專利名稱：制備4-(苯氧基-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸衍生物和相關(guān)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備芳族醚化合物的方法，所述芳族醚化合物是葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)劑，則因此適用于治療代謝異常，例如糖尿病和肥胖癥。

背景技術(shù)：
已充分研究調(diào)節(jié)G蛋白偶合受體用于控制各種代謝異常。已顯示例如GenBank(例如參見寄存編號(hào)XM_066873和AY288416)中描述的受體RUP3(一種G蛋白偶合受體)的小分子調(diào)節(jié)劑適用于治療或預(yù)防某些代謝異常。具體來說，顯示美國(guó)專利第10/888,747號(hào)中描述的芳族醚和類似化合物為RUP3受體的有效調(diào)節(jié)劑，且其適用于治療各種與代謝相關(guān)的病，例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖癥、高脂質(zhì)血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。芳族醚也適用于控制哺乳動(dòng)物體重增加、控制食物吸收和誘發(fā)飽腹感。這些RUP3調(diào)節(jié)劑治療或預(yù)防大量常見疾病的有前途的性質(zhì)證明需要制備這些化合物的更有效方法。本文中描述的方法針對(duì)此和其他目前需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供制備式I化合物的方法
其中組成成員在本文中定義，所述方法包含使式II化合物
與式III化合物
在堿的存在下反應(yīng)，從而形成式I化合物。
本發(fā)明也提供通過如下步驟制備式II化合物的方法 a)使式IV化合物
與式V化合物混合
從而形成混合物；以及 b)將堿添加至混合物中，從而形成式II化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供根據(jù)本文中的方法制備的式I或II化合物的大批樣品。



無
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明針對(duì)制備芳族醚的方法和中間物，所述芳族醚適于用作治療代謝異常(例如糖尿病和肥胖癥)的RUP3調(diào)節(jié)劑。
在以下流程I中提供本發(fā)明的實(shí)例方法和中間物，其中所描述的結(jié)構(gòu)式中的組成成員在下文定義。

本發(fā)明提供例如流程I中例示的方法，所述方法涉及式I、式II、式III、式IV和式V化合物或其鹽形式，其中 L1為離去基； L2為離去基； X為N或CR7； Y為N或CR8； Z為C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C4-8二?；被2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰氨基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基甲酰胺、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基甲脒基、羥氨基、硝基或四唑基；其中所述C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)烷基視需要各自經(jīng)1、2、3或4個(gè)選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥氨基和硝基； R1為H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基或羥基； R2為-R22、-CR23R24C(O)-R22、-C(O)CR23R24-R22、-C(O)-R22、-CR23R24C(O)NR25-R22、-NR25C(O)CR23R24-R22、-C(O)NR23-R22、-NR23C(O)-R22、-C(O)O-R22、-OC(O)-R22、-C(S)-R22、-C(S)NR23-R22、-NR23C(S)-R22、-C(S)O-R22、-OC(S)-R22、-CR23R24-R22或-S(O)2-R22； R3為C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基或鹵素； R4為H、C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-8烷基視需要經(jīng)C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基或雜芳基取代； R7和R8各自獨(dú)立為H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基或羥基； R11為C1-5?；1-6?；酋０?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、胍基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-氧基、雜環(huán)烷基磺?；?、雜環(huán)烷基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸或硫醇；以及其中所述C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、芳基磺?；?、甲脒基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-羰基、雜芳基、苯氧基和苯基視需要各自經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基甲酰胺視需要各自經(jīng)1至5個(gè)選自C1-4烷氧基和羥基的取代基取代； R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立為H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、羥基或硝基； R22為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其各自視需要經(jīng)1至5個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、羥氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、雜芳基、苯基和苯氧基各自視需要經(jīng)1至5個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥氨基及硝基； R23、R24及R25各自獨(dú)立為H或C1-8烷基； n為0或1；以及 m為0、1、2、3或4； 應(yīng)了解本發(fā)明的某些特征(為清楚起見，描述于獨(dú)立實(shí)施例的內(nèi)容中)也可在單個(gè)實(shí)施例中組合提供。相反地，本發(fā)明的各種特征(為簡(jiǎn)短起見，描述于單個(gè)實(shí)施例的內(nèi)容中)也可獨(dú)立提供或以任何適合子組合提供。與包含于本文中描述的通用化學(xué)式[例如I、II、III等]中的通過變量(例如n、m、R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14、R15、X、Y、Z等)表示的化學(xué)基團(tuán)相關(guān)的實(shí)施例的所有組合和本文中揭示的方法步驟正如其明確揭示一般明確涵蓋于本發(fā)明，達(dá)到所述組合涵蓋導(dǎo)致穩(wěn)定化合物(也就是說可分離、特征化且測(cè)試生物活性的化合物)的化合物的程度。此外，描述所述變量的實(shí)施例中列出的所有化學(xué)基團(tuán)子組合以及所有方法步驟的子組合也正如所述化學(xué)基團(tuán)和方法步驟子組合的每一者在本文中明確一般揭示明確涵蓋于本發(fā)明。
在某些實(shí)施例中，L1鹵基。
在某些實(shí)施例中，L1為Cl。
在某些實(shí)施例中，L2為鹵基。
在某些實(shí)施例中，L2為Cl。
在某些實(shí)施例中，X為N。
在某些實(shí)施例中，Y為N。
在某些實(shí)施例中，X和Y均為N。
在某些實(shí)施例中，Z為C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰氨基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基甲酰胺、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基甲脒基、羥氨基、硝基或四唑基。
在某些實(shí)施例中，Z為C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、甲?；1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基、羥基或硝基。
在某些實(shí)施例中，Z為C1-8烷基。
在某些實(shí)施例中，Z為甲基、乙基或丙基。
在某些實(shí)施例中，Z為甲基。
在某些實(shí)施例中，R1為H。
在某些實(shí)施例中，R2為-C(O)O-R22。
在某些實(shí)施例中，R2為-C(O)O-R22，且R22為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基。
在某些實(shí)施例中，R2為-C(O)O-R22，且R22為C1-4烷基。
在某些實(shí)施例中，R2為-C(O)O-R22，且R22為甲基、乙基或丙-1-基、丙-2-基。
在某些實(shí)施例中，R2為-C(O)O-R22，且R22為丙-2-基。
在某些實(shí)施例中，R4為H。
在某些實(shí)施例中，n為1。
在某些實(shí)施例中，m為0。
在某些實(shí)施例中，R11為C1-5?；1-6?；酋０?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺?；⒓纂呋?、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、胍基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-氧基、雜環(huán)烷基磺?；㈦s環(huán)烷基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸或硫醇。
在某些實(shí)施例中，R11為C1-5酰基、C1-6?；酋０?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺?；?br> 在某些實(shí)施例中，R11為C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺酰胺。
在某些實(shí)施例中，R11為C1-4烷基磺酰胺。
在某些實(shí)施例中，R11為甲基磺?；蛞一酋；?。
在某些實(shí)施例中，R11為甲基磺?；?。
在某些實(shí)施例中，R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立為H、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、羥基或硝基。
在某些實(shí)施例中，R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立為H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、鹵素、羥基或硝基。
在某些實(shí)施例中，R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立為H或鹵素。
在某些實(shí)施例中，R15不為H。
在某些實(shí)施例中，R15為鹵素。
在某些實(shí)施例中，R15為F。
在某些實(shí)施例中，R12、R13和R14各自為H，且R15不為H。
在某些實(shí)施例中，R11為C1-4烷基磺酰胺；R12、R13和R14各自為H；且R15為鹵素。
在某些實(shí)施例中 X為N； Y為N； Z為C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、甲酰基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基、羥基或硝基； R1為H； R2為-C(O)O-R22； R4為H； R11為C1-5?；?、C1-6?；酋０贰1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺酰基； R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立為H、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、羥基或硝基； n為1；以及 m為0或1。
在某些實(shí)施例中 X為N； Y為N； Z為C1-8烷基； R1為H； R2為-C(O)O-R22； R4為H； R11為C1-5?；?、C1-6酰基磺酰胺、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺?；?； R12、R13和R14各自為H； R15為C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、羥基或硝基； n為1；以及 m為0或1。
在某些實(shí)施例中 X為N； Y為N； Z為C1-8烷基； R1為H； R2為-C(O)O-R22； R4為H； R11為C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺酰基； R12、R13和R14各自為H； R15為C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、羥基或硝基； R22為C1-4烷基； n為1；以及 m為0。
在某些實(shí)施例中 X為N； Y為N； Z為甲基； R1為H； R2為-C(O)O-R22； R4為H； R11為甲基磺酰基； R12、R13和R14各自為H； R15為F； R22為丙-2-基； n為1；以及 m為0。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法
所述方法通過使式II化合物
與式III化合物
在堿存在下反應(yīng)，從而形成式I化合物。
II與III的反應(yīng)可進(jìn)一步在例如四取代銨鹽或碘鹽的鹽存在下進(jìn)行。四取代銨鹽包括式[N(R)4][X1]的鹽；其中X1為任何單陰離子，例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子和其類似物，且各R獨(dú)立為C1-8烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可視需要經(jīng)鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷氧基取代。在某些實(shí)施例中，四取代銨鹽為四(C1-8烷基)銨鹽。在其他實(shí)施例中，四取代銨鹽為四丁基銨鹽。在另一些實(shí)施例中，四取代銨鹽為鹵鹽。在另一些實(shí)施例中，四取代銨鹽為碘鹽。在另一些實(shí)施例中，四取代銨鹽為四丁基碘化銨。在另一些實(shí)施例中，四取代銨鹽為氟鹽。在其他實(shí)施例中，四取代銨鹽為四丁基氟化銨[(CH3CH2CH2CH2)4NF]。
II與III的反應(yīng)可進(jìn)一步在例如堿金屬鹵鹽的鹽存在下進(jìn)行。堿金屬鹵鹽在此項(xiàng)技術(shù)中已知，且包括式M-鹵化物的鹽，其中M為堿金屬，且鹵離子為F、Cl、Br和I。堿金屬鹵鹽的實(shí)例包括(例如)NaF、NaCl、NaBr、NaI、KF、KCl、KBr、KI、CsF、CsCl、CsBr、CsI和其類似物。
在II與III的反應(yīng)中，堿可為此項(xiàng)技術(shù)中常用于類似偶合反應(yīng)的任何堿。在某些實(shí)施例中，堿為堿金屬氨化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。在另一些實(shí)施例中，堿為堿金屬碳酸鹽。在另一實(shí)施例中，堿為K2CO3。
在某些實(shí)施例中，II與III的反應(yīng)可在高溫下進(jìn)行。舉例來說，可將反應(yīng)混合物加熱至約100℃至約150℃、約120℃至約140℃或約130℃至約135℃的溫度。
在某些實(shí)施例中，II與III的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。適合溶劑包括(例如)極性溶劑或沸點(diǎn)在約100℃以上的溶劑。極性溶劑的實(shí)例包括二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸二甲酯(DMA)、N-甲基吡咯烷(NMP)、乙腈、丙腈和其類似物。高沸點(diǎn)溶劑的實(shí)例包括DMSO、DMF、DMA和其類似物。在某些實(shí)施例中，溶劑包括DMSO。
在某些實(shí)施例中，在式II化合物與式III化合物的摩爾比率為約1∶1的情況下進(jìn)行II與III的反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，以相對(duì)于式III化合物的量略微摩爾過量的量提供式II化合物。在其他實(shí)施例中，堿與式III化合物的量的摩爾比率為約2∶1至約1∶1、約1.3∶1至約1.1∶1或約1.2∶1。在其他實(shí)施例中，四取代銨鹽與式III化合物的量的摩爾比率為約1∶1至約0.1∶1、約0.8∶1至約0.5∶1或約0.7∶1至約0.6∶1。
式II化合物可通過以下步驟來制備 A)使式IV化合物

與式V化合物混合
從而形成混合物；以及 B)將堿添加至混合物中，從而形成式II化合物。
添加至IV與V的混合物中的堿可為任何適合堿，包括(例如)C1-6醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。在某些實(shí)施例中，堿為C1-6醇鹽，例如叔丁醇鹽的堿金屬鹽。在某些實(shí)施例中，堿為叔丁醇鉀。堿可視需要分一份或一份以上(例如兩份)添加。
在某些實(shí)施例中，IV與V的混合以及添加步驟可在溶劑中進(jìn)行。適合溶劑的實(shí)例包括醚溶劑，例如二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二惡烷、1，4-二惡烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。在某些實(shí)施例中，溶劑包括四氫呋喃。其他適合溶劑包括DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈和丙腈。
堿的添加可視需要在低溫下進(jìn)行。舉例來說，添加可在約25℃以下、約15℃以下、約10℃以下、約5℃以下或約0℃以下的溫度下進(jìn)行。
在某些實(shí)施例中，化合物IV與化合物V的摩爾比率為約1∶1。在其他實(shí)施例中，化合物IV與化合物V與堿的摩爾比率為約1∶1∶1。在其他實(shí)施例中，堿與化合物V的摩爾比率為約1.02∶1至約0.90∶1或約1∶1至約0.96∶1。
可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中的常規(guī)方法制備式III、IV和V化合物。這些化合物的制備實(shí)例提供于以全文引用的方式并入本文的美國(guó)申請(qǐng)案第10/888,747號(hào)中。
雖然常規(guī)分離和純化程序可產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上純的式I化合物制劑(例如大塊樣品)，但是為本文中所描述的程序的特征的雜質(zhì)有時(shí)候可繼續(xù)存在。舉例來說，在式II化合物的制備中，式IIa化合物可視需要以副產(chǎn)物形式存在，如果此副產(chǎn)物在起始物質(zhì)II中存在，那么其視情況可遺留至式I的制劑中。

在某些實(shí)施例中，通過本文所描述的方法制得的式II大塊樣品可含有可檢測(cè)量的式IIa化合物。式IIa化合物在式II制劑中的量可(例如)少于約5重量％、少于約重量3％、少于約2重量％、少于約1重量％、少于約0.5重量％、少于約0.2重量％、少于約0.1重量％、少于約0.05重量％、少于約0.02重量％或少于約0.01重量％。
在某些實(shí)施例中，通過本文所描述的方法制得的式I大塊樣品可含有可檢測(cè)量的式IIa化合物。式IIa化合物在式I制劑中的量可(例如)少于約5重量％、少于約3重量％、少于約2重量％、少于約1重量％、少于約0.5重量％、少于約0.2重量％、少于約0.1重量％、少于約0.05重量％、少于約0.02重量％或少于約0.01重量％。
在某些實(shí)施例中，副產(chǎn)物為式IIb化合物
式IIa化合物和其他副產(chǎn)物可通過常規(guī)方法加以檢測(cè)和定量，所述方法包括(例如)質(zhì)子核磁共振、高效液相色譜法、質(zhì)譜分析和其類似方法。式IIa化合物和其他副產(chǎn)物在根據(jù)本文中方法制備的大塊樣品中的量可通過常規(guī)方法(重結(jié)晶或色譜技術(shù))減少或?qū)嵸|(zhì)上消除。
本文所用的術(shù)語“大塊樣品”與其在此項(xiàng)技術(shù)中的含義一致，例如指的是根據(jù)所給的方法或程序制備的產(chǎn)品的量。雖然大塊樣品可為任何大小，但是通常其在1mg向上至數(shù)千千克或數(shù)千千克以上的范圍內(nèi)。
應(yīng)了解本發(fā)明的某些特征(為清楚起見，描述于獨(dú)立實(shí)施例的內(nèi)容中)也可在單個(gè)實(shí)施例中組合提供。相反地，本發(fā)明的各種特征(為簡(jiǎn)短起見，描述于單個(gè)實(shí)施例的內(nèi)容中)也可獨(dú)立提供或以任何適合子組合提供。
術(shù)語“Ci-j”表示術(shù)語所涉及的半族中碳原子數(shù)。舉例來說，C1-8烷基(其中i為1，且j為8)指的是具有1(C1)、2(C2)、3(C3)、4(C4)、5(C5)、6(C6)、7(C7)、或8(C8)個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“?；北硎窘?jīng)烷基取代的羰基(C＝O)，其中烷基的定義與本文所述的定義相同。某些實(shí)例包括(但不限于)乙?；?、丙酰基、正丁?；?、異丁?；⒅俣□；?、叔丁?；?即新戊?；?、戊酰基和其類似物。
術(shù)語“酰氧基”表示經(jīng)?；〈?O-，其中酰基具有與本文所述的定義相同的定義。某些實(shí)例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基和其類似物。
術(shù)語“?；酋０贰敝傅氖窃诨酋０種原子上經(jīng)酰基取代的磺酰胺，其中?；突酋０返亩x與本文所述的定義相同，且酰基磺酰胺可通過下式表示
本發(fā)明的某些實(shí)施例包括C1-5酰基磺酰胺、C1-4酰基磺酰胺、C1-3?；酋０坊駽1-2?；酋０?。?；酋０分畬?shí)例包括(但不限于)乙?；被酋-S(＝O)2NHC(＝O)Me]、丙酰基氨磺酰[-S(＝O)2NHC(＝O)Et]、異丁?；被酋?、丁酰基氨磺酰、2-甲基-丁酰基氨磺酰、3-甲基-丁酰基氨磺酰、2，2-二甲基-丙?；被酋?、戊?；被酋?、2-甲基-戊?；被酋?、3-甲基-戊?；被酋?、4-甲基-戊?；被酋：推漕愃莆铩?br> 術(shù)語“烯基”表示具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的烷基。在某些實(shí)施例中，烯基為C2-6烯基、C2-5烯基、C2-4烯基、C2-3烯基或C2烯基。術(shù)語“烯基”涵蓋E和Z異構(gòu)體。此外，術(shù)語“烯基”包括具有1、2、3、4或更多的雙鍵的基團(tuán)。因此，如果存在一個(gè)以上雙鍵，那么雙鍵可為全部E或全部Z或E與Z的混合物。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基和其類似物。
如本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示直接連接氧原子的如本文所定義的烷基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和其類似物。
術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈烴基。在某些實(shí)施例中，烷基含有1至8個(gè)碳、1至7個(gè)碳、1至6個(gè)碳、1至5個(gè)碳、1至4個(gè)碳、1至3個(gè)碳、1或2個(gè)碳。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基和其類似物。
術(shù)語“烷基甲酰胺基”或“烷基甲酰胺”表示連接酰氨基的氮或碳的單個(gè)烷基，其中烷基具有與本文可見的定義相同的定義。烷基甲酰胺可由以下表示
實(shí)例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-異丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-異丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺和其類似物。
術(shù)語“亞烷基”指的是二價(jià)烷基。在某些實(shí)施例中，亞烷基指的是(例如)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和其類似物。在某些實(shí)施例中，亞烷基指的是-CH-、-CHCH2-、-CHCH2CH2-和其類似物，其中這些實(shí)例一般涉及“一個(gè)”。
術(shù)語“烷基亞磺?；北硎窘?jīng)烷基取代的-S(O)-，其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。實(shí)例包括(但不限于)甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺?；?、異丙基亞磺?；?、正丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺酰基、異丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺?；推漕愃莆?。
術(shù)語“烷基磺酰胺”指的是以下基團(tuán)
其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。
術(shù)語“烷基磺酰基”表示經(jīng)烷基取代的-S(O)2-，其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。實(shí)例包括(但不限于)甲基磺?；⒁一酋；⒄酋；?、異丙基磺?；?、正丁基磺酰基、仲丁基磺?；惗』酋；?、叔丁基磺酰基和其類似物。
術(shù)語“烷硫基”表示經(jīng)烷基取代的-S-，其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。實(shí)例包括(但不限于)甲硫基(即CH3S-)、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基和其類似物。
術(shù)語“烷硫基甲酰胺”表示具有下式的硫酰胺
其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。
術(shù)語“烷硫基脲基”表示下式基團(tuán)-NC(S)N-，其中一或兩個(gè)氮經(jīng)相同或不同烷基取代，且烷基具有與本文所述的含義相同的含義。烷硫基脲基的實(shí)例包括(但不限于)CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NCH3-、CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-和其類似物。
術(shù)語“烷基脲基”表示下式基團(tuán)-NC(O)N-，其中一或兩個(gè)氮經(jīng)相同或不同烷基取代，其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。烷基脲基的實(shí)例包括(但不限于)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-和其類似物。
術(shù)語“炔基”表示具有至少一個(gè)碳碳三鍵的烷基。在某些實(shí)施例中，炔基具有2至8個(gè)碳、2至7個(gè)碳、2至6個(gè)碳、2至5個(gè)碳、2至4個(gè)碳、2至3個(gè)碳或2個(gè)碳。炔基的實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和其類似物。此外，炔基可具有1、2、3、4或更多三鍵，從而例如形成二炔和三炔。
術(shù)語“氨基”表示基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“烷基氨基”表示經(jīng)烷基取代的氨基，其中烷基具有與本文所述的含義相同的含義。某些實(shí)例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基和其類似物。
術(shù)語“芳基”表示單環(huán)或多環(huán)芳族烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基和其類似物。在某些實(shí)施例中，芳基具有6至約20個(gè)碳原子。
術(shù)語“芳烷基”表示經(jīng)芳基取代的烷基?！胺纪榛钡膶?shí)例包括苯甲基、苯乙烯和其類似物。
術(shù)語“芳基甲酰胺基”表示在N原子上經(jīng)芳基取代的酰氨基，其中芳基具有與本文可見的定義相同的定義。實(shí)例為N-苯基甲酰胺。
術(shù)語“芳基脲基”表示基團(tuán)-NC(O)N-，其中一個(gè)氮經(jīng)芳基取代。
術(shù)語“苯甲基”表示基團(tuán)-CH2C6H5。
術(shù)語“甲脒基”指的是具有以下化學(xué)式的基團(tuán)
且在某些實(shí)施例中，一個(gè)或兩個(gè)氫經(jīng)另一基團(tuán)置換。舉例來說，一個(gè)氫可經(jīng)羥基置換，產(chǎn)生N-羥基甲脒基，或一個(gè)氫可經(jīng)烷基取代，產(chǎn)生N-甲基甲脒基、N-乙基甲脒基、N-丙基甲脒基、N-丁基甲脒基和其類似物。
術(shù)語“烷氧羰基”指的是羧酸的烷基酯，其中烷基如本文所定義。實(shí)例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基和其類似物。
術(shù)語“甲酰胺”指的是基團(tuán)-CONH2。
術(shù)語“羧基”表示基團(tuán)-CO2H，也指羧酸基。
術(shù)語“氰基”表示基團(tuán)-CN。
術(shù)語“環(huán)烯基”表示含有3至6個(gè)環(huán)碳和至少一個(gè)雙鍵的非芳族環(huán)基；某些實(shí)施例含有3至5個(gè)碳；某些實(shí)施例含有3至4個(gè)碳。實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和其類似物。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有(例如)3至14、1至10、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4個(gè)碳的飽和環(huán)烴。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和其類似物。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示經(jīng)環(huán)烷基取代的烷基。
術(shù)語“環(huán)烯基”指的是二價(jià)環(huán)烷基。在某些實(shí)施例中，兩個(gè)成鍵基團(tuán)在同一碳上，例如

和
在某些實(shí)施例中，兩成鍵基團(tuán)在不同碳上。
術(shù)語“二?；被北硎窘?jīng)兩個(gè)?；〈陌被渲絮；上嗤虿煌?，例如
二酰基氨基的實(shí)例包括(但不限于)二乙?；被?、二丙?；被⒁阴；；被推漕愃莆?。
術(shù)語“二烷基氨基”表示經(jīng)兩個(gè)相同或不同烷基取代的氨基，其中烷基具有與本文所述的定義相同的定義。某些實(shí)例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基，、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、二丙基氨基、丙基異丙基氨基和其類似物。
術(shù)語“二烷基甲酰胺基”或“二烷基甲酰胺”表示經(jīng)兩個(gè)相同或不同的烷基取代的酰胺。二烷基甲酰胺基可由以下基團(tuán)表示
二烷基甲酰胺的實(shí)例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-異丙基甲酰胺和其類似物。
術(shù)語“二烷基磺酰胺”指的是以下所示的下列基團(tuán)的一者
實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基和其類似物。
術(shù)語“二烷硫基甲酰胺基”或“二烷硫基甲酰胺”表示經(jīng)兩個(gè)相同或不同的烷基取代的硫酰胺，其中烷基具有與本文所述的定義相同的定義。實(shí)例二烷硫基甲酰胺基可由以下基團(tuán)表示
二烷硫基甲酰胺的實(shí)例包括(但不限于)N，N-二甲硫基甲酰胺、N-甲基-N-乙硫基甲酰胺和其類似物。
術(shù)語“二烷基磺酰氨基”指的是經(jīng)兩個(gè)如本文所定義的烷基磺?；〈陌被?。
術(shù)語“亞乙炔基”指的是-C≡C-。
術(shù)語“甲?；敝傅氖腔鶊F(tuán)-CHO。
術(shù)語“胍”指的是具有以下化學(xué)式的基團(tuán)
術(shù)語“鹵烷氧基”表示經(jīng)鹵烷基取代的-O-。實(shí)例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和其類似物。
術(shù)語“鹵烷基”表示烷基經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代的如本文所定義的烷基。鹵烷基的實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和其類似物。
術(shù)語“鹵烷基甲酰胺”表示經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代的本文所定義的烷基甲酰胺。
術(shù)語“鹵烷基亞磺?；北硎窘?jīng)鹵烷基取代的亞磺?；?S(O)-，其中鹵烷基具有與本文所述的定義相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)三氟甲基亞磺酰基、2，2，2-三氟乙基亞磺酰基、2，2-二氟乙基亞磺?；推漕愃莆铩?br> 術(shù)語“鹵烷基磺?；北硎窘?jīng)鹵烷基取代的-S(O)2-，其中鹵烷基具有與本文所述的定義相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)三氟甲基磺?；?、2，2，2-三氟乙基磺?；?，2-二氟乙基磺酰基和其類似物。
術(shù)語“鹵烷硫基”表示經(jīng)鹵烷基取代的-S-，其中鹵烷基具有與本文所述的定義相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)三氟甲硫基(即CF3S-)、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基和其類似物。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”表示氟基、氯基、溴基或碘基。
術(shù)語“雜亞烷基”指的是被含雜原子的基團(tuán)(選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2和NH)中斷或附接的亞烷基。某些實(shí)例包括(但不限于)下式基團(tuán)

和其類似物。
術(shù)語“雜芳基”表示可為單環(huán)、兩稠環(huán)或三稠環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)碳為選自(但不限于)由O、S和N組成的群組的雜原子，其中N視需要可經(jīng)H、O、C1-4?；駽1-4烷基取代。雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并惡唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉和其類似物。在某些實(shí)施例中，雜原子為O、S、NH，實(shí)例包括(但不限于)吡咯、吲哚和其類似物。
術(shù)語“雜芳基烷基”表示經(jīng)雜芳基取代的烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基”表示一個(gè)或一個(gè)以上(例如一、二或三個(gè))環(huán)碳經(jīng)選自(但不限于)由O、S和N組成的群組的雜原子置換的非芳族環(huán)烴(即如本文所定義的環(huán)烷基或環(huán)烯基)，其中N視需要可經(jīng)H、O、C1-4?；駽1-4烷基取代，且環(huán)碳原子視需要經(jīng)氧或硫取代，因此形成羰基或硫羰基。雜環(huán)基可為3、4、5、6或7元環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基和其類似物。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基-羰基”表示經(jīng)如本文定義的雜環(huán)基取代的羰基。在某些實(shí)施例中，雜環(huán)基的環(huán)氮鍵結(jié)于羰基，形成酰胺。實(shí)例包括(但不限于)

和其類似物。
在某些實(shí)施例中，環(huán)碳鍵結(jié)于羰基，形成酮。實(shí)例包括(但不限于)


和其類似物 術(shù)語“雜環(huán)基-氧基”指經(jīng)如本文定義的環(huán)烷基取代的-O-。實(shí)例包括以下


和其類似物 術(shù)語“雜環(huán)基磺?；北硎窘?jīng)具有環(huán)氮的雜環(huán)基取代的SO2，其中環(huán)氮直接鍵結(jié)于SO2基團(tuán)，形成磺酰胺。實(shí)例包括(但不限于)

和其類似物。
術(shù)語“羥基”指的是基團(tuán)-OH。
適于“羥氨基”指的是基團(tuán)-NHOH。
術(shù)語“硝基”指的是基團(tuán)-NO2。
術(shù)語“氧代環(huán)烷基”指的是環(huán)碳之一經(jīng)羰基置換的如本文定義的環(huán)烷基。氧代環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)2-氧代環(huán)丁基、3-氧代環(huán)丁基、3-氧代環(huán)戊基、4-氧代環(huán)己基和其類似物，且分別由以下結(jié)構(gòu)表示
術(shù)語“全氟烷基”表示式-CnF2n+1的基團(tuán)。全氟烷基的實(shí)例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3和其類似物。
術(shù)語“苯氧基”指的是基團(tuán)C6H5O-。
術(shù)語“苯基”指的是C6H5-。
術(shù)語“膦酰氧基”指的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
術(shù)語“磺酰胺”指的是基團(tuán)-SO2NH2。
術(shù)語“磺酸”指的是-SO3H。
術(shù)語“四唑基”指的是下式五元雜芳基
在某些實(shí)施例中，四唑基進(jìn)一步在1或5位上分別經(jīng)選自由烷基、鹵烷基和烷氧基組成的群組的基團(tuán)取代。
術(shù)語“硫醇”表示基團(tuán)-SH。
如本文所用的術(shù)語“反應(yīng)”如此項(xiàng)技術(shù)中已知來使用且一般指的是使化學(xué)試劑集合在一起如此使其在分子水平下相關(guān)作用以達(dá)成至少一種化學(xué)試劑的化學(xué)或物理轉(zhuǎn)化。
如本文所用的術(shù)語“取代”指的是在分子或基團(tuán)中用非氫半族置換氫半族。
對(duì)變量多于一個(gè)的化合物來說，各變量可為選自定義變量的馬庫(kù)西群組(Markushgroup)的不同半族。舉例來說，在描述一種結(jié)構(gòu)具有兩個(gè)同時(shí)存在于相同化合物上的R基團(tuán)的情況下，兩個(gè)R基團(tuán)可表示選自定義R的馬庫(kù)西群組的不同半族。在另一實(shí)例中，當(dāng)視需要多個(gè)取代基以下一形式指定時(shí)，應(yīng)了解取代基R可發(fā)生在環(huán)上S次，且R在每次出現(xiàn)時(shí)可為不同半族。

如本文所用的術(shù)語“離去基團(tuán)”指的是可經(jīng)另一半族置換的半族，例如在化學(xué)反應(yīng)期間通過親核進(jìn)攻進(jìn)行置換。離去基在此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知，且包括(例如)鹵素，包括氯、溴、碘和其類似物。
本文中所述的方法可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的任何適合方法加以監(jiān)控。舉例來說，可通過光譜法(例如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外-可見光)或質(zhì)譜法)或通過色譜法(例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法)監(jiān)控產(chǎn)物形成。
在某些實(shí)施例中，化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。對(duì)保護(hù)和去保護(hù)的需要以及適合保護(hù)基的選擇可易于通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。保護(hù)基的化學(xué)結(jié)構(gòu)可見于(例如)Greene和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley&Sons，1999中，其全部以引用的方式并入本文中。
本文中所述方法的反應(yīng)可在適合溶劑中進(jìn)行，所述溶劑可易于由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。適合溶劑在進(jìn)行反應(yīng)的溫度(例如可在溶劑凍結(jié)溫度至溶劑沸騰溫度的范圍內(nèi)的溫度)下實(shí)質(zhì)上不可與起始物質(zhì)(反應(yīng)物)、中間物或產(chǎn)物反應(yīng)。所給反應(yīng)可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。視特定反應(yīng)步驟而定，可選擇特定反應(yīng)步驟的適合溶劑。在某些實(shí)施例中，反應(yīng)可在不存在溶劑的情況下進(jìn)行，例如當(dāng)至少一種試劑為液體或氣體時(shí)。
適合溶劑可包括鹵化溶劑，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、鄰二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
適合醚溶劑包括二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二惡烷、1，4-二惡烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
適合質(zhì)子溶劑可包括(例如但不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環(huán)己醇、芐醇、苯酚或丙三醇。
適合非質(zhì)子溶劑可包括(例如但不限于)四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
適合烴溶劑包括苯、環(huán)己烷、戊烷、己烷、甲苯、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或?qū)Χ妆?、辛烷、茚滿、壬烷或萘。
超臨界二氧化碳也可用作溶劑。
本文中所述方法的反應(yīng)可在適合溫度下進(jìn)行，所述溫度可易于通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。反應(yīng)溫度視(例如)試劑和溶劑的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)(若存在)、反應(yīng)的熱力學(xué)(例如強(qiáng)放熱反應(yīng)可需在低溫下進(jìn)行)和反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)(例如高活化能壘可能會(huì)需要高溫)而定?！案邷亍敝傅氖窃谑覝?約25℃)以上的溫度，而“低溫”指的是在室溫以下的溫度。
本文所述方法的反應(yīng)可在空氣或惰性氣氛下進(jìn)行。含有實(shí)質(zhì)上與空氣反應(yīng)的試劑或產(chǎn)物的反應(yīng)可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的氣敏合成技術(shù)進(jìn)行。
在某些實(shí)施例中，化合物的制備可包括添加酸或堿以(例如)催化所需反應(yīng)或形成鹽形式(例如酸加成鹽)。
酸的實(shí)例可為無機(jī)酸或有機(jī)酸。無機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
堿的實(shí)例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。某些強(qiáng)堿實(shí)例包括(但不限于)氫氧化物、醇鹽、金屬氨化物、金屬氫化物、金屬二烷基氨化物和芳基胺，其中醇鹽包括甲醚、乙醚和叔丁醚的鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；金屬氨化物包括氨化鈉、氨化鉀和氨化鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰；且金屬二烷基氨化物包括經(jīng)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和環(huán)己基取代的氨化物的鈉鹽和鉀鹽。
本文所述的化合物可為不對(duì)稱的(例如具有一個(gè)或一個(gè)以上立構(gòu)中心)。除非另外指出，否則意指所有立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)。含有不對(duì)稱取代碳原子的本發(fā)明的化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式分離。從光學(xué)活性的起始物質(zhì)制備光學(xué)活性形式的方法在此項(xiàng)技術(shù)中已知，例如通過外消旋混合物拆分或通過立體選擇性合成。
本文所述的方法可為立體選擇性的，使得從富集一種立體異構(gòu)體形式的一或多種手性試劑開始進(jìn)行任何給定反應(yīng)會(huì)形成也富集一種立體異構(gòu)體的產(chǎn)物?？蛇M(jìn)行反應(yīng)使得反應(yīng)產(chǎn)物實(shí)質(zhì)上保留存在于起始物質(zhì)中的一個(gè)或一個(gè)以上手性中心。也可進(jìn)行反應(yīng)使得反應(yīng)產(chǎn)物含有實(shí)質(zhì)上與存在于起始物質(zhì)中相應(yīng)手性中心反轉(zhuǎn)的手性中心。
化合物外消旋混合物的拆分可通過此項(xiàng)技術(shù)中已知的眾多方法中的任一方法進(jìn)行。實(shí)例方法包括使用“手性拆分酸”(光學(xué)活性的成鹽有機(jī)酸)進(jìn)行分步重結(jié)晶。用于分步重結(jié)晶的適合拆分劑例如光學(xué)活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸(例如α-樟腦磺酸)。其他適于分步結(jié)晶法的拆分劑包括立體異構(gòu)純形式的α-甲基苯甲基胺(例如S和R形式或非立體異構(gòu)純形式)、2-苯甘氨醇、去甲基麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1，2-二氨基環(huán)己烷和其類似物。
外消旋混合物的拆分也可通過在填充光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲?；礁拾彼?的管柱上洗提來進(jìn)行。適合洗提溶劑組合物可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。
本發(fā)明的化合物也可包括出現(xiàn)在中間物或最終化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氚和氘。
本發(fā)明的化合物也可包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。互變異構(gòu)形式可處于平衡中或在空間上通過適當(dāng)取代鎖定為一種形式。
本發(fā)明也包括本文所述的化合物的鹽形式。鹽(或鹽形式)的實(shí)例包括(但不限于)堿性殘余物(例如胺)的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、酸性殘余物(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽和其類似物。一般來說，可通過使游離堿或酸與化學(xué)計(jì)量或過量的形成所需鹽的無機(jī)或有機(jī)酸或無機(jī)或有機(jī)堿在適合溶劑或各種溶劑組合中反應(yīng)來制備鹽形式。適合鹽的名單可見于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁(yè)(以全文引用的方式并入本文中)中。
根據(jù)本文所述的方法進(jìn)行化合物制備后，可使用常用的分離和純化操作，例如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、重結(jié)晶、色譜法和其類似方法以分離所需產(chǎn)物。
借助于特定實(shí)例來更詳細(xì)地描述本發(fā)明。提供以下實(shí)例用于例示性目的，而不愿其以任何方式限制本發(fā)明。所述領(lǐng)域的技術(shù)人員易于認(rèn)識(shí)到大量非關(guān)鍵參數(shù)可改變或修改以產(chǎn)生基本上相同結(jié)果。
實(shí)例 實(shí)例1 4，6-二氯-5-甲基嘧啶中間物(1)的制備
步驟1
在0℃下將甲基丙二酸二乙酯(0.11mol)于甲醇(100mL)中的溶液加入氨溶于含有鈉(0.2g，0.08eq)的甲醇(7N，200mL)中的飽和溶液中。使混合物在已塞緊的燒瓶中于室溫下靜置2-3天。通過過濾收集經(jīng)分離的呈白色固體狀的二酰胺，通過甲醇洗滌且干燥。
步驟2
將來自步驟1的固體狀的二酰胺(0.86mol，1eq)加入Na(1.03mol，1.2eq)于乙醇(2L)中的溶液中。將混合物加熱至回流，且緩慢加入甲酰胺(3.4mol，4eq)，又將所得混合物回流3h。在室溫下過濾呈白色固體狀的所需化合物(以鈉鹽形式)，通過乙醇洗滌且干燥。
將以上固體溶解于水中，使用濃鹽酸溶液(12N)將其酸化至pH＝5。在5℃下攪拌混合物30min。過濾白色固體且在真空下干燥(60％產(chǎn)率)。
步驟3
將DMF(放熱反應(yīng)，0.152mol，11.7mL)緩慢加入到來自步驟2的嘧啶衍生物(0.38mol，1eq)于POCl3(1.9mol，174mL)中的混合物中。將所得混合物加熱至回流3h，冷卻至室溫，且傾倒至冰/水中。過濾所得白色固體，用水洗滌，且在真空下干燥(90％產(chǎn)率)，產(chǎn)生4，6-二氯-5-甲基嘧啶(1)。
實(shí)例2 4-羥基-哌啶-1-甲酸異丙酯中間物(2)的制備
將純的氯甲酸異丙酯(78.0g，1.1966當(dāng)量)以足夠慢從而在反應(yīng)器水套冷卻下將反應(yīng)混合物保持在10℃-17℃下的速率加入4-羥基哌啶(53.8g，1.000eq)、三乙胺(71.8g，1.334當(dāng)量)和乙酸乙酯(498.8g)的攪拌混合物中。加料完成后，在20℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。接著加入水(100g)，且攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，接著分離各相。通過在150rpm下攪拌15min用兩份100克20wt％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，接著分離水性洗劑。用水(100g)最終洗滌后，在減壓下通過在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上蒸餾來濃縮有機(jī)相，以產(chǎn)生呈淡琥珀色油狀的產(chǎn)物(2)(91.1g，92.0％產(chǎn)率)，由GC測(cè)得純度為96.8％。將此粗產(chǎn)物在117℃-120℃、0.3-1.0托下蒸餾產(chǎn)生在112℃-119℃收集的95.7％回收率的呈無色油狀的產(chǎn)物(2)。
實(shí)例3 4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯中間物(3)的制備
將4，6-二氯-5-甲基嘧啶(1)(2.4235Kg，1.000當(dāng)量)和4-羥基哌啶-1-甲酸異丙酯(2)(2.8182Kg，1.012當(dāng)量)溶解于四氫呋喃(THF，25.0028Kg)中，且使所得溶液冷卻至-15至-10℃。將四氫呋喃中的叔丁醇鉀(1M，12.6051Kg，0.9399當(dāng)量)以足夠慢從而在反應(yīng)器水套冷卻下將反應(yīng)混合物保持在0℃以下的速率加入冷卻溶液中。接著在約-5℃下攪拌反應(yīng)混合物約2小時(shí)，接著又加入一部分的四氫呋喃中的叔丁醇鉀(1M，0.5692Kg，0.0424當(dāng)量)以在約-5℃下又?jǐn)嚢?小時(shí)后嘧啶達(dá)到97％以上的轉(zhuǎn)化率。接著通過在30-65℃、≤80托下蒸餾移除大部分溶劑。將水(19.9681Kg)加入蒸發(fā)殘余物中使產(chǎn)物沉淀。接著在30-65℃、≤80托下完成THF的蒸餾移除，且將所得經(jīng)攪拌的漿料冷卻至0℃，歷時(shí)1小時(shí)。接著通過抽吸過濾收集固體，用水洗滌(8.011Kg，4℃)，且在50℃、≤40托下真空干燥至恒定重量，提供產(chǎn)物(3)(4.491Kg，96.3％產(chǎn)率)。
實(shí)例4 2-氟-4-甲烷磺?；?苯酚中間物(4)的制備
在氮下于130℃-135℃下將甲烷亞磺酸鈉(51.0g，4.009當(dāng)量)、4-溴-2-氟苯酚(23.8g，1.000當(dāng)量)、三氟甲烷磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(6.28g，0.1001當(dāng)量)、N，N′-二甲基乙二胺(DMEDA，2.2g，0.2003當(dāng)量)和二甲亞砜(DMSO，104g)的攪拌混合物加熱18小時(shí)。接著通過在1托下120℃油浴下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)自反應(yīng)混合物中移除實(shí)質(zhì)上所有DMSO溶劑。將乙酸乙酯(90g)和水(100g)加入棕色油狀蒸餾殘余物中。在加熱且攪動(dòng)反應(yīng)混合物以便于反應(yīng)混合物在兩液相中溶解后，通過含有Whatman濾紙盤和30g硅藻土的粗燒結(jié)玻璃過濾漏斗過濾。將濃鹽酸水溶液(20g)加入濾液中使水相的pH值降低至3以下。分離各相，且用乙酸乙酯(各90g)又萃取水相兩次。用三份100克1M NaOH水溶液萃取經(jīng)合并的有機(jī)相以將酚鹽產(chǎn)物的鈉鹽萃取至水相中。合并水相，用冷且濃的鹽酸水溶液(40g)酸化到少于3的pH值，且接著用4份90克的乙酸乙酯萃取，以使呈游離苯酚的產(chǎn)物回到有機(jī)相。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂(15克)干燥，過濾且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)生呈清澈橘色至棕色油狀的產(chǎn)物(4)(16.6g，70產(chǎn)率)，將其靜置固化。
實(shí)例5 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(5)的制備
將2-氟-4-甲烷磺?；椒?4)(1.9863Kg，1.000當(dāng)量)和4-(6′-氯-5′-甲基嘧啶-4′-基氧基哌啶)-1-甲酸異丙酯(3)(3.3656Kg，1.027當(dāng)量)溶解于二甲亞砜(DMSO，7.0160Kg)中。將四丁基碘化銨助催化劑(2.5243Kg，0.6544當(dāng)量)和碳酸鉀(1.7422Kg，1.207當(dāng)量)加入所得溶液中。接著攪拌反應(yīng)混合物且在130℃-135℃內(nèi)部溫度下加熱約24小時(shí)，此刻苯酚(4)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物(5)的轉(zhuǎn)化率大于93％。接著使反應(yīng)混合物冷卻至50℃-60℃，且通過的額外DMSO(0.5050Kg)的幫助將反應(yīng)混合物加入水(36.1206Kg)中，在整個(gè)加料期間溫度保持在25℃-35℃下。在約20℃下攪拌所得漿料數(shù)小時(shí)后，過濾所沉淀的固體，用水洗滌(8.1264Kg，20℃)，且通過在80℃下溶解且冷卻至2℃使其自異丙醇(18.7195Kg)重結(jié)晶。在2℃下攪拌重結(jié)晶混合物2小時(shí)，且接著過濾。過濾出的固體產(chǎn)物經(jīng)異丙醇(6.9792Kg)和水(3.0329Kg)的2℃混合物洗滌，且接著第二次自異丙醇(15.8899Kg，80℃)重結(jié)晶。冷卻至2℃且在2℃下攪拌2小時(shí)后，過濾重結(jié)晶混合物。用異丙醇(5.8689Kg)和水(2.590Kg)的2℃混合物洗滌過濾出的固體產(chǎn)物，且在50℃、≤40托下干燥至恒定重量，提供產(chǎn)物(5)(3.8937Kg，79.75％產(chǎn)率)。
實(shí)例6 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(5)的制備
將2-氟-4-甲烷磺酰基-苯酚(4)(1.33g，7.01mmol)和4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(3)(2.00g，6.39mmol)溶解于DMSO(10mL)中。將碘化鉀(0.21g，1.27mmol)和碳酸鉀(0.97g，7.01mmol)加入所得溶液中。將所得混合物加熱至130℃，且攪拌整夜。使粗物質(zhì)冷卻至室溫，傾倒至冰水(150mL)中，且攪拌2h。過濾沉淀，用水洗滌兩次(2×10mL)，且在真空烘箱中于60℃下干燥(2.74g，91％)。自異丙醇(10mL)重結(jié)晶所需產(chǎn)物以產(chǎn)生2.39g標(biāo)題化合物(80％)。
除本文所述外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員從以上描述顯而易見可對(duì)本發(fā)明作出各種修改。所述修改也意欲在隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本申請(qǐng)案中所引用的各文獻(xiàn)均以全文引用的方式并入本文。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法
其中
X為N或CR7；
Y為N或CR8；
Z為C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C4-8二?；被2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰氨基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基甲酰胺、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷硫基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基甲脒基、羥氨基、硝基或四唑基；其中所述C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)烷基視需要各自經(jīng)1、2、3或4個(gè)選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、甲?；1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥氨基和硝基；
R1為H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基或羥基；
R2為-R22、-CR23R24C(O)-R22、-C(O)CR23R24-R22、-C(O)-R22、-CR23R24C(O)NR25-R22、-NR25C(O)CR23R24-R22、-C(O)NR23-R22、-NR23C(O)-R22、-C(O)O-R22、-OC(O)-R22、-C(S)-R22、-C(S)NR23-R22、-NR23C(S)-R22、-C(S)O-R22、-OC(S)-R22、-CR23R24-R22或-S(O)2-R22；
R3為C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基或鹵素；
R4為H、C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-8烷基視需要經(jīng)C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基或雜芳基取代；
R7和R8各自獨(dú)立為H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基或羥基；
R11為C1-5?；1-6?；酋０贰1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺?；?、甲脒基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、胍基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-氧基、雜環(huán)烷基磺?；?、雜環(huán)烷基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸或硫醇；以及其中所述C1-5酰基、C1-6?；酋０贰1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、芳基磺酰基、甲脒基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-羰基、雜芳基、苯氧基和苯基視需要各自經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基甲酰胺視需要各自經(jīng)1至5個(gè)選自C1-4烷氧基和羥基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立為H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷硫基、羥基或硝基；
R22為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其各自視需要經(jīng)1至5個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、羥氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、雜芳基、苯基和苯氧基視需要各自經(jīng)1至5個(gè)選自由下列各基團(tuán)組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥氨基和硝基；
R23、R24和R25各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；
n為0或1；以及
m為0、1、2、3或4；
其中所述方法包含使式II化合物
其中L2為離去基，與式III化合物
在堿和鹽的存在下反應(yīng)，從而形成所述式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鹽為四(C1-8烷基)銨鹽為鹵鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鹽為四取代碘化銨鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鹽為堿金屬鹵化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鹽為KI。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿為堿金屬氨化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿為K2CO3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在高溫下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在約120℃至約140℃的溫度下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述溶劑包含DMSO。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中L2為鹵基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中L2為Cl。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X和Y均為N。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基或硝基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1為H。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2為-C(O)O-R22，以及R22為甲基、乙基或丙-1-基、丙-2-基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2為-C(O)O-R22，以及R22為丙-2-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為H。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中n為1。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中m為0。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R11為C1-4烷基磺?；?。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R11為甲基磺?；?。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R12、R13、R14及R15各自獨(dú)立為H或鹵素。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R15為F。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R11為C1-4烷基磺?；籖12、R13及R14各自為H；以及R15為鹵素。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中
X為N；
Y為N；
Z為甲基；
R1為H；
R2為-C(O)O-R22；
R4為H；
R11為甲基磺?；?；
R12、R13及R14各自為H；
R15為F；
R22為丙-2-基；
n為1；以及
m為0。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式II化合物通過以下步驟來制備
a)使式IV化合物
與式V化合物混合
其中L1為離去基，從而形成混合物；以及
B)將堿添加至所述混合物中，從而形成所述式II化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述堿為C1-6醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述堿為叔丁醇鉀。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述混合和添加在溶劑中進(jìn)行。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述溶劑包含四氫呋喃。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述添加在低于約10℃的溫度下進(jìn)行。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中L1為鹵基。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中L1為Cl。
37.一種制備式II化合物的方法
其中
X為N或CR7；
Y為N或CR8；
Z為C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C4-8二?；被?、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰氨基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基甲酰胺、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基甲脒基、羥氨基、硝基或四唑基；其中所述C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)烷基視需要各自經(jīng)1、2、3或4個(gè)選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷基氨基、C2-4二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、甲?；?、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥氨基和硝基；
R1為H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基或羥基；
R2為-R22、-CR23R24C(O)-R22、-C(O)CR23R24-R22、-C(O)-R22、-CR23R24C(O)NR25-R22、-NR25C(O)CR23R24-R22、-C(O)NR23-R22、-NR23C(O)-R22、-C(O)O-R22、-OC(O)-R22、-C(S)-R22、-C(S)NR23-R22、-NR23C(S)-R22、-C(S)O-R22、-OC(S)-R22、-CR23R24-R22或-S(O)2-R22；
R3為C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基或鹵素；
R4為H、C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-8烷基視需要經(jīng)C1-4烷氧基、C3·7環(huán)烷基或雜芳基取代；
R7和R8各自獨(dú)立為H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基或羥基；
n為0或1；
m為0、1、2、3或4；以及
L2為離去基；
所述方法包含
a)使式IV化合物
與式V化合物混合
其中L1為離去基，從而形成混合物；以及
b)將堿添加至所述混合物中，同時(shí)保持所述混合物的溫度低于約室溫，從而形成所述式II化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中進(jìn)行所述添加的同時(shí)保持所述混合物的溫度低于約0℃。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述堿為C1-6醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，所述堿為叔丁醇鉀。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述混合和添加在溶劑中進(jìn)行。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述溶劑包含四氫呋喃。
43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中在所述添加前將所述混合物冷卻至約-15℃至約-10℃的溫度。
44.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中L1為鹵基。
45.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中L1為Cl。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種制備式(I)化合物的方法，其中所述方法包含使式(II)化合物與式(III)化合物在堿和鹽的存在下反應(yīng)，從而形成所述式(I)化合物，其中L2為離去基。取代基和變量在權(quán)利要求書中定義。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101115739SQ200680001866
公開日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日
發(fā)明者陶菲克·加爾巴維, 約翰·R·弗里奇, 阿什維·M·克里希南, 貝弗利·沃爾加斯特·思魯普, 娜奧米·S·卡托 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司