī)物干燥并經(jīng)層析純化(EtOAc)得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(3.3g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)步驟III2-[[(4S)-4-羥基-4-甲基-2-異_唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯將2-[[(2R)-3-氯-2-羥基-2-甲基丙基]氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(3.3g，12.2mmol)在甲醇(25ml)中的溶液用三乙基胺(3.4ml)處理，并在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。將混合物濃縮至干并經(jīng)層析純化，用從二氯甲烷～5％甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行梯度洗脫。從乙腈中重結(jié)晶兩次提高產(chǎn)物的手性純度得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(1.92g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)。
HPLC(9010THIP.M)50mm chiracelAD柱，ee＞99％步驟IV(4S)-4-甲基-4-異_唑烷醇鹽酸鹽將2-[[(4S)-4-羥基-4-甲基-2-異_唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯(4.9g，19.5mmol)在2N鹽酸(30ml)中的溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。冷卻后過(guò)濾去除沉淀，并在真空下將母液濃縮至干。將殘留物用乙腈研磨得到白色的固體的小標(biāo)題化合物(1.79g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dD)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)步驟V(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-4-甲基異_唑烷-4-醇按照實(shí)施例91步驟III化合物類(lèi)似的步驟，從2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)和(4S)-4-甲基-4-異_唑烷醇鹽酸鹽(28mg，0.2mmol)制備小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 639(MH+)步驟VI(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-4-甲基異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)進(jìn)行按照實(shí)施例91步驟IV化合物類(lèi)似的步驟，從(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-4-甲基異_唑烷-4-醇(從(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-4-甲基異_唑烷-4-醇的粗制產(chǎn)物以及TFA/DCM 1/9制備得到標(biāo)題化合物。純化并凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(33mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.59-4.47(m，1H)；4.15(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)；4.06(dd，J＝9.8，5.6Hz，1H)；3.92(d，J＝8.3Hz，1H)；3.86-3.74(bs，2H)；3.85(d，J＝11.2Hz，1H)；3.77(d，J＝8.3Hz，1H)；3.66(d，J＝11.2Hz，1H)；3.65-3.56(m，2H)；3.50(d，J＝9.0Hz，1H)；3.55-3.40(m，2H)；3.46(d，J＝9.0Hz，1H)；3.16(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)；1.48(s，3H)APCI-MSm/z 519(MH+)實(shí)施例94
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-4-甲基異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)步驟I2-[[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例93步驟I的方法，從N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(Chen，J.；Shum，W.，Tetrahedron Letters，1993，34(48)，7663-6)制備得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)MS(APCI)234[M+H]+步驟II2-[[(2R)-3-氯-2-羥基-2-甲基丙基]氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例93步驟II的方法，從2-[[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮制備得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)步驟III2-[[(4R)-4-羥基-4-甲基-2-異_唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯利用實(shí)施例93步驟III的方法，從2-[[(2R)-3-氯-2-羥基-2-甲基丙基]氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮制備得到。
1H-NMR(CDCl3;400MHz)δ1.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)步驟IV(4R)-4-甲基-4-異_唑烷醇鹽酸鹽利用實(shí)施例93步驟IV的方法，從2-[[(4R)-4-羥基-4-甲基-2-異_唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯制備得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dD)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)步驟V(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-4-甲基異_唑烷-4-醇按照實(shí)施例91步驟III化合物的類(lèi)似的方法，從2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)和(4R)-4-甲基-4-異_唑烷醇鹽酸鹽(28mg，0.2mmol)制備得到小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 639(MH+)步驟VI(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-甲基異_唑烷-4-醇三氟乙酸鹽(鹽)按照實(shí)施例91步驟IV化合物的類(lèi)似的方法，從(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-4-甲基異_唑烷-4-醇以及TFA/DCM 1/9制備得到標(biāo)題化合物。純化并凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(30mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.60-4.48(m，1H)；4.15(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)；4.03(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)；3.92(d，J＝8.4Hz，1H)；3.87-3.72(bs，2H)；3.82(d，J＝10.9Hz，1H)；3.75(d，J＝8.4Hz，1H)；3.69(d，J＝10.9Hz，1H)；3.66(bs，1H)；3.56-3.38(m，2H)；3.42(dd，J＝8.8，13.5Hz，1H)；3.17(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)；1.48(s，3H)APCI-MSm/z 519(MH+)實(shí)施例952-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟I
叔丁基2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將叔丁基水楊酸酯(2.01g，10.3mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(2.69g，10.4mmol)和碳酸銫(4.05g，12.4mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾、真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯40％，庚烷60％)并得到小標(biāo)題化合物(2.3g，89％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(dd，J＝1.8，7.7Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；(dd，J＝0.8，7.5Hz，1H)；6.98(d，J＝8.4Hz，1H)；4.29(dd，J＝3.2，11.0Hz，1H)；4.06(dd，J＝5.2，11.0Hz，1H)；3.42-3.37(m，1H)；2.93-2.89(m，1H)；2.86-2.83(m，1H)APCI-MSm/z 251(MH+)步驟II叔丁基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](390mg，1.6mmol)和叔丁基2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(350mg，1.6mmol)在乙醇中的混合物加熱回流過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，殘留物無(wú)須進(jìn)一步的純化直接使用。
APCI-MSm/z 474(MH+)步驟III2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基芐基)氧基]丙基}氧基)苯甲酸在氬氣下在0℃，向氫化鈉(170mg，4.2mmol)在THF(10mL)的懸浮液中，加入叔丁基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯(750mg，1.6mmol)的THF溶液(10mL)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(250mg，1.6mmol)的THF溶液(10mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，傾入到冰上，并用HCl(aq)將pH調(diào)節(jié)至1。然后用用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、真空去除揮發(fā)性成分。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到小標(biāo)題化合物(91mg)。
APCI-MSm/z 538(MH+)
步驟IV2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基芐基)氧基]丙基}氧基)-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺將2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基芐基)氧基]丙基}氧基)苯甲酸(90mg，0.17mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(22mg，0.18mmol)、甲烷磺酰胺(18mg，0.19mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(35mg，0.18mmol)在二氯甲烷溶液(5mL)中的混合物攪拌在氬氣下室溫過(guò)夜。將混合物傾入到1M HCl(aq)中，分層，將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，真空去除揮發(fā)性成分，不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用殘留物(117mg)。
APCI-MSm/z 615(MH+)步驟V2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺將2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基芐基)氧基]丙基}氧基)-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺(104mg，0.17mmol)在三氟乙酸(500μL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到小標(biāo)題化合物(31mg，步驟II-V總產(chǎn)率3.9％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.92(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)；7.28-7.22(m，2H)；7.19-7.11(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；4.76-4.69(m，1H)；4.42-4.32(m，2H)；3.98-3.44(m，6H)；3.42(s，3H)；3.19(br.s，2H)；2.41-2.19(m，4H)APCI-MSm/z 495(MH+)步驟VI2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺三氟乙酸鹽將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺(31mg，0.06mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(100μL)。真空去除揮發(fā)性成分并得到小標(biāo)題化合物(35mg)。
APCI-MSm/z 495(MH+)實(shí)施例962-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)步驟12-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽將叔丁基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯(200mg，0.42mmol)和濃氫氯酸(3mL)的二氯甲烷溶液(25mL)的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，不經(jīng)進(jìn)一步的純化使用褐色的殘留物。
APCI-MSm/z 418(MH+)步驟II2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)將2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽(110mg，0.24mmol)，1H-四唑-5-胺(27mg，0.26mmol)和PS-碳二亞胺(850mg，1mmol)的混合物在二氯甲烷(10ml)中室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，并得到小標(biāo)題化合物(23mg，步驟I-II的總產(chǎn)率11％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ11.43(br.s，1H)；8.03(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)；7.65(dd，J＝1.9，7.1Hz，1H)；7.32(d，J＝8.3Hz，1H)；7.25-7.17(m，2H)；7.14(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)；6.79(d，J＝8.5Hz，1H)；4.85-4.78(m，1H)；4.52-4.39(m，2H)；3.98-3.76(m，2H)；3.75-3.67(m，2H)；3.66-3.50(m，2H)；3.22(br.s，2H)；2.47-2.32(m，2H)；2.31-2.20(m，2H)APCI-MSm/z 485(MH+)
實(shí)施例973-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)(鹽)步驟I(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}丙-2-醇將PS-碳二亞胺(530mg，0.68mmol)和二氯甲烷(6mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(200mg，0.32mmol)在NMP(1mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘，加入(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(48mg，0.42mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，濾液用用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空去除揮發(fā)性成分，將殘留物不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。
APCI-MSm/z 650(MH+)步驟II3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-異丙基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)向(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(3R)-3-異丙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}丙-2-醇(前述步驟的粗制的產(chǎn)物)和二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(600μL)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到(60mg，步驟I-II總產(chǎn)率25％)的小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.22(s，1H)；7.15-7.11(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.64-6.60(m，1H)；6.53-6.49(m，1H)；4.63-4.49(m，2H)；4.17-3.96(m，4H)；3.96-3.72(m，4H)；3.71-3.38(m，6H)；3.17(br.s，2H)；3.00(br.s，3H)；2.94(br.s，3H)；2.60-2.18(m，6H)。
APCI-MSm/z 530(MH+)實(shí)施例983-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)按照如實(shí)施例97中描述的方法，利用(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)7.25-7.20(m，1H)；7.16-7.11(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.63-6.58(m，1H)；6.54-6.48(m，1H)；4.70-4.52(m，1H)；4.20-3.98(m，3H)；3.96-3.72(m，4H)；3.70-3.36(m，6H)；3.17(bs，2H)；3.00(s，3H)；2.95(s，3H)；2.62-2.16(m，6H)APCI-MSm/z 530(MH+)實(shí)施例99(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽步驟I甲基5-氯-2，4-二羥基苯甲酸酯利用Anderson，W.K.，et al.，J.Med.Chem.1996，39，46-55描述的步驟，從2，4-二羥基苯甲酸甲基酯制備得到。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ.10.85(s，1H)，7.84(s，1H)，6.63(s，1H)，5.99(s，1H)，3.95(s，3H)步驟II甲基5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯向甲基5-氯-2，4-二羥基苯甲酸酯(0.41g，2mmol)的丙酮溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.32g，2mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3天，然后冷卻至室溫。將無(wú)機(jī)物質(zhì)經(jīng)過(guò)濾去除。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物從甲醇中重結(jié)晶得到白色的固體(0.37g，60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ.10.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)步驟III甲基5-氯-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將甲基5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(0.37g，1.16mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.30g，1.16mmol)和碳酸銫(0.45g，1.4mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并將有機(jī)相用水洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次，并最終濃縮。將粗制的物質(zhì)在硅膠上經(jīng)快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷)，得到標(biāo)題化合物(0.33，74％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ.7.91(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(dd，J＝6.7，2.0Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.14(m，2H)，4.33(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，5.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.36(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)APCI-MSm/z 379(MH+)步驟IV甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸鹽(鹽)將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100mg，0.45mmol)和甲基5-氯-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(170mg，0.45mmol)在乙醇(5mL)中的溶液回流6小時(shí)。減壓蒸除溶劑。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體(218mg，67％)。
APCI-MSm/z 602(MH+)步驟V5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽向甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸鹽(220mg，0.3mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中，加入氫氧化鉀(4g)和水(4mL)的溶液。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用鹽酸(37％)將pH調(diào)節(jié)至1，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。真空去除揮發(fā)性成分，小標(biāo)題化合物(180mg)不需要進(jìn)一步的純化。
APCI-MSm/z 588(MH+)步驟VI(3S)-1-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽將PS-碳二亞胺(250mg，0.32mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(100mg，0.16mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(18mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，濾液用用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，并得到(45mg)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 657(MH+)步驟VII(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽向(3S)-1-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(45mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，真空去除揮發(fā)性成分。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，并得到(22mg，步驟V-VII總產(chǎn)率11％)的小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.24-7.22(m，2H)；7.13(d，J＝8.4Hz，1H)；6.87(d，J＝13.7Hz，1H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；4.56-4.46(m，2H)；4.44-4.39(m，1H)；4.17-4.02(m，2H)；3.87-3.72(m，2H)；3.70-3.60(m，2H)；3.60-3.26(m，7H)；3.16(br.s，2H)；2.45-2.16(m，4H)；2.03-1-80(m，2H)。
APCI-MSm/z 537(MH+)實(shí)施例100
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽步驟I(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇將PS-碳二亞胺(277mg，0.35mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(100mg，0.16mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘，加入(3S)-3-甲氧基吡咯烷(27mg，0.27mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，濾液用用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到(35mg)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 637(MH+)步驟II3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽向(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇(35mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到25mg(步驟I-II總產(chǎn)率25％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)；7.16-7.10(m，2H)；6.77(d，J＝8.7Hz，1H)；6.64-6.61(m，1H)；6.52(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.54-4.45(m，1H)；4.17-3.95(m，3H)；3.88-3.70(m，2H)；3.69-3.60(m，2H)；3.60-3.42(m，4H)；3.40-3.31(m，3H)；3.26(s，2H)；3.17(br.s，2H)；2.46-2.17(m，4H)；2.10-1.92(m，2H)。
APCI-MSm/z 517(MH+)實(shí)施例101
3-([(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽步驟I(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}丙-2-醇將PS-碳二亞胺(280mg，0.36mmol)和二氯甲烷(2.5mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(100mg，0.16mmol)在NMP(0.6mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘，加入(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(30mg，0.30mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到(51mg)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 637(MH+)步驟II3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽向(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}丙-2-醇(51mg，0.08mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到20mg(步驟I-II總產(chǎn)率20％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)；7.15-7.10(m，2H)；6.77(d，J＝8.6Hz，1H)；6.60-6.57(m，1H)；6.50(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.58-4.48(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)；4.14-4.06(m，2H)；3.90-3.60(m，4H)；3.60-3.40(m，4H)；3.32-3.20(m，2H)；3.16(br.s，2H)；2.46-2.16(m，4H)；1.95-1.66(m，2H)；1.35-1.29(m，2H)。
APCI-MSm/z 517(MH+)實(shí)施例1023-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽按照如實(shí)施例101中描述的方法利用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)；7.16-7.05(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.64-6.57(m，1H)；6.50(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；4.60-4.51(m，1H)，4.30-4.22(m，1H)；4.14-4.10(m，2H)；3.90-3.72(m，2H)；3.70-3.24(m，8H)；3.17(br.s，2H)；2.44-2.14(m，4H)；1.92-1.68(m，4H)。
APCI-MSm/z 517(MH+)實(shí)施例1033-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽按照如實(shí)施例101中描述的方法、從吡咯烷-3-基甲醇鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)；7.16-7.08(m，2H)；6.80-6.75(m，1H)；6.67-6.62(m，1H)；6.53-6.48(m，1H)；4.52-4.44(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)；3.90-3.10(m，15H)；2.50-2.16(m，4H)；2.02-1.68(m，2H)。
APCI-MSm/z 517(MH+)實(shí)施例1041-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸鹽步驟I1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}-D-脯氨酸酰胺將PS-碳二亞胺(280mg，0.36mmol)和二氯甲烷(2.5mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(100mg，0.16mmol)在NMP(0.6mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘，加入D-脯氨酸酰胺(29mg，0.25mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到(68mg)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 650(MH+)步驟II1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸鹽向1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}-D-脯氨酸酰胺(68mg，0.10mmol)在二氯甲烷的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到28mg(步驟I-II總產(chǎn)率27％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz，2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.23(s，1H)；7.22-7.16和6.64-6.54(m，3H)；7.15-7.10和7.06-7.02(m，2H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；6.53-6.48和6.46-6.41(m，1H)；4.62-4.47(m，2H)；4.16-4.02(m，2H)；3.92-3.42(m，8H)；3.34-3.22(m，2H)；3.16(br.s，2H)；2.46-2.14(m，4H)；2.12-1.76(m，2H)。
APCI-MSm/z 530(MH+)實(shí)施例105N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(鹽)按照如實(shí)施例27中描述的方法從3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.52(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(t，J＝7.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.08(m，2H)，3.94-3.39(m，6H)，3.15(s，2H)，2.45-2.15(m，4H)，2.09(s，3H)APCI-MSm/z 413(MH+)。
實(shí)施例106N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(5-甲基-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽按照如實(shí)施例27中描述的方法、從5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.56(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.07(d，J＝3.8Hz，2H)，3.92-3.38(m，6H)，3.09(s，2H)，2.42-2.13(m，4H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)APCI-MSm/z 427(MH+)。
實(shí)施例107N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(鹽)按照如實(shí)施例83中描述的方法、從3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.61(br.s，1H)，9.02(m，1H)，7.91(s，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.85(m，2H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.06(m，2H)，3.85(s，3H)，3.66-3.12(m，6H)，3.08(s，2H)，2.23-1.94(m，7H)APCI-MSm/z 461(MH+)。
實(shí)施例108N-(5-氯-4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(鹽)在氬氣下0℃下，向攪拌的N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(116mg，0.2mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，加入BBr3溶液(1M的二氯甲烷溶液，2ml，2mmol)。繼續(xù)在0℃攪拌6小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用甲醇終止。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色的固體(12mg，10％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.26(s 1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(t，J＝7.4Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，3.93-3.19(m，8H)，3.16(s，2H)，2.43-2.15(m，4H)，2.11(s，3H)
APCI-MSm/z 447(MH+)。
實(shí)施例109(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽(鹽)利用6-甲氧基-1，3-苯并_唑-2(3H)-酮按照如實(shí)施例84中記載的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.74(m，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.47(m，1H)，4.14(m，2H)，3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，3.64-3.40(m，8H)，3.16(s，2H)，2.44-2.16(m，4H)，2.09-1.89(m，2H)APCI-MSm/z 532(MH+)。
實(shí)施例110(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽(鹽)在氬氣下在0℃下，向攪拌的(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽(59mg，0.09mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)溶液中加入BBr3的溶液(1M的二氯甲烷溶液，1.8ml，1.8mmol)。繼續(xù)在0℃攪拌4小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用甲醇終止。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色的固體(30mg，53％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.52(m，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.46(m，1H)，4.07(m，2H)，3.90-3.21(m，10H)，3.16(s，2H)，2.42-2.16(m，4H)，2.09-1.90(m，2H)APCI-MSm/z 518(MH+)。
實(shí)施例111(3S)-1-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(鹽)步驟I甲基2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸鹽(鹽)將3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](50mg，0.26mmol)和甲基甲基4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(91mg，0.26mmol)在乙醇(3mL)中的溶液回流6小時(shí)。減壓蒸除溶劑。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體(103mg，61％)。
APCI-MSm/z 534(MH+)步驟II2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽向甲基2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸鹽(103mg，0.16mmol)在乙醇(5mL)的混合物中加入10N氫氧化鈉水溶液(1ml)和水(1ml)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用鹽酸(2M)調(diào)節(jié)pH至1，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化直接使用。
APCI-MSm/z 520(MH+)步驟III(3S)-1-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(鹽)將PS-碳二亞胺(250mg，0.32mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(89mg，0.16mmol)，并將混合物攪拌30分鐘。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(14mg，0.16mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，并過(guò)濾。加入三氟乙酸(10％的二氯甲烷溶液，5ml)，并繼續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到(14mg，步驟II-III總產(chǎn)率15％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，6.51(dt，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.40(m，1H)，4.17-4.00(m，3H)，3.87-3.25(m，8H)，3.12(s，2H)，2.45-2.12(m，4H)，2.10-1.85(m，2H)APCI-MSm/z 469(MH+)。
實(shí)施例1122-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽步驟I甲基5-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將甲基2-羥基-5-甲基苯甲酸酯(0.166g，1mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.26g，1mmol)和碳酸銫(0.39g，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并將有機(jī)相用水洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次，并最終濃縮。將粗制的物質(zhì)在硅膠上經(jīng)快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷)，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.16g，72％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.2，3.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2，4.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.38(m，1H)，2.89(m，2H)，2.30(s，3H)步驟II甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸酯三氟乙酸鹽(鹽)將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](112mg，0.5mmol)和甲基5-甲基-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(111mg，0.5mmol)在乙醇(5mL)中的溶液回流6小時(shí)。減壓蒸除溶劑。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體(153mg，54％)。
APCI-MSm/z 446(MH+)
步驟III2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽向甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸酯三氟乙酸鹽(153mg，0.27mmol)在乙醇(5mL)中的混合物中加入10N氫氧化鈉水溶液(1ml)和水(1ml)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用鹽酸(2M)調(diào)節(jié)pH至1，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。真空去除揮發(fā)性成分得到小標(biāo)題化合物(123mg，96％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.27(m，1H)，4.17(m，1H)，3.72(br.s，2H)，3.67(d，J＝13.7Hz，1H)，3.51(br.s，2H)，3.43(dd，J＝13.5，8.8Hz，1H)，3.19(s，2H)，2.47(br.s，2H)，2.30(s，3H)，2.22(br.s，2H)APCI-MSm/z 423(MH+)實(shí)施例1132-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽利用甲基2-羥基-4-甲氧基苯甲酸酯，按照如實(shí)施例112中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.12(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝2.3Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.31(m，1H)，4.22(m，1H)，3.89(s，3H)，3.73(br.s，2H)，3.67(dd，J＝13.4，1.9Hz，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.41(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，3.19(s，2H)，2.49(m，2H)，2.24(br.d，J＝14.0Hz，2H)APCI-MSm/z 448(MH+)實(shí)施例114(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(鹽)
將PS-碳二亞胺(78mg，0.1mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽(23mg，0.05mmol)，并將混合物攪拌30分鐘。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(5mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，并過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到(6mg，21％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.17(s，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝1.6Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.39(m，1H)，4.15(m，2H)，3.98(m，3H)，3.63(dd，J＝9.1，5.4Hz，2H)，3.59-3.40(m，3H)，3.28(m，2H)，3.04(s，3H)，2.75-2.49(m，4H)，2.27(d，J＝2.2Hz，4H)APCI-MSm/z 501(MH+)實(shí)施例115(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(鹽)從2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽、按照如實(shí)施例114中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(t，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dt，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.39(m，1H)，4.22-4.12(m，2H)，4.08(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85-3.25(m，8H)，3.16(s，2H)，2.35(br.s，2H)，2.21(br.s，2H)APCI-MSm/z 517(MH+)實(shí)施例1165-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽利用甲基5-氯-2-羥基苯甲酸酯、按照如實(shí)施例112中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.32(m，1H)，4.19(m，1H)，3.73(br.s，2H)，3.69(d，J＝13.3Hz，1H)，3.54(br.s，2H)，3.45(dd，J＝13.5，8.9Hz，1H)，3.20(s，2H)，2.46(br.s，2H)，2.24(br.d，J＝12.3Hz，2H)APCI-MSm/z 452(MH+)實(shí)施例117(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(鹽)從5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽按照如實(shí)施例114中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.39(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝4.1，2.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.53(m，2H)，4.42(m，1H)，4.23-4.06(m，3H)，3.76-3.14(m，12H)，2.33(br.s，2H)，2.23(br.s，2H)APCI-MSm/z 521(MH+)實(shí)施例1182-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-氟苯甲酸鹽酸鹽利用甲基5-氟-2-羥基苯甲酸酯、按照如實(shí)施例112中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.56(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.27(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.29(m，1H)，4.18(m，1H)，3.72(br.s，2H)，3.68(br.d，J＝13.1Hz，3H)，3.51(br.s，1H)，3.41(dd，J＝13.4，9.0Hz，3H)，3.19(s，2H)，2.53(br.s，2H)，2.22(br.s，2H)APCI-MSm/z 436(MH+)實(shí)施例119(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-氟苯甲?；?吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽(鹽)從5-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽按照如實(shí)施例114中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)，7.16(m，2H)，7.12(s，1H)，7.04(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.41(m，1H)，4.19-4.04(m，3H)，3.70-3.13(m，12H)，2.32(br.s，2H)，2.23(br.s，2H)APCI-MSm/z 505(MH+)實(shí)施例120N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽(鹽)利用1，3-苯并_唑-2(3H)-酮和吡咯烷按照如實(shí)施例84中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.14(m，1H)，7.23(s，2H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.13(m，1H)，3.82(br.s，2H)，3.61(br.d，J＝13.1Hz，2H)，3.55-3.42(m，8H)，3.18(s，2H)，2.35(br.s，2H)，2.25(br.s，2H)，1.93(m，4H)APCI-MSm/z 486(MH+)。
實(shí)施例121甲基4-(乙?；被?-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸鹽(鹽)步驟I甲基4-(乙?；被?-3-羥基苯甲酸酯將甲基3-羥基-4-硝基苯甲酸酯(0.78g，3.96mmol)的THF(40ml)溶液與Pd-C(10％，0.15g)在大氣壓的氫氣氛中攪拌過(guò)夜。將混合物濾過(guò)。真空去除溶劑。將殘留物吸收在水(20ml)中，并加入乙酸酐(0.5ml，5.29mmol)。將混合物在65℃劇烈攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，并干燥。得到白色的粉末(0.64g，77％)。
步驟II
甲基4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將甲基4-(乙酰基氨基)-3-羥基苯甲酸酯(0.209g，1mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.26g，1mmol)和碳酸銫(0.39g，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并將有機(jī)相用水洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次，并最終濃縮。將粗制的物質(zhì)在硅膠上經(jīng)快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷)，得到無(wú)色油狀的小標(biāo)題化合物(96mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.3，2.3Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.41(m，1H)，2.96(t，J＝4.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝4.7，2.6Hz，1H)，2.24(s，3H)APCI-MSm/z 266(MH+)。
步驟III甲基4-(乙?；被?-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸鹽(鹽)將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](81mg，0.36mmol)和甲基4-(乙?；被?-3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(96mg，0.36mmol)在乙醇(5mL)中的溶液回流5小時(shí)。減壓蒸除溶劑。，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色固體(177mg，82％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.97(s，1H)，8.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.22(m，2H)，3.93-3.69(m，6H)，3.85(s，3H)，3.21(s，2H)，2.44-2.22(m，4H)，2.20(s，3H)APCI-MSm/z 489(MH+)。
實(shí)施例1224-(乙?；被?-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸三氟乙酸鹽(鹽)向攪拌的甲基4-(乙?；被?-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸鹽(175mg，0.29mmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(4ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后加入TFA調(diào)節(jié)pH至5。將混合物真空濃縮并經(jīng)HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水+0.1％TFA])得到無(wú)色的固體(114mg，67％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.96(s，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.23(m，2H)，3.96-3.42(m，6H)，3.21(s，2H)，2.48-2.21(m，4H)，2.20(s，3H)APCI-MSm/z 475(MH+)。
實(shí)施例123N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物按照如實(shí)施例27中描述的方法、從5-氯-3′-氟-3H-螺(1-苯并呋喃-2，4′-哌啶)(57.3mg，0.212mmol)和4-{(乙?；被?-3-(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(51.2mg，0.216mmol)進(jìn)行制備，并得到18mg(18％)的標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 465(M+H)+實(shí)施例1242-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基丙基)苯甲酰胺將樹(shù)脂-結(jié)合的碳二亞胺(60mg，0.08mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中溶漲30分鐘。加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(24.7mg，0.045mmol，0.3M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)，并再經(jīng)過(guò)30分鐘后，加入1-氨基丙-2-醇(0.21ml，0.3M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)。室溫反應(yīng)過(guò)夜后，過(guò)濾出樹(shù)脂，并用二氯甲烷洗滌數(shù)次，將有機(jī)層合并并蒸發(fā)。將粗制的2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2-羥基丙基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰胺溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(1.2mL 70/30)中并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并將得到的粗制物質(zhì)再C18上純化，用乙腈/水0.1％三氟乙酸作為流動(dòng)相。收集純的級(jí)分，合并并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。
APCI-MS m/z490[MH+]下述實(shí)施例125～166中的化合物利用類(lèi)似于實(shí)施例124中的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例1252-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z505[MH+]實(shí)施例1262-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)戊基-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z501[MH+]實(shí)施例1272-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例1282-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺APCI-MS m/z525[MH+]實(shí)施例129N-(叔丁基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z489[MH+]
實(shí)施例1302-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例1312-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺APCI-MS m/z489[MH+]實(shí)施例1322-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺APCI-MS m/z530[MH+]實(shí)施例1332-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2，3-二羥基丙基)-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z507[MH+]實(shí)施例1342-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例135甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?絲氨酸酯APCI-MS m/z535[MH+]實(shí)施例136
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z503[MH+]實(shí)施例1372-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺APCI-MS m/z517[MH+]實(shí)施例1382-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺APCI-MS m/z533[MH+]實(shí)施例1392-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z569[MH+]實(shí)施例1402-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺APCI-MS m/z519[MH+]實(shí)施例1413-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z546[MH+]實(shí)施例1423-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例1432-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-[5-(1，1-二甲基丙基)-2-羥基苯基]-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z595[MH+]實(shí)施例1442-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[3-(1-羥基乙基)苯基]苯甲酰胺APCI-MS m/z553[MH+]實(shí)施例1452-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z487[MH+]實(shí)施例1462-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺APCI-MS m/z502[MH+]實(shí)施例147N-[(1R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z527[MH+]實(shí)施例1484-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇
APCI-MS m/z627[MH+]實(shí)施例1492-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z553[MH+]實(shí)施例1501-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-醇APCI-MS m/z593[MH+]實(shí)施例1513-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚APCI-MS m/z549[MH+]實(shí)施例1523-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例1531-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-N，N-二甲基脯氨酸酰胺APCI-MS m/z558[MH+]實(shí)施例154甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-4-羥基脯氨酸酯APCI-MS m/z561[MH+]
實(shí)施例155(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-3-醇APCI-MS m/z517[MH+]實(shí)施例1562-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例1573-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚APCI-MS m/z577[MH+]實(shí)施例1583-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫嗎啉-4-基羰基)苯酚APCI-MS m/z519[MH+]實(shí)施例1591-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)哌啶-3-醇APCI-MS m/z517[MH+]實(shí)施例1602-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-丙基苯甲酰胺APCI-MS m/z529[MH+]
實(shí)施例1612-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N，N-二異丁基苯甲酰胺APCI-MS m/z545[MH+]實(shí)施例1623-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基羰基)苯酚APCI-MS m/z535[MH+]實(shí)施例163N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺APCI-MS m/z589[MH+]實(shí)施例1643-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚APCI-MS m/z519[MH+]實(shí)施例1653-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚APCI-MS m/z537[MH+]實(shí)施例1662-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-苯基苯甲酰胺APCI-MS m/z493[MH+]實(shí)施例167～211中的下述化合物按照如實(shí)施例124中描述的方法、利用6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]作為起始物質(zhì)進(jìn)行制備。
實(shí)施例1673-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-({(2R)-2-[羥基(二苯基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)苯酚APCI-MS m/z669[MH+]實(shí)施例1682-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例1693-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚APCI-MS m/z487[MH+]實(shí)施例1703-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z546[MH+]實(shí)施例1713-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例1724-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-醇APCI-MS m/z627[MH+]
實(shí)施例1733-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例1741-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-醇APCI-MS m/z593[MH+]實(shí)施例1753-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚APCI-MS m/z549[MH+]實(shí)施例1763-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例1773-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚APCI-MS m/z530[MH+]實(shí)施例1781-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-N，N-二甲基脯氨酸酰胺APCI-MS m/z558[MH+]
實(shí)施例1792-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)己基-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z559[MH+]實(shí)施例180甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰基)-4-羥基脯氨酸酯APCI-MS m/z561[MH+]實(shí)施例181(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-3-醇APCI-MS m/z517[MH+]實(shí)施例1823-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚APCI-MS m/z577[MH+]實(shí)施例1833-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫嗎啉-4-基羰基)苯酚APCI-MS m/z519[MH+]實(shí)施例1841-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?哌啶-3-醇APCI-MS m/z517[MH+]實(shí)施例185
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-丙基苯甲酰胺APCI-MS m/z529[MH+]實(shí)施例1862-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N，N-二異丁基苯甲酰胺APCI-MS m/z545[MH+]實(shí)施例1873-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基羰基)苯酚APCI-MS m/z535[MH+]實(shí)施例188N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺APCI-MS m/z589[MH+]實(shí)施例1893-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚APCI-MS m/z519[MH+]實(shí)施例1903-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚APCI-MS m/z537[MH+]實(shí)施例1912-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基丙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例1922-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z505[MH+]實(shí)施例1932-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-環(huán)戊基-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z501[MH+]實(shí)施例1942-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例1952-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺APCI-MS m/z525[MH+]實(shí)施例1962-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z491[MH+]實(shí)施例1972-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-異丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z489[MH+]實(shí)施例1982-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z477[MH+]實(shí)施例1992-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例2002-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(2，3-二羥基丙基)-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z507[MH+]實(shí)施例201甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?絲氨酸酯APCI-MS m/z535[MH+]實(shí)施例2022-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z503[MH+]實(shí)施例2032-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺APCI-MS m/z517[MH+]
實(shí)施例2042-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺APCI-MS m/z533[MH+]實(shí)施例2052-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺APCI-MS m/z519[MH+]實(shí)施例2062-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[3-(1-羥基乙基)苯基]苯甲酰胺APCI-MS m/z553[MH+]實(shí)施例2072-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z487[MH+]實(shí)施例2082-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺APCI-MS m/z502[MH+]實(shí)施例209N-[(1R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酰胺APCI-MS m/z527[MH+]
實(shí)施例2102-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)苯甲酰胺APCI-MS m/z553[MH+]實(shí)施例2112-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺APCI-MS m/z531[MH+]實(shí)施例2121-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-羧酰胺三氟乙酸鹽步驟I1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-羧酰胺將PS-碳二亞胺(425mg，0.54mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(160mg，0.27mmol)在NMP(2.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘，并加入吡咯烷-3-羧酰胺鹽酸鹽(73mg，0.48mmol)和三乙基胺(73μL，52mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)的混合物。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到(55mg，產(chǎn)率31％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 650(MH+)步驟II1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?吡咯烷-3-羧酰胺三氟乙酸鹽向1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀吡咯烷-3-羧酰胺(55mg，0.084mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)得到23mg(42％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.28-7.22(m，1H)；7.18-7.07(m，2H)；6.83-6.75(m，1H)；6.67-6.57(m，1H)；6.56-6.48(m，1H)；4.62-4.46(m，1H)；4.21-3.92(m，2H)；3.91-3.44(m，8H)；3.44-3.26(m，2H)；3.26-3.06(m，3H)；2.50-2.01(m，6H)。
APCI-MSm/z 530(MH+)實(shí)施例2131-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸鹽步驟I1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-L-脯氨酸酰胺將PS-碳二亞胺(425mg，0.54mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(160mg，0.27mmol)在NMP(1.5mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘，并加入L-脯氨酸酰胺(46mg，0.40mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到85mg(48％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 650(MH+)步驟II1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲?；?-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸鹽向1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；鶀-L-脯氨酸酰胺(85mg，0.13mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到37mg(44％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)；7.19-7.10，7.06-7.03and6.61-6.54(m，5H)；6.77(d，J＝8.3Hz，1H)；6.53-6.48and 6.46-6.42(m，1H)；4.61-4.55(m，1H)；4.55-4.47(m，1H)；4.17-4.08(m，1H)；4.05-3.94(m，1H)；3.88-3.70(m，2H)；3.70-3.28(m，6H)；3.16(br.s，2H)；2.47-2.14(m，4H)；2.10-1.77(m，4H)。在溶液中化合物以2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式存在。
APCI-MSm/z 530(MH+)實(shí)施例2142-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)步驟I甲基5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.53g，9.8mmol)、甲基5-氯-2，4-二羥基苯甲酸酯(1.98g，9.8mmol)和碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)在丙酮(15mL)中的混合物攪拌回流過(guò)夜。將混合物過(guò)濾，真空去除溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌兩次。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)從重結(jié)晶甲醇純化。得到(1.46g，46％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.90(s，1H)；7.84(s，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，2H)；6.94(d，J＝8.7Hz，2H)；6.57(s，1H)；5.10(s，2H)；3.93(s，3H)；3.83(s，3H)。
步驟II甲基5-氯-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯將甲基5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(1.78g，5.5mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.43g，5.5mmol)和碳酸銫(2.15g，6.6mmol)在NMP(15mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將水加入到混合物中并且然后用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷10-30％)，得到(1.66g，79％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(s，1H)；7.39(d，J＝8.8Hz，2H)；6.93(d，J＝8.7Hz，2H)；6.67(s，1H)；5.15(s，2H)；4.35(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；4.02-3.96(m，1H)；3.87(s，1H)；3.83(s，3H)；3.41-3.35(m，1H)；2.95-2.88(m，2H)。
APCI-MSm/z 379(MH+)步驟III甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](420mg，1.9mmol)和甲基5-氯-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(710mg，1.9mmol)在乙醇(15mL)中的混合物攪拌并加熱回流過(guò)夜。真空去除溶劑，殘留物不需要進(jìn)一步的純化，得到(1.13g，100％)的標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 602(MH+)步驟IV5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽將甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(1.13g，1.9mmol)、氫氧化鉀(15g)、水(15mL)和乙醇(50mL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除乙醇，加入鹽酸(37％)直至pH＝1，將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，不需要進(jìn)一步的純化，得到(1.05g，89％)的標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 588(MH+)步驟V(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇將PS-碳二亞胺(380mg，0.49mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(150mg，0.24mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘，并加入(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(56mg，0.49mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)的混合物。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到110mg，(67％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 684(MH+)步驟VI2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚雙(三氟乙酸鹽)向(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(110mg，0.16mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到45mg(35％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz，)δ7,24-7.21(m，2H)；7.13(d，J＝8.9Hz，1H)；7.07and 6.98(m，1H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；4.66-4.50(m，1H)；4.20-3.96(m，2H)；3.94-3.70(m，2H)；3.68-3.46(m，4H)；3.44-3.35(m，1H)；3.19(br.s，2H)；2.97(s，3H)；2.93(s，3H)；2.58-2.19(m，6H)。在溶液中化合物以2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的形式存在。
APCI-MSm/z 564(MH+)實(shí)施例2152-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽步驟I(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇將PS-碳二亞胺(380mg，0.49mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(150mg，0.24mmol)在NMP(1mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘，并加入(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(82mg，0.59mmol)和三乙基胺(85μL，61mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)的混合物。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)并且然后過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到87mg(54％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 671(MH+)步驟II2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽向(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(87mg，0.13mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到23mg(26％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7,24-7.21(m，2H)；7.13(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)；6.97-6.92(m，1H)；6.77(dd，J＝1.2，8.6Hz，1H)；4.57-4.46(m，1H)；4.18-4.04(m，2H)；3.92-3.70(m，2H)；3.70-3.30(m，10H)；3.29-3.12(m，3H)；2,52-2.16(m，4H)；2.10-1.68(m，2H)。
APCI-MSm/z 551(MH+)實(shí)施例2162-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽利用(3S)-吡咯烷-3-基甲醇、按照如實(shí)施例215中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7,26-7.21(m，2H)；7.13(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.97-6.90(m，1H)；6.77(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)；4.56-4.46(m，1H)；4.17-4.03(m，2H)；3.92-3.70(m，2H)；3.70-3.33(m，10H)；3.30-3.22(m，1H)；3.17(br.s，2H)；2,52-2.16(m，4H)；2.10-1.68(m，2H)。
APCI-MSm/z 551(MH+)實(shí)施例2172-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚三氟乙酸鹽步驟I甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](390mg，1.9mmol)和甲基5-氯-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(710mg，1.9mmol)在乙醇(15mL)中的混合物攪拌并加熱回流過(guò)夜。真空去除溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(二氯甲烷/甲醇0-3％)，并得到小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 586(MH+)步驟II5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽將甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(910mg，1.5mmol)、氫氧化鉀(15g)、水(15mL)和乙醇(50mL)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除乙醇，加入鹽酸(37％)直至pH＝1，將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，不需要進(jìn)一步的純化。得到0.91g(80％，步驟I-II總產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 572(MH+)步驟III(2S)-1-[4-氯-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇將PS-碳二亞胺(380mg，0.49mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(150mg，0.25mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘，并加入吡咯烷(56mg，0.49mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)并且然后過(guò)濾。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.025％氫氧化銨)并得到(45mg，產(chǎn)率29％)的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 625(MH+)步驟IV2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚三氟乙酸鹽向(2S)-1-[4-氯-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(45mg，0.07mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到38mg(87％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.24(s，1H)；7.04-6.98(m，1H)；6.97-6.94(m，1H)；6.94-6.84(m，1H)；6.77-6.72(m，1H)；4.56-4.45(m，1H)；4.17-4.06(m，2H)；3.90-3.69(m，2H)；3.60-3.44(m，4H)；3.44-3.28(m，4H)；3.16(br.s，2H)；2.46-2.14(m，4H)；2.00-1.82(m，4H)。
APCI-MSm/z 505(MH+)實(shí)施例218N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺步驟I(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷e室溫下向(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲醇(296.3mg，4.0mmol)，5-甲氧基-2-硝基苯酚(676.6mg，4.0mmol)和三苯基膦(1.05g，4.0mmol)在THF(10mL)的混合物中滴加加入二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD，704.6mg，4.0mmol)的THF(5mL)溶液。加畢后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(650mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.55(dd，J＝2.5，9.2Hz，1H)；4.41(dd，J＝2.7，11.3Hz，1H)；4.12(dd，J＝5.0，11.3Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.41(m，1H)；2.93(m，2H)。
步驟IIN-{4-甲氧基-2-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺將(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷(620mg，2.75mmol)、Pd-C(10％)(250mg)、N-乙基二異丙基胺(0.941mL)、乙酸酐(0.52mL，5.5mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的混合物在正常壓力氫化40分鐘。濾出催化劑，并將濾液用濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小標(biāo)題化合物(155mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H)；6.52(m，2H)；4.35(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.0，11.4Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.40(m，1H)；2.96(t，J＝4.6Hz，1H)；2.78(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)。
APCI-MSm/z 238(MH+)。
步驟IIIN-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]鹽酸鹽(154mg，0.632mmol)、N-{4-甲氧基-2-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(150mg，0.632mmol)和K2CO3(87mg，0.632mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝8.6Hz，1H)；8.02(br.s，1H)；6.87(m，1H)；6.80(m，1H)；6.66(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.56-6.51(m，2H)；4.18(m，1H)；4.04(dd，J＝3.3，10.1Hz，1H)；3.96(dd，J＝5.7，10.1Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.01(s，2H)；2.91(m，2H)；2.78-2.57(m，4H)；2.20(s，3H)；2.07-1.84(m，4H)。
APCI-MSm/z 445(MH+)。
實(shí)施例219甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](155.4mg，0.75mmol)和甲基2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(157mg，0.75mmol)在甲醇(4mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(250mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(dd，J＝1.9，4.1Hz，1H)；7.48(m，1H)；7.02(m，2H)；6.86(m，1H)；6.79(m，1H)；6.66(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；4.26-4.16(m，2H)；4.09(dd，J＝5.7，9.2Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.00(s，2H)；2.90-2.68(m，6H)；2.00(m，2H)；1.90(m，2H)。
APCI-MSm/z 416(MH+)。
實(shí)施例2202-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸酯(240mg，0.58mmol)溶解在THF(4mL)中，加入氫氧化鉀水溶液(67mg KOH溶于1mL水)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入鹽酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至2.0，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(210mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.57(m，1H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.10(t，J＝7.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)；6.85(m，1H)；6.73(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.46(m，1H)；4.31(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.15(dd，J＝5.4，9.5Hz，1H)；3.76-3.40(m，6H)；3.16(s，2H)；2.30(m，2H)；2.19(m，2H)。
APCI-MSm/z 403(MH+)。
實(shí)施例221(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲?；?吡咯烷-3-醇將2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸(鹽酸鹽)(200mg，0.456mmol)和N，N-羰基二咪唑(89mg，0.548mmol)在DMF(3mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，加入3(S)-吡咯烷-3-醇(199mg，2.28mmol)的DMF(1mL)溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(96mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.42(m，1H)；7.27(d，J＝7.4Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)；7.04(t，J＝7.4Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)；6.78(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；4.50(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.17-4.00(m，3H)；3.72(m 1H)；3.63(m，1H)；3.50(m，1H)；3.373.18(m，1H，在甲醇峰下)；3.02(s，2H)；2.77-2.54(m，6H)；2.18-1.78(m，6H)。
APCI-MSm/z 471(MH+)。
實(shí)施例2223-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚步驟I甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](119mg，0.577mmol)和甲基4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(199mg，0.577mmol)在甲醇(3mL)中的混合物80℃攪拌過(guò)夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(228mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.36(d，J＝8.6Hz，1H)；6.94(m，2H)；6.89-6.77(m，2H)；6.66(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；6.62-6.57(m，2H)；4.28(m，1H)；4.12(dd，J＝4.7，9.3Hz，1H)；4.06(dd，J＝5.9，9.3Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.85(s，3H)；3.00(s，2H)；2.98-2.74(m，6H)；2.00(br，s，4H)。
APCI-MSm/z 552(MH+)。
步驟II2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(鹽酸鹽)將甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸酯(220mg，0.398mmol)溶解在乙醇(3mL)中，加入氫氧化鉀水溶液(224mg，KOH溶于1mL水)，并將混合物在攪拌回流溫度下過(guò)夜，冷卻至0℃，加入鹽酸直至pH為2.0，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮得到小標(biāo)題化合物(180mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.90(d，J＝9.1Hz，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)；6.98-6.91(m，3H)；6.83(m，1H)；6.74-6.68(m，3H)；5.10(s，2H)；4.44(m，1H)；4.27(dd，J＝4.0，9.4Hz，1H)；4.10(dd，J＝5.4，9.4Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.77-3.40(m，6H)；3.12(s，2H)；2.30(m，2H)；2.15(m，2H)。
APCI-MSm/z 538(MH+)。
步驟III(2S)-1-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′yl)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇將2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸(鹽酸鹽)(136mg，0.237mmol)和N，N-羰基二咪唑(46mg，0.284mmol)溶解在DMF(3mL)中，并在室溫?cái)嚢?5分鐘，加入吡咯烷(168.5mg，2.37mmol)并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小標(biāo)題化合物(70mg)。
APCI-MSm/z 552(MH+)。
步驟IV3-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚將(2S)-1-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′yl)-3-[5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(65mg，0.11mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室溫處理25分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(28mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.07(d，J＝8.2Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)；6.77(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.44(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.03(dd，J＝4.3，9.7Hz，1H)；3.96(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.56(t，J＝7.0Hz，2H)；3.34(m，2H，在甲醇峰內(nèi))；3.01(s，2H)；2.70(br.s，4H)；2.56(m，2H)；2.01-1.78(m，8H)。
APCI-MSm/z 471(MH+)。
實(shí)施例223N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺利用5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]按照如實(shí)施例2中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)δ8.63(br.s，1H)；8.26-8.17(m，1H)；6.99-6.88(m，2H)；6.87-6.76(m，1H)；6.74-6.62(m，2H)；4.25-4.19(m，1H)；4.19-4.09(m，1H)；4.07-3.99(m，1H)；3.03(s，2H)；2.85(br.s，1H)；2.78-2.60(m，4H)；2.60-2.54(m，2H)；2.10(s，3H)；1.97-1.76(m，4H)。
APCI-MSm/z 433(MH+)實(shí)施例224N-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙氧基]-4-羥基苯基}環(huán)戊烷羧酰胺步驟15-氯-6-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]-1，3-苯并_唑-2(3H)-酮在惰性氣氛中，攪拌下將5-氯-6-羥基-1，3-苯并_唑-2(3H)-酮(0.93g，5mmol)和咪唑(1.00g，15mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中。加入三異丙基甲硅烷基氯(1.15g，6mmol)，并將得到的溶液攪拌3天。將反應(yīng)混合物在水和庚烷之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，并在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1.45g(85％)灰色固體的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 342[MH+]步驟IIN-{5-氯-2-羥基-4-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺在惰性氣體氛圍下，將溴(環(huán)戊基)鎂(0.58mL，1.16mmol，2M的乙醚溶液)加入到5-氯-6-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]-1，3-苯并_唑-2(3H)-酮(66mg，0.19mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)中。70℃攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)溶液并溶解在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用水和1M鹽酸洗滌，干燥并最終濃縮得到68mg(89％)的為褐色固體的小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 412[MH+]步驟IIIN-{5-氯-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]苯基}-環(huán)戊烷羧酰胺將N-{5-氯-2-羥基-4-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺(140mg，0.3mmol)溶解在1，4-二_烷(20mL)中。加入碳酸銫(170mg，0.5mmol)，然后加入(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基-甲基3-硝基苯磺酸酯(90mg，0.3mmol)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌并濃縮。在C18上經(jīng)HPLC純化(Xterra，5um，19×50mm；用15分鐘從乙腈/水60/40～100/0)得到25mg(17％)的標(biāo)題中間體化合物。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)δ8.45(1H，s)；7.70(1H，bs)；6.51(1H，s)；4.27(1H，dd)；3.88(1H，dd)；3.39-3.34(1H，m)；2.98-2.95(1H，m)；2.80(1H，dd)；2.79-2.67(1H，m)；2.02-1.61(8H，m)；1.36-1.22(3H，m)；1.17-1.05(18H，m)
APCI-MSm/z 468[MH+]步驟IVN-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙氧基]-4-羥基苯基}環(huán)戊烷羧酰胺將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](11mg，0.05mmol)和N-{5-氯-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]苯基}環(huán)戊烷-羧酰胺(25mg，0.05mmol)在異丙醇(15mL)中的溶液在65℃攪拌過(guò)夜，并且然后濃縮得到34mg(98％)的淺褐色固體的N-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙氧基]-4-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]苯基}-環(huán)戊烷羧酰胺，將其溶解在二甲基甲酰胺(15mL)和水(1.5mL)中。加入碳酸銫(32mg，0.10mmol)。將溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并且然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水洗滌數(shù)次，干燥并濃縮。，并將殘留物在C18上經(jīng)HPLC純化(Kromasil，5um，用20分鐘從乙腈/水10/90～60/40)得到標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 535[MH+]實(shí)施例225N-{5-氯-2-[3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙氧基]-4-羥基苯基}環(huán)戊烷羧酰胺按照如實(shí)施例224中描述的方法、利用5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制備標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 519[MH+]實(shí)施例226N-{5-氯-4-羥基-2-[2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺按照如實(shí)施例224中描述的方法、利用3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制備標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 501[MH+]
實(shí)施例227N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)步驟IN-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺冷卻下，向攪拌的(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)胺(1.88g，10mmol)和三乙基胺(2.1mL，15mmol)的DCM(50mL)溶液中，滴加苯甲酰氯(1.3mL，11mmol)。反應(yīng)在5中完成。將溶液依次用1M碳酸氫鈉溶液(10mL)和水(3×10mL)洗滌、干燥，并真空濃縮得到固體，從乙酸乙酯中重結(jié)晶(25mL)得到淺灰色固體(1.975g，67％)。
APCI-MSm/z 292(MH+)步驟IIN-(5-氯-2，4-二羥基苯基)苯甲酰胺在環(huán)境溫度下，向攪拌的N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺(292mg，1mmol)的DCM(10mL)溶液中，滴加1M三溴化硼的DCM溶液(3mL，3mmol)。30分鐘后形成沉淀。繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混合物用甲醇(5mL)終止，并真空濃縮得到油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步的純化進(jìn)行使用。
APCI-MSm/z 264(MH+)步驟III4-(苯甲?；被?-2-氯-5-羥基苯基苯甲酸酯向粗制的N-(5-氯-2，4-二羥基苯基)苯甲酰胺(1mmol)的丙酮(10mL)溶液中，加入碳酸鉀(280mg，2mmol)和苯甲酰氯(140mg，1mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速硅膠層析純化，利用DCM和甲醇的梯度溶液進(jìn)行洗脫。得到為白色的固體的純化合物(153mg，42％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.81(bs，1H)；9.39(bs，1H)；8.21(d，J＝7.3Hz，2H)；8.16(s，1H)；8.06(d，J＝7.3Hz，2H)；7.77(t，J＝7.6Hz，1H)；7.68-7.55(m，5H)；7.07(s，1H)APCI-MSm/z 368(MH+)步驟IV4-(苯甲?；被?-2-氯-5-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基苯甲酸酯向攪拌的4-(苯甲?；被?-2-氯-5-羥基苯基苯甲酸酯(103mg，0.28mmol)和[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(73mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸銫(98mg，0.3mmol)。繼續(xù)在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。將混合物傾入到水中，并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，干燥，并真空濃縮得到白色的固體(117mg，98％)。無(wú)須進(jìn)一步的純化使用固體。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.06(bs，1H)；8.66(s，1H)；8.22(d，J＝7.5Hz，2H)；8.02(d，J＝7.5Hz，2H)；7.77(t，J＝7.7Hz，1H)；7.64(t，J＝7.7Hz，2H)；7.57(t，J＝7.7Hz，2H)；7.30(s，1H)；4.57(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝6.2，11.5Hz，1H)；3.49-3.43(m，1H)；2.90-2.87(m，1H)；2.81-2.78(m，2H)APCI-MSm/z 424(MH+)步驟VN-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶(29mg，0.13mmol)和4-(苯甲酰基氨基)-2-氯-5-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基苯甲酸酯(55mg，0.13mmol)在乙醇(3mL)中的溶液80℃攪拌2小時(shí)。加入1M NaOH(0.15mL，0.15mmol)，并在80℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(硅膠，DCM和甲醇梯度溶劑)得到油狀物(32mg)，將其溶解在乙酸中，并用TFA酸化。凍干后，得到無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(36mg，42％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.01(s，1H)；8.95(bs，1H)；8.24(s，1H)；8.23(s，1H)；8.03-7.98(m，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.24-7.22(m，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；6.92(s，1H)；6.76(d，J＝8.5Hz，1H)；4.66-4.58(m，1H)；4.21-4.12(m，2H)；3.80-3.53(m，3H)；3.53-3.36(m，3H)；3.17(s，2H)；2.38-2.16(m，4H)
APCI-MSm/z 543(MH+)實(shí)施例228N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)利用5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、按照如實(shí)施例227中描述的方法制備該化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.02(bs，2H)；8.23(s，1H)；8.22(s，1H)；8.01(d，J＝7.3Hz，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.01(d，J＝8.3Hz，1H)；6.94(s，1H)；6.88(ddd，J＝9.0，2.3Hz，1H)；6.73(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)；4.69-4.59(m，1H)；4.21-4.12(m，2H)；3.86-3.57(m，3H)；3.57-3.36(m，3H)；3.17(s，2H)；2.40-2.14(m，4H)APCI-MSm/z 527(MH+)實(shí)施例229N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)步驟I5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；B氮化物向攪拌的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲酸鹽酸鹽(235mg，0.4mmol)在DCM(10mL)中的淤漿中，加入三乙基胺(60uL，0.4mL)以得到溶液。向該溶液中，加入二苯基磷?；B氮化物(90μL，0.4mmol)和三乙基胺(60μL，0.4mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，DCM)得到不純的無(wú)色的油狀的小標(biāo)題化合物(235mg)，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于下一步驟。
APCI-MSm/z 585(MH+，異氰酸酯)步驟II
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)將粗制的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]苯甲?；B氮化物(235mg，＜0.4mmol)溶解在甲苯(3mL)中，并在攪拌下加熱3小時(shí)。將黃色的溶液冷卻至環(huán)境溫度并加入0.5M氨的二_烷溶液(1.6mL，0.8mmol)，并將混合物放置過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶解在10％TFA的DCM溶液(5mL)中并放置1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，并將深色的殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，利用含0.1％TFA的乙腈/水作為流動(dòng)相。凍干后得到為白色的無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(6mg，2.5％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.35(s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.25(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.92(br.s，2H)，4.54(m，1H)，4.14(d，J＝9.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.4，5.1Hz，1H)，3.95-3.65(m，2H)，3.60-3.39(m，4H)，3.21(s，2H)，2.43-2.18(m，4H)APCI-MSm/z 482(MH+)實(shí)施例230N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基)脲三氟乙酸鹽(鹽)從5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4甲氧基芐基)氧基]-苯甲酸按照如實(shí)施例229中描述的方法制備得到該化合物。
APCI-MSm/z 466(MH+)實(shí)施例231N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲步驟IN-(5-氯-2-羥基苯基)脲將2-氨基-4-氯苯酚(1.3g，8.9mmol)溶解在1M HCl(10mL)中。將乙酸銨加入到該溶液中調(diào)節(jié)pH至5。將攪拌的混合物用氰酸鉀(0.80mg，9.8mmol)在水中的溶液處理，并室溫保持過(guò)夜。蒸發(fā)去除水，并將殘留物從水中重結(jié)晶得到粉紅色的沉淀(0.9g，55％)。
APCI-MSm/z 187[MH+]步驟IIN-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲在氮?dú)夥障拢瑢-(5-氯-2-羥基苯基)脲(0.9g，4.9mmol)和(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.0g，3.8mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液攪拌。將碳酸銫(1.9g，5.7mmol)加入到混合物中，并將反應(yīng)在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，并將有機(jī)相用水洗滌，干燥后，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑0.48g，(52％)得到小標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 243[MH+]。
步驟IIIN-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲將N-{5-氯-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲(0.48g，2.0mmol)和5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](0.49g，2.0mmol)溶解在3mL乙醇中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)去除乙醇，并將混合物經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇)以及HPLC在C18上純化(Xterra)得到35mg(39％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(d，J＝2.6Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.07-6.97(m，2H)；6.91-6.84(m，2H)；6.73-6.68(m，1H)；6.33(s，2H)；4.88(br.s，1H)；4.15-3.98(m，2H)；3.97-3.85(m，1H)；3.00(s，2H)；2.76-2.30(br.m，6H，部分被溶劑信號(hào)覆蓋)；1.94-1.65(br.m，4H)。
APCI-MSm/z 450[MH+]實(shí)施例232N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲利用5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、按照如實(shí)施例231中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 466[MH+]實(shí)施例233N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲從2-氨基苯酚、按照實(shí)施例231中記載的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.08-8.01(m，1H)；7.77(s，1H)；7.08-7.03(m，1H)；7.00-6.95(m，1H)；6.92-6.80(m，3H)；6.75-6.69(m，1H)；6.16(s，2H)；4.90(br.s，1H)；4.20-4.00(br.m，2H)；3.97-3.86(m，1H)；3.02(s，2H)；2.86-2.35(br.m，6H，部分被溶劑信號(hào)覆蓋)；2.02-1.67(br.m，4H)。
APCI-MSm/z 416.2[MH+]實(shí)施例234N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲從2-氨基苯酚和3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、根據(jù)實(shí)施例231中記載的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.25-8.21(m，1H)；7.81(br.s，1H)；7.17-7.13(m，1H)；7.10-7.04(m，1H)；7.02-6.96(m，1H)；6.92-6.84(m，2H)；6.81-6.75(m，1H)；6.69(d，J＝7.6Hz，1H)；5.60(br.s，2H)；4.18-4.09(m，2H)；4.02-3.94(m，1H)；3.01(s，2H)；2.82-2.53(m，6H，部分被溶劑信號(hào)覆蓋)；1.95-1.77(m，4H)。
APCI-MSm/z 398[MH+]實(shí)施例235N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)脲從2-氨基-5-氟苯酚和5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、根據(jù)實(shí)施例231中記載的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.17(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)；7.75(br.s，1H)；6.97-6.92(m，1H)；6.87-6.79(m，2H)；6.69-6.60(m，2H)；5.68(br.s，2H)；4.21-4.12(m，2H)；4.06-3.97(m，1H)；3.04(s，2H)；2.81-2.55(m，6H，部分被溶劑信號(hào)覆蓋)；1.97-1.79(m，4H)。
APCI-MSm/z 434.2[MH+]實(shí)施例236N-(4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲從2-氨基-5-氟苯酚和3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]根據(jù)實(shí)施例231中記載的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.21-8.15(m，1H)；7.71(br.s，1H)；7.15(d，J＝7.3Hz，1H)；7.07(t，J＝7.7Hz，1H)；6.88-6.82(m，1H)；6.79(t，J＝7.4Hz，1H)；6.69(d，J＝7.9Hz，1H)；6.67-6.60(m，1H)；5.64(br.s，2H)；4.22-4.11(m，3H)；4.05-4.00(m，1H)；3.02(s，2H)；2.90-2.57(m，6H，部分被溶劑信號(hào)覆蓋)；1.97-1.79(m，4H)。
APCI-MSm/z 416.2[MH+]THP-1趨化性分析介紹該分析測(cè)定人單核細(xì)胞株THP-1中MIP-1α趨化因子引起的趨化性響應(yīng)。利用針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)濃度的MIP-1α趨化因子的趨化性響應(yīng)的抑制評(píng)價(jià)實(shí)施例的化合物的活性。
方法THP-1細(xì)胞的培養(yǎng)從冷凍的等分在37℃將細(xì)胞快速解凍并懸浮在25cm瓶中，該瓶中含5ml的RPMI-1640培養(yǎng)基，補(bǔ)充了Glutamax以及10％熱失活的胎牛血清且不帶抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，棄去培養(yǎng)基，并用新鮮培養(yǎng)基替換。
將THP-1細(xì)胞按照常規(guī)方法在補(bǔ)充了10％熱失活的胎牛血清以及glutamax但沒(méi)有抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)胞的理想生長(zhǎng)需要每3天傳代一次并且最小的次培養(yǎng)密度為4×105細(xì)胞/ml。
趨化性分析將細(xì)胞從瓶中移出并經(jīng)在RPMI+10％HIFCS+glutamax中離心進(jìn)行清洗。然后將細(xì)胞以2×107細(xì)胞/ml懸浮在新鮮培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入鈣黃綠素-AM(5μl的儲(chǔ)存溶液至1ml得到終濃度為5×10-6M)。輕輕混合物后，將細(xì)胞在37℃在CO2孵箱中培養(yǎng)30分鐘。然后將細(xì)胞用培養(yǎng)基稀釋至50ml，并在400xg離心洗滌兩次。將標(biāo)記的細(xì)胞然后以1×107細(xì)胞/ml的濃度再懸浮并與等體積的MIP-1α拮抗劑(10-10M～10-6M終濃度)在37℃在濕度CO2孵箱中培養(yǎng)30分鐘。
利用Neuroprobe 96-孔趨化性板利用8μm濾器(目錄號(hào)101-8)測(cè)定趨化性。將補(bǔ)充了不同濃度的拮抗劑或溶媒的30微升的趨化物加到板的較低的孔中，一式三份。然后小心地將濾器放置在上面，并且然后將與相應(yīng)的濃度地拮抗劑或溶媒預(yù)培養(yǎng)的25μl細(xì)胞加到濾器的表面。然后將板在濕度CO2孵箱中37℃培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)吸附去除剩余在表面上的細(xì)胞，并將整塊板在2000rpm離心10分鐘。然后去除濾器，并將已經(jīng)遷移到較低孔中的細(xì)胞利用細(xì)胞結(jié)合的鈣黃綠素-AM的熒光進(jìn)行定量。減去試劑空白后，然后將細(xì)胞的遷移以熒光單位表示，并且通過(guò)與已知數(shù)目的標(biāo)記的細(xì)胞的熒光值進(jìn)行比較將數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化為％遷移。當(dāng)遷移的細(xì)胞數(shù)目與溶媒的遷移的細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行比較后，將拮抗劑的效果計(jì)算為％抑制。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中m為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或磺酰氨基；或者X表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，且Y表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X與Y一起表示基團(tuán)-CH＝C(CH3)-或-C(CH3)＝CH-，且Z表示化學(xué)鍵、-O-、-NH-或-CH2-，條件是任何時(shí)候X、Y和Z中只有一個(gè)能表示化學(xué)鍵并且條件是X和Y不同時(shí)表示-O-或-C(O)-；n為0、1或2；各R2獨(dú)立地表示鹵素或C1-C6烷基；q為0；R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基；t為0、1或2；各R9獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代羧基和C1-C6烷氧基羰基；R10表示基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或飽和的或不飽和的包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R13，或R10表示基團(tuán)-NR14R15或-O-R16；R11和R12各獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子并任選還包含橋連基，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基取代，(iii)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、氨基、羥基、C1-C6鹵代烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基以及3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子并任選還包含橋連基，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基取代，或(iv)C1-C6烷基磺?；?，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子并且其任選與苯環(huán)稠合以形成8-至11-員環(huán)體系，所述的雜環(huán)或環(huán)體系任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)中的取代基取代鹵素、羥基、酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、苯基、鹵代苯基、苯基羰基、苯基羰基氧基以及羥基二苯基甲基；R12a表示氫原子或C1-C6烷基；R13表示C1-C6烷基、氨基或苯基；R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選如上述R10定義中被取代，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，該環(huán)任選還包含環(huán)氮、氧或硫原子，該雜環(huán)環(huán)任選被至少一個(gè)羥基取代；以及R16表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6烷基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選如上述R10定義中被取代；或其可藥用鹽或溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或磺酰氨基；或者X表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-且Y表示化學(xué)鍵、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X和Y一起表示基團(tuán)-CH＝C(CH3)-或-C(CH3)＝CH-，且Z表示化學(xué)鍵、-O-、-NH-或-CH2-，條件是任何時(shí)候X、Y和Z中只有一個(gè)可能表示化學(xué)鍵且條件是X和Y不同時(shí)表示-O-或-C(O)-；n為0、1或2；各R2獨(dú)立地表示鹵素或C1-C6烷基；q為0；R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基；t為0、1或2；各R9獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷基，各基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代羧基和C1-C6烷氧基羰基；R10表示基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R13，或R10表示基團(tuán)-NR14R15或-O-R16；R11和R12各獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或(iii)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、氨基、羥基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基以及任選包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的3-至6-員飽和的或不飽和的環(huán)，所述的環(huán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)環(huán)，任選還包括環(huán)氧原子，該雜環(huán)環(huán)任選被至少一個(gè)選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基取代；R12a表示氫原子或C1-C6烷基；R13表示C1-C6烷基、氨基或苯基；R14和R15各獨(dú)立地表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6烷基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選如上述R10中被取代，或R14和R15與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)；以及R16表示氫原子，或基團(tuán)C1-C6烷基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系，各基團(tuán)任選如上述R10中被取代；或其可藥用鹽或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y具有下表中顯示的含義
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中Z表示化學(xué)鍵、-O-或-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示-NHC(O)R10或-C(O)NR11R12。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物，其中t為0、1或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物，其中各R9獨(dú)立地表示鹵素、羥基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺，以及任一化合物的可藥用鹽以及溶劑合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1′’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1′’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-吡咯烷]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺以及任一種化合物的可藥用鹽以及其溶劑合物。
10.一種制備如權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物的方法，所述的方法包括，(a)將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定義；或(b)將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R3、t和R9如式(I)中定義，在合適的堿存在下；或(c)當(dāng)R3表示-NHC(O)R10的時(shí)候，將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中L1表示離去基且R10如式(I)中定義；或(d)當(dāng)R3表示-C(O)NR11R12的時(shí)候，將下式的化合物 其中L2表示離去基且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定義，與式(IX)，NHR11R12的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R11和R12如式(I)中定義；或(e)當(dāng)R3表示-NHC(O)R10的時(shí)候，R10表示-NR14R15且R14和R15都表示氫，將如(c)中定義的式(VI)的化合物與氰酸鉀進(jìn)行反應(yīng)；并任選地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后形成可藥用鹽或溶劑合物。
11.下式的中間體化合物 其中R1a選自氟、氯、甲基和三氟甲基；s為1或2；q為0；w為0或1；且R2a為氟。
12.一種制備權(quán)利要求11中定義的其中s為1的式(IIA)的化合物的方法，所述的方法包括將下式的化合物 其中L1表示合適的離去基或烷氧基，L2表示合適的離去基且R1a如式(IIA)中定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R20表示保護(hù)基且q、w和R2a如式(IIA)中定義以形成下式的化合物 然后進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)并且然后去除保護(hù)基R20。
13.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
14.一種制備權(quán)利要求13中定義的藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混和。
15.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物用于治療。
16.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體的活性是有益的人疾病或病癥的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。
21.一種治療炎性疾病的方法，所述的方法包括向需要治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
22.一種治療氣道疾病的的方法，所述的方法包括向需要治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中m、R
文檔編號(hào)C07D221/20GK1974574SQ20061014355
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2003年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月8日
發(fā)明者納利扎爾·霍賽恩, 斯維特拉納·艾瓦諾瓦, 瑪格麗特·門(mén)索尼德斯-哈斯馬 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司