專利名稱：一種制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法。特別是以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、對苯二酚為起始原料，以K2CO3為堿，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反應(yīng)得到3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，然后該中間體與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯進一步以K2CO3為堿，在氯苯中反應(yīng)得到目標化合物精吡氟氯禾靈。
背景技術(shù)：
精吡氟氯禾靈，又稱高效蓋草能，化學名為R-(+)-2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶氧基]苯氧基}丙酸甲酯，分子結(jié)構(gòu)式為 精吡氟氯禾靈是一種重要的芳氧苯氧丙酸酯類除草劑，具有高效、高選擇性、低殘留等特點，廣泛用于大豆、棉花、花生、油菜，蔬菜等，在苗后防治和驅(qū)除雙子葉作物田的一年生和多年生單子葉雜草。精吡氟氯禾靈為吡氟氯禾靈的R型異構(gòu)體，而吡氟氯禾靈的S型異構(gòu)體幾乎沒有活性。目前世界各國大力提倡用精吡氟氯禾靈代替吡氟氯禾靈，在保持藥效不變的前提下，農(nóng)藥的使用量可減少一半，既可節(jié)約一半的原料成本，又可減少環(huán)境污染。文獻報道關(guān)于精吡氟禾草靈的制備方法主要有先醚化法和后醚化法，先醚化法是首先2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與對苯二酚縮合得到中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，該中間體進一步與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反應(yīng)得到目標產(chǎn)物(US4532328，EP0385720)。后醚化法是首先(S)-2-氯丙酸與對苯二酚縮合得到中間體(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，該中間體進一步與2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶縮合、碘甲烷甲基化二步反應(yīng)得到目標化合物(WO2005/042460，EP0344746，US4897481)。后醚化法能獲得具有較好光學純度的產(chǎn)品(最高ee值為98.8％)，但是主要原料(S)-2-氯丙酸國內(nèi)不可得，并最終產(chǎn)品的光學純度取決于(S)-2-氯丙酸的光學純度，同時該路線反應(yīng)步驟長，后處理復雜，原料成本高，不適合國內(nèi)生產(chǎn)。先醚化法所需的原料國內(nèi)均可方便獲得，反應(yīng)步驟較短，原料成本低，比較適合國內(nèi)生產(chǎn)。專利EP0385720報道了中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制備方法，得到的產(chǎn)物為紅棕色油狀物，該油狀物內(nèi)主要含有過量的對苯二酚及二取代物(1，4-雙(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯等雜質(zhì)，純度較低，如進一步反應(yīng)，會影響最終產(chǎn)品的純度。專利US4532328報道了3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反應(yīng)制備精吡氟禾草靈的方法，該方法制得的最終產(chǎn)品需過柱純化且收率低，不適宜工業(yè)化制備。

發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)中精吡氟氯禾靈的制備純度低，收率低的不足，本發(fā)明提供了一種制備高光學純度精吡氟氯禾靈的制備方法。一種制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，所述的方法按如下步驟進行(1)以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、對苯二酚為起始原料反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束通過分離純化制得中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶；(2)再以所述的中間體與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反應(yīng)制得精吡氟氯禾靈；所述步驟(2)具體為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在K2CO3為堿存在下，于70～110℃以氯苯為溶劑進行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完全經(jīng)后處理得到目標產(chǎn)物精吡氟氯禾靈，投料物質(zhì)的量比3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3為1∶1.5～2.5∶1.2～2，氯苯用量以3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶計為每克6～10ml。
所述親核取代反應(yīng)推薦的反應(yīng)溫度為80～85℃，反應(yīng)時間為48小時。
投料方式為(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在室溫下滴加入3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與K2CO3的混合液中，以氯苯為反應(yīng)溶劑進行反應(yīng)。在步驟(2)中反應(yīng)溶劑也可為DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、苯，但是本發(fā)明選用氯苯為反應(yīng)溶劑，本發(fā)明通過大量的實驗證實，以氯苯為反應(yīng)溶劑，產(chǎn)物的光學純度最高。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下 所述步驟(2)投料物質(zhì)的量比優(yōu)選為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3為1∶2∶1.5，氯苯用量以3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶計為每克8ml。所述步驟(2)后處理為反應(yīng)結(jié)束后，加入水，升溫至60℃，攪拌30min，丟棄水相，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘液減壓蒸餾，收集198～201℃/1mmHg餾分，得無色至淺黃色油狀物即為具有高光學純度精吡氟氯禾靈。經(jīng)這樣后處理過的目標產(chǎn)物，HPLC手性柱檢測含量通常大于95％，ee值大于92％。
上述制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，所述的步驟(1)具體為2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與對苯二酚的反應(yīng)是在K2CO3存在下，在DMF反應(yīng)溶劑中于90～120℃進行親核取代反應(yīng)，所述的投料物質(zhì)的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3為1∶1.5～3∶1.5～3.0，以1∶2.1∶2.1最佳；N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶計為每克10～15ml，以每克13ml為優(yōu)選。反應(yīng)結(jié)束，進行分離純化回收溶劑DMF，殘余粘稠物用水溶解，攪拌下滴加鹽酸水溶液使pH值為1～2，所得溶液用甲苯萃取，去水相，甲苯萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用活性炭在50℃～70℃，優(yōu)選為60℃脫色后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮甲苯，所得粘稠液用石油醚加熱回流溶解，冷卻后析出白色至淺紅色固體即中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶。3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶熔點為79-80℃，經(jīng)上述分離純化處理的中間體HPLC檢測含量通常大于98％。上述甲苯萃取后的剩余水相用乙酸乙酯萃取可回收多余的對苯二酚，這里甲苯萃取后的剩余水相也就是要本來要去除的水相。
上述步聚(1)中親核取代反應(yīng)溫度為優(yōu)選為105～110℃，反應(yīng)時間為4小時。
進一步，制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法按如下步驟進行(1)2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與對苯二酚的反應(yīng)是在K2CO3存在下，在DMF反應(yīng)溶劑中于105～110℃進行親核取代反應(yīng)，所述的投料物質(zhì)的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3為1∶2.1∶2.1，反應(yīng)4小時結(jié)束，進行分離純化回收溶劑DMF，殘余粘稠物用水溶解，攪拌下滴加鹽酸水溶液使pH值為1～2，所得溶液用甲苯萃取，甲苯萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用活性炭在60℃脫色后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮甲苯，所得粘稠液用石油醚加熱回流溶解，冷卻后析出白色至淺紅色固體為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，上述甲苯萃取后剩余的水相用乙酸乙酯萃取回收過量的對苯二酚；(2)(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在室溫下滴加入3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與K2CO3的混合液中，于80～85℃，以氯苯為溶劑進行親核取代反應(yīng)，所述的投料物質(zhì)的量比為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3為1∶2∶1.5，氯苯用量以3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶計為每克8ml，反應(yīng)48小時，進行后處理反應(yīng)液加入水，升溫至60℃，攪拌30min，丟棄水相，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘液減壓蒸餾，收集198～201℃/1mmHg餾分，得無色至淺黃色油狀物即為具有高光學純度精吡氟氯禾靈。
本專利通過對步驟(2)中大量反應(yīng)溶劑的選擇，發(fā)現(xiàn)以氯苯為反應(yīng)溶劑，產(chǎn)品的ee值最好，達92％。并通過簡單的后處理，即可去除過量的(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，毋需通過色譜柱純化，即可獲得純度大于95％的產(chǎn)品，分離收率大于96％。專利US4532328報道了3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯以K2CO3為堿，在二甲亞砜(DMSO)中反應(yīng)制備精吡氟氯禾靈的工藝路線，產(chǎn)品通過色譜柱純化，分離收率為78％，其光學純度通過1HNMR測定ee值為90％。我們按照該專利的方法，通過HPLC手性柱測定最終產(chǎn)品的光學純度，發(fā)現(xiàn)ee值僅為74％。
本發(fā)明還通過優(yōu)化步驟(1)中的分離純化方法，成功分離了雜質(zhì)，得到3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶固體，HPLC測定純度大于98％，大大提高了該中間體的純度，并回收了過量的對苯二酚，進一步降低了成本。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點1.中間體與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反應(yīng)制得精吡氟氯禾靈，本工藝以氯苯為反應(yīng)溶劑，大大提高了目標產(chǎn)物的光學純度，ee值大于92％。
2.本工藝對步聚(2)中的反應(yīng)液采用60℃的堿水洗滌，可除去多余的原料(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，后處理簡單，得到的目標產(chǎn)物純度高，主含量大于95％。
3.本工藝采用甲苯為萃取劑，可將中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與多余的原料對苯二酚分離，并將水相中的過量對苯二酚用乙酸乙酯萃取回收，降低了生產(chǎn)成本。
3.本工藝采用石油醚重結(jié)晶中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，可除去反應(yīng)產(chǎn)生的少量對苯二酚二取代物，提高了該中間體的純度。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
實施例13-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制備在500ml三口瓶中依次加入23.1g(0.21mol)對苯二酚，21.6g(0.1mol)2.3-二氯-5-三氟甲基吡啶，281mlDMF和29.0g(0.21mol)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌升溫至105～110℃反應(yīng)4小時。冷卻至室溫過濾，母液減壓回收溶劑DMF。所得粘稠液加入200ml水溶解，攪拌下用5％的鹽酸水溶液酸化至pH值為1～2，用100ml甲苯萃取3次。合并有機相，用100ml飽和食鹽水洗滌2次，加入10g活性炭60℃脫色1～2小時，趁熱過濾，冷卻后甲苯液用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收甲苯，所得粘稠液加入400ml石油醚，加熱回流溶解，慢慢冷卻至室溫，析出白色至淺紅色固體27.2g。測定熔點79-80℃，HPLC測定含量98.7％，收率93.8％。IR(KBr)3349，2928，1665，1608，1508，1461cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.97(1H，s)，6.86~7.05(4H，q)，4.97(1H，s)；MS(m/e)289。所述的白色至淺紅固體即為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶。
甲苯萃取后的水相用100ml乙酸乙酯萃取2次，蒸除乙酸乙酯，回收得到10.3g對苯二酚。
實施例23-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制備除了投料物質(zhì)的量比為2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3＝1∶1.5∶1.5外，其它操作條件均與實施例1相同，得白色至淺紅色固體23.4g，收率80.7％，純度98.3％。
實施例33-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制備除了反應(yīng)溫度為90～95℃，反應(yīng)時間為9小時外，其它操作條件均與實施例1相同，得白色至淺紅色固體25.6g，收率88.3％，純度98.0％。
實施例43-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶制備除了投料物質(zhì)的量比為2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3＝1∶3∶3，DMF用量為324ml外，其它操作條件均與實施例1相同，得白色至淺紅色固體27.0g，收率93.1％，純度97.7％。
實施例5精吡氟氯禾靈制備在250ml三口瓶中加入10.4g(0.075mol)碳酸鉀，14.5g(0.05mol)3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，116ml氯苯，室溫下攪拌15分鐘，30分鐘內(nèi)緩慢滴加18.2g(0.1mol)(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯。滴畢，升溫至80～85℃繼續(xù)反應(yīng)48小時。自然冷卻至室溫，加入80ml水，升溫至60℃，攪拌30分鐘，冷卻后靜置分層，有機相用2×100ml水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯苯，殘液減壓蒸餾，收集161～162℃/1mmHg餾分，得無色至淺黃色油狀物18.1g，即精吡氟氯禾靈，收率96.5％。HPLC手性柱檢測純度95.8％，ee值92.8％。IR(KBr)1758，1607，1505，1460，1325cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.96(1H，s)，6.92~7.09(4H，q)，4.74～4.79(1H，q)，3.78(3H，s)，1.63～1.65(3H，d)；MS(m/e)375。
實施例6精吡氟氯禾靈制備除了投料物質(zhì)的量比為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3＝1∶1.5∶1.2外，，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物15.7g，即精吡氟氯禾靈，收率83.7％，純度95.2％，ee值92.5％。
實施例7精吡氟氯禾靈制備除了投料物質(zhì)的量比為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3＝1∶2.5∶2，氯苯的用量為145ml，反應(yīng)溫度為105～110℃反應(yīng)40小時，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物17.8g，即精吡氟氯禾靈，收率94.9％，純度93.0％，ee值91.2％。
實施例8-12為用不同于氯苯的其它有機溶劑的比較例，由于反應(yīng)溶劑性質(zhì)相差非常大，在有些溶劑中反應(yīng)，原料在較低溫度較短時間下即轉(zhuǎn)化完全，如再升溫會增加雜質(zhì)，故一般不升溫，而反應(yīng)時間主要通過HPLC檢測原料的轉(zhuǎn)化而定，故實施例8-12的反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間與實例6比較難統(tǒng)一。
實施例8精吡氟氯禾靈的制備除了反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為回流(110℃)，反應(yīng)時間36小時外，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物16.lg，即精吡氟氯禾靈，收率85.9％，純度91.2％，ee值83.5％。
實施例9精吡氟氯禾靈的制備除了反應(yīng)溶劑為苯，反應(yīng)溫度為回流(80℃)，反應(yīng)時間為60小時外，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物14.1g，即精吡氟氯禾靈，收率75.2％，純度93.7％，ee值88.3％。
實施例10精吡氟氯禾靈的制備除了反應(yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)溫度為25～30℃，反應(yīng)時間為4小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮DMF，殘液加入100ml氯苯外，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物18.2g，即精吡氟氯禾靈，收率97.1％，純度87.2％，ee值75.6％。
實施例11精吡氟氯禾靈的制備除了反應(yīng)溶劑為DMSO，反應(yīng)溫度為25～30℃，反應(yīng)時間為5小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮DMSO，殘液加入100ml氯苯外，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物17.9g，即精吡氟氯禾靈，收率95.5％，純度86.2％，ee值74.1％。
實施例12
精吡氟氯禾靈的制備除了反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯烷酮，反應(yīng)溫度為25～30℃，反應(yīng)時間為10小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮N-甲基吡咯烷酮，殘液加入100ml氯苯外，其它操作條件均與實施例5相同，得無色至淺黃色油狀物18.0g，即精吡氟氯禾靈，收率96.0％，純度85.9％，ee值72.6％。
權(quán)利要求
1.一種制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，所述的方法按如下步驟進行(1)以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、對苯二酚為起始原料反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束通過分離純化制得中間體3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶；(2)再以所述的中間體與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反應(yīng)制得精吡氟氯禾靈；其特征在于所述步驟(2)為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在K2CO3為堿存在下，于70～110℃以氯苯為溶劑進行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完全經(jīng)后處理得到目標產(chǎn)物精吡氟氯禾靈，投料物質(zhì)的量比3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3為1∶1.5～2.5∶1.2～2，所述的氯苯用量以3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶計為每克6～10ml。
2.如權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80～85℃，反應(yīng)時間為48小時。
3.如權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述步驟(2)投料物質(zhì)的量比為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3為1∶2∶1.5，所述的氯苯用量以3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶計為每克8ml。
4.如權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述步驟(2)后處理為反應(yīng)結(jié)束后，加入水，升溫至60℃，攪拌30min，丟棄水相，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘液減壓蒸餾，收集198～201℃/1mmHg餾分，得無色至淺黃色油狀物即為具有高光學純度精吡氟氯禾靈。
5.如權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述的步驟(1)為2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與對苯二酚的反應(yīng)是在K2CO3存在下，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中于90～120℃進行親核取代反應(yīng)，所述的投料物質(zhì)的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3為1∶1.5～3∶1.5～3.0；N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶計為每克10～15ml，反應(yīng)結(jié)束，進行分離純化回收溶劑N，N-二甲基甲酰胺，殘余粘稠物用水溶解，攪拌下滴加鹽酸水溶液使pH值為1～2，所得溶液用甲苯萃取，去水相，甲苯萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用活性炭在50℃～70℃脫色后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮甲苯，所得粘稠液用石油醚加熱回流溶解，冷卻后析出白色或淺紅色固體為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶。
6.如權(quán)利要求5所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述的步驟(1)中的分離純化時，回收溶劑N，N-二甲基甲酰胺后殘余粘稠物用水溶解，攪拌下滴加鹽酸水溶液使pH值為1～2，活性炭脫色時溫度控制在60℃。
7.如權(quán)利要求5所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述的甲苯萃取后的水相用乙酸乙酯萃取回收得對苯二酚。
8.如權(quán)利要求5所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述的步驟(1)中投料物質(zhì)的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3為1∶2.1∶2.1，N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶計為每克13ml。
9.如權(quán)利要求5所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述步聚(1)親核取代反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為105～110℃，反應(yīng)時間為4小時。
10.如權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進行(1)2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與對苯二酚的反應(yīng)是在K2CO3存在下，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中于105～110℃進行親核取代反應(yīng)，所述的投料物質(zhì)的量比為2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶對苯二酚∶K2CO3為1∶2.1∶2.1，N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶計為每克13ml，反應(yīng)4小時結(jié)束，進行分離純化回收溶劑N，N-二甲基甲酰胺，殘余粘稠物用水溶解，攪拌下滴加鹽酸水溶液使pH值為1～2，所得溶液用甲苯萃取，甲苯萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用活性炭在60℃脫色后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮甲苯，所得粘稠液用石油醚加熱回流溶解，冷卻后析出白色或淺紅色固體為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶；(2)3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶與(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在K2CO3為堿存在下，在氯苯溶劑中于80～85℃進行親核取代反應(yīng)，所述的投料物質(zhì)的量比為3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3為1∶2∶1.5，氯苯用量以3-氯-2-(4-羥基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶計為每克8ml，反應(yīng)48小時結(jié)束，進行后處理反應(yīng)液加入水，升溫至60℃，攪拌30min，丟棄水相，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘液減壓蒸餾，收集198～201℃/1mmHg餾分，得無色至淺黃色油狀物即為具有高光學純度精吡氟氯禾靈。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有高光學純度精吡氟氯禾靈的方法，所述的方法按如下步驟進行(1)以2，3－二氯－5－三氟甲基吡啶、對苯二酚為起始原料，在K
文檔編號C07D213/00GK1944409SQ20061015445
公開日2007年4月11日 申請日期2006年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月1日
發(fā)明者孫楠, 商永嚴, 胡寶祥, 莫衛(wèi)民 申請人:浙江工業(yè)大學