專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的吲哚衍生物，其具有作為在腸或腎臟發(fā)現(xiàn)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT)抑制劑的活性。

背景技術(shù)：
在糖尿病的治療上，膳食療法與運(yùn)動(dòng)療法十分必要。當(dāng)這些療法不足以控制患者癥狀時(shí)，則使用胰島素或抗糖尿病劑。目前，使用雙胍類(biguanides)、磺酰脲類(sulfonylureas)、胰島素增敏劑及α-葡萄糖苷酶抑制劑作為抗糖尿病劑。然而，這些抗糖尿病劑具有各種副作用。例如，雙胍類導(dǎo)致乳酸中毒；磺酰脲類導(dǎo)致明顯的血糖過(guò)低；胰島素增敏劑導(dǎo)致水腫及心臟衰竭；而α-葡萄糖苷酶抑制劑則導(dǎo)致腹部脹氣及腹瀉。在此情況下，期望消除這些副作用的新穎抗糖尿病藥物的出現(xiàn)。
近來(lái)，有報(bào)告指出，高血糖參與糖尿病的發(fā)作及進(jìn)展。此理論稱為葡萄糖毒性理論。也即，慢性高血糖導(dǎo)致胰島素分泌及胰島素敏感性降低，血糖值上升，結(jié)果，糖尿病本身更加惡化(參照，Diabetologia，vol.28，p.119(1985)；Diabetes Care，vol.13，p.610(1990)等)。根據(jù)此理論，預(yù)期血糖值的正?；瘜⒆璧K前述自身惡化循環(huán)，而達(dá)到糖尿病的預(yù)防或治療。
一般認(rèn)為，治療高血糖的一種方法為直接排泄過(guò)量葡萄糖至尿液中，而使血糖濃度正?；?。例如，利用抑制存在腎臟近曲小管中的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子，即可抑制腎臟中葡萄糖的再吸收，因而促使葡萄糖排入尿液中，及可降低血糖值。事實(shí)上，已證實(shí)借助持續(xù)經(jīng)皮下給予SGLT抑制劑，根皮苷(phlorizin)，至糖尿病動(dòng)物模型中，可使其血糖值正?；?；及通過(guò)長(zhǎng)久保持正常血糖值，可改善胰島素分泌及胰島素抵抗性(參照J(rèn)ournal of Clinical Investigation，vol.79，p.1510(1987)；文獻(xiàn)同前，vol.80，p.1037(1987)；文獻(xiàn)同前，vol.87，p.561(1991)等)。
此外，長(zhǎng)期使用SGLT抑制劑治療糖尿病動(dòng)物模型，可改善該動(dòng)物模型的胰島素分泌反應(yīng)及胰島素敏感性，而不會(huì)帶來(lái)對(duì)腎臟的任何不利影響或血中電解質(zhì)濃度不平衡，因而防止糖尿病腎病變及糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)作與進(jìn)展(參照J(rèn)ournal ofMedicinal Chemistry，vol.42，P.5311(1999)；British Journal ofPharmacology，vol.132，p.578(2001)等)。
鑒在上述，預(yù)期SGLT抑制劑能通過(guò)降低糖尿病患者的血糖值而改善胰島素分泌及胰島素抵抗性，及防止糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)作與進(jìn)展。
WO 01/27128揭示具有下述結(jié)構(gòu)的芳基C-糖苷類
這些化合物被揭示為SGLT抑制劑，可用于預(yù)防或治療糖尿病及相關(guān)疾病。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新穎的式(I)吲哚衍生物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽
式中，R1為鹵素、或烷基， R2為氫、或鹵素，及 Ar為下述基團(tuán)之一
式中，R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、苯基、鹵苯基、氰苯基、吡啶基、鹵基吡啶基、噻吩基、或鹵基噻吩基，或R3及R4和與其連接的碳原子一起形成稠合苯、呋喃或二氫呋喃環(huán)。
式(I)化合物具有作為在動(dòng)物的腸和腎臟發(fā)現(xiàn)的SGLT抑制劑的活性，可用于治療或預(yù)防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、傷口延遲愈合、及相關(guān)疾病。

具體實(shí)施例方式 術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”意指氯、溴、氟及碘，且優(yōu)選氯與氟。
術(shù)語(yǔ)“烷基”意指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和單價(jià)烴鏈。其實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、及其各種支鏈異構(gòu)體。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。最優(yōu)選，其意指具有一個(gè)或兩個(gè)碳原子的直鏈碳鏈。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括連接至氧原子的上述烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”包括連接至硫原子的上述烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷酰基”包括連接至羰基的上述烷基。
再者，“鹵烷基”、“鹵烷氧基”、“鹵苯基”、“鹵基吡啶基”及“鹵基噻吩基”分別指經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，優(yōu)選Cl或F，取代的烷基、烷氧基、苯基、吡啶基及噻吩基。“鹵烷基”、“鹵烷氧基”、“鹵苯基”、“鹵基吡啶基”及“鹵基噻吩基”的實(shí)例包括CHF2、CF3、CHF2O、CF3O、CF3CH2、CF3CH2O、FCH2CH2O、ClCH2CH2O、FC6H4、ClC6H4、BrC6H4、IC6H4、FC5H3N、ClC5H3N、BrC5H3N、FC4H2S、ClC4H2S、及BrC4H2S。
同樣地，術(shù)語(yǔ)“氰苯基”指經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氰基取代的苯基。
式(I)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括，例如與堿金屬，例如鋰、鈉、鉀等形成的鹽；與堿土金屬例如鈣、鎂等形成的鹽；與鋅或鋁形成的鹽；與有機(jī)堿例如銨、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸、1，2-乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羥甲基)氨基甲烷、N-甲基-葡萄糖胺、三乙醇胺及脫氫松香胺(dehydroabietylamine)形成的鹽；與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽；或與有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的鹽；或與酸性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
本發(fā)明化合物可任選在任何取代基中含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，且式(I)化合物可以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或其混合物存在。本發(fā)明化合物包括立體異構(gòu)體的混合物、或各個(gè)純異構(gòu)體或基本上純異構(gòu)體。假若式(I)化合物是以非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的形式獲得，則可利用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法例如層析法或分級(jí)結(jié)晶法將其分離。
此外，式(I)化合物包括其分子內(nèi)鹽、水合物、溶劑合物或同質(zhì)多晶體(polymorphism)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以下式表示
式中，符號(hào)與上文定義的相同。在這些實(shí)施方案中，R1優(yōu)選鹵素。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為鹵素，R2為氫，Ar為
R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、苯基、鹵苯基、氰苯基、吡啶基或鹵基吡啶基，或R3及R4和與其連接的碳原子一起形成稠合苯、呋喃或二氫呋喃環(huán)。
優(yōu)選R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、或烷硫基，或R3與R4和與其連接的碳原子一起形成稠合呋喃或二氫呋喃環(huán)。
更優(yōu)選R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或鹵烷氧基，或R3與R4和與其連接的碳原子一起形成稠合呋喃或二氫呋喃環(huán)。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟、氯、或溴，優(yōu)選氟或氯。
在本發(fā)明的又一優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar為
在此實(shí)施方案中，R3優(yōu)選鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或烷硫基，及R1優(yōu)選氯。更優(yōu)選R3是鹵素、烷基、或烷氧基。最優(yōu)選R3是氯、乙基、或乙氧基。
在可選擇的實(shí)施方案中，R3優(yōu)選鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或鹵烷氧基，及R1優(yōu)選氯。更優(yōu)選R3是氯、溴、碘、乙基、二氟甲基、乙氧基或二氟甲氧基。
在可選擇的實(shí)施方案中，R3為鹵素、鹵烷基、或鹵烷氧基。
在可選擇的實(shí)施方案中，優(yōu)選R1是氟，及R3是烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。更優(yōu)選R3是乙基、乙氧基、或氯乙氧基。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar為
在此實(shí)施方案中，優(yōu)選R1是鹵素，及R3是鹵素、或烷基。更優(yōu)選R1是氯，及R3是鹵素。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar為

其中代表單鍵或雙鍵。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物可選自下述組4-氯-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(4-乙基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
在本發(fā)明的可選擇的實(shí)施方案中，優(yōu)選化合物可選自下述組4-氯-3-(4-氯苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(4-溴苯基甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的特征是在吲哚環(huán)的位置4引入鹵素(特別是氟、氯、或溴)或烷基(特別是甲基)。此特征在先前公布中并未具體敘述。
本發(fā)明化合物具有作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑的活性，及具有極佳的降低血糖效果。
本發(fā)明化合物被預(yù)期可用于治療、預(yù)防下列疾病或延緩其進(jìn)展或發(fā)作糖尿病(1型及2型糖尿病等)、糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變)、飯后高血糖、傷口延遲愈合、胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥、血中脂肪酸濃度升高、血中甘油濃度升高、高脂血癥、肥胖癥、高三酸甘油酯血癥、X綜合癥(Syndrome X)、動(dòng)脈粥樣硬化、或高血壓。
本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥，及可以適當(dāng)醫(yī)藥制劑形式使用。用于經(jīng)口給藥的適當(dāng)醫(yī)藥制劑包括，例如，固體制劑如片劑、粒劑、膠囊、及粉劑，或溶液制劑、懸浮液制劑、乳液制劑等。用于非經(jīng)腸給藥的適當(dāng)醫(yī)藥制劑包括，例如，栓劑；使用注射用蒸餾水、生理鹽水溶液或葡萄糖水溶液的注射制劑或靜脈內(nèi)滴劑；及吸入劑制劑。
本文的醫(yī)藥組合物每劑量單位，例如，片劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、匙量等含有約0.01毫克/千克至約100毫克/千克體重(優(yōu)選約0.01毫克/千克至約50毫克/千克；更優(yōu)選約0.01毫克/千克至約30毫克/千克)的活性成分，及可以約0.01毫克/千克/天至約100毫克/千克/天(優(yōu)選約0.01毫克/千克/天至約50毫克/千克/天，更優(yōu)選為約0.01毫克/千克/天至約30毫克/千克/天)的劑量給予。本發(fā)明敘述的治療疾病的方法也可使用包括本文定義的任何化合物及醫(yī)藥上可接受載體的醫(yī)藥組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。此劑量型含有約0.01毫克/千克至約100毫克/千克(優(yōu)選約0.01毫克/千克至約50毫克/千克；更優(yōu)選約0.01毫克/千克至約30毫克/千克)的活性成分，且可組成適用于選定給藥方式的任何形式。然而，其劑量可取決于給藥途徑、患者需求、所治療癥狀嚴(yán)重性及所使用的化合物而可能不同。每日給藥或定期用藥均可使用。
如果需要，則式(I)化合物可與一種或多種其他抗糖尿病劑、抗高血糖劑及/或其他疾病治療劑組合使用。本發(fā)明化合物及這些其他藥劑可在同一劑量型中給藥，或以分別口服劑量型或利用注射給藥。
其他抗糖尿病劑及抗高血糖劑的實(shí)例包括胰島素、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑、或具有與SGLT抑制作用不同的作用機(jī)制的其他抗糖尿病劑。具體而言，這些藥劑的實(shí)例為雙胍類、磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、PPARγ促效劑(例如，噻唑烷二酮化合物)、PPARα/γ雙促效劑、PPARpan促效劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、密帝利耐(mitiglinide)、那替利耐(nateglinide)、瑞帕利耐(repaglinide)、胰島素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其受體促效劑、PTP 1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、GPR40促效劑/拮抗劑、GPR119促效劑、GPR120促效劑、葡萄糖激酶(GK)活化劑、及果糖1，6-雙磷酸酶(FBPase)抑制劑。
其他疾病治療劑的實(shí)例包括抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑及降血脂劑。
可任選與本發(fā)明化合物組合使用的抗肥胖劑包括β3腎上腺素促效劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺(與多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺激素受體β藥物、降食欲劑、NPY拮抗劑、瘦體素類似物MC4促效劑及CB1拮抗劑。
可任選與本發(fā)明化合物組合使用的抗血小板劑包括阿昔單抗(abciximab)、噻氯匹定(ticlopidine)、伊替巴泰(eptifibatide)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)、阿斯匹林(aspirin)、阿那格雷(anagrelide)、替羅非班(tirofiban)及氫氯吡多雷(clopidogrel)。
可任選與本發(fā)明化合物組合使用的抗高血壓劑包括ACE抑制劑、鈣拮抗劑、α-封阻劑、利尿劑、中樞作用劑、血管收縮素-II拮抗劑、β-封阻劑及血管肽酶(vasopeptidase)抑制劑。
可任選與本發(fā)明化合物組合使用的降血脂劑包括MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、纖維酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑、LDL受體活性向上調(diào)節(jié)劑、膽汁酸螯合劑、煙堿酸及其衍生物、CETP抑制劑、及ABC A1向上調(diào)節(jié)劑。
如果需要，則式(I)化合物可與糖尿病并發(fā)癥的治療劑組合使用。這些藥劑包括，例如，PKC抑制劑及/或ACE抑制劑。
上述各種藥劑可以與式(I)化合物相同的劑量型或不同的劑量型使用，其劑量及療法如本領(lǐng)域通常所知。
這些藥劑的劑量可根據(jù)例如，年齡、體重、患者癥狀、給藥途徑、及劑量型而不同。
這些醫(yī)藥組合物可以以例如口服的片劑、膠囊、粒劑或粉劑的劑量型，或以非經(jīng)腸的注射制劑，或經(jīng)鼻內(nèi)，或以皮膚貼片形式，給予哺乳類(包括人類、猿猴、與狗)。
本發(fā)明式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可通過(guò)將式(II)化合物去保護(hù)而制備
式中，R5為羥基的保護(hù)基，其他符號(hào)與上文定義的相同；如果需要，則隨后將所得化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上可接受的鹽。
認(rèn)為式(II)化合物是新穎化合物而成為本發(fā)明的另一方面。
在式(II)化合物中，羥基的保護(hù)基可選自常規(guī)的羥基保護(hù)基，此等保護(hù)基的實(shí)例包括芐基、烷酰基(例如乙?；?，及烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基與叔丁基二甲基甲硅烷基)。再者，該羥基保護(hù)基可與鄰接的羥基一起形成縮醛或甲硅烷基縮醛。此等保護(hù)基的實(shí)例包括亞烷基(例如亞異丙基與仲亞丁基)、亞芐基、及二烷基亞甲硅烷基(例如二-叔丁基亞甲硅烷基)。優(yōu)選，R5是烷?；?，例如乙?；?。
去保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)欲除去的保護(hù)基種類進(jìn)行；可使用常規(guī)方法，例如還原、水解、酸處理、及氟化物處理進(jìn)行去保護(hù)。
例如，欲除去芐基時(shí)，其去保護(hù)反應(yīng)可通過(guò)以下方式進(jìn)行(1)在氫氣氣氛下，在適當(dāng)惰性溶劑(例如，甲醇、乙醇、與乙酸乙酯)中，使用鈀催化劑(例如，鈀碳與氫氧化鈀)的催化還原反應(yīng)；(2)在惰性溶劑(例如，二氯甲烷)中，以脫烷基化劑(例如三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼·二甲基硫化物復(fù)合物、或碘三甲基硅烷)處理；或(3)在適當(dāng)惰性溶劑(例如，二氯甲烷)中，路易氏(Lewis)酸(例如，三氟化硼·乙醚復(fù)合物)存在下，以烷基硫醇(例如乙硫醇)處理。
利用水解反應(yīng)除去保護(hù)基時(shí)，該水解反應(yīng)可通過(guò)在適當(dāng)惰性溶劑(例如，四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、與水)中，以堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、與乙醇鈉)處理式(II)化合物而進(jìn)行。
酸處理可通過(guò)在適當(dāng)溶劑(例如，甲醇、與乙醇)中，以酸(例如，鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、與三氟乙酸)處理式(II)化合物而進(jìn)行。
若使用氟化物處理，則可通過(guò)在適當(dāng)惰性溶劑(例如，乙酸、醇類(甲醇、乙醇等)、乙腈、與四氫呋喃)中，以氟化物(例如，氟化氫、氟化氫-吡啶、氟化四丁銨等)處理式(II)化合物而進(jìn)行。
去保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選在低溫、室溫或高溫下進(jìn)行，例如從0℃至50℃，更優(yōu)選為從0℃至室溫。
如此獲得的本發(fā)明化合物可利用有機(jī)合成化學(xué)上熟知的常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、柱層析法、薄層層析法等，而分離及純化。
式(II)化合物可根據(jù)路徑1至3敘述的步驟制備。
在本發(fā)明化合物的任何制備過(guò)程的期間，可能需要及/或期望保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過(guò)使用常規(guī)保護(hù)基而達(dá)到。關(guān)于保護(hù)基的概述及其使用方法，參見(jiàn)T.W.Greene et al.，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley&S ons，New York，1999。在接下來(lái)的步驟中，使用熟知本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法將保護(hù)基除去。
路徑1
(上述路徑中，符號(hào)與上文定義的相同。) 化合物(II)可利用下述步驟制備 步驟1 式(IV)化合物可利用將式(V)化合物與式(VI)化合物縮合而制備 Ar-COCl(VI) 式中Ar與上文定義的相同。
該縮合反應(yīng)可在適當(dāng)溶劑中，路易氏酸存在下，根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的Friedel-Crafts?；磻?yīng)進(jìn)行。
路易氏酸的實(shí)例包括氯化鋁、三氟化硼·乙醚復(fù)合物、氯化錫(IV)、與四氯化鈦。
該溶劑可選自不妨礙Friedel-Crafts反應(yīng)的任何一種，該溶劑的實(shí)例包括鹵化烷類，例如二氯甲烷、氯仿、與二氯乙烷。
此反應(yīng)可在低溫、室溫或高溫下進(jìn)行，例如，從-30℃至60℃。
步驟2 式(III)化合物可利用將式(IV)化合物還原而制備。
該還原反應(yīng)可在適當(dāng)溶劑中，利用以還原劑處理化合物(IV)而進(jìn)行。
還原劑的實(shí)例包括硼氫化物(例如，含或不含氯化鈰(III)七水合物的硼氫化鈉、三乙酰氧硼氫化鈉)及氫化鋁類(例如，氫化鋰鋁、與氫化二異丁基鋁)。
該溶劑可選自不妨礙反應(yīng)的任何一種，其實(shí)例包括醚類(例如，四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、與二噁烷)、醇類(例如，甲醇、乙醇與2-丙醇)及這些溶劑的混合物。
該還原反應(yīng)可在低溫、或室溫下進(jìn)行，例如，從-30℃至25℃。
步驟3 式(II)化合物可利用將式(III)化合物還原而制備。
化合物(III)的還原可通過(guò)在適當(dāng)溶劑中或無(wú)溶劑，在酸存在下，以硅烷試劑或硼氫化物處理而進(jìn)行。
該酸的實(shí)例包括路易氏酸(例如三氟化硼·乙醚復(fù)合物與四氯化鈦)，及強(qiáng)有機(jī)酸(例如三氟乙酸、與甲磺酸)。
硅烷試劑的實(shí)例包括三烷基硅烷類，例如三乙基硅烷、三異丙基硅烷。
硼氫化物的實(shí)例包括硼氫化鈉與三乙酰氧基硼氫化鈉。
該溶劑可選自不妨礙反應(yīng)的任何一種，該溶劑的實(shí)例包括乙腈、鹵化烷類(例如，二氯甲烷、氯仿與二氯乙烷)、及這些溶劑的混合物。
該還原反應(yīng)可在低溫、或室溫下進(jìn)行，例如，從-30℃至25℃。
路徑2
(上述路徑中，符號(hào)與上文定義的相同。) 化合物(II)可利用下述步驟制備 步驟1 式(VII)化合物可通過(guò)使用Vilsmeier試劑或α，α-二氯甲基甲醚/四氯化鈦形成式(V)化合物而制備。
Vilsmeier試劑可以本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法，例如，由二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺/三氯氧化磷、亞硫酰氯或草酰氯來(lái)制備。
此反應(yīng)典型地在適當(dāng)溶劑(例如二甲基甲酰胺或二氯乙烷)中，在室溫或高溫下進(jìn)行，例如，從25℃至80℃。
步驟2 式(III)化合物可通過(guò)使式(VII)化合物與ArLi、ArMgBr、ArZnBr、Ar(Me)2LiZn或ArB(OH)2偶合而制備，其中Ar如上文所定義。
化合物(VII)與ArLi、ArMgBr、ArZnBr或Ar(Me)2LiZn的偶合反應(yīng)典型地可在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚、四氫呋喃、或1，4-二噁烷)中，在室溫或低溫(例如，-78℃至25℃)下進(jìn)行。
化合物(VII)與ArB(OH)2的偶合反應(yīng)典型地可在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷與1，4-二噁烷中，在催化劑例如(乙酰基丙酮基)二羰基銠(I)或羥基-(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體及配體例如1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵或三-叔丁基膦存在下，在室溫或高溫(例如，25℃至100℃)下進(jìn)行。
步驟3 式(II)化合物可通過(guò)使式(III)化合物還原而制備。
此還原反應(yīng)可根據(jù)路徑1，步驟3敘述的方法進(jìn)行。
路徑3
(上述路徑中，Ar1為苯基、或噻吩基，X為溴或碘，Ar2為苯基、鹵苯基、氰苯基、吡啶基、鹵基吡啶基、噻吩基或鹵基噻吩基，R6為環(huán)烷基，nBu為正丁基，其他符號(hào)與上文定義的相同。) 化合物(II-B)可通過(guò)使式(II-A)化合物與Ar2B(OH)2、Ar2BF3K、Ar2SnnBu3或R6B(OH)2偶合而制備，其中Ar2、R6與nBu如上文所定義。
該偶合反應(yīng)可利用常規(guī)的芳基偶合方法進(jìn)行，例如，Suzuki偶合法(參照Suzuki et al.，Synth.Commun.11513(1981)；Suzuki，Pure and Appl.Chem.571749-1758(1985)；Suzuki et al.，Chem.Rev.952457-2483(1995)；Shieh et al.，J.Org.Chem.57379-381(1992)；Martin et al.，Acta Chemica Scandinavica47221-230(1993)；Wallace et al.，Tetrahedron Lett.436987-6990(2002)與Molander et al.，J.Org.Chem.684302-4314(2003)及Stille偶合法(參照Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25508-524(1986)與Liebeskind et al.，J.Org.Chem.595905-5911(1994)。
偶合反應(yīng)可在適當(dāng)溶劑中，在Pd催化劑及堿存在下，含或不含配體及添加劑而進(jìn)行。
Pd催化劑的實(shí)例為四(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、[1，1′-雙(二苯膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物、三(二亞芐基-丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物及氯化鈀(II)。堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鉀、碳酸鈉與碳酸氫鈉)、堿金屬磷酸鹽(例如，磷酸三鉀、磷酸鈉與磷酸氫鈉)、有機(jī)堿(例如，N，N-二異丙基乙胺)及堿金屬氟化物(例如，氟化銫與氟化鉀)。配體的實(shí)例包括三環(huán)己基膦與三(鄰甲苯基)膦。添加劑的實(shí)例包括碘化銅(I)。
該溶劑可選自不妨礙偶合反應(yīng)的任何一種，其實(shí)例為芳族烴(例如，苯、與甲苯)、醚類(例如，四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、與1，4-二噁烷)、酰胺類(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮與N-甲基吡咯烷酮)、醇類(甲醇、乙醇、與2-丙醇)、水、及這些溶劑的混合物。
該偶合反應(yīng)可在室溫或高溫下進(jìn)行，例如，從25℃至150℃，優(yōu)選從80℃至150℃。
式(V)的起始化合物可根據(jù)下述路徑制備
(上述路徑中，符號(hào)與上文定義的相同。) 步驟1 式(X)化合物可通過(guò)使式(XI)化合物與D-葡萄糖縮合而制備。此縮合反應(yīng)典型地在適當(dāng)溶劑例如乙腈、水及醇類(例如，甲醇、乙醇與1-丙醇)中，有或無(wú)催化劑例如氯化銨與乙酸下，在室溫或高溫下進(jìn)行。
步驟2 式(VIII)化合物可通過(guò)氧化式(X)化合物而制備。此氧化反應(yīng)典型地可在適當(dāng)溶劑例如醚類(例如，乙醚、四氫呋喃、與1，4-二噁烷)、鹵化烷類(例如，二氯甲烷、氯仿、與1，2-二氯乙烷)、水及這些溶劑的混合物中，在氧化劑例如載在炭上的鈀、四氯-1，4-苯醌(氯醌(chloranil))、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或1，2-乙基雙(水楊亞胺)鈷(II)鹽存在下，在室溫或低溫下進(jìn)行。
步驟3 式(V)化合物可通過(guò)保護(hù)式(VIII)化合物的羥基而制備。該羥基的保護(hù)基可選自常規(guī)用作羥基保護(hù)基的那些。該羥基保護(hù)基的實(shí)例包括烷?；?例如，乙?；?、芳基烷基(例如，芐基、甲苯基、與甲氧基苯基)、烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、與三乙基甲硅烷基)。此保護(hù)反應(yīng)可利用熟知本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行。關(guān)于保護(hù)基的概述及其使用，參見(jiàn)T.W.Greene et al.，“Protecting Groupsin Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，New York，1999。
步驟4 式(IX)化合物可根據(jù)步驟3，通過(guò)保護(hù)化合物(X)的羥基而制備。
步驟5 式(V)化合物也可根據(jù)步驟2，通過(guò)氧化化合物(IX)而制備。
式(XI)化合物可根據(jù)下述路徑制備
(上述路徑中，R7為烷基，其他符號(hào)與上文定義的相同。) 步驟1 式(XIV)化合物可通過(guò)環(huán)化式(XV)化合物而制備。此環(huán)化反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的Fischer吲哚合成反應(yīng)(參照Chem.Rev.，63，373，1963)進(jìn)行。此反應(yīng)典型地在適當(dāng)溶劑例如醇類(如，甲醇與乙醇)及烴類(例如，甲苯、硝基苯)中，或無(wú)溶劑下，使用酸例如路易氏酸(例如，氯化鋅)、無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸與多磷酸)及有機(jī)酸(例如，乙酸與三氟乙酸)，在高溫下進(jìn)行。
步驟2 式(XIII)化合物可通過(guò)水解式(XIV)化合物而制備。此水解反應(yīng)典型地可在適當(dāng)溶劑例如水、醇類(例如，甲醇與乙醇)及醚類(例如，二噁烷與四氫呋喃)中，與堿例如堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀與氫氧化鈉)，在低溫、室溫或高溫下進(jìn)行。
步驟3 式(XII)化合物可通過(guò)使式(XIII)化合物脫羧基化而制備。此脫羧基可典型地在適當(dāng)溶劑例如喹啉中，使用催化劑例如銅，在高溫下進(jìn)行。
步驟4 式(XI)化合物可通過(guò)還原式(XII)化合物而制備。此還原反應(yīng)典型地可在適當(dāng)溶劑例如乙腈、鹵化烷類(例如，二氯甲烷與二氯乙烷)與醚類(例如，乙醚與四氫呋喃)中，使用還原劑例如三乙基硅烷、硼氫化鋅，在包括路易氏酸的酸例如三氟乙酸、三氟化硼·乙醚復(fù)合物存在下，在室溫或高溫下進(jìn)行。
式(XV)化合物可通過(guò)使式(XVI)化合物與CH3COCO2R7縮合而制備，式中R7如上文所定義
式中符號(hào)與上文定義的相同。此縮合反應(yīng)可典型地在適當(dāng)溶劑例如乙腈、水與醇類(例如，甲醇、乙醇與1-丙醇)中，含或不含堿(例如，乙酸鈉與乙酸鉀)、酸(例如，鹽酸與乙酸)下，在室溫或高溫下進(jìn)行。
可選擇地，式(XV)化合物可通過(guò)(1)在酸(例如鹽酸)存在下，在適當(dāng)溶劑例如水及醇類(例如，甲醇與乙醇)中，使式(XVII)化合物
式中符號(hào)如上文所定義，與亞硝酸鈉在室溫或低溫下反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的芳基重氮鹽；及(2)在堿例如乙酸鈉、氫氧化鉀存在下，在適當(dāng)溶劑例如水及醇類(例如，甲醇與乙醇)中，在低溫或室溫下，使芳基重氮鹽與CH3COCH(CH3)CO2R7(式中R7如上文所定義)縮合而制備。
其他起始化合物是市售可得或可通過(guò)熟習(xí)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法容易地制備。
下文通過(guò)實(shí)施例與參考例說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明限于此。
實(shí)施例 實(shí)施例1 4-氯-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)氬氣氣氛下，過(guò)夜回流4-氯二氫吲哚(2.88克)與D-葡萄糖(3.38克)在乙醇(150毫升)-H2O(10毫升)中的混合物。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝100∶0至88∶12)純化，得到呈無(wú)色泡沫的4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(3.35克)。APCI-Mass m/Z 316/318(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87-3.02(m，2H)，3.07-3.12(m，1H)，3.20-3.32(m，2H)，3.38-3.47(m，2H)，3.51-3.60(m，2H)，3.68-3.73(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.63(d，J＝8.3Hz，1H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，5.03(d，J＝4.0Hz，1H)，5.06(d，J＝4.5Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝7.9Hz，1H)。
(2)使上述化合物(3.3克)溶在1，4-二噁烷(150毫升)中，在其內(nèi)添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.85克)。在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升)，此混合物以乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝100∶0至86∶14)純化，得到呈淡褐色結(jié)晶的4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(2.01克)。APCI-Mass m/Z 314/316(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24-3.50(m，4H)，3.68-3.74(m，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.20(d，J＝4.8Hz，1H)，5.28(d，J＝5.8Hz，1H)，5.44(d，J＝9.2Hz，1H)，6.51(d，J＝3.4Hz，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.57-7.58(m，2H)。
(3)使上述化合物(2.01克)懸浮在二氯甲烷(100毫升)中，在其內(nèi)相繼添加乙酸酐(4.24毫升)、N，N-二異丙基乙胺(7.8毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(78毫克)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，此混合物相繼以檸檬酸水溶液、水與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。其有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物以乙醚-己烷重結(jié)晶而純化，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(2.94克)。APCI-Mass m/Z 499/501(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.08-4.16(m，2H)，4.28-4.32(m，1H)，5.26(t，J＝9.8Hz，1H)，5.53(t，J＝9.5Hz，1H)，5.62(t，J＝9.3Hz，1H)，6.23(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(d，J＝3.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝3.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)。
(4)在0℃，在上述化合物(800毫克)與4-乙基苯甲酰氯(0.317毫升)的二氯甲烷(30毫升)攪拌溶液中，添加氯化鋁(1.11克)。相同溫度下攪拌1小時(shí)后，將所得混合物傾入冰水中，以氯仿萃取。其有機(jī)層以水與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45)純化，得到呈無(wú)色泡沫的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-乙基苯基酮(970毫克)。APCI-Mass m/Z 614/616(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.70(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，2.72(q，J＝7.7Hz，2H)，4.10(d，J＝4.2Hz，2H)，4.27-4.31(m，1H)，5.29(t，J＝9.8Hz，1H)，5.53(t，J＝9.6Hz，1H)，5.73(t，J＝9.3Hz，1H)，6.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)。
(5)使上述化合物(960毫克)溶在四氫呋喃(12毫升)-乙醇(6毫升)中，在其內(nèi)添加硼氫化鈉(592毫克)。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冷的0.5N鹽酸水溶液(60毫升)中，以乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-乙基苯基甲醇，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(6)氬氣氣氛下，0℃下，在上述化合物的乙腈(10毫升)-二氯甲烷(20毫升)溶液中，添加三乙基硅烷(1.25毫升)與三氟化硼·乙醚復(fù)合物(0.99毫升)。相同溫度下攪拌15分鐘后，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到部分脫乙?；拇?-氯-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。使此粗化合物溶在氯仿(30毫升)中，在其內(nèi)相繼添加乙酸酐(0.673毫升)、三乙胺(0.871毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(催化用量)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，相繼以檸檬酸水溶液、鹽水與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15至60∶40)純化，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4-氯-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(514毫克)。APCI-Mass m/Z 617/619(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，2.55(q，J＝7.7Hz，2H)，4.08-4.15(m，2H)，4.19(d，J＝3.1Hz，2H)，4.26-4.30(m，1H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，5.50(t，J＝9.4Hz，1H)，5.55(t，J＝9.2Hz，1H)，6.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-7.10(m，5H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)。
(7)使上述化合物(510毫克)溶在四氫呋喃(10毫升)-甲醇(5毫升)中，在其內(nèi)添加甲醇鈉(28％甲醇溶液，3滴)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色泡沫的4-氯-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(337毫克)。APCI-Mass m/z 432/434(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.55(q，J＝7.7Hz，2H)，3.21-3.47(m，4H)，3.62-3.70(m，2H)，4.23(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝5.9Hz，1H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.15(m，5H)，7.24(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例2 3-(4-乙基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)氬氣氣氛下，回流4-氟二氫吲哚(185毫克)與D-葡萄糖(267毫克)在H2O(0.74毫升)-乙醇(9毫升)中的混合物24小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)二氫吲哚，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(2)使上述化合物懸浮在氯仿(8毫升)中，在其內(nèi)相繼添加吡啶(0.873毫升)、乙酸酐(1.02毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(催化用量)。在室溫?cái)嚢?1小時(shí)后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑。使殘留物溶在乙酸乙酯中，此溶液以10％硫酸銅(II)水溶液洗滌兩次，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)純化，得到呈無(wú)色非晶的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)二氫吲哚(365毫克)。APCI-Mass m/Z 468(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，1.96(s，3H)，1.97(s，3H)，2.00(s，3H)，2.83(ddd，J＝15.5，10.5，10.3Hz，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.49-3.57(m，2H)，3.95-3.99(m，1H)，4.07-4.11(m，2H)，4.95(t，J＝9.5Hz，1H)，5.15(t，J＝9.4Hz，1H)，5.42(t，J＝9.6Hz，1H)，5.49(d，J＝9.3Hz，1H)，6.48(t，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.10(m，1H)。
(3)使上述化合物(348毫克)溶在1，4-二噁烷(14毫升)中，在其內(nèi)添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(306mg)。在室溫?cái)嚢?3小時(shí)后，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并以活性碳處理。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)純化，以乙醇重結(jié)晶，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(313毫克)。熔點(diǎn)132至135℃。APCI-Mass m/Z 483(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.10(ABX，J＝12.4，2.7Hz，1H)，4.14(ABX，J＝12.4，5.2Hz，1H)，4.31(ddd，J＝10.0，5.2，2.7Hz，1H)，5.25(t，J＝9.7Hz，1H)，5.53(t，J＝9.5Hz，1H)，5.61(t，J＝9.3Hz，1H)，6.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝3.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝10.8，7.9Hz，1H)，7.19(td，J＝8.1，5.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝3.4Hz，1H)。
(4)在0℃，在上述化合物(301毫克)與4-乙基苯甲酰氯(0.124毫升)的二氯甲烷(12毫升)攪拌溶液中，添加氯化鋁(431毫克)。相同溫度下攪拌1小時(shí)后，將所得混合物傾入冰水中(15毫升)，以氯仿萃取兩次。合并的有機(jī)層以水與飽和碳酸氫鈉水溶液(15毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至55∶45)純化，得到呈無(wú)色泡沫的4-乙基苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮(378毫克)。APCI-Mass m/Z 598(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.69(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，2.73(q，J＝7.5HZ，2H)，4.07-4.12(m，2H)，4.27-4.30(m，1H)，5.31(t，J＝9.8Hz，1H)，5.53(t，J＝9.6Hz，1H)，5.77(t，J＝9.3Hz，1H)，6.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，7.38(td，J＝8.2，5.1Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(s，1H)。
(5)在0℃，在上述化合物(375毫克)的乙醇(4毫升)-四氫呋喃(8毫升)攪拌溶液中，添加氯化鈰(III)七水合物(701毫克)與硼氫化鈉(71.2毫克)。相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在其內(nèi)添加0.5N鹽酸水溶液，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4-乙基苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(6)氬氣氣氛下，在-10℃，在上述化合物的乙腈(8毫升)-二氯甲烷(4毫升)攪拌溶液中，添加三乙基硅烷(0.501毫升)與三氟化硼·乙醚復(fù)合物(0.398毫升)。相同溫度下攪拌10分鐘后，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到部分脫乙?；拇?-(4-乙基苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。使此粗化合物溶在氯仿(11毫升)中，在其內(nèi)相繼添加吡啶(0.152毫升)、乙酸酐(0.178毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(7.7毫克)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶在乙酸乙酯(40毫升)中，此混合物以10％硫酸銅(II)水溶液洗滌兩次，再以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留的固體在加熱下以乙醇研制，得到呈無(wú)色結(jié)晶的3-(4-乙基苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(335毫克)。熔點(diǎn)188至189℃。APCI-Massm/Z 601(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，1.63(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)，4.02(s，2H)，4.09(ABX，J＝12.4，2.4Hz，1H)，4.13(ABX，J＝12.4，5.4Hz，1H)，4.29(ddd，J＝9.9，5.2，2.7Hz，1H)，5.23(t，J＝9.6Hz，1H)，5.49-5.56(m，2H)，6.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝10.9，7.9Hz，1H)，7.09(s，4H)，7.14(td，J＝8.0，5.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)。
(7)使上述化合物(321毫克)溶在甲醇(3毫升)-四氫呋喃(6毫升)中，在其內(nèi)添加甲醇鈉(28％甲醇溶液，1滴)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色泡沫的3-(4-乙基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(226毫克)。APCI-Mass m/Z 433(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.27(m，1H)，3.35-3.48(m，3H)，3.62-3.70(m，2H)，4.04(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(d，J＝4.9Hz，1H)，5.21(d，J＝5.9Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.3，7.6Hz，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例3 4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-乙氧基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-乙氧基苯基酮。APCI-Mass m/Z630/632(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.69(s，3H)，1.98(s，6H)，2.04(s，3H)，4.11-4.12(m，2H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，4.28-4.32(m，1H)，5.29(t，J＝9.7HZ，1H)，5.54(t，J＝9.5Hz，1H)，5.71(t，J＝9.2Hz，1H)，6.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-乙氧基苯基酮(500毫克)，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-乙氧基苯基甲醇，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)氬氣氣氛下，在-10℃，在上述化合物的乙腈(10毫升)-二氯甲烷(5毫升)攪拌溶液中，添加三乙基硅烷(0.634毫升)與三氟化硼·乙醚復(fù)合物(0.503毫升)。相同溫度下攪拌40分鐘后，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯(30毫升)萃取兩次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留的結(jié)晶以乙醇(8毫升)重結(jié)晶，得到呈無(wú)色針晶的4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(430毫克)。熔點(diǎn)166至169℃。APCI-Mass m/Z 633/635(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，3.96(q，J＝6.9Hz，2H)，4.09(ABX的A部分，J＝12.4，2.6Hz，1H)，4.13(ABX的B部分，J＝12.5，5.3Hz，1H)，4.14和4.16(ABq，J＝16.0Hz，2H)，4.28(ddd，J＝9.9，5.3和2.8，1H)，5.23(t，J＝9.6Hz，1H)，5.50(t，J＝9.2Hz，1H)，5.54(t，J＝9.0Hz，1H)，6.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04-7.06(m，3H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 465/467(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.23(td，J＝8.9，5.5Hz，1H)，3.39(td，J＝8.8，5.1Hz，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.39(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例4 4-氯-3-(4-(甲硫基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-(甲硫基)苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z450/452(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，3.24(td，J＝9.0，5.6Hz，1H)，3.39(td，J＝8.7，5.2Hz，1H)，3.43-3.48(m，2H)，3.62-3.69(m，2H)，4.23(s，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H)，5.09(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.6Hz，1H)，5.40(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(s，4H)，7.27(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例5 4-氯-3-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-甲氧基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z434/436(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.27(m，1H)，3.36-3.48(m，3H)，3.60-3.71(m，2H)，3.71(s，3H)，4.20(s，2H)，4.53(t，J＝5.6Hz，1H)，5.10(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.6Hz，1H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例6 4-氯-3-(4-氯苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-氯苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-氯苯基酮。APCI-Mass m/Z 620/622(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，4.11(br-d，J＝4.2Hz，2H)，4.30(m，1H)，5.28(t，J＝9.8Hz，1H)，5.53(t，J＝9.6Hz，1H)，5.73(t，J＝9.4Hz，1H)，6.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-氯苯基酮，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-氯苯基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例3-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4-氯-3-(4-氯苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)214至216℃。APCI-Mass m/Z 623/625(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.10(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝12.5，5.3Hz，1H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，4.26(d，J＝16.5Hz，1H)，4.28(m，1H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.4Hz，1H)，5.56(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述4-氯-3-(4-氯苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-氯苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 438/440(M+H)。1H-NMR(DMS O-d6)δ3.25(m，1H)，3.35-3.49(m，3H)，3.63-3.72(m，2H)，4.26(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝4.8Hz，1H)，5.22(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例7 3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及5-溴噻吩-2-羰基氯，得到呈黃色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基5-溴-2-噻吩基酮。APCI-Mass m/Z670/672(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.05(s，3H)，4.11(d，J＝4.0Hz，2H)，4.30(ddd，J＝9.8，4.2and 3.9Hz，1H)，5.30(t，J＝9.8Hz，1H)，5.55(t，J＝9.6Hz，1H)，5.81(t，J＝9.3Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝3.9Hz，1H)，7.53(d，J＝4.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，8.46(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基5-溴-2-噻吩基酮，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基5-溴-2-噻吩基甲醇，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例3-(3)的方式處理上述化合物，得到呈淡黃色結(jié)晶的3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)185至187℃。APCI-Mass m/Z673/675(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.09(s，3H)，4.10(ABX的A部分，J＝12.4，2.5Hz，1H)，4.14(ABX的B部分，J＝12.4，5.3Hz，1H)，4.29(ddd，J＝9.9，5.3和2.7Hz，1H)，4.33和4.39(ABq，J＝16.5Hz，2H)，5.25(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.4Hz，1H)，5.57(t，J＝9.2Hz，1H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，7.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈淡黃色粉末的3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mas s m/Z 505/507(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.26(td，J＝9.1，5.7Hz，1H)，3.40(td，J＝8.8Hz，1H)，3.45-3.49(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，4.39(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(d，J＝5.0Hz，1H)，5.22(d，J＝5.8Hz，1H)，5.42(d，J＝9.0Hz，1H)，6.08(d，J＝3.7Hz，1H)，7.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)。
實(shí)施例8 3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的 4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-乙氧基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-乙氧基苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮。APCI-Mass m/Z 614(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H)，1.68(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，4.11(d，J＝4.0Hz，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.28-4.31(m，1H)，5.30(t，J＝9.8Hz，1H)，5.54(t，J＝9.6Hz，1H)，5.76(t，J＝9.3Hz，1H)，6.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝10.6，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述4-乙氧基苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮，得到粗4-乙氧基苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例3-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色針晶的3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)146至148℃。APCI-Mass m/Z 617(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.64(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.09(ABX，J＝12.4，2.6Hz，1H)，4.13(ABX，J＝12.4，5.4Hz，1H)，4.28(ddd，J＝9.9，5.2，2.7Hz，1H)，5.22(t，J＝9.5Hz，1H)，5.48-5.56(m，2H)，6.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝10.8，7.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(td，J＝8.0，5.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 449(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，3.21-3.27(m，1H)，3.35-3.48(m，3H)，3.65(td，J＝9.2，5.5Hz，2H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.53(t，J＝5.6Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.1Hz，1H)，5.21(d，J＝5.7Hz，1H)，5.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.2，7.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(td，J＝8.1，5.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例9 4-氟-3-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-甲氧基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 435(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.21-3.26(m，1H)，3.37-3.46(m，3H)，3.63-3.68(m，2H)，3.70(s，3H)，4.02(s，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H)，5.09(d.J＝5.3Hz，1H)，5.15(d.J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝5.9Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.2，7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(td，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例10 4-氟-3-(4-(甲硫基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-(甲硫基)苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 451(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，3.23-3.31(m，1H)，3.37-3.48(m，3H)，3.62-3.70(m，2H)，4.04(s，2H)，4.54(t，J＝5.7Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.7Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，7.07(td，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.15-7.22(m，4H)，7.24(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例11 4-氯-3-(4-甲基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例2-(4)、(5)、(6)與(7)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-甲基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Massm/Z 418/420(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.21-3.25(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，4.22(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.01(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.06-7.12(m，5H)，7.21(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例12 4-氟-3-(4-(2-氟乙氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例2-(4)、(5)、(6)與(7)的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-(2-氟乙氧基)苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 467(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.41(m，4H)，3.65(m，2H)，4.01(s，2H)，4.12(m，1H)，4.22(dd，J＝4.7，3.2Hz，1H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.78(m，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.9Hz，1H)，5.36(d，J＝9.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(dt，J＝8.1，5.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例13 3-(4-(2-氯乙氧基)苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-(2-氯乙氧基)苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z483/485(M+NH4)。1H-NMR(DMS O-d6)δ3.20-3.50(m，4H)，3.63-3.70(m，2H)，3.91(t，J＝5.1Hz，2H)，4.02(s，2H)，4.20(t，J＝5.0Hz，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.2，7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(m，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例14 3-(4-溴苯基甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-溴苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-溴苯基4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮。APCI-Mass m/Z 664/666(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，4.11(d，J＝4.2Hz，2H)，4.30(ddd，J＝10.0，4.3and 4.2Hz，1H)，5.28(t，J＝9.8Hz，1H)，5.58(t，J＝9.6Hz，1H)，5.93(t，J＝9.4Hz，1H)，6.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.77(m，4H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述4-溴苯基4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮，得到粗4-溴苯基4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例3-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色結(jié)晶的3-(4-溴苯基甲基)-4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)223至225℃。APCI-Mass m/Z 667/669(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.10(ABX的A部分，J＝12.4，2.7Hz，1H)，4.14(ABX的B部分，J＝12.6，5.2Hz，1H)，4.18和4.24(ABq，J＝16.3Hz，2H)，4.28(ddd，J＝10.1，5.3and 2.7Hz，1H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.4Hz，1H)，5.55(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(4-溴苯基甲基)-4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(4-溴苯基甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 482/484(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22-3.26(m，1H)，3.37-3.48(m，3H)，3.64-3.69(m，2H)，4.24(s，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，1H)，5.10(d，J＝5.0Hz，1H)，5.17(d，J＝5.3Hz，1H)，5.22(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例15 3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯并[b]呋喃-5-羰基氯，得到呈無(wú)色粉末的苯并[b]呋喃-5-基4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮。APCI-Mass m/Z626/628(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.03(s，3H)，4.10-4.11(m，2H)，4.30(dt，J＝9.9，4.2Hz，1H)，5.27(t，J＝9.9Hz，1H)，5.54(t，J＝9.6Hz，1H)，5.74(t，J＝9.3Hz，1H)，6.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝1.3Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(s，2H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述苯并[b]呋喃-5-基4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮，得到粗苯并[b]呋喃-5-基4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例3-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色結(jié)晶的3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)186至188℃。APCI-Mass m/Z629/631(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66(s，3H)，1.96(s，3H)，1.98(s，3H)，2.03(s，3H)，4.09(ABX的A部分，J＝12.4，2.8Hz，1H)，4.13(ABX的B部分，J＝12.4，5.5Hz，1H)，4.28(ddd，J＝9.9，5.0和3.0Hz，1H)，4.31和4.35(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.23(t，J＝9.7Hz，1H)，5.50(t，J＝9.4Hz，1H)，5.55(t，J＝9.2Hz，1H)，6.17(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.28(s，1H)，7.36(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 444/446(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(td，J＝9.1，5.6Hz，1H)，3.39(td，J＝8.9，5.5Hz，1H)，3.43-3.48(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，4.36(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.22(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(d，J＝1.3Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)。
實(shí)施例16 4-氯-3-(5-乙基噻吩-2-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例2-(4)、(5)、(6)與(7)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及5-乙基噻吩-2-羰基氯，得到呈粉紅色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 455/457(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，2.71(q，J＝7.4Hz，2H)，3.15-3.43(m，4H)，3.67(m，2H)，4.36(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝5.9Hz，1H)，5.40(d，J＝9.1Hz，1H)，6.62(m，2H)，7.04(m，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例17 4-氯-3-(4-(2-氟乙氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-(2-氟乙氧基)苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z466/468(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(td，J＝8.8，5.7Hz，1H)，3.38-3.47(m，3H)，3.62-3.69(m，2H)，4.14-4.16(m，1H)，4.20(s，2H)，4.20-4.22(m，1H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，4.66-4.67(m，1H)，4.76-4.77(m，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.8Hz，1H)，5.39(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例18 3-(5-乙基噻吩-2-基-甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例2-(4)、(5)、(6)與(7)的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及5-乙基噻吩-2-羰基氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 439(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.48(m，4H)，3.67(m，2H)，4.20(s，2H)，4.53(br，1H)，5.08(br，1H)，5.20(br，2H)，5.38(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60(d，J＝3.3Hz，1H)，6.65(d，J＝3.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.31(s，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例19 4-氯-3-(4-(2-氯乙氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-(2-氯乙氧基)苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z499/501(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(td，J＝9.2，4.1Hz，1H)，3.39(td，J＝8.7，5.2Hz，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.62-3.69(m，2H)，3.91-3.93(m，2H)，4.19-4.21(m，4H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，5.09(d，J＝4.8Hz，1H)，5.15(d，J＝4.7Hz，1H)，5.21(d，J＝5.3Hz，1H)，5.39(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例20 3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯并[b]呋喃-5-羰基氯，得到呈無(wú)色粉末的苯并[b]呋喃-5-基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮。APCI-Mass m/Z627(M+NH4)，610(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(s，3H)，1.96(s，3H)，1.98(s，3H)，2.03(s，3H)，4.10(d，J＝4.0Hz，2H)，4.28-4.31(m，1H)，5.28(t，J＝9.8Hz，1H)，5.54(t，J＝9.6Hz，1H)，5.77(t，J＝9.3Hz，1H)，6.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝1.4Hz，1H)，7.39(td，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，8.14-8.15(m，2H)，8.17(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述苯并[b]呋喃-5-基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮，得到粗苯并[b]呋喃-5-基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例3-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色針晶的3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)184至185℃。APCI-Mass m/Z 613(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.09(ABX的A部分，J＝12.4，2.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.16(s，2H)，4.29(ddd，J＝9.8，5.3和2.9Hz，1H)，5.22(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.3Hz，1H)，5.55(t，J＝9.2Hz，1H)，6.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝11.1，7.9Hz，1H)，6.85(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 445(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(td，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，4.18(s，2H)，4.53(t，J＝5.2Hz，1H)，5.09(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15(d，J＝4.8Hz，1H)，5.21(d，J＝5.3Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.1，7.7Hz，1H)，6.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.07(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)。
實(shí)施例21 4-氯-3-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)在0℃，使實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(300毫克)與2，3-二氫-苯并[b]呋喃-5-羰基氯(171毫克)溶在二氯甲烷(9毫升)中，在其內(nèi)添加氯化鋁(166毫克)。相同溫度下攪拌2.5小時(shí)后，將混合物傾入冰水(50毫升)中，以氯仿(30毫升)萃取兩次。合并的有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到部分脫乙?；拇?-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基酮(477毫克)。使此粗化合物溶在氯仿(9毫升)中，在其內(nèi)相繼添加吡啶(0.151毫升)、乙酸酐(0.177毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(7.6毫克)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶在乙酸乙酯(100毫升)中，此混合物以10％硫酸銅(II)水溶液(10毫升)洗滌兩次，再以飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)純化，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基酮(346毫克)。APCI-Mass m/Z628/630(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，3.25(td，J＝8.8，2.2Hz，2H)，4.08-4.14(m，2H)，4.30(ddd，J＝9.9，5.3and 3.0Hz，1H)，4.66(t，J＝8.8Hz，2H)，5.28(t，J＝9.8Hz，1H)，5.54(t，J＝9.6Hz，1H)，5.72(t，J＝9.4Hz，1H)，6.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.72(br，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)、(6)與(7)的方式處理上述4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基酮，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 463/465(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.11(t，J＝8.6Hz，2H)，3.22-3.26(m，1H)，3.36-3.41(m，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.63-3.68(m，2H)，4.18(s，2H)，4.47(t，J＝8.8Hz，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝4.8Hz，1H)，5.21(d，J＝5.5Hz，1H)，5.39(d，J＝9.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.22(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)。
實(shí)施例22 4-溴-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(1)、(2)與(3)的方式，由4-溴二氫吲哚制得呈無(wú)色針晶的4-溴-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)166至167℃。APCI-Mass m/Z 543/545(M+NH4)，526/528(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，2.45(s，3H)，4.09(ABX的A部分，J＝12.4，2.5Hz，1H)，4.13(ABX的B部分，J＝12.4，5.4Hz，1H)，4.30(ddd，J＝10.0，5.3and 2.5Hz，1H)，5.26(t，J＝9.7Hz，1H)，5.53(t，J＝9.5Hz，1H)，5.62(t，J＝9.3Hz，1H)，6.22(d，J＝9.2Hz，1H)，6.48(d，J＝3.4Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝3.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)。
(2)以類似實(shí)施例3的方式處理上述4-溴-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-乙基苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-溴-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 476/478(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，3.23(td，J＝9.0，5.5Hz，1H)，3.39(td，J＝8.8，5.1Hz，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，4.26(s，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.1Hz，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.14(m，4H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例23 3-(4-乙基苯基甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(1)、(2)與(3)的方式，由4-甲基二氫吲哚制得呈無(wú)色針晶的4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)156至157℃。AP CI-Mass m/Z 479(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，2.45(s，3H)，4.07(ABX的A部分，J＝12.4，2.4Hz，1H)，4.12(ABX的B部分，J＝12.4，5.4Hz，1H)，4.30(ddd，J＝10.0，5.4和2.4Hz，1H)，5.21(t，J＝9.7Hz，1H)，5.54(t，J＝9.5Hz，1H)，5.61(t，J＝9.3Hz，1H)，6.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.53(d，J＝3.4Hz，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝3.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)。
(2)以類似實(shí)施例3的方式處理上述4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-乙基苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(4-乙基苯基甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 412(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，3.23(td，J＝8.9，5.2Hz，1H)，3.37-3.47(m，3H)，3.64-3.69(m，2H)，4.16(s，2H)，4.51(t，J＝5.3Hz，1H)，5.06(d，J＝5.1Hz，1H)，5.13-5.15(m，2H)，5.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.12(m，5H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例24 4-氟-3-(4-甲基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例2-(4)、(5)、(6)與(7)的方式處理實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-甲基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Massm/Z 419(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.21-3.25(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.04(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.1Hz，1H)，5.37(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.1，7.9Hz，1H)，7.05-7.07(m，3H)，7.13-7.15(m，2H)，7.20(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例25 3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)使實(shí)施例2-(3)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(3.50克)與N，N-二甲基甲酰胺(3.49毫升)溶在1，2-二氯乙烷(70毫升)中，在其內(nèi)逐滴添加三氯氧化磷(III)(2.10毫升)。此混合物在70℃攪拌1小時(shí)，在0℃，在其內(nèi)添加水(100毫升)。所得混合物以乙酸乙酯(200毫升)萃取兩次，合并的有機(jī)層以鹽水(40毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)純化，隨后以乙醇(20毫升)重結(jié)晶，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4-氟-1-(2，3，4，6-四-0-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛(2.93克)。熔點(diǎn)190至192℃。APCI-Mass m/Z 511(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.05(s，3H)，4.12(ABX的A部分，J＝12.4，2.5Hz，1H)，4.17(ABX的B部分，J＝12.4，5.5Hz，1H)，4.33(ddd，J＝10.0，5.5和2.5Hz，1H)，5.32(t，J＝9.8Hz，1H)，5.56(t，J＝9.6Hz，1H)，5.66(t，J＝9.3Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝10.6，8.0Hz，1H)，7.38(td，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.53(s，1H)，10.0(d，J＝2.9Hz，1H)。
(2)激烈攪拌下，在含鎂屑(71毫克)的四氫呋喃(2毫升)混合物中，逐滴添加1-溴-4-二氟甲基苯(587毫克)的四氫呋喃(1.5毫升)溶液。此混合物以烘干器加溫，在其內(nèi)添加1，2-二溴乙烷(4滴)。在室溫激烈攪拌所得混合物至鎂屑消失，然后，氬氣氣氛下，在-78℃，以10分鐘將其逐滴添加至上述4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛(350毫克)的四氫呋喃(4毫升)溶液中。相同溫度下攪拌此混合物1小時(shí)，在其內(nèi)添加飽和氯化銨水溶液(20毫升)。所得混合物以乙酸乙酯(50毫升)萃取3次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4-(二氟甲基)苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)氬氣氣氛下，在-10℃，在上述化合物與三乙基硅烷(0.57毫升)的二氯甲烷(4毫升)-乙腈(8毫升)攪拌懸浮液中，添加三氟化硼·乙醚復(fù)合物(0.50毫升)。相同溫度下攪拌此混合物30分鐘，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40毫升)。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，殘留物以乙酸乙酯(40毫升)萃取兩次。合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥，隨后通過(guò)經(jīng)氨基硅烷處理的硅膠墊而過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至60∶40)純化，得到呈淡黃色固體的3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(183毫克)。APCI-Mass m/Z 623(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.08-4.16(m，4H)，4.29(ddd，J＝10.0，5.2and 2.7Hz，1H)，5.23(t，J＝9.6Hz，1H)，5.50-5.57(m，2H)，6.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝11.0，7.9Hz，1H)，6.97(t，J＝56.0Hz，1H)，7.15(td，J＝8.0，5.3Hz，1H)，7.31-7.32(m，3H)，7.45-7.48(m，3H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。AP CI-Mass m/Z 455(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.28(m，1H)，3.36-3.49(m，3H)，3.64-3.71(m，2H)，4.15(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，1H)，5.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.19(d，J＝4.9Hz，1H)，5.23(d，J＝5.9Hz，1H)，5.38(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.3，7.8Hz，1H)，6.97(t，J＝56.0Hz，1H)，7.08(td，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.31-7.48(m，6H)。
實(shí)施例26 3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)氬氣氣氛下，在80℃，攪拌實(shí)施例25-(1)獲得的4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛(350毫克)、4-(二氟甲氧基)苯硼酸(399毫克)、(乙?；?二羰基銠(I)(37毫克)與1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵(79毫克)在H2O(3.6毫升)-1，2-二甲氧基乙烷(3.6毫升)中的混合物溶液18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，在其內(nèi)添加水(10毫升)。此混合物以乙酸乙酯(20毫升)萃取3次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥，隨后通過(guò)經(jīng)氨基硅烷處理的硅膠墊而過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4-(二氟甲氧基)苯基4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(2)以類似實(shí)施例25-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色固體的3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(40毫克)。APCI-Mass m/Z 639(M+NH4)。
(3)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-4-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 471(M+NH4)。1H-NMR(DMS O-d6)δ3.24(td，J＝8.9，5.5Hz，1H)，3.40(td，J＝8.8，5.3Hz，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，4.08(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.9Hz，1H)，5.38(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝11.2，7.9Hz，1H)，7.06-7.10(m，3H)，7.15(t，J＝74.5Hz，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例27 4-氯-3-(4-氟苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-氟苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-氟苯基酮。APCI-Mass m/Z 604/606(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，1.79(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，4.11(d，J＝3.9Hz，2H)，4.27-4.33(m，1H)，5.29(t，J＝9.8Hz，1H)，5.54(t，J＝9.6Hz，1H)，5.72(t，J＝9.4Hz，1H)，6.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，8.16(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述化合物(520毫克)，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-氟苯基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)氬氣氣氛下，在-10℃，使上述化合物溶在二氯甲烷(10毫升)-乙腈(20毫升)中，在其內(nèi)相繼添加三乙基硅烷(0.688毫升)與三氟化硼.乙醚復(fù)合物(0.546毫升)。相同溫度下攪拌30分鐘，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取此混合物，其有機(jī)層以鹽水洗滌，并以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至3∶2)純化，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4-氯-3-(4-氟苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(454毫克)。APCI-Mass m/Z 607/609(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.07-4.32(m，5H)，5.23(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.5Hz，1H)，5.55(t，J＝9.5Hz，1H)，6.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.15-7.20(m，3H)，7.29(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述化合物，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-氟苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 422/424(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22-3.50(m，4H)，3.63-3.72(m，2H)，4.25(s，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.21(d，J＝5.9Hz，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.24(dd，J＝8.1，5.9Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例28 4，6-二氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)回流4，6-二氯二氫吲哚(6.57克)與D-葡萄糖(10.70克)在H2O(25毫升)-乙醇(160毫升)中的混合物3天。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，在其內(nèi)添加鹽水與硫酸銨。以乙酸乙酯萃取此混合物5次，合并的有機(jī)層以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4，6-二氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)二氫吲哚，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(2)使上述化合物懸浮在氯仿(150毫升)中，在其內(nèi)相繼添加吡啶(27.57毫升)、乙酸酐(32.23毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(催化用量)。在室溫?cái)嚢韪粢购?，減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑。使殘留物溶在乙酸乙酯中，此溶液以10％硫酸銅(II)水溶液洗滌3次，再以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物以乙醇結(jié)晶化而純化，得到呈無(wú)色結(jié)晶的4，6-二氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)二氫吲哚(5.362克)。APCI-Mass m/Z 518/520(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96(s，6H)，1.97(s，3H)，2.00(s，3H)，2.86(m，1H)，3.00(m，1H)，3.56(m，2H)，4.01(m，1H)，4.08(m，2H)，4.96(t，J＝9.8Hz，1H)，5.14(t，J＝9.4Hz，1H)，5.36(t，J＝9.5Hz，1H)，5.50(d，J＝9.3Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.84(s，1H)。
(3)使上述化合物(5.36克)溶在1，4-二噁烷(70毫升)-H2O(4毫升)中，在其內(nèi)添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5.19克)。在室溫?cái)嚢?天后，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用經(jīng)氨基硅烷處理的硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1至3∶2)純化，得到呈無(wú)色固體的4，6-二氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(4.08克)。APCI-Mass m/Z533/535(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，1.97(s，3H)，2.00(s，3H)，2.05(s，3H)，4.10-4.20(m，2H)，4.25(m，1H)，5.31(t，J＝9.7Hz，1H)，5.48(t，J＝9.5Hz，1H)，5.62(t，J＝9.4Hz，1H)，6.22(d，J＝9.2Hz，1H)，6.58(d，J＝3.4Hz，1H)，7.29(d，J＝1.1Hz，1H)，7.66(d，J＝3.5Hz，1H)，7.87(s，1H)。
(4)以類似實(shí)施例3的方式處理上述4，6-二氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-乙氧基苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4，6-二氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 499/501(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，3.15-3.52(m，4H)，3.58(m，1H)，3.67(m，1H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.1Hz，1H)，5.21(d，J＝5.8Hz，1H)，5.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(m，3H)，7.26(s，1H)，7.71(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例29 4-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例25-(1)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛。APCI-Mass m/Z 527/529(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，1.98(s，3H)，1.99(s，3H)，2.05(s，3H)，4.09-4.19(m，2H)，4.30(m，1H)，5.34(t，J＝9.8Hz，1H)，5.54(t，J＝9.5Hz，1H)，5.70(t，J＝9.3Hz，1H)，6.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，10.51(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例25-(2)的方式處理上述4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛及1-溴-4-(三氟甲氧基)苯，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-(三氟甲氧基)苯基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例25-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色針晶的4-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)193至194℃。APCI-Massm/Z 673/675(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.10(ABX的A部分，J＝12.4，2.5Hz，1H)，4.14(ABX的B部分，J＝12.4，5.4Hz，1H)，4.23-4.31(m，3H)，5.24(t，J＝9.5Hz，1H)，5.51(t，J＝9.2Hz，1H)，5.56(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，4H)，7.37(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述4-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 488/490(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23-3.27(m，1H)，3.40(td，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.44-3.49(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，4.30(s，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.22(d，J＝.8Hz，1H)，5.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例30 4-氯-3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例25-(2)的方式處理實(shí)施例29-(1)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛及1-溴-4-二氟甲基苯，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-(二氟甲基)苯基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(2)以類似實(shí)施例25-(3)的方式處理上述化合物，得到呈淡黃色固體的4-氯-3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。AP CI-Mas s m/Z 639/641(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.10(ABX的A部分，J＝12.3，2.5Hz，1H)，4.14(ABX的B部分，J＝12.5，5.3Hz，1H)，4.26-4.34(m，3H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.3Hz，1H)，5.56(t，J＝9.2Hz，1H)，6.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(t，J＝56.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)。
(3)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述4-氯-3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 454/456(M+H)。1H-NMR(DMS O-d6)δ3.25(td，J＝9.0，5.5Hz，1H)，3.40(td，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.44-3.49(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，4.33(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(d，J＝5.0Hz，1H)，5.23(d，J＝5.8Hz，1H)，5.41(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(t，J＝56.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)。
實(shí)施例31 4-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)氬氣氣氛下，在80℃，攪拌實(shí)施例29-(1)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-甲醛(50毫克)、4-(二氟甲氧基)苯硼酸(55毫克)、羥基(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(1.3毫克)與三-叔丁基膦(0.6毫克)的H2O(1.0毫升)-1，2-二甲氧基乙烷(2.0毫升)混合物溶液19小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，以乙酸乙酯(20毫升)萃取。其有機(jī)層通過(guò)經(jīng)氨基硅烷處理的硅膠墊而過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-(二氟甲氧基)苯基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(2)以類似實(shí)施例25-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色固體的4-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(28毫克)。APCI-Mass m/Z 655/657(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.11-4.13(m，2H)，4.23(d，J＝9.3Hz，2H)，4.27-4.30(m，1H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.3Hz，1H)，5.56(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，2H)，7.16(t，J＝74.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)。
(3)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述4-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 470/472(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(td，J＝9.0，5.4Hz，1H)，3.40(td，J＝8.9，5.4Hz，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，4.26(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(d，J＝5.0Hz，1H)，5.22(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(t，J＝74.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例32 3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4，6-二氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例28-(3)獲得的4，6-二氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯并[b]呋喃-5-羰基氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z478/480(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.50(m，4H)，3.59(m，1H)，3.67(m，1H)，4.34(s，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，1H)，5.11(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(d，J＝5.1Hz，1H)，5.24(d，J＝5.8Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.42(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)。
實(shí)施例33 4-氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-碘苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-碘苯基酮。APCI-Mass m/Z 711/713(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，4.10(d，J＝4.0Hz，2H)，4.29(m，1H)，5.28(t，J＝9.8Hz，1H)，5.53(t，J＝9.6Hz，1H)，5.73(t，J＝9.2Hz，1H)，6.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，8.17(s，1H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-碘苯基酮，得到粗4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基4-碘苯基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)以類似實(shí)施例27-(3)的方式處理上述化合物，得到呈無(wú)色固體的4-氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 715/717(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.08-4.16(m，2H)，4.17(d，J＝16.2Hz，1H)，4.22(d，J＝16.4Hz，1H)，4.28(m，1H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，5.51(t，J＝9.4Hz，1H)，5.56(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述4-氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 530/532(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23-3.49(m，4H)，3.64-3.71(m，2H)，4.22(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(d，J＝5.0Hz，1H)，5.23(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝7.1Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)。
實(shí)施例34 3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-5-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)回流4-氯-5-氟二氫吲哚(584毫克)與D-葡萄糖(1.04克)在乙醇(20毫升)-H2O(3毫升)中的混合物1.5天。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝100∶0至85∶15)純化，得到呈無(wú)色泡沫的4-氯-5-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)二氫吲哚(1.07克)。APCI-Mass m/Z 334/336(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(m，3H)，3.20-3.45(m，4H)，3.57(m，2H)，3.71(m，1H)，4.35(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝8.3Hz，1H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，5.04(d，J＝4.0Hz，1H)，5.07(d，J＝4.3Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.6，3.6Hz，1H)，7.00(t，J＝9.1Hz，1H)。
(2)使上述化合物(1.06克)溶在1，4-二噁烷(40毫升)中，在其內(nèi)添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(865毫克)。在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應(yīng)混合物中，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取，其有機(jī)層以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4-氯-5-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)使上述化合物懸浮在二氯甲烷(50毫升)中，在其內(nèi)相繼添加乙酸酐(2.99毫升)、吡啶(2.57毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(催化用量)。在室溫?cái)嚢韪粢购?，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯稀釋，此混合物相繼以10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。其有機(jī)層以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)純化，得到呈無(wú)色固體的4-氯-5-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(1.24克)。APCI-Mass m/Z517/519(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，4.12(m，2H)，4.28(m，1H)，5.28(t，J＝9.8Hz，1H)，5.51(t，J＝9.5Hz，1H)，5.60(t，J＝9.3Hz，1H)，6.21(d，J＝9.1Hz，1H)，6.59(d，J＝3.4Hz，1H)，7.26(t，J＝9.4Hz，1H)，7.68(d，J＝3.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，3.7Hz，1H)。
(4)以類似實(shí)施例27的方式處理上述4-氯-5-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯并[b]呋喃-5-羰基氯，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-5-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 462/464(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.45(m，4H)，3.65(m，2H)，4.35(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.24(d，J＝5.8Hz，1H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.16(t，J＝9.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.44(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)。
實(shí)施例35 4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-5-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例27的方式處理實(shí)施例34-(3)獲得的4-氯-5-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-乙氧基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z483/485(M+NH4)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.15-3.50(m，4H)，3.64(m，2H)，3.96(q，J＝6.9Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，1H)，5.11(t，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.23(d，J＝5.8Hz，1H)，5.39(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(t，J＝9.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，3.9Hz，1H)。
實(shí)施例36 4，6-二氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例28-(3)獲得的4，6-二氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-碘苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 564/566(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.54(m，4H)，3.57-3.71(m，2H)，4.20(s，2H)，4.53-4.63(br，1H)，5.10-5.16(br，1H)，5.18-5.30(br，2H)，5.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝1.4Hz，1H)。
實(shí)施例37 4-氯-5-氟-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式處理實(shí)施例34-(3)獲得的4-氯-5-氟-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-碘苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 548/550(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.45(m，4H)，3.62(m，2H)，4.21(s，2H)，4.52-4.58(br，1H)，5.10-5.17(br，1H)，5.18-5.30(br，2H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(t，J＝9.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.57(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)。
實(shí)施例38 3-(4-溴苯基甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例27的方式處理實(shí)施例23-(1)獲得的4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-溴苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 462/464(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，3.24(m，1H)，3.30-3.47(m，4H)，3.68(m，1H)，4.18(s，2H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，5.08(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.17(d，J＝5.8Hz，1H)，5.34(d，J＝9.2Hz，1H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)。
實(shí)施例39 3-(4-碘苯基甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例27的方式處理實(shí)施例23-(1)獲得的4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-碘苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 510(M+H)。1H-NMR(DMS O-d6)δ2.38(s，3H)，3.24(m，1H)，3.30-3.47(m，4H)，3.68(m，1H)，4.16(s，2H)，4.52(t，J＝5.6Hz，1H)，5.08(d，J＝5.3Hz，1H)，5.14(d，J＝5.0Hz，1H)，5.16(d，J＝5.9Hz，1H)，5.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.3，6.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)。
實(shí)施例40 3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式，由實(shí)施例23-(1)獲得的4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯并[b]呋喃-5-羰基氯制得呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 424(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，3.23(td，J＝8.9，5.5Hz，1H)，3.39(td，J＝8.8，5.1Hz，1H)，3.42-3.47(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，4.30(s，2H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，5.07(d，J＝5.3Hz，1H)，5.13(d，J＝5.0Hz，1H)，5.17(d，J＝5.8Hz，1H)，5.35(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.87(d，J＝1.4Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.14(s，1H)，7.17(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)。
實(shí)施例41 4-溴-3-(4-溴苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例3的方式，由實(shí)施例22-(1)獲得的4-溴-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-溴苯甲酰氯制得呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 526/528/530(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.48(m，4H)，3.66(m，2H)，4.27(s，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.23(d，J＝5.8Hz，1H)，5.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)。
實(shí)施例42 4-溴-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例27的方式，由實(shí)施例22-(1)獲得的4-溴-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-碘苯甲酰氯制得呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 574/576(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.50(m，4H)，3.62-3.71(m，2H)，4.25(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.22(d，J＝5.8Hz，1H)，5.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)。
實(shí)施例43 3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-溴-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例27的方式，由實(shí)施例22-(1)獲得的4-溴-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯并[b]呋喃-5-羰基氯制得呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z488/490(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(td，J＝9.1，5.5Hz，1H)，3.37-3.47(m，3H)，3.61-3.69(m，2H)，4.39(s，2H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.22(d，J＝5.9Hz，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.25(s，1H)，7.43(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)。
實(shí)施例44 4-溴-3-(4-氯苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例27的方式，由實(shí)施例22-(1)獲得的4-溴-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-氯苯甲酰氯制得呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 482/484(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.21-3.28(m，1H)，3.33-3.39(m，3H)，3.62-3.71(m，2H)，4.28(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.17(d，J＝5.1Hz，1H)，5.23(d，J＝5.8Hz，1H)，5.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.24(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.33(brs，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例45 3-(5-(3-氰苯基)噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例21-(1)的方式處理實(shí)施例23-(1)獲得的4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及5-溴噻吩-2-羰基氯，得到呈黃色粉末的5-溴-2-噻吩基4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基酮。APCI-Mass m/Z 650/652(M+H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(5)的方式處理上述化合物(978毫克)，得到粗5-溴-2-噻吩基4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚-3-基甲醇，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(3)氬氣氣氛下，在0℃，在上述化合物的乙腈(20毫升)-二氯甲烷(10毫升)攪拌溶液中，添加三乙基硅烷(1.20毫升)與三氟化硼·乙醚復(fù)合物(0.953毫升)。相同溫度下攪拌40分鐘后，在其內(nèi)添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取(100毫升)兩次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到部分脫乙酰基化的粗3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。使此粗化合物溶在氯仿(30毫升)中，在其內(nèi)相繼添加吡啶(0.365毫升)、乙酸酐(0.426毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(18.4毫克)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶在乙酸乙酯(250毫升)中，此混合物以10％硫酸銅(II)水溶液(20毫升)洗滌兩次，再以H2O(20毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)純化，以乙醇重結(jié)晶，得到呈淡黃色結(jié)晶的3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(347毫克)。APCI-Mass m/Z 636/638(M+H)。
(4)氬氣氣氛下，在100℃，攪拌上述化合物(150毫克)、3-氰基苯硼酸(52毫克)、氟化銫(215毫克)與四-(三苯膦)鈀(0)(27.2毫克)在1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)中的混合物2小時(shí)。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，所得混合物通過(guò)經(jīng)氨基硅烷處理的硅膠墊而過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50)純化，得到呈無(wú)色粉末的3-(5-(3-氰苯基)噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(120毫克)。APCI-Mass m/Z 676(M+NH4)。
(5)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述化合物，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(5-(3-氰苯基)噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 491(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，3.23-3.48(m，4H)，3.69(m，2H)，4.40(s，2H)，4.54(m，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.0Hz，1H)，5.18(d，J＝5.9Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.75(d，J＝7.1Hz，1H)，6.87(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)。
實(shí)施例46 4-氯-3-(4-羥基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)、(5)與27-(3)的方式處理實(shí)施例1-(3)獲得的4-氯-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-三甲基乙酰氧基苯甲酰氯，得到呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-三甲基乙酰氧基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 689/691(M+NH4)。
(2)使上述化合物(915毫克)溶在四氫呋喃(5毫升)-甲醇(5毫升)中，冷卻此混合物至冰-水溫度。在其內(nèi)添加10M氫氧化鈉水溶液(1.09毫升)，在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。再冷卻所得混合物至冰-水溫度，以2N鹽酸水溶液酸化。此混合物以乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝9∶1至5∶1)純化，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的4-氯-3-(4-羥苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(568毫克)。APCI-Mass m/Z 420/422(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(m，1H)，3.33-3.47(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.15(s，1H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.19(d，J＝5.1Hz，1H)，5.20(d，J＝5.9Hz，1H)，5.38(d，J＝9.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，3H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，9.12(s，1H)。
實(shí)施例47 3-(4-(環(huán)丙基苯基甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)以類似實(shí)施例2-(4)、(5)與3-(3)的方式處理實(shí)施例23-(1)獲得的4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-溴苯甲酰氯，得到呈淡粉紅色結(jié)晶的3-(4-溴苯基甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)190-192℃。AP CI-Mass m/Z 630/632(M+H)。
(2)氬氣氣氛下，在90℃，攪拌上述化合物(300毫克)、環(huán)丙基硼酸(123毫克)、乙酸鈀(II)(5.3毫克)、磷酸三鉀(354毫克)與三環(huán)己基膦(13毫克)在甲苯(15毫升)-H2O(0.75毫升)中的混合物過(guò)夜。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，所得混合物以H2O與鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50)純化，得到呈無(wú)色固體的3-(4-環(huán)丙基苯基甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(214毫克)。APCI-Mass m/Z 592(M+H)。
(3)使上述化合物(182毫克)溶在四氫呋喃(5毫升)-甲醇(10毫升)中，在其內(nèi)添加甲醇鈉(28％甲醇溶液，一滴)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝100∶0至85∶15)及HPLC(DAICEL CHIRALPAK IA，己烷∶乙醇＝90∶10)純化，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色粉末的3-(4-環(huán)丙基苯基甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(73毫克)。APCI-Mass m/Z 424(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.59-0.63(m，2H)，0.87-0.92(m，2H)，1.85(m，1H)，2.40(s，3H)，3.20-3.45(m，5H)，3.66(m，1H)，4.14(s，2H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，5.07(d，J＝5.3Hz，1H)，5.14(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15(d，J＝6.0Hz，1H)，5.33(d，J＝9.2Hz，1H)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例48 3-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例45-(4)及2-(7)的方式處理實(shí)施例45-(3)獲得的3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及4-氟苯硼酸，得到呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 484(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，3.25(td，J＝8.8，5.4Hz，1H)，3.40(td，J＝9.0，5.4Hz，1H)，3.43-3.48(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，4.37(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15(d，J＝5.1Hz，1H)，5.17(d，J＝6.1Hz，1H)，5.36(d，J＝9.2Hz，1H)，6.75(d，J＝7.1Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝3.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)。
實(shí)施例49 3-(5-(6-氟-3-吡啶基)噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例45-(4)及2-(7)的方式處理實(shí)施例45-(3)獲得的3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及6-氟吡啶-3-硼酸，得到呈無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 485(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，3.20-3.50(m，4H)，3.70(m，2H)，4.40(s，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.16(d，J＝5.7Hz，1H)，5.17(d，J＝5.7Hz，1H)，5.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝7.1Hz，1H)，6.87(d，J＝3.4Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝3.4Hz，1H)，8.16(dt，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)。
實(shí)施例50 4-甲基-3-(5-苯基噻吩-2-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 以類似實(shí)施例45-(4)及2-(7)的方式處理實(shí)施例45-(3)獲得的3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚及苯硼酸，得到呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 466(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，3.25(m，1H)，3.35-3.49(m，2H)，3.66-3.73(m，2H)，4.38(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.17(d，J＝5.9Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.75(d，J＝7.1Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.38(m，5H)，7.56(d，J＝7.4Hz，2H)。
實(shí)施例51 4-甲基-3-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)氬氣氣氛下，回流實(shí)施例45-(3)獲得的3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(190毫克)、噻吩-2-硼酸(229毫克)、氟化銫(272毫克)與四(三苯膦)鈀(0)(34.5毫克)在1，2-二甲氧基乙烷(6毫升)中的混合物6小時(shí)。以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，其有機(jī)層通過(guò)經(jīng)氨基硅烷處理的硅膠墊而過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，得到部分脫乙?；拇?-甲基-3-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-基-甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。使此粗化合物溶在氯仿(6毫升)中，在其內(nèi)相繼添加吡啶(0.121毫升)、乙酸酐(0.141毫升)與4-(二甲基氨基)吡啶(3.7毫克)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶在乙酸乙酯(80毫升)中，此混合物以10％硫酸銅(II)水溶液(5毫升)洗滌兩次，再以飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)純化，得到呈黃色粉末的4-甲基-3-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-基-甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(134毫克)。APCT-Mass m/Z 657(M+NH4)。
(2)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述化合物，得到標(biāo)題化合物，呈淡黃色粉末的4-甲基-3-(5-(2-噻吩基)-噻吩-2-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。APCI-Mass m/Z 489(M+NH4)。1H-NMR(DMS O-d6)δ2.50(s，3H)，3.25(td，J＝8.9，5.2Hz，1H)，3.40(td，J＝8.9，5.2Hz，1H)，3.44-3.49(m，2H)，3.67-3.72(m，2H)，4.35(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，5.09(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，5.17(d，J＝5.9Hz，1H)，5.36(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74-6.76(m，2H)，7.00(m，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.11(d，J＝3.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝3.5，0.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)。
實(shí)施例52 4-甲基-3-(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚 (1)氬氣氣氛下，回流實(shí)施例45-(3)獲得的3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-甲基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(345毫克)、2-(三-正丁基錫烷基)吡啶(997毫克)、碘化銅(I)(20毫克)與四(三苯膦)鈀(0)(63毫克)在甲苯(10毫升)中的混合物3小時(shí)。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，在其內(nèi)添加10％氟化鉀水溶液。激烈攪拌所得混合物，過(guò)濾去除不溶物質(zhì)。分離濾液，其有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)純化，得到呈淡黃色固體的4-甲基-3-(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基-甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚(122毫克)。APCI-Mass m/Z 635(M+H)。
(2)以類似實(shí)施例2-(7)的方式處理上述化合物，得到標(biāo)題化合物，呈無(wú)色固體的4-甲基-3-(5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基-甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。熔點(diǎn)195至200℃。APCI-Massm/Z 467(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，3.20-3.50(m，4H)，3.71(m，2H)，4.38(s，2H)，4.56(t，J＝5.5Hz，1H)，5.08(d，J＝5.3Hz，1H)，5.15(d，J＝5.1Hz，1H)，5.17(d，J＝5.9Hz，1H)，5.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(d，J＝7.1Hz，1H)，6.84(d，J＝3.5Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(td，J＝6.1，0.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝3.7Hz，1H)，7.76(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.42(d，J＝4.6Hz，1H)。
上述實(shí)例的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下表1所示 表1




在上表中，Me為甲基，Et為乙基。
參考例14-氯二氫吲哚 在50℃，攪拌4-氯吲哚(3.15克)與三乙基硅烷(8.30毫升)的三氟乙酸(32毫升)溶液30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。此混合物以乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)純化，得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(2.89克)。APCI-Mass m/Z 154/156(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.94(t，J＝8.7Hz，2H)，3.46(t，J＝8.7Hz，2H)，5.83(s，1H)，6.40(d，J＝7.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(t，J＝7.9Hz，1H)。
參考例24-氟二氫吲哚 在硼氫化鈉(560毫克)的乙醚(6毫升)攪拌懸浮液中，逐滴添加氯化鋅(1.0M乙醚溶液，7.4毫升)。氬氣氣氛下，在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?天。在所得混合物中，逐滴添加4-氟吲哚(500毫克)的乙醚(5毫升)溶液。氬氣氣氛下，在室溫?cái)嚢?2天后，在0℃，添加冷的0.5N鹽酸水溶液(30毫升)至其內(nèi)。然后，在0℃，以冷的2N氫氧化鈉水溶液堿化該混合物，并以乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥，過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)純化，得到呈淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(351毫克)。APCI-Mass m/Z138(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93(t，J＝8.6Hz，2H)，3.46(t，J＝8.6Hz，2H)，5.78(br-s，1H)，6.24-6.31(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)。
參考例35-溴噻吩-2-羰基氯 在0℃，在5-溴噻吩-2-甲酸(875毫克)的二氯甲烷(9毫升)攪拌懸浮液中，添加草酰氯(0.567毫升)與N，N-二甲基甲酰胺(一滴)，接著加溫此混合物至室溫。相同溫度下攪拌2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)所得溶劑，得到標(biāo)題化合物，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
參考例44-(2-氟乙氧基)苯甲酰氯 (1)在70℃，攪拌4-羥苯甲酸甲酯(4.03克)、1-溴-2-氟乙烷(5.05克)與碳酸鉀(10.98克)在N，N-二甲基甲酰胺(68毫升)中的混合物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，在其內(nèi)添加水。以乙酸乙酯萃取此混合物，其有機(jī)層相繼以水與鹽水洗滌，然后以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯，其不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(2)使上述化合物溶在甲醇(50毫升)-四氫呋喃(20毫升)中，在其內(nèi)添加2N氫氧化鈉水溶液(20毫升)。在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)，然后回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，使殘留物溶在H2O中。在0℃，以乙醚洗滌此水溶液，并以36％鹽酸水溶液酸化。以乙酸乙酯萃取此混合物，其有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留的固體以己烷研制，得到呈無(wú)色細(xì)微針晶的4-(2-氟乙氧基)苯甲酸(4.8克)。熔點(diǎn)202至203℃。ESI-Mass m/Z 183(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.31(dt，J＝30.1，3.7Hz，2H)，4.76(dt，J＝47.8，3.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)。
(3)以類似參考例3所揭示方法的方式，由上述化合物制得標(biāo)題化合物。
參考例54-(2-氯乙氧基)苯甲酰氯 以類似參考例4所揭示方法的方式，由4-羥苯甲酸甲酯與1-溴-2-氯乙烷制得標(biāo)題化合物。
參考例65-乙基噻吩-2-羰基氯 以類似參考例3所揭示方法的方式，由5-乙基-噻吩-2-甲酸制得標(biāo)題化合物。
參考例74-溴二氫吲哚 氬氣氣氛下，冷卻4-溴吲哚(881毫克)的乙腈(18毫升)溶液至0℃，在其內(nèi)相繼地逐滴添加三乙基硅烷(2.15毫升)、及三氟化硼·乙醚復(fù)合物(1.71毫升)。此混合物在相同溫度攪拌4小時(shí)，接著進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在所得混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘留的混合物以乙酸乙酯(60毫升)萃取兩次，合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10)純化，得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(463毫克)。APCI-Mass m/Z 198/200(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(t，J＝8.6Hz，2H)，3.45(td，J＝8.7，1.4Hz，2H)，5.86(br-s，1H)，6.43(d，J＝7.7Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83(t，J＝7.9Hz，1H)。
參考例84-甲基二氫吲哚 以類似參考例7所揭示方法的方式，由4-甲基吲哚制得標(biāo)題化合物。APCI-Mass m/Z 134(M+H)。1H-NMR(DMS O-d6)δ2.11(s，3H)，2.81(t，J＝8.5Hz，2H)，3.39(td，J＝8.6，1.9Hz，2H)，5.37(br-t，1H)，6.30(d，J＝7.7Hz，1H)，6.33(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)。
參考例94-(二氟甲氧基)苯硼酸 氬氣氣氛下，在-78℃，以10分鐘在1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(1.18克)與硼酸三異丙酯(1.34毫升)的四氫呋喃(6毫升)攪拌溶液中，逐滴添加正丁基鋰(1.58M己烷溶液，3.68毫升)，然后使反應(yīng)混合物回升至室溫。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，冷卻混合物至0℃，在其內(nèi)添加6N鹽酸水溶液及水。所得混合物以乙酸乙酯(30毫升)萃取兩次，合并的有機(jī)層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留固體以冷己烷研制，得到呈無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMS O-d6)δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(t，J＝74.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(br-s，2H)。
參考例104，6-二氯二氫吲哚 (1)回流3，5-二氯苯基肼鹽酸鹽(5.07克)與丙酮酸乙酯(3.96毫升)在乙醇(30毫升)中的混合物2小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留固體以己烷研制，得到2-(3，5-二氯苯基肼基)丙酸乙酯(5.60克)。APCI-Mass m/Z 275/277(M+H)。
(2)在120℃，攪拌上述化合物(8.16克)與多磷酸(140克)的混合物2小時(shí)。在其內(nèi)添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(只有氯仿)純化，得到呈無(wú)色固體的4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(6.22克)。APCI-Mass m/Z 258/260(M+H)。
(3)回流上述化合物(7.20克)與氫氧化鉀(4.70克)的乙醇(100毫升)-H2O(100毫升)混合物2小時(shí)，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。在其內(nèi)添加水，此混合物以乙醚洗滌，隨后以6N鹽酸水溶液酸化。所得混合物以乙酸乙酯萃取，其有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗4，6-二氯吲哚-2-甲酸，不需進(jìn)一步純化直接用于后續(xù)步驟。
(4)氬氣氣氛下，在190℃，攪拌上述化合物與銅粉(800毫克)的喹啉(100毫升)懸浮液2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，以乙醚稀釋。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，濾液相繼以6N鹽酸水溶液洗滌3次，再以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，隨后以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留的油利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至3∶1)純化，得到呈褐色油狀的4，6-二氯吲哚(5.36克)。ESI-Mass m/Z 184/186(M-H)。
(5)以類似參考例1的方式處理上述化合物，得到標(biāo)題化合物，呈淡褐色油狀的4，6-二氯二氫吲哚。ESI-Mass m/Z 186/188(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92(t，J＝8.7Hz，2H)，3.51(t，J＝8.7Hz，2H)，6.15(s，1H)，6.39(d，J＝1.4Hz，1H)，6.55(d，J＝1.4Hz，1H)。
參考例114-氯-5-氟二氫吲哚 (1)冷卻3-氯-4-氟苯胺(10.0克)在6N鹽酸水溶液(35毫升)中的混合物至0℃，在其內(nèi)逐滴添加亞硝酸鈉(4.80克)的H2O(6.3毫升)溶液。相同溫度下攪拌25分鐘后，在0℃，一次添加此混合物至2-甲基乙酰乙酸乙酯(11.0克)、氫氧化鉀(21.2克)與乙酸鈉(21.2克)的乙醇(80毫升)-H2O(100毫升)溶液中。所得混合物在相同溫度攪拌2小時(shí)，以乙醚萃取。其有機(jī)層以水洗滌兩次，再以鹽水洗滌，隨后以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)純化，得到呈淡紅色固體的2-(3-氯-4-氟-苯基肼基)丙酸乙酯(6.16克)。APCI-Mass m/Z 259/261(M+H)。
(2)使上述化合物(4.66克)溶在三氟乙酸(150毫升)中，回流此混合物4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶在乙酸乙酯中。此溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，再以鹽水洗滌，隨后以硫酸鈉干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到呈固體的4-氯-5-氟吲哚-2-甲酸乙酯(1.28克)。熔點(diǎn)180至182℃。ESI-Mass m/Z240/242(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(t，J＝9.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.1，3.9Hz，1H)，12.39(s，1H)。
(3)以類似參考例10-(3)、(4)與1的方式處理上述4-氯-5-氟吲哚-2-甲酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，呈褐色油狀的4-氯-5-氟二氫吲哚。APCI-Mass m/Z 172/174(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(t，J＝8.7Hz，2H)，3.48(td，J＝8.7，1.9Hz，2H)，5.67(s，1H)，6.37(dd，J＝8.5，3.7Hz，1H)，6.90(t，J＝9.2Hz，1H)。
參考例124-三甲基乙酰氧基苯甲酰氯 (1)冷卻4-羥基苯甲酸(6.91克)與吡啶(12.1毫升)的二氯甲烷(100毫升)溶液至冰-水溫度，在其內(nèi)逐滴添加三甲基乙酰氯(13.26克)。相同溫度下攪拌此混合物1.5小時(shí)，在其內(nèi)添加10％鹽酸水溶液(50毫升)。其有機(jī)層以H2O(100毫升)與鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。使殘留物溶在四氫呋喃(100毫升)-H2O(15毫升)中，在50℃攪拌此混合物17.5小時(shí)。冷卻至冰-水溫度后，以飽和碳酸氫鈉水溶液(約100毫升)堿化混合物。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物在冰-水溫度以36％鹽酸水溶液酸化。所得混合物以乙酸乙酯萃取(100毫升)，其有機(jī)層以硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除不溶物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物利用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝50∶1至9∶1)純化，以異丙醚研制，得到呈無(wú)色固體的4-三甲基乙酰氧基苯甲酸(7.10克)。ESI-Mass m/Z 221(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，10.03(brs，1H)。
(2)以類似參考例3的方式處理上述化合物，得到標(biāo)題化合物，4-三甲基乙酰氧基苯甲酰氯。
藥理實(shí)驗(yàn) 1.SGLT2抑制作用的測(cè)定法 測(cè)試化合物 上文實(shí)施例中敘述的化合物用于SGLT2抑制作用測(cè)定法。
方法 以每孔400,000個(gè)細(xì)胞的密度，將表達(dá)人類SGLT2的CHOK1細(xì)胞接種在24孔板，孔中含有10％胎牛血清、400微克/毫升遺傳霉素(Geneticin)、50單位/毫升青霉素G鈉(sodium penicillinG)(Gibco-BRL)與50微克/毫升硫酸鏈霉素(streptomycin sulfate)的F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(Ham’s F-12)。在37℃，在含有5％CO2的潮濕氣氛中培養(yǎng)2天后，以測(cè)定用緩沖液(137mM NaCl、5mMKCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、50mM Hepes、及20mM Tris，pH 7.4)洗滌細(xì)胞一次，與含有測(cè)試化合物的250微升緩沖液在37℃一起培養(yǎng)10分鐘。使測(cè)試化合物溶在DMSO中。DMSO的最終濃度為0.5％。利用添加50微升[14C]-甲基-α-D-葡萄吡喃糖苷(14C-AMG)溶液(最終濃度0.5mM)引發(fā)轉(zhuǎn)運(yùn)反應(yīng)(transportreaction)。在37℃培養(yǎng)2小時(shí)后，利用抽吸該培養(yǎng)混合物而終止攝入，以冰冷的PBS洗滌細(xì)胞三次。然后，以0.3N NaOH使細(xì)胞溶解，取等份試樣以利用液相閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。非專一性AMG攝入定義為在100μM根皮苷，鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子的專一抑制劑存在下所發(fā)生的。專一性攝入利用Bradford的方法測(cè)得的蛋白質(zhì)濃度標(biāo)準(zhǔn)化。使用最小平方法，由劑量反應(yīng)曲線計(jì)算50％抑制濃度(IC50)值。
結(jié)果 結(jié)果示在下表中 表2 2.大鼠尿中葡萄糖排泄試驗(yàn) 測(cè)試化合物 上文實(shí)施例中敘述的化合物用于大鼠尿中葡萄糖排泄試驗(yàn)。
方法 實(shí)驗(yàn)2天前，將6周齡的Sprague-Dawley(SD)公大鼠在各自代謝籠喂飼，并自由接近飼料與水。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)當(dāng)天早上，以10毫升/千克的體積，經(jīng)口強(qiáng)飼給予大鼠載體(含0.2％Tween80的0.2％羧甲基纖維素溶液)或測(cè)試化合物(30毫克/千克)。然后，收集鼠尿24小時(shí)，測(cè)量尿量。接著，使用酶測(cè)定試劑盒定量尿中的葡萄糖濃度，計(jì)算每只動(dòng)物每日在尿中排泄的葡萄糖量。
結(jié)果 尿糖量范圍以A與B描述。這些范圍如下A≥2400毫克；2400毫克＞B≥2000毫克。
表3
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽
式中，R1為鹵素、或烷基，
R2為氫、或鹵素，及
Ar為下述基團(tuán)之一
和
式中，R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、苯基、鹵苯基、氰苯基、吡啶基、鹵基吡啶基、噻吩基或鹵基噻吩基，或R3及R4和與其連接的碳原子一起形成稠合苯、呋喃或二氫呋喃環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為鹵素，R2為氫，及R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、苯基、鹵苯基、氰苯基、吡啶基或鹵基吡啶基，或R3及R4和與其連接的碳原子一起形成稠合苯、呋喃或二氫呋喃環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R3與R4獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基，或R3與R4和與其連接的碳原子一起形成稠合呋喃或二氫呋喃環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ar為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R3為鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或鹵烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R1為氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R3為鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R1為氟及R3為烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ar為
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R1為鹵素，及R3為鹵素或烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ar為
式中代表單鍵或雙鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，該化合物選自以下所組成的組及其醫(yī)藥上可接受的鹽4-氯-3-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚； 4-氯-3-(4-乙氧基苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(5-溴噻吩-2-基-甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(4-乙基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，該化合物選自以下所組成的組及其醫(yī)藥上可接受的鹽4-氯-3-(4-氯苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(4-溴苯基甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；3-(苯并[b]呋喃-5-基-甲基)-4-氯-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-(二氟甲基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-碘苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚；4-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基甲基)-1-(β-D-葡萄吡喃糖基)吲哚。
14.一種醫(yī)藥組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其還包括另一種抗糖尿病劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，用于作為活性治療物質(zhì)。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，是用以制造用于治療選自在下列疾病的藥劑糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、傷口延遲愈合、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、血中脂肪酸濃度升高、血中甘油濃度升高、高脂血癥、肥胖癥、高三酸甘油酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、及高血壓。
18.一種治療下列疾病或延緩其進(jìn)展或發(fā)作的方法，該疾病為糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、傷口延遲愈合、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、血中脂肪酸濃度升高、血中甘油濃度升高、高脂血癥、肥胖癥、高三酸甘油酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、或高血壓，該方法包括給予需要治療的哺乳類動(dòng)物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
19.一種治療1型或2型糖尿病的方法，該方法包括單獨(dú)給予需要治療的哺乳類動(dòng)物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或組合另一種抗糖尿病劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑及/或降血脂劑。
20.一種制備下式的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
式中符號(hào)如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括使式(II)化合物去保護(hù)
式中，R5為羥基的保護(hù)基，其它符號(hào)與上文定義的相同；如果需要，則隨后將所得化合物轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥上可接受的鹽。
21.一種下式(II)的化合物，或其鹽
式中，R5為羥基的保護(hù)基，其它符號(hào)如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
具下式(I)的新穎的吲哚衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，式中R1為鹵素、或烷基，R2為氫、或鹵素，Ar為苯基、或噻吩基，其可用鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基等取代。
文檔編號(hào)C07D405/14GK101111492SQ20068000348
公開(kāi)日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者野村純宏, 山元康王 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社