專利名稱：6－氟－3,4－二氫－2h－1－苯并吡喃－2－甲酸的外消旋化方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種心血管藥物關鍵中間體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的處理方法，特別是6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的外消旋化方法。
背景技術：
3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃環(huán)的結構單元廣泛存在于許多具有生物活性的分子結構中，例如維生素E以及許多β1-受體拮抗劑的抗高血壓藥物。氟原子在苯環(huán)的引入更增加了其生理活性。6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸可作為多種含氟苯并吡喃類化合物的中間體，在藥物合成中占有重要的地位。特別重要的是6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸(I)是作為合成心血管藥物奈必洛爾的關鍵中間體。(S，R，R，R)-奈必洛爾(nebivololol)作為新型降血壓藥，具有高度β1受體選擇性并兼有輕度血管擴張作用，心衰病人耐受好。該化合物可以經幾種不同路徑制得，其中最重要且唯一工業(yè)化的一條合成方法是文獻EP334429報道的，該方法由外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸((±)-I)經拆分為R，S對映體后分兩條路線最終合成奈必洛爾。6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋體的拆分決定到該合成方法的最終結果，對外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的拆分工藝研究意義重大。
文獻EP334429所報道的方法采用外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸為原料，與手性拆分試劑脫氫樅胺(II)生成非對映體(2R)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺(III-1)和(2S)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺(III-2)，最后分離水解該非對映體拆分即分別得到6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的左右旋體((-)-(R)-I，(+)-(S)-I)。具體路線如下所示 該拆分工藝中，外消旋的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸與拆分試劑生成的酰胺混合物經反復重結晶后可得到一對非對映體III-1和III-2，該分離過程中會有大量酰胺混合物剩余無法分離。該拆分工藝中，最后需要將酰胺水解分別得到左、右旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，水解后的產物需要經多次重結晶才可得到高純度的光學活性的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，這個過程中會有未水解的酰胺與旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸混合物剩余無法分離。
拆分過程中剩余混合物含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I，已無法再由常規(guī)分離方法提純，因此無法直接投入下一批粗產品中重復使用，直接倒掉則造成很大的浪費，并導致該拆分工藝的總收率很低、成本很高。如何解決這個問題，尚未見相關報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，使用該方法能將上述文獻EP334429所報道的關于外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分過程中產生的含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I的混合物轉化為外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，依次進行以下步驟1)、選用下列物質A或物質B作為原料文獻EP334429報導的關于外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分過程中產生的含有未知比例的(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺的混合物作為物質A；(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺中的至少一種作為物質B；2)、將所述原料放入溶劑中溶解，所述溶劑與原料的質量比為1～20∶1；并按照每100mL溶劑添加1～5g堿的比例加入堿作為催化劑，加熱回流反應后得溶液；然后蒸干溶液中的溶劑或直接將溶液倒入水中，再依次進行萃取、酸洗、水洗、干燥、蒸干、重結晶，得6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的消旋體。
具體地說上述步驟1)的物質B可以是(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺中的任意1種、或者任意2種的混合物(此2種可以任意重量比例相混合，但是均不能重量為0)、或者任意3種的混合物(此3種可以任意重量比例相混合，但是均不能重量為0)、或者上述4種的混合物(此4種可以任意重量比例相混合，但是均不能重量為0)。
作為本發(fā)明方法的改進溶劑為乙醇、乙二醇單甲醚或乙二醇；堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣；加熱回流反應的時間為2～8小時；所述萃取步驟中采用乙酸乙酯或乙醚作為溶劑，酸洗步驟中采用重量濃度為10％的鹽酸洗至pH＝2～3，水洗步驟中采用自來水或蒸餾水洗至pH＝5～6，干燥步驟中采用無水氯化鈣或無水硫酸鈉在0～30℃下干燥1～2小時，重結晶步驟中采用甲苯為溶劑。
本發(fā)明的方法具有如下優(yōu)點本發(fā)明提供的方法能將EP334429方法中外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分過程中產生的無法再由常規(guī)分離方法提純的含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I的混合物轉化為外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。采用本發(fā)明方法轉化后的外消旋體可接作為原料投入下一批次的生產，可以提高原料的利用率，降低產品的成本。采用本發(fā)明方法可使EP334429工藝中拆分后剩余母液中的外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的總回收率達80％以上。
本發(fā)明的方法還能用于將III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I中的至少一種(任意1種、任意2種的混合物、任意3種的混合物、或者上述4種的混合物)均轉化為外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。實現(xiàn)了可在拆分后只需用到6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的一個對映異構體時，能將另一對映異構體消旋后重新用于下一拆分中，避免拆分中的浪費。
因此本發(fā)明的方法可將轉化后的外消旋體直接作為原料投入下一批次的拆分生產中，這種方法可以提高該拆分工藝中的原料的利用率，降低產品的成本。
具體實施例方式
實施例1、9.8g外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸按EP334429方法分別分離得到6.3g III-1，6.8g III-2；分離后的剩余溶液中含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I，將此剩余溶液經混合后蒸干溶劑得10.5g淺黃色油狀物。將上述淺黃色油狀物加入100mL乙二醇、2g氫氧化鉀混合均勻，攪拌回流4h得溶液；溶液冷卻后倒入100mL水中，3×100mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×50mL重量濃度10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×50mL蒸餾水洗至pH＝5～6，無水氯化鈣0～30℃干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得黃色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體3.6g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°，為外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
實施例2、9.8g外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸按EP334429方法分別分離得到6.3g III-1，6.8g III-2，再分別經水解、重結晶純化得到1.0g(-)-(R)-I和1.1g(+)-(S)-I；經水解、重結晶后的剩余的溶液均含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I，將上述剩余溶液經混合后蒸干溶劑得8.3g淺黃色油狀物。將上述淺黃色油狀物加入50mL乙二醇、2g氫氧化鉀混合均勻，攪拌回流4h得溶液；溶液冷卻后倒入50mL水中，3×50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×30mL 10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×30m自來水洗至pH＝5～6，無水硫酸鈉0～30℃干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得黃色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體2.1g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例3、2.5g(+)-(S)-I加入50mL乙二醇單甲醚溶解，加入0.5g氫氧化鉀，攪拌回流6h得溶液；將溶液減壓蒸干溶劑，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×20mL自來水洗至pH＝5～6，無水硫酸鈉0～30℃干燥，過濾，蒸去溶劑，得白色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體2.2g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例4、2.5g(+)-(S)-I加入50mL乙醇溶解，加入0.5g氫氧化鉀，攪拌回流8h得溶液；將溶液減壓蒸干溶劑，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸餾水洗至pH＝5～6，無水硫酸鈉0～30℃干燥，過濾，蒸去溶劑，得白色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體2.3g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例5、2.5g(+)-(S)-I加入50mL乙二醇單甲醚溶解，加入1.5g氫氧化鈉，攪拌回流6h得溶液；將溶液減壓蒸干溶劑，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸餾水洗至pH＝5～6，無水硫酸鈉0～30℃干燥，過濾，蒸去溶劑，得白色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體2.1g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例6、2g(+)-(S)-I與0.5g(-)-(R)-I混合，加入50mL乙醇溶解，加入0.5g氫氧化鉀，攪拌回流8h得溶液；將溶液減壓蒸干溶劑，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸餾水洗至pH＝5～6，無水硫酸鈉0～30℃干燥，過濾，蒸去溶劑，得白色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體2.3g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例7、2.5g(-)-(R)-I加入50mL乙醇溶解，加入0.5g氫氧化鉀，攪拌回流8h得溶液；將溶液減壓蒸干溶劑，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸餾水洗至pH＝5～6，無水硫酸鈉0～30℃干燥，過濾，蒸去溶劑，得白色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體2.3g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例8、1g(-)-(R)-I與1.5g III-1混合，加入30mL乙二醇溶解，加入1g氫氧化鉀，攪拌回流4h得溶液；溶液冷卻后倒入30mL水中，3×50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸餾水洗至pH＝5～6，無水氯化鈣0～30℃干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得黃色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體1.4g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
實施例9、4g III-1與6g III-2混合，加入100mL乙二醇、2g氫氧化鉀混合均勻，攪拌回流4h得溶液；溶液冷卻后倒入100mL水中，2×100mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×50mL 10％鹽酸洗至pH＝2～3，3×50m蒸餾水洗至pH＝5～6，無水氯化鈣0～30℃干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得黃色固體，用甲苯重結晶，得白色晶體3.8g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發(fā)明公開的內容直接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.一種使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是依次進行以下步驟
1)、選用下列物質A或物質B作為原料文獻EP334429報導的關于外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分過程中產生的含有未知比例的(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺的混合物為物質A；(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氫-N-(脫氫樅氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺中的至少一種作為物質B；
2)、將所述原料放入溶劑中溶解，所述溶劑與原料的質量比為1～20∶1；并按照每100mL溶劑添加1～5g堿的比例加入堿作為催化劑，加熱回流反應后得溶液；然后蒸干溶液中的溶劑或直接將溶液倒入水中，再依次進行萃取、酸洗、水洗、干燥、蒸干、重結晶，得6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的消旋體。
2.根據權利要求1所述的使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述溶劑為乙醇、乙二醇單甲醚或乙二醇。
3.根據權利要求2所述的使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。
4.根據權利要求3所述的使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述加熱回流反應的時間為2～8小時。
5.根據權利要求4所述的使旋光的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述萃取步驟中采用乙酸乙酯或乙醚作為溶劑，酸洗步驟中采用重量濃度為10％的鹽酸洗至pH＝2～3，水洗步驟中采用自來水或蒸餾水洗至pH＝5～6，干燥步驟中采用無水氯化鈣或無水硫酸鈉在0～30℃下干燥1～2小時，重結晶步驟中采用甲苯為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了使旋光的6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸外消旋化的方法，依次進行以下步驟1)、選用物質A或B作為原料文獻EP334429報導的關于外消旋6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸拆分過程中產生的剩余混合物為物質A；(+)－(S)－6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸、(－)－(R)－6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸、(2R)－6－氟－3，4－二氫－N－(脫氫樅氨基)－2H－1－苯并吡喃－2－甲酰胺、和(2S)－6－氟－3，4－二氫－N－(脫氫樅氨基)－2H－1－苯并吡喃－2－甲酰胺中的至少一種作為物質B；2)、將原料放入溶劑中溶解，加入堿，加熱回流反應后得溶液；然后蒸干溶液中的溶劑或直接將溶液倒入水中，再依次進行萃取等步驟。采用本發(fā)明方法轉化后的外消旋體可接作為原料投入下一批次的生產。
文檔編號C07B55/00GK1974565SQ200610155118
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月8日 優(yōu)先權日2006年12月8日
發(fā)明者陳新志, 柏一慧 申請人:浙江大學