專利名稱：人類免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制劑的制作方法
專利說明人類免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制劑
背景技術(shù)：
兩種不同的反向病毒，人類免疫缺陷性病毒(HIV)類型-1(HIV-1)或者類型-2(HIV-2)都與免疫抑制疾病獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)存在病因聯(lián)系。HIV血清陽性個體最初無癥狀，但是一般會產(chǎn)生AIDS相關(guān)的配合物(ARC)，隨后引起AIDS。受影響的個體表現(xiàn)出嚴重的抑制免疫反應(yīng)，這會預(yù)先使得他們虛弱，最終會導(dǎo)致致命的機會感染。
疾病AIDS是HIV-1或者HIV-2病毒進行它們自身的配合物生命周期之后的最終結(jié)果。病毒體的生命周期以病毒體通過將具有CD4糖蛋白的病毒體保護層表面上的糖蛋白連接至淋巴細胞上，從而將其自身連接在宿主人類T-4淋巴細胞免疫細胞上為起點。一旦得到連接之后，病毒體就排除其糖蛋白包衣、刺入宿主細胞的膜中并且脫去其RNA。病毒體酶，逆轉(zhuǎn)錄酶指引著RNA向單鏈DNA的轉(zhuǎn)錄過程。病毒RNA被降解和第二DNA鏈得到形成。將現(xiàn)有的雙鏈DNA結(jié)合入人類細胞基因中和這些基團用于病毒重現(xiàn)。
此時，RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄結(jié)合DNA成為病毒RNA。病毒RNA被轉(zhuǎn)化為前體gag-pol融合多蛋白，然后，所述多蛋白通過HIV蛋白酶得到裂解，從而得到成熟的病毒蛋白。由此，HIV蛋白酶負責(zé)調(diào)節(jié)引起病毒微粒成熟為能夠完全轉(zhuǎn)染的病毒的級聯(lián)裂解結(jié)果。
一般的人類免疫系統(tǒng)響應(yīng)，殺死侵入病毒體，是代價沉重的，因為病毒會感染和殺死免疫系統(tǒng)T細胞。此外，病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，一種用于形成新病毒體顆粒的酶，并不是非常特定的，并且會引起轉(zhuǎn)錄錯誤，導(dǎo)致病毒保護層表面上的糖蛋白不斷被改變。這種特異性的缺乏降低了免疫系統(tǒng)的有效性，因為對一種糖蛋白特定形成的抗體可能對另一種無效，由此會減少可以用于對抗病毒的抗體數(shù)目。當免疫反應(yīng)系統(tǒng)持續(xù)受到削弱時，病毒會持續(xù)再生。最終，HIV將優(yōu)于身體免疫系統(tǒng)大量占有自由區(qū)域，從而產(chǎn)生機會感染和不能給藥抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑或者二者，從而可能會導(dǎo)致死亡。
在病毒生命周期中，存在至少三個已經(jīng)被確定為抗病毒藥物可能靶點的至關(guān)重要的位點(1)病毒體和T-4淋巴細胞或者巨噬細胞位置的初始連接，(2)病毒RNA向病毒DNA(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)的轉(zhuǎn)錄，和(3)通過HIV蛋白酶對gag-pol蛋白的處理。
反向病毒的基因組編碼負責(zé)一種或者多種多蛋白前體(比如pol和gag基因產(chǎn)物)的蛋白酶處理的蛋白酶。反向病毒蛋白酶通常將gag前體處理成核蛋白，和將pol前體處理成逆轉(zhuǎn)錄酶和反向病毒蛋白酶。在傳染性病毒體的集合中，需要通過反向蛋白酶對前體多蛋白進行適當處理。已經(jīng)表明，形成蛋白酶-缺陷病毒的體外誘變導(dǎo)致形成缺乏傳染性的不成熟核形式。因此，反向病毒蛋白酶的抑制作用提供了抗病毒治療的誘人目標。
如當前市售的蛋白酶抑制劑和臨床試驗所表明，多種化合物都被作為潛在的HIV蛋白酶抑制劑進行研究。第一種批準用于抗感染的所謂反向病毒天冬氨酸蛋白酶抑制劑是沙奎那韋。此后，開發(fā)出了其它藥物，包括印地那韋(Merck)、利托那韋(Abbott)、安潑那韋及其前藥安潑那韋磷酸鹽(Vertex/GSK)、羅品那韋(Abbott)、那非那韋(Aguoron/Pfizer)、替普拉那維(Pharmacia/Boehringer)和阿扎那韋(Novartis/BMS)。
這些現(xiàn)有技術(shù)化合物都傾向于產(chǎn)生亞最佳治療效果的治療學(xué)環(huán)境、副作用(比如脂肪代謝障礙)和較差的患者適應(yīng)性。HIV遺傳手段的復(fù)制失真結(jié)合體內(nèi)非常高病毒更新，現(xiàn)有技術(shù)HIV蛋白酶抑制劑的亞最佳性能和藥物動力學(xué)使得藥物逃逸變種能夠迅速產(chǎn)生。當HIV迅速產(chǎn)生耐藥性和/或患者對藥物自身或者它們的副作用產(chǎn)生身體或者心理厭惡時，這反過來會顯著限制當前HIV藥物的有效治療時間。
本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物類型，其特別是對細胞中的病毒復(fù)制具有高度抑制活性、對多種病毒株(包括抗已知化合物(比如沙奎那韋、利托那韋和印地那韋)的病毒株)具有高抗病毒活性和具有特別有利的藥理學(xué)性能(例如，良好的藥物動力學(xué)，比如高生物利用度和高血液水平和/或高選擇性)。
根據(jù)本發(fā)明，提供了式I化合物
其中 R1為-R1’，-OR1’，-SR1’， R1’為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代； R2為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代； X為H、F、OH、C1-C3Alk或者C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基； L為OH、F、NH2、-NHC1-C3Alk；-N(C1-C3Alk)2； n為0、1或者2； E為N或者CH； A’為雙環(huán)系統(tǒng)，其含有任選含有氧雜原子和任選被羥基和/或甲基取代的第一5元或者6元飽和環(huán)，稠合至第一飽和環(huán)的任選含有一個或者兩個選自S、O和N的雜原子并且任選被單氟或者二氟取代的第二5元或者6元不飽和環(huán)；或者 A’為式(II)、(II′)、(III)或者(IV)的基團
其中 R3為H；或者R3為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代； R4為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代； R5為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代； Z為一個鍵、-NH-或者-O-； Rx為H，C1-C3烷氧基，任選被鹵素、羥基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3直鏈或者支鏈烷基；或者Rx與相鄰的碳原子合起來限定成任選被鹵素或者C1-C3Alk取代的稠合呋喃基或者吡喃基； t為0或者1； A”是式(V)、(VI)、(VII)或者(VIII)的基團
其中 R8為H；或者R8為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代； R9為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代； W為一個鍵、-NR13-或者-O-； R13為H、C1-C6Alk或者R13和R9與它們連接的N原子合起來限定含有5個或者6個環(huán)原子的飽和、部分飽和或者芳香含氮環(huán)，該環(huán)任選被最高達三個選自R10的取代基取代； D為O或者NH； Ry為H或者Ry與相鄰的C原子合起來限定稠合呋喃或者吡喃環(huán)； Q為O、CHR8或者一個鍵； R15為碳環(huán)基或者雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達三個獨立地選自C1-C3Alk、羥基、氧代、鹵素的取代基取代； r和q獨立地為0或者1； R10為鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb或者Y-NRaC(＝O)ORb；其中 Y為一個鍵或者C1-C3烷二基； Ra為H或者C1-C3Alk； Rb為H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基； p為1或者2； R11為鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C3Alk、Y-NRaRa’、Y-O-Ra；其中； Ra’為H或者C1-C3Alk；或者Ra和Ra’與它們連接的氮原子限定任選被甲基或者乙?；?-取代的吡咯烷、嗎啉、哌啶或者哌嗪； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面包括藥物組合物，所述藥物組合物包含如上定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。本發(fā)明的另一方面涉及如上所定義的化合物在制造用于預(yù)防或者治療HIV感染的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供了醫(yī)學(xué)治療或者預(yù)防HIV感染的方法，包括將有效量的如上所定義的化合物給藥至受HIV感染的個體或者受HIV感染威脅的個體。
并不希望以任何方式通過理論或者具體變量的假定連接模式歸屬對其進行限定，在此應(yīng)用的表意概念P1、P1’、P2和P2’僅僅是為了便利起見進行提供，它們本質(zhì)上具有如Schechter&Berger，(1976)BiochemBiophys Res Comm 27 157-162所述的它們的常規(guī)含義，表示確定分別充填所述酶S1、S1’、S2和S2’亞位點的抑制劑那些部分，其中S1和S2分別在一側(cè)鄰近和遠離斷裂位點，以及S1’和S2’在另一側(cè)分別鄰近和遠離斷裂位點。
不論連接方式如何，通過式I定義的化合物都意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？梢栽O(shè)想R1和R2分別填充S1和S1′亞位點，同時A’和A”與S2和S2’相互作用，不過也可以設(shè)想相反的布置。
合意地，關(guān)于式I中所表明的羥基和R1亞甲基官能團共用的碳原子，本發(fā)明化合物表現(xiàn)至少75％的光學(xué)異構(gòu)純度，優(yōu)選至少90％，比如超過95％。當前，優(yōu)選所述化合物表現(xiàn)出以下部分結(jié)構(gòu)所示的立體異構(gòu)體的高光學(xué)異構(gòu)純度
基團X可以為R或者S立體化學(xué)。
如上所定義，X為H、OH、C1-C3Alk或者C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基。X的適宜值包括OH和C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基，特別是甲氧基(即C0)和羥甲基。當前X的優(yōu)選值為H或者OH。
如上所述，L為OH、F、NH2、NHC1-C3Alk、N(C1-C3Alk)2，其中NHC1-C3Alk和N(C1-C3Alk)2分別優(yōu)選為NHMe和NHMe2。當前，L的優(yōu)選值為氟，更優(yōu)選的值為OH。
在式I中所示的羰基和官能團E之間，本發(fā)明化合物可以具有2個鏈原子(即，n為0)。本發(fā)明的其它實施方案在羰基和官能團E之間含有3或者4個鏈原子，即n分別為1或者2。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述化合物在羰基和官能團E之間具有3個鏈原子，即n為1。
合意地，本發(fā)明化合物含有酰肼官能團，即E為N，可以確信，相對于HIV蛋白酶的S1’(或者S1)袋，該構(gòu)型以有利的角度定位R2-亞甲基側(cè)鏈，例如當A”根據(jù)式V時。然而，其最佳角度顯然將取決于沿化合物骨架、側(cè)鏈和末端的其它相互作用，由此，本發(fā)明的其它實施方案在官能團E上包含CH。
如上所定義，R1為R1’、OR1’或者SR1’，其中R1’為C1-C6烷基，但是特別是C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。所述基團的一般實例如下所述。任何上述基團任選被最高達3個獨立地選自如上所定義的R10的取代基取代。R1的適宜任選取代基包括一個或者兩個選自以下的取代基鹵素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，Ra為H或者C1-C3Alk，和Rb為H或者C1-C3Alk。特別優(yōu)選的取代基包括氟、C1-C3Alk、C0-C1烷二基碳環(huán)基、C0-C1烷二基雜環(huán)基。
合意地，作為R1’或者其上的任選取代基的C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基的C0-C3烷二基連接部分的定義為亞甲基，或者更優(yōu)選一個鍵，即，R1’或者所述取代基僅僅是任選取代的碳環(huán)基或者雜環(huán)基，比如任選取代的苯基或者任選取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基。優(yōu)選R1為R1’或者OR1’。
在本發(fā)明的一種實施方案中，R1上的R10取代基為Y-O-Rb，其中Y為一個鍵，和Rb為任選取代的C0-C3烷二基芳基或者C0-C3烷二基雜芳基。優(yōu)選任選的取代基為C1-C3Alk，比如甲基。
根據(jù)該實施方案，優(yōu)選R1的結(jié)構(gòu)包括
據(jù)此，R1的其它適宜值包括苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基或者噠嗪-3-基、噠嗪-4-基或者三嗪基；或者單鹵素或者二鹵素取代的苯基，比如單氟或者二氟取代的苯基。
如上所定義，R2為C1-C6Alk，不過特別是C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，上述取代基各自可以被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代。優(yōu)選任選的取代基為一個或者兩個選自以下的取代基鹵素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，Ra為H或者C1-C3Alk，和Rb為H或者C1-C3Alk。當前有利的取代基包括氟、C1-C3Alk、亞甲基碳環(huán)基或者亞甲基雜環(huán)基，不過特別是比如任選取代的碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基，例如在R2環(huán)基團的對位取代。
合意地，作為R2或者其上的任選取代基的C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基的C0-C3烷二基連接部分的定義為亞甲基，或者更優(yōu)選一個鍵，即，R2或者所述取代基僅僅是任選取代的碳環(huán)基或者雜環(huán)基，比如任選取代的苯基或者任選取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基。
據(jù)此，R2的適宜值包括苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基或者噠嗪-3-基、噠嗪-4-基或者三嗪基；或者取代苯基，特別是在對位被芳基碳環(huán)(比如苯基)或者芳基雜環(huán)(比如，如下所定義的雜芳基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基))取代的苯基。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到末端酰胺A’，一種適宜的實施方案包括雙環(huán)系統(tǒng)，該雙環(huán)系統(tǒng)含有任選含有氧雜原子并且任選被羥基或者甲基取代的第一5元或者6元飽和環(huán)，該第一5元或者6元飽和環(huán)具有稠合于其上的任選含有一個或者兩個選自S、O和N的雜原子并且任選單氟或者二氟取代的第二5元或者6元不飽和環(huán)。
在此實施方案中，連接酰胺和分子剩余部分的鍵合意地從所述飽和環(huán)的碳1位置上伸出。在此實施方案中，任選的羥基取代基適宜地位于所述飽和環(huán)的碳2位置上。另外，氧雜原子一般提供于5元飽和環(huán)的位置3上或者6元飽和環(huán)的位置4上。
在A′的該實施方案中，所述第二個環(huán)合意地為5元環(huán)并且含有硫雜原子或者氧雜原子。另外地，所述第二環(huán)一般為如WO9845330中所述的稠合吡啶基或者任選取代的苯基，例如其中取代基為單氟或者二氟的稠合苯基。
在本發(fā)明的該實施方案中，代表性的A′包括
和特別是

或
本發(fā)明化合物的另一實施方案包括其中A’為式(II)基團的那些化合物，從而限定了下式化合物
本發(fā)明化合物的另一實施方案包括其中A’為式(II′)基團的那些化合物，從而限定了下式化合物
如上所述，R3為H；或者R3為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代。R3的適宜值包括任選取代的C0-C3烷基雜環(huán)基，并且特別是H或者任選取代的C1-C6Alk。優(yōu)選的R3值包括任選被羥基或者甲氧基或者鹵素(比如，氟)取代的C1-C6Alk(比如異丙基或者叔丁基)。
R3的優(yōu)選值為異丙基、叔丁基、2-氟-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-氟-1，1-二甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基和2-甲氧基-1，1-二甲基乙基。
R3上的任選取代基如上所定義。其代表性的值包括氧代、氰基或者特別是鹵素或者Y-O-Ra，其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，和Ra為H或者C1-C3Alk。
如上所定義，式I、IIa和II′a中的R4為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們各自任選被最高達三個獨立地選自R10的取代基取代。R4的優(yōu)選值包括任選取代的C1-C6Alk，特別是甲基或者乙基或者任選取代的甲基或者乙基。R4的適宜任選取代基包括鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk； Ra為H或者C1-C3Alk； Rb為H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。
R4的優(yōu)選值為氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和甲氧基乙基。
優(yōu)選R4的任選取代基包括鹵素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基或者Y-O-Rb，特別是鹵素或者Y-O-Rb。
式II可以在連接R3的手性中心上包含S或者R立體化學(xué)，或者其外消旋物，但是當前優(yōu)選其具有以下部分結(jié)構(gòu)所示的立體化學(xué)
另外，A’可以包含以下亞結(jié)構(gòu)
其中R3為H；或者R3為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們各自任選被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代；R5為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們各自任選被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代；和Z為一個鍵、NH-或者-O-；R3的優(yōu)選值如上關(guān)于式II所定義。
式III可以在連接R3的手性中心上包含S或者R立體化學(xué)，或者其外消旋物，但是當前優(yōu)選其具有以下部分結(jié)構(gòu)所示的立體化學(xué)
當前優(yōu)選的Z值為O。R5的優(yōu)選值包括任選取代的C1-C6Alk，特別是甲基或者任選取代甲基。
A’的優(yōu)選值為式IV，由此限定了下式化合物
式IV的代表性值包括單環(huán)呋喃，其中Rx為H，C1-C3烷氧基，或者任選被鹵素、羥基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3直鏈或者支鏈烷基。該系列中的代表性值包括其中Rx為H的那些值，或者其中Rx是鏈的碳1上被鹵素、羥基或者C1-C2Alk取代的C1-C3Alk的那些值。優(yōu)選值包括其中Rx為羥甲基、1-羥乙基、1-羥丙基、氟甲基、1-氟乙基或者1-氟丙基和其中Rx為甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基丙基或者1-乙氧基丙基的那些值。根據(jù)式IVa，特別優(yōu)選其中n為1和/或L為OH的那些化合物。
另外，Rx的定義為稠合至所述呋喃并且任選被鹵素或者C1-C3Alk取代的另一呋喃基或者吡喃基環(huán)。其代表性的實例包括其中雜環(huán)氧如下所述進行定位的那些基團

和
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到如上所定義的另一末端酰胺A”，其選自式V、VI、VII或者VIII。
式VI的代表值，特別是當A’為式II、IV或者雙環(huán)系統(tǒng)時，包括下式所示的值

和
根據(jù)該實施方案，優(yōu)選的化合物包括根據(jù)式VIa和VIb的化合物

和
根據(jù)該實施方案，進一步優(yōu)選的化合物包括根據(jù)式VIc和VId的化合物

和
根據(jù)式VIa、VIb、VIc和VId，特別優(yōu)選的化合物是其中n為1、R1為苯基和/或L為OH的那些化合物。
用于制備根據(jù)本發(fā)明該實施方案的化合物的適宜結(jié)構(gòu)單元描述于本文和WO99/48885以及WO94/05639中。
適宜的A”為式V，由此限定了下式化合物
如上所述，R8為H；或者R8為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-3烷二基雜環(huán)基，它們各自任選被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代。適宜的R8為H、任選取代的C1-C6Alk或者任選取代的C0-C3烷二基碳環(huán)基。當前R8的優(yōu)選值包括H或者任選取代的C1-C6Alk，特別是異丙基或者叔丁基。
R8任選被1～3個獨立地選自R11的成員取代。代表性的任選取代基包括氧代、氰基、C1-C3Alk或者特別是鹵素或者Y-O-Ra，其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，和Ra為H或者C1-C3Alk。
如上所述，R9為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-3烷二基雜環(huán)基，它們各自任選被最高達三個獨立地選自R10的取代基取代；和W為一個鍵、-NH-或者-O-。合意地，R9為任選取代C1-C6Alk或者C0-C3烷二基碳環(huán)基，特別是任選取代的甲基或者未被取代的甲基。
R9的代表性任選取代基包括鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，Ra為H或者C1-C3Alk，和Rb為H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。特別優(yōu)選的任選取代基，例如當R9為甲基時，包括鹵素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基或者Y-O-Rb。
當A”為式V時，當前優(yōu)選W為-O-。
式V可以在連接R8的手性中心上包含S或者R立體化學(xué)，或者其外消旋物，但是當前優(yōu)選其具有以下部分結(jié)構(gòu)所示的立體化學(xué)
當A”與式V對應(yīng)時，一種實施方案包括其中R9為直接連接在W上(即，C0)或者經(jīng)C1-C3烷二基鏈(例如，亞甲基鏈(即，C1))連接在W上的任選取代的雜環(huán)基的化合物。
根據(jù)此實施方案的優(yōu)選化合物包括具有根據(jù)式Va和Vb的結(jié)構(gòu)的那些化合物
和
根據(jù)式Va和Vb，特別優(yōu)選的化合物是其中n為1、R1為苯基和/或L為OH的那些化合物。
用于制備根據(jù)本發(fā)明該實施方案的化合物的適宜結(jié)構(gòu)單元描述于本文和WO98/00410以及WO96/039398中。
當A”與式V對應(yīng)時，另一實施方案包括其中W為一個鍵和R9為C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基的化合物，所述碳環(huán)基和雜環(huán)基任選被取代。
根據(jù)此實施方案的優(yōu)選化合物包括具有根據(jù)式Vc和Vd的結(jié)構(gòu)的那些化合物
和
根據(jù)式Vc和Vd，特別優(yōu)選的化合物是其中n為1、R1為苯基和/或L為OH的那些化合物。
用于制備根據(jù)本發(fā)明該實施方案的化合物的適宜結(jié)構(gòu)單元描述于本文和US5196438中。
當A”為式VII時，當前優(yōu)選R8如上所述和R9為C1-C6Alk，比如甲基。
適宜的A”為式VIII，由此限定了式VIIIa化合物
如上所述，R15為碳環(huán)基或者雜環(huán)基，它們各自任選被最高達三個獨立地選自C1-C3Alk、羥基、氧代、鹵素的取代基取代，Q為O、NR8或者一個鍵，和r和q獨立地為O或者1。
R15的代表性值為含有O～2個雜原子的任選取代的5～6元芳環(huán)，其中雜原子獨立地選自N、O和S。
R15的適宜任選取代基包括C1-C3Alk，比如甲基、乙基、丙基或者異丙基。
在本發(fā)明的該實施方案中，代表性的化合物是其中Q為一個鍵并且r和q都是0的那些化合物。
根據(jù)此實施方案的優(yōu)選化合物是具有根據(jù)式VIIIb和VIIIc的結(jié)構(gòu)的那些化合物

和
根據(jù)式VIIIb和VIIIc，特別優(yōu)選的化合物是其中n為1、R1為苯基和/或L為OH的那些化合物。
用于制備根據(jù)本發(fā)明該實施方案的化合物的適宜結(jié)構(gòu)單元描述于本文和US5484926以及US5952343中。
當A”與式VIII對應(yīng)時，特別優(yōu)選的化合物是其中Q為O的那些化合物。
根據(jù)此實施方案的優(yōu)選化合物包括具有根據(jù)式VIIId、VIIIe、VIIIf和VIIIg的結(jié)構(gòu)的那些化合物


和
根據(jù)式VIIId、VIIIe、VIIIf和VIIIg，特別優(yōu)選的化合物是其中n為1、R1為苯基和/或L為OH的那些化合物。
用于制備根據(jù)本發(fā)明該實施方案的化合物的適宜結(jié)構(gòu)單元描述于本文和WO98/00410以及WO96/39398中。
當A”與式VIII對應(yīng)時，其它優(yōu)選的化合物是其中Q為CR8的那些化合物。
根據(jù)此實施方案的優(yōu)選化合物包括具有根據(jù)式VIIIh和VIIIi的結(jié)構(gòu)的那些化合物

和
根據(jù)式VIIIh和VIIIi，特別優(yōu)選的化合物是其中n為1、R1為苯基和/或L為OH的那些化合物。
用于制備根據(jù)本發(fā)明該實施方案的化合物的適宜結(jié)構(gòu)單元描述于本文和US6372905以及WO97/21685中。
特別可以用于合成其中n為0的式(I)化合物的適宜中間體包括具有以下所示通式結(jié)構(gòu)的環(huán)氧化物
其中A’和R1如上所定義。
特別可以用于合成其中n為1的式(I)化合物的其它中間體包括具有以下所示結(jié)構(gòu)的環(huán)氧化物和醇
其中R1如上所定義。
在此應(yīng)用的“C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基”意指包括直接鍵接(即，C0)或者經(jīng)中間亞甲基、乙二基、1，3-丙二基或者1，3-丙二基鏈鍵接的C1-C3烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。
在此應(yīng)用的‘C1-C6Alk’意指包括含有1～6個碳原子的直鏈和支鏈脂肪碳鏈取代基，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基及其任何簡單異構(gòu)體。所述Alk基團可以具有不飽和鍵。另外，C1-C6Alk中任意C原子可以任選被一個、兩個或者價鍵允許時被三個鹵素原子和/或雜原子S、O、NH取代。如果所述雜原子位于鏈的末端，那么它可以適當?shù)乇灰粋€或者兩個氫原子取代，比如OH或者NH2。優(yōu)選C1-C6Alk是低級、飽和和未被取代或者被鹵素(比如氟)取代的Alk。C1-C4Alk和C1-C5Alk具有C1-C6Alk的相應(yīng)含義，必要時調(diào)節(jié)碳原子數(shù)目。Me表示甲基。
在此使用的‘C1-C3Alk’意指包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基，它們各自可以任選如上段中所述被取代或者在C2或者C3的情形中，可以帶有不飽和鍵，比如CH＝CH2。
在此應(yīng)用的‘C0-C3烷二基’意指包括二價直鏈和支鏈脂族碳鏈，比如亞甲基、乙二基、1，3-丙二基和1，2-丙二基。
‘氨基’ 包括NH2、NHC1-C3Alk或者N(C1-C3Alk)2。
在此應(yīng)用的‘鹵’或者‘鹵素’意指包括F、Cl、Br、I，特別是氯，并且優(yōu)選氟。
在此應(yīng)用的“C0-C3烷二基芳基”意指包括苯基、萘基或者與C3-C7環(huán)丙基稠合的苯基(比如茚滿基)，其中芳基，直接鍵接(即，C0)或者經(jīng)中間亞甲基、乙二基、1，2-丙二基或者1，3-丙二基(如以上關(guān)于C0-C3烷二基所定義)進行鍵接。除非另有說明，芳基和/或它的稠合環(huán)烷基部分任選被1～3個選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6Alk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6Alk、C1-C6烷?；被?、疊氮基、氧代、巰基、硝基C0-C3烷二基碳環(huán)基和C0-C3烷二基雜環(huán)基。“芳基”具有相應(yīng)的含義。
在此應(yīng)用的“C0-C3烷二基碳環(huán)基”意指包括C0-C3烷二基芳基和C0-C3烷二基C3-C7環(huán)烷基。除非另有說明，芳基或者環(huán)烷基任選被1～3個選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6Alk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6Alk、C1-C6烷酰基、氨基、疊氮基、氧代、巰基、硝基、C0-C3烷二基碳環(huán)基和/或C0-C3烷二基雜環(huán)基。“碳環(huán)基”具有與此相應(yīng)的含義，即其中C0-C3烷二基連系物不存在。
在此應(yīng)用的‘C0-C3烷二基雜環(huán)基’意指包括含有比如以下環(huán)的單環(huán)、飽和或者不飽和含雜原子環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、thiazinolyl、isothiazino1yl、噻唑基、二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基或者任何與苯基環(huán)稠合的這類基團，比如喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、benzothiazinolyl、benzisothiazinolyl、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并-1，2，3-三唑基、苯并-1，2，4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噠嗪基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基等等，所述環(huán)直接鍵接(即，C0)，或者經(jīng)如上關(guān)于C0-C3烷二基所定義的中間甲基、乙基、丙基或者異丙基鍵接。上述任何具有芳香特性的不飽和環(huán)在本文中都可以稱為雜芳基。除非另有說明，雜環(huán)和/或它的稠合苯基部分任選被1～3個選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6Alk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6Alk、C1-C6烷?；?、氨基、疊氮基、氧代、巰基、硝基、C0-C3碳環(huán)基、C0-C3雜環(huán)基?！半s環(huán)基”和“雜芳基”具有與此相應(yīng)的含義，即其中C0-C3烷二基連系物不存在。
一般，術(shù)語‘任選取代的C0-C3烷二基碳環(huán)基’和‘任選取代的C0-C3烷二基雜環(huán)基’優(yōu)選是指碳環(huán)或者雜環(huán)的取代。
由此，一般的雜環(huán)基和碳環(huán)基是具有5個或者特別是6個環(huán)原子的單環(huán)，或者包括稠合至4元、5元或者6元環(huán)的6元環(huán)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
一般，所述基團包括C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、四氫萘基、茚基、茚滿基、雜環(huán)基，比如氮雜環(huán)庚烷基、azocanyl、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、硫代吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、四氫喹唑啉基和喹喔啉基，它們可以各自任選如本文中所定義被取代。
由此，所述飽和雜環(huán)包括比如以下的基團，吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、硫代吡喃基、哌嗪基、二氫吲哚基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、1，4，5，6-四氫嘧啶基胺、二氫唑基、1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷基-1，1-二氧化物、異噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮，同時不飽和雜環(huán)包括具有芳香特性的基團，比如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異氮雜茚基。在上述各情形中，所述雜環(huán)可以與苯基環(huán)縮合，從而形成雙環(huán)系統(tǒng)。
本發(fā)明化合物可以形成鹽，從而構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。式I化合物的適當?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽包括有機酸鹽，特別是羧酸鹽，包括但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、泛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙二酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、煙酸鹽、撲酸鹽、梳酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、特戊酸鹽、樟腦酸鹽、十一酸鹽和琥珀酸鹽，有機磺酸鹽，比如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽；和無機酸鹽，比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽和磺酸鹽。在某些情形中，還可以將式I化合物分離為水合物。
應(yīng)當理解，本發(fā)明包括在體內(nèi)釋放式I化合物的前藥、溶劑化物、配合物和其它形式。
雖然可以將活性劑單獨給藥，但是優(yōu)選使其作為藥物制劑的一部分存在。所述制劑將包括上述定義的活性劑與一種或者多種可接受的載體/賦形劑和任選的其它治療學(xué)成分。所述載體必須是“可接受的”，其含義是與制劑中的其它成分相容并且對其受者無害。
所述制劑包括適用于直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥，但是優(yōu)選所述制劑為口服給藥制劑。所述制劑可以合意地以單元劑型的形式存在，例如片劑和緩釋膠囊，并且可以通過任何制藥領(lǐng)域熟知的方法進行制備。
所述方法包括將上述定義的活性劑與載體結(jié)合的步驟。通常，藥物組合物通過以下方式進行制備將活性成分均勻和密切地與液體載體或者細碎的固體載體或者二者結(jié)合，隨后，如果必要，將其成型為產(chǎn)品。本發(fā)明包括制備藥物組合物的方法，包括使式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑聯(lián)合或者結(jié)合。如果藥物制劑的制造涉及密切混合藥物賦形劑和鹽形式的活性成分，那么通常優(yōu)選使用本質(zhì)上非堿性的賦形劑，即酸性或者中性賦形劑。
在本發(fā)明中，用于口服給藥的制劑可以為比如膠囊、扁囊劑或者片劑的形式分離單元，它們各自含有預(yù)定量的活性劑；為粉劑或者粒劑形式的分離單元；或者為活性劑的含水液體或者非水液體的液劑或者混懸劑形式的分離單元；或者為水包油液體乳劑或者油包水液體乳劑和為彈丸等等形式的分離單元。
對于口服給藥的組合物(例如片劑和膠囊)，術(shù)語適宜的載體包括賦形劑，比如普通賦形劑，例如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、凝膠、山梨醇、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉；填料和載體，例如玉米淀粉、凝膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸氫鈣、氯化鈉和藻酸；和潤滑劑，比如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和其它金屬硬脂酸鹽、甘油硬脂酸酯硬脂酸、硅酮油、滑石、石蠟、油類和膠態(tài)氧化硅。還可以使用增香劑，比如胡椒薄荷、冬青油、櫻桃香精等等?？梢院弦獾丶尤胫珓瑥亩沟脛┬涂梢员惠p易辨識。還可以通過本領(lǐng)域熟知的方法對片劑進行包衣。
片劑可以通過壓縮或者鑄模進行制備，任選與一種或者多種助劑一起。壓片劑可以通過在適宜的設(shè)備中壓縮自由流動形式(比如粉末或者顆粒)的活性劑進行制備，任選所述活性劑與結(jié)合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或者分散劑混合。鑄模片劑可以通過在適宜的設(shè)備中鑄模用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物進行制備?？梢匀芜x對片劑進行包衣或者刻痕和進行配制，從而提供活性劑的緩釋或者控釋。
其它適用于口服給藥的制劑包括錠劑，其中將活性劑包含在香料基體中，通常為蔗糖和阿拉伯膠或者西黃蓍膠；軟錠劑，其中將活性劑包含在惰性基體中，比如凝膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口藥，其中將活性劑包含在適宜的液體載體中。
適當?shù)膭┝繉⑷Q于適應(yīng)癥和患者，并且可以通過常規(guī)動物藥物代謝和藥物動力學(xué)(DMPK)或者臨床試驗和in silico預(yù)測軟件進行輕易確定。
在治療HIV中，式I化合物一般以獲得血漿濃度為約100～5000nM，比如300～2000nM的量給藥。取決于所述制劑的生物利用度，這相當于施用0.01～10mg/kg/天，優(yōu)選0.1～2mg/kg/天的劑量率。對于正常成年人，一般劑量率為每天約0.05～5g，優(yōu)選0.1～2g，比如500～750mg，分為每天一個至四個劑量單位。同所有藥劑一樣，劑量率將隨著患者的體重和新陳代謝條件以及傳染的嚴重程度而變化，并且需要根據(jù)共存藥物進行調(diào)節(jié)。
通常，適宜的劑量為約3mg～約1.6克/人/天，分為1～3個單獨劑量。成年患者的一般劑量為50-800mg，更優(yōu)選400-600mg，分為兩次，或者最優(yōu)選每日一次。如下所詳述，HIV抑制劑一般以單元劑量的形式與其它HIV抑制劑或者代謝改良劑共同給藥，并且所述共同給藥的劑量方案(QQ，BiD TiD，禁食/與食品共用等等)自然將需要對式I的劑量方案進行相應(yīng)調(diào)節(jié)。
基于抗病毒治療的良好處方實踐，式I化合物一般與其它HCV治療劑共同施用以避免藥物逃逸突變體的產(chǎn)生。然而，某些抗感染劑可以誘發(fā)協(xié)同效應(yīng)，這就使得將要給藥的一種或者兩種活性成分的劑量低于相應(yīng)單一療法的劑量。例如，在傾向于通過Cyp3A4迅速新陳代謝的藥物中，與HIV蛋白酶抑制劑利托那韋共同劑量給藥可以使得其以較低的劑量方式給藥。本發(fā)明化合物和/或其它抗病毒劑一般以反映它們相應(yīng)活性和生物利用度的摩爾比共同給藥。相對于式I化合物，通常所述比例將為25∶1～1∶25左右，但是該比例可以更低，例如在細胞色素拮抗劑(比如利托那韋)的情形中。代表性的HIV抗病毒劑包括NRTI，比如阿洛夫定(FLT)、zudovudine(AZT，ZDV)、司坦夫定(d4T，Zerit)、扎西他濱(ddC)、去羥肌苷(ddl，Videx)、阿巴卡韋(ABC，Ziagen)、拉米夫定(3TC，Epivir)、恩曲他濱(FTC，Emtriva)、racevir(外消旋FTC)、阿德福韋(ADV)、恩他卡韋(BMS 200475)、阿洛夫定(FLT)、替諾福韋酯(TNF，Viread)、amdoxavir(DAPD)、D-d4FC(DPC-817)、-dOTC(Shire SPD754)、elvucitabine(Achillion ACH-126443)、BCH 10681(Shire)、SPD-756、racivir、MIV-606(Medivir)、D-FDOC、GS7340、INK-20(硫醚磷脂AZT，Kucera)、2’，3’-雙脫氧-3’-氟鳥嘌呤核苷(FLG)及其前藥(比如MIV-210)、反賽特(RVT，D-D4FC，Pharmasset DPC-817)。
代表性的NNRTI包括地拉韋定(Rescriptor)、依法韋侖(DMP-266，Sustiva)、奈韋拉平(BIRG-587，Viramune)、(+)胡桐素A和B(AdvancedLife Sciences)、卡泊韋林(AG1549f S-1153；Pfizer)、GW-695634(GW-8248；GSK)、MIV-150(Medivir)、MV026048(R-1495；MedivirAB/Roche)、NV-0522(Idenix Pharm.)、R-278474(Johnson&Johnson)、RS-1588(IdeniX Pharm.)、TMC-120/125(Johnson&Johnson)、TMC-125(R-165335；Johnson&Johnson)、UC-781(Biosyn Inc.)和YM215389(Yamanoushi)。
代表性的HIV蛋白酶抑制劑包括PA-457(Panacos)、KPC-2(KuceraPharm.)、5 HGTV-43(Enzo Biochem)、安潑那韋(VX-478，Agenerase)、阿扎那韋(Reyataz)、印地那韋硫酸鹽(MK-639，Crixivan)、Lexiva(夫沙那韋鈣，GW-433908或者908，VX-175)、利托那韋(Norvir)、羅品那韋+利托那韋(ABT-378，Kaletra)、替普拉那韋、那非那韋甲磺酸鹽(Viracept)、沙奎那韋(Invirase，F(xiàn)ortovase)、AG 1776(JE-2147，KNI-764；Nippon Mining Holdings)、AG-1859(Pfizer)、DPC-681/684(BMS)、GS224338(Gilead Sciences)、KNI-272(Nippon MiningHoldings)、Nar-DG-35(Narhex)、P(PL)-100(P-1946；ProcyonBiopharma)、P-1 946(Procyon Biopharma)、R-944(Hoffmann-LaRoche)、RO-0334649(Hoffmann-LaRoche)、TMC-114(Johnson&約翰遜)、VX-385(GW640385；GSK/Vertex)、VX-478(Vertex/GSK)。
其它的HIV抗病毒劑包括入口抑制劑，包括聯(lián)合抑制劑、CD4受體抑制劑、CCR5共同受體抑制劑和CXCR4共同受體抑制劑，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。入口抑制劑的實例為AMD-070(AMDl1070；AnorMed)、BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.)、BMS 806(BMS-378806；BMS)、Enfurvirtide(T-20，R698，F(xiàn)uzeon)、KRHl 636(Kureha Pharmaceuticals)、ONO-4128(GW-873140，AK-602，E-913；ONO Pharmaceuticals)、PRO-140(Progenies Pharm)、PRO-542(ProgeniesPharm.)、SCH-D(SCH-417690；Schering-Plough)、T-1249(R724；Roche/Trimeris)、TAK-220(Takeda Chem.Ind.)、TNX-355(Tanox)和UK-427,857(Pfizer)。整合酶抑制劑的實例為L-870810(Merck&Co.)、c-2507(Merck&Co.)和S(RSC)-1838(shionogi/GSK)。
許多HIV病人都與其它傳染病共感染或者傾向于與其它傳染病雙重感染。據(jù)此，本發(fā)明的另一方面提供組合治療法，包括將本發(fā)明化合物與至少一種其它抗感染藥物共同配制在相同劑量單元中或者共包裝。本發(fā)明化合物與至少一種其它抗感染劑同時或者順序給藥，一般其劑量與單一療法所涉及試劑的劑量相當。
一般的共感染或者雙重感染包括乙型肝炎病毒(HBV)或者丙型肝炎病毒(HCV)。據(jù)此，本發(fā)明化合物有利地與至少一種HCV抗病毒劑和/或至少一種HBV抗病毒劑共同給藥(或者在相同的劑量單元中、或者在共包裝的或者分離處方的劑量單元中)。據(jù)此，本發(fā)明化合物有利地與至少一種HCV抗病毒劑和/或至少一種HBV抗病毒劑共同給藥(或者在相同的劑量單元中、或者在共包裝的或者分離處方的劑量單元中)。
HBV抗病毒劑的實例包括拉米夫定和2′，3′-雙脫氧-3′-氟鳥嘌呤核苷(FLG)及其前藥，比如5′-O-lacytlvalyl前藥MIV-210。這些HBV抗病毒劑是特別適宜的，因為它們同時具有抗HBV和HIV活性。
用于與式I共同給藥的HCV抗病毒劑的實例包括免疫調(diào)節(jié)劑(比如利巴韋林或者干擾素)、核苷HCV聚合酶抑制劑或者HCV蛋白酶抑制劑，當前它們大多數(shù)都在開發(fā)中。
本發(fā)明化合物被確認為可以抵消通常表現(xiàn)為現(xiàn)有技術(shù)HIV蛋白酶抑制劑的副作用的升高的LDL-膽固醇和/或甘油三酸酯水平。據(jù)此，在患者進行的劑量方案中，本發(fā)明化合物可以用于替換所述現(xiàn)有技術(shù)抑制劑。一般所述患者已經(jīng)或者正在用一種或者多種常規(guī)HIV蛋白酶抑制劑進行抗逆轉(zhuǎn)錄酶療法并且表現(xiàn)出升高的血漿LDL-膽固醇和/或甘油三酸酯水平。所述其它HIV蛋白酶抑制劑可以作為單一療法提供或者作為還包括一種或者多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物(比如逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或者非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)的抗逆轉(zhuǎn)錄療法的一部分提供。所述選擇物，雖然它們可以顯示出令人滿意的病毒壓制作用，但是它們可能會產(chǎn)生血脂質(zhì)過多和早發(fā)性心血管事件的升高風(fēng)險。
在此使用的術(shù)語“升高的血漿LDL-膽固醇和甘油三酸酯水平”基于防止和管理成年人高膽固醇的國家膽固醇教育規(guī)劃(NCEP)臨床實踐指南。
在2001年發(fā)布的最新指南中，＞130mg/dL LDL膽固醇和＞150mg/dL甘油三酸酯的血漿水平被認為是升高的或者“高”水平。本發(fā)明方法特別可以用于血漿甘油三酯水平＞200mg/dL的那些患者，和特別可以用于不具有風(fēng)險因素或者先前LDL-膽固醇水平＞160mg/dL的心血管事件的那些患者。
將來，當NCEP繼續(xù)測定心臟病發(fā)作風(fēng)險系數(shù)時，“升高的”LDL-膽固醇和甘油三酸酯水平的定義當然可以改變。此時，在此使用的術(shù)語“升高的LDL-膽固醇和甘油三酸酯水平”意圖與當前NCEP方針一致。
在一方面中，本發(fā)明涉及中止上述方案對HIV蛋白酶抑制劑的不利影響(對升高的血漿LDL-膽固醇和/或甘油三酸酯水平負責(zé)的藥物)和由此將其替換成有效抑制HIV的式I化合物的量，從而降低血漿LDL-膽固醇和/或甘油三酸酯水平。
意欲應(yīng)用的本發(fā)明化合物的劑量取決于多種因素，比如進行治療的患者的體重、年齡和個體條件以及給藥模式。
可以確信，根據(jù)本發(fā)明一些實施方案的化合物可以在某些制劑中有利地與細胞色素P450單加氧酶相互作用，并且可以改良通過該酶進行新陳代謝的藥物的藥物動力學(xué)，所述藥物特別包括其它HIV蛋白酶抑制劑，比如沙奎那韋、印地那韋、奈非那韋、araprenavir、替拉那韋和羅品那韋。由此，它可以以類似于美國專利6,037,157中所述的利托那韋的方式發(fā)揮作用，從而升高共同給藥的HIV蛋白酶抑制劑的血液水平。適宜地，與利托那韋相比較，可以確信本發(fā)明化合物可以以其正常治療劑量水平與其它HIV蛋白酶抑制劑用于聯(lián)合治療中，而不是像利托那韋那樣以亞治療劑量水平進行應(yīng)用。任何對通過細胞色素P450單加氧酶進行新陳代謝的其它HIV蛋白酶抑制劑的這種強化作用都可以使得本發(fā)明化合物隨同所述其它HIV蛋白酶抑制劑一起使用，從而可以降低應(yīng)用的所述其它HIV蛋白酶抑制劑的劑量，同時保持相同的病毒抑制程度?？梢岳斫猓景l(fā)明化合物可以與其它HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用，從而降低進行蛋白酶抑制劑治療的AIDS患者的LDL-膽固醇和甘油三酸酯水平，同時仍然保持期望的病毒抑制水平。
用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的HIV蛋白酶抑制劑的適當劑量可以通過以下用于阿扎那韋/沙奎那韋組合的方法進行確定，如WO03020206中所公開。同那非那韋和印地那韋相比，阿扎那韋是一種溫和的細胞色素P450 3A酶抑制劑，其Ki值為2.4μM。后兩種化合物分別以392和364％穩(wěn)態(tài)增加沙奎那韋(劑量為1200mg，每日三次(TID))的曝置量。對其進行多重劑量藥理學(xué)研究，從而測定對于阿扎那韋和沙奎那韋的組合物是否可以預(yù)期類似的增強作用。維持1200mg每日一次沙奎那韋劑量，由于與阿扎那韋組合，該研究顯示了大于3倍的曝置量升高，這相當于1200mg TID當前市售的沙奎那韋制度。使用恒定劑量的阿扎那韋，對沙奎那韋的劑量范圍進行研究，從而類似于文獻中所述確定沙奎那韋曝置量(AUC(曲線下的面積)和CMIN(最低濃度))。類似地，可以對用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它HIV蛋白酶抑制劑的適當劑量進行計算。
本發(fā)明化合物一般按照如下所述進行合成。
一種制備其中E為N和n為0的根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法是使適宜的環(huán)氧化物與期望的酰肼衍生物反應(yīng)，如方案1中所圖解說明。

方案1 通過Mannich反應(yīng)，隨后進行原位脫羧作用，可以將其中R1如上所述的適宜丙二酸(Ia)衍生物轉(zhuǎn)化為丙烯酸衍生物(Ib)。上述多種丙二酸衍生物都可以市場購買到，或者它們可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)文獻方法輕易進行制備。然后，利用標準肽偶聯(lián)條件，例如通過使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)、N-甲基嗎啉(NMM)和1-羥基苯并三唑(HOBT)或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的其它任何適宜條件，可以將上述丙烯酸偶聯(lián)在期望的胺A’-NH2上，其中A′如上所定義，從而得到丙烯酰胺衍生物(Ic)。通過任何適宜的方法對雙鍵進行環(huán)氧化作用，比如使用過氧化物(例如3-氯過氧苯甲酸(mCPBA))，得到相應(yīng)的環(huán)氧化物(Id)。隨后，任選在鈦(IV)異丙氧化物存在下，通過適宜的酰肼(Ie)使上述形成的環(huán)氧化物開環(huán)，如JOC，50，1985 p.1557中所述，從而得到叔醇(If)。如果期望，可以隨后將上述得到的羥基轉(zhuǎn)化為氟化物或者伯胺或者仲胺，由此提供根據(jù)通式I的化合物，其中n為0，X為H，E為N和L為F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，如以下方案2所示。

方案2 在比如二氯甲烷的溶劑中，使醇(If)與適宜的氟化劑(比如DAST或者Deoxofluor等等)反應(yīng)，如Singh，R.P.和Shreve，J.M.in Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，從而得到相應(yīng)的氟化合物(2a)。另外地，利用文獻中所述的任何常規(guī)方法，可以將醇(If)的羥基轉(zhuǎn)化為胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(If)與偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反應(yīng)，隨后用期望的胺取代，從而提供相應(yīng)的氨基衍生物(2b)。另一種得到胺(2b)的路線如下所述在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或者甲苯磺酸鹽等等)，隨后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代離去基團。另外，可以用疊氮化物取代離去基團，或者可以通過使用疊氮化物轉(zhuǎn)移劑(比如二苯基磷?；B氮化物(DPPA))直接將羥基轉(zhuǎn)化為疊氮化物，隨后任選在比如三乙胺的堿存在下，通過例如三苯基膦將引入的疊氮化物還原為胺，從而提供其中L為NH2的化合物，隨后用期望的醛或者酮對所得胺進行還原氨基化，從而提供仲胺或者叔胺。
上述中間體，例如其中A’和R1如上所定義的環(huán)氧化物Id，是新穎的化合物，并且它們構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
在方案1中使用的多種胺A’-NH2都可以市場購買到或者它們可以根據(jù)文獻方法進行制備。例如，其中A’對應(yīng)于式(IV)的胺可以如B.Samuelsson等人，Bioorg.Med.Chem.，11，2003，p.1107-1115所述進行制備。另外地，它們可以由相應(yīng)的醇A’OH，通過將羥基轉(zhuǎn)化為氨基得到制備。上述轉(zhuǎn)化可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜方法實現(xiàn)，例如，通過將羥基轉(zhuǎn)化為比如鹵素，例如溴化物、氯化物或者碘化物的離去基團，或者將其轉(zhuǎn)化為比如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或者甲苯磺酸鹽的磺酸衍生物，隨后用疊氮化物進行親核取代反應(yīng)，和最后利用任何適宜的還原方法(例如，催化氫化)將疊氮化物轉(zhuǎn)化為胺。適宜的醇例如如A.K.Gosh等人在J.Med.Chem.，1996，39，3278-3290中所述。
另一種制備其中A’對應(yīng)于式(IV)的胺A’-NH2的方法圖解說明于方案3中。

方案3 將溴和炔丙氧基基團加成到不飽和環(huán)(3a)的雙鍵上可以通過以下方式得到實現(xiàn)，例如，與N-溴琥珀酰亞胺和炔丙醇反應(yīng)，隨后在自由基引發(fā)劑(例如1，1’-偶氮二(異丁腈)等等)存在下，通過三正丁基錫氫化物促進進行還原環(huán)閉合反應(yīng)，得到二環(huán)烯烴(3c)。然后，通過使上述烯烴化合物經(jīng)受適當?shù)难趸瘲l件(例如用四氧化鋨和高碘酸鈉處理)，可以使環(huán)外雙鍵得到氧化斷裂，從而得到酮衍生物(3d)。使由此形成的酮基團與O-芐基羥胺反應(yīng)，隨后用比如氫化鋁鋰的還原劑進行還原，得到為外消旋混合物的相應(yīng)胺(3f)。然后，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法對所得外消旋混合物進行分離。例如，可以通過色譜法進行分離的非對映體混合物可以利用標準肽偶聯(lián)方法，通過偶聯(lián)手性輔助化合物(比如手性氨基酸，例如Boc-L-苯丙氨酸)進行制備。對所得混合物進行分離，此后裂解輔助氨基酸，可以得到期望的胺(3f)的純非對映異構(gòu)體。
制備方案1中i.a.使用的其中A’對應(yīng)于式(II)的胺衍生物A’-NH2的實例示于以下方案4中。

方案4 使用標準肽偶聯(lián)條件，比如在惰性溶劑(比如二甲基甲酰胺)中使用比如EDAC、NMM和HOBT的偶聯(lián)試劑，將帶有期望側(cè)鏈R3的適當N-保護(例如Boc保護)的氨基酸(4a)偶聯(lián)至氨基衍生物(4b)上，其中R3和R4定義如上，得到酰胺(2Bc)。在Boc保護基的情形中通過酸性處理(例如，使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液)，除去N-保護基，得到胺(4d)。以上方案中使用的氨基酸(4a)可以市場購買到或者它們可以根據(jù)文獻方法進行制備。制備帶有支鏈側(cè)鏈的氨基酸的方法例證說明于方案4A中。

方案4A 用一次或者兩次連續(xù)加入堿(比如二-(三甲基甲硅烷基)胺基鉀(KHMDS))和碘代甲烷處理通過Rapoport等人在J.Org.Chem.，55，(1990)p.5017-5025中所述得到的氨基酸(4Aa)，分別得到單或者二甲基化的氨基酸(4Ab)。利用比如DIBAL的試劑對側(cè)鏈的酯進行還原，隨后在Boc2O和催化劑(比如Pd/C)存在下，通過催化氫化將PhFl替換為Boc基團，得到醇(4Ac)。如果期望，隨后可以對所得的醇的羥基進行甲基化，例如通過用適宜的甲基化試劑(比如碘代甲烷)和堿(比如NaH)處理，得到甲氧基化合物(4Ae)。另外，通過用氟化劑(比如DAST等等)進行處理處理或者任何在此或者其它地方所述的其它適宜氟化方法進行處理，可以將醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化合物(4Ad)。
其中A’對應(yīng)于式(III)的胺A’-NH2可以如方案5中所示進行制備。

方案5 使如上所定義的帶有適當側(cè)鏈R3的天然或者非天然氨基酸(5a)與期望的?；噭┓磻?yīng)，所述酰化試劑為用于形成其中W為O的化合物的氯甲酸酯(i)、用于形成其中W為一個鍵的化合物的?；?ii)或者用于形成其中W為NH的化合物的異氰酸酯(iii)，提供酸(5b)。然后，胺A’-NH2(5d)可以通過以下方法得到實現(xiàn)例如在氯甲酸異丁酯和N-甲基嗎啉存在下，在比如二甲氧基乙烷的溶劑中，通過用氨水溶液處理，將酸(5b)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯酰胺(5c)，隨后如J-A.Fehreentz在J.Med.Chem.，2003，46，1191-1203中所述，任選在吡啶存在下，通過用[二(三氟乙酰氧基)碘]苯處理，使其發(fā)生重排反應(yīng)。
在方案1中使用的酰肼衍生物(1e)可以通過如下方法進行制備在標準肽偶聯(lián)條件下，使酸A”COOH或者其衍生物(例如酰基氯或者酸酐)與肼R2CH2NHNH2反應(yīng)。方案6顯示了其中酸A”COOH中的A”對應(yīng)于如上所定義的式(V)的實例。

方案6 使帶有如上所定義的適當側(cè)鏈R8的天然或者非天然氨基酸(6a)與如方案3中所述的期望?；噭┓磻?yīng)，提供酸(6b)。然后，酰肼衍生物(6d)可以通過利用如上所述的標準肽偶聯(lián)條件，偶聯(lián)市售或者可以通過文獻得到的肼衍生物(6c)得到。其中A”對應(yīng)于式(VII)的化合物可以合意地根據(jù)上述路線進行制備，但是在與氨基酸3a的反應(yīng)中，在比如氫氧化鈉的堿存在下使用適宜的磺?；噭?比如烷基磺酰氯R9-S(＝O)2Cl)，而不是使用其中所述的?；噭﹊、ii或者iii。
其中A”對應(yīng)于式(VI)的酰肼(1e)可以通過使適當?shù)挠H電羰基化合物(比如氯甲酸酯或者活化碳酸鹽)與肼衍生物R2CH2NHNH2反應(yīng)得到制備，如方案7中所圖解說明。

方案7 任選在堿(比如三乙胺或者咪唑)存在下，通過使羥基與適宜的酰化試劑(比如碳酸酯，例如碳酸二吡啶酯或者對硝基苯基氯甲酸酯)反應(yīng)，可以將醇(7a)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化碳酸酯(7b)或者氯甲酸酯，或者任選在堿(比如碳酸氫鈉)存在下，通過與光氣反應(yīng)可以將其轉(zhuǎn)化為氯甲酸酯。然后，可以使所得的親電化合物與期望的肼衍生物(7c)反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的酰肼(7d)。醇(7a)可以市場購買到或者可以如例如A.K.Ghosh等人在J.Med.Chem.，1996，39，3278-3290中所述進行制備。
在方案7中描述的方法還可以用于其它醇，例如，任選取代的碳環(huán)甲醇、任選取代的雜環(huán)甲醇、任選取代的碳環(huán)乙醇或者任選取代的雜環(huán)乙醇，由此提供了其中A”對應(yīng)于如上所定義的式(VIII)的酰肼。
合成其中E為N和n為1的根據(jù)通式I的化合物的路線說明于方案8中。

方案8 在比如叔丁醇鉀的堿存在下，在惰性溶劑(比如苯或者二氯甲烷等等)中，使γ-丁內(nèi)酯(8a)與適宜的醛(8b)縮合，得到烯烴化合物(8c)。然后，例如，在催化量的自由基引發(fā)劑(比如AIBN等等)存在下，通過使用mCPBA，可以對雙鍵進行環(huán)氧化作用，從而得到環(huán)氧化物(8d)。通過例如在催化劑(比如Pt(IV)O等等)存在下進行催化氫化，使環(huán)氧化物得到還原開環(huán)，隨后用期望的胺A’-NH2使內(nèi)酯開環(huán)，得到二醇(8f)。通過任何適宜的氧化方法氧化伯醇，例如使用Dess-Martm過碘酸鹽，得到醛(8g)，隨后可以使用比如NaCNBH4的還原劑，在還原氨基化反應(yīng)中，使其與適宜的酰肼衍生物(8h)反應(yīng)，從而得到酰肼(8i)。然后，通過用期望的烷基化試劑(8j)對酰肼的β-氮原子進行烷基化，可以將N-取代基CH2-R2引入其中，其中R2如上所定義和X為離去基團(比如鹵素(例如氯、溴或者碘)或者磺酸衍生物(比如三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽或者甲苯磺酸鹽))，由此得到N-烷基化化合物(8k)。上述合成路線還可以由β-丙內(nèi)酯開始進行，從而得到其中n為0的通式I化合物。N-烷基化酰肼(8k)還可以通過使醛(8g)與已經(jīng)N-烷基化的肼衍生物(比如方案3中的化合物3d)反應(yīng)得到更直接地制備。
上述中間體，例如其中R1如上所定義的環(huán)氧化物8d和醇8e是新穎的化合物，并且它們構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
如果期望，可以將化合物(8k)的羥基轉(zhuǎn)化為氟或者伯胺或者仲胺，由此提供根據(jù)通式I的化合物，其中n為1，X為H，E為N和L為F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，如以下方案9中所示。

方案9 在比如二氯甲烷的溶劑中，使醇8k與適宜的氟化劑(比如DAST或者Deoxofluor等等)反應(yīng)，如Singh，R.P.和Shreve，J.M.in Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，從而得到相應(yīng)的氟化合物9a。另外，利用文獻中所述的任何常規(guī)方法，可以將化合物8k的羥基轉(zhuǎn)化為胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(8k)與偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反應(yīng)，隨后周期望的胺取代，從而提供相應(yīng)的氨基衍生物(9b)。另一種得到胺(9b)的路線如下所述在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或者甲苯磺酸鹽等等)，隨后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代離去基團。另外，可以用疊氮化物取代離去基團，或者可以通過使用疊氮化物轉(zhuǎn)移劑(比如二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA))直接將羥基轉(zhuǎn)化為疊氮化物，隨后任選在比如三乙胺的堿存在下，通過例如三苯基膦將引入的疊氮化物還原為胺，從而提供其中L為NH2的化合物，隨后用期望的醛或者酮對所得胺進行還原氨基化，從而提供仲胺或者叔胺。
通式I中n為1，E為N和X＝L＝OH或者F的二羥基化或者二氟化合物可以如方案10所示進行制備。

方案10 烯烴衍生物(10a)可以由如方案8中所述制備的醇(8f)通過以下方式得到將伯醇轉(zhuǎn)化為離去基團(比如甲磺酸根等等)，隨后在比如DMSO、DMF或者二氯甲烷的溶劑中，任選在冠醚存在下，通過周比如t.BuOK或者DBU的堿進行處理進行消去反應(yīng)。然后，在比如二氯甲烷的溶劑中，通過用適宜的氧化劑(比如mCPBA或者BuOOK等等)進行處理，可以使得上述得到的不飽和化合物(10a)得到環(huán)氧化，從而得到環(huán)氧化物(10b)。然后，如方案1所述使用期望的酰肼衍生物使環(huán)氧化物開環(huán)，從而得到二醇(10d)。另外，通過用比如OsO4和NMMO等等的氧化系統(tǒng)進行處理，可以對烯烴(10a)中的雙鍵進行二羥基化，從而得到三醇(10c)。如上所述將伯醇轉(zhuǎn)化為離去基團，隨后用期望的酰肼衍生物進行取代反應(yīng)，得到二羥基酰肼(10d)。然后，如果期望，可以通過本領(lǐng)域已知的氟化方法將兩個羥基轉(zhuǎn)化為氟，例如使用氟化試劑(比如DAST或者Deoxofluor等等)，如Rajendra等人在Synthesis 17，2002，p.2561-2578中所述，從而得到二氟酰肼(10e)。
其中n為1，E為N，X為OH和L為F、NH(C1-C3烷基)或者N(C1-C3烷基)2的根據(jù)通式I的化合物可以如方案11中所示進行制備。

方案11 在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，可以將如方案8制備的伯醇8f轉(zhuǎn)化為比如磺酸衍生物(比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)的離去基團，隨后在比如DMSO、DMF或者二氯甲烷的溶劑中，任選在冠醚存在下，通過用比如t.BuOK或者DBU的堿進行處理，或者利用任何適宜的其它消去條件，可以對其進行消去反應(yīng)。然后，例如在比如二氯甲烷的溶劑中，通過與適宜的氟化劑(比如DAST或者Deoxofluor等等)反應(yīng)，如例如Singh，R.P.和Shreve，J.M.在Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，可以將所得不飽和化合物(11b)的羥基轉(zhuǎn)化為氟，從而得到相應(yīng)的氟化合物(11c)。另外地，利用文獻中所述的任何常規(guī)方法，可以將化合物(11b)的羥基轉(zhuǎn)化為胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(11b)與偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反應(yīng)，隨后用期望的胺取代，從而提供相應(yīng)的氨基衍生物(11c)。另一種得到胺(11c)的路線如下所述在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，隨后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代離去基團。另外，可以用疊氮化物取代離去基團，或者可以通過使用疊氮化物轉(zhuǎn)移劑(比如二苯基磷?；B氮化物(DPPA))直接將羥基轉(zhuǎn)化為疊氮化物，隨后任選在比如三乙胺的堿存在下，通過例如三苯基膦將引入的疊氮化物還原為胺，從而提供其中L為NH2的化合物，隨后用期望的醛或者酮對所得胺進行還原氨基化，從而提供仲胺或者叔胺。進一步如方案10中對化合物10a所述的處理方法對烯烴化合物(11c)進行處理，即，對雙鍵進行環(huán)氧化，隨后與期望的酰肼衍生物反應(yīng)，或者對雙鍵進行二羥基化隨后進行甲磺?；〈磻?yīng)，和最后與期望的酰肼衍生物反應(yīng)，得到酰肼衍生物(11d)。如果期望，可以如先前所述，通過用DAST等等處理將化合物11d的羥基轉(zhuǎn)化為氟，從而得到其中X為F的根據(jù)通式I的化合物。
其中n為1，E為N，X為F和L為OH、F、NH(C1-C3烷基)或者N(C1-C3烷基)2的根據(jù)通式I的化合物的合成路線圖解說明于方案12中。

方案12 通過如Baklouti，A.等人在Synthesis 1999，p.85-89中所述使用(HF)x/吡啶，或者如Hara，S.等人在Tetrahedron 55，1999，p.4947-4954中所述使用(i-PrO)2TiF2-ET4NF-nHF，或者使用任何其它適宜的氟化劑使環(huán)氧化物(10b)開環(huán)，得到氟醇(12a)。在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，將伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，隨后與期望的酰肼衍生物反應(yīng)，得到酰肼(12b)。如果期望，可以通過用DAST等等進行處理將酰肼(12b)的羥基轉(zhuǎn)化為氟，從而提供其中L為F的根據(jù)通式I的化合物，或者例如通過Mitsunobu反應(yīng)，通過在DIAD等等存在下用期望的胺進行處理，可以將羥基轉(zhuǎn)化為胺，或者將羥基轉(zhuǎn)化為疊氮化物，隨后將疊氮化物還原為胺，由此提供其中L為NH2的根據(jù)通式I的化合物，或者可以如先前所述，在還原胺化反應(yīng)中使所得的胺與期望的醛或者酮反應(yīng)，由此提供其中L為取代胺的根據(jù)通式I的化合物。
其中L為F，X為C1-C3烷基，n為1和E為N的根據(jù)通式I的化合物可以如方案13所示進行制備。

方案13 在比如二氯甲烷的溶劑中，通過用適宜的氧化劑(比如mCPBA或者t.BuOOK等等)對如方案11所述制備的烯烴化合物(11c)進行環(huán)氧化，得到環(huán)氧化物(13a)。烷基化化合物(13b)可以通過環(huán)氧化物的區(qū)域選擇性開環(huán)得到，例如，如Maruoka，K.等人在Tetrahedron Lett.，40，1999，p.5369-5372中所述，在水存在下在比如二氯甲烷的溶劑中使用鋁試劑(比如(烷基)2AlOAl烷基或者(烷基)3Al)，或者如Tanaka，T.等人在Tetrahedron Lett.45，2004，p.75-78中所述，使用烷基鈦試劑。在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，可以將形成的伯醇轉(zhuǎn)化為離去基團，比如鹵素(如氯、溴或者碘)或者為磺酸衍生物(比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，隨后任選在堿(比如Et3N或者t.BuOK等等)存在下與期望的酰肼衍生物反應(yīng)，得到酰肼(13d)。
酰肼(8h)的合成在文獻中進行了描述，參見，例如J.Med.Chem.1998，41，p.3387，其一般實施例示于方案14中。

方案14 在利用標準方法的肽偶聯(lián)反應(yīng)中，可以將市售肼基甲酸叔丁酯(14a)偶聯(lián)在酸(14b)上，其中A”如上所定義，從而得到相應(yīng)的Boc保護的酰肼(14c)。使用標準條件，比如酸處理(例如用TFA的二氯甲烷溶液處理)除去Boc基團，得到未保護的酰肼(8h)。
其中E為CH和n為0或者1的根據(jù)式I的化合物可以如方案15中所示進行制備。

方案15 醛(15b)可以通過以下方法進行制備在肽偶聯(lián)條件下，比如在EDAC、HOBT、三乙胺等等存在下，使期望的氨基酸或者高氨基酸衍生物(15a)偶聯(lián)至N，O-二甲基羥胺上，隨后用比如LiAlH4的還原劑還原由此形成的Weinreb酰胺。在Horner-Emmons反應(yīng)中，如例如A.Nadine等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，37-41中所述，使上述形成的醛與膦酸酯(15c)偶聯(lián)，從而提供烯烴(15e)。然后，使用例如mCPBA使雙鍵進行環(huán)氧化，和如方案8中所述，在比如Pt(IV)O的催化劑存在下，通過氫化使上述形成的環(huán)氧化物(15f)還原開環(huán)。隨后利用標準肽偶聯(lián)方法偶聯(lián)剩余的片斷，A”和A’如關(guān)于通式I所定義，即，除去boc基團，偶聯(lián)酸A”COOH，隨后水解酯基和偶聯(lián)胺A’NH2，從而得到酰胺(15h)。其中A”對應(yīng)于式(VI)的化合物合意地通過使N-未保護衍生物(15g)與如方案4中制備的期望衍生物的活化碳酸酯或者氯甲酸酯反應(yīng)進行制備，而不是與酸A”-COOH反應(yīng)。
如果期望，可以將化合物(15h)的羥基轉(zhuǎn)化為氟或者伯胺或者仲胺，由此提供根據(jù)通式I的化合物，其中X為H，E為CH和L為F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，如以下方案16中所示。

方案16 在比如二氯甲烷的溶劑中，使醇(15h)與適宜的氟化劑(比如DAST或者Deoxofluor等等)反應(yīng)，如Singh，R.P.和Shreve，J.M.in Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，從而得到相應(yīng)的氟化合物(16a)。另外，利用文獻中所述的任何常規(guī)方法，可以將化合物15h的羥基轉(zhuǎn)化為胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(15h)與偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反應(yīng)，隨后用期望的胺取代，從而提供相應(yīng)的氨基衍生物(16b)。另一種得到胺(16b)的路線如下所述在比如吡啶或者二氯甲烷的溶劑中，任選在三乙胺等等存在下，通過用適當?shù)幕酋；噭┻M行處理，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，隨后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代離去基團。另外，可以用疊氮化物取代離去基團，或者可以通過使用疊氮化物轉(zhuǎn)移劑(比如二苯基磷?；B氮化物(DPPA))直接將羥基轉(zhuǎn)化為疊氮化物，隨后任選在比如三乙胺的堿存在下，通過例如三苯基膦將引入的疊氮化物還原為胺，從而提供其中L為NH2的化合物，隨后周期望的醛或者酮對所得胺進行還原氨基化，從而提供仲胺或者叔胺。
通式I中E為CH和X＝L＝OH或者F和n為0或者1的二羥基化或者二氟化合物可以如方案17所示進行制備。

方案17 通過使用本領(lǐng)域已知的任何適宜方法，可以對方案15中獲得的環(huán)氧化物(15f)進行水解，例如在比如四氫呋喃等等的溶劑中，使環(huán)氧化物經(jīng)受酸性條件，比如用質(zhì)子酸(例如稀釋的高氯酸、硫酸或者甲酸)或者用路易斯酸(比如BiCl3)進行處理，得到二醇(17a)。隨后如方案15所述偶聯(lián)酸A”-COOH和胺A’-NH2，得到二羥基酰胺(17b)。如果期望，隨后可以通過使用氟化試劑(比如DAST或者Deoxofluor等等)將兩個羥基轉(zhuǎn)化為氟，從而得到二氟酰肼(17c)。
合成其中E為CH，X為OH，L為F和n為0或者1的根據(jù)通式I的化合物的路線圖解說明于方案18中。

方案18 通過如Baklouti A.等人在Synthesis 1999，p.85-89中所述，如i.a.所述使用(HF)x/吡啶作為氟化劑，或者如Hara，S.等人在Tetrahedron 55，1999，p.4947-4954中所述使用(i-PrO)2TiF2-ET4NF-nHF作為氟化劑或者使用任何其它適宜的氟化劑使環(huán)氧化物(15f)開環(huán)，得到fluorohydrine(氟醇)(18a)。隨后如方案7中所述，以任何適宜的順序使酸A”-COOH和胺A’-NH2偶聯(lián)，得到氟醇(18d)。如果期望，可以如先前所述，通過用DAST等等處理將化合物18a、18b或者18c中的任何羥基轉(zhuǎn)化為氟，由此提供另一種制備其中X和L為F的根據(jù)通式I的化合物的路線。
其中E為CH，L為OH、F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，X為C1-C3烷基和n為0或者1的根據(jù)通式I的化合物可以如方案19中所示進行制備。

方案19 在比如乙醚或者THF等等的溶劑中，使用比如二烷基銅酸鋰的有機銅試劑，對如方案15中所述進行制備的環(huán)氧化物(15f)進行烷基化，得到烷基化化合物(19a)。隨后如方案15所述，以任何適宜的順序偶聯(lián)酸A”-COOH和胺A’-NH2，得到酰肼衍生物(19b)。如果期望，通過用DAST等等處理可以將化合物19b的羥基轉(zhuǎn)化為氟，由此提供其中L為F的根據(jù)通式I的化合物，或者例如通過Mitsunobu反應(yīng)，在DIAD等等存在下通過用期望的胺處理，或者通過將羥基轉(zhuǎn)化為疊氮化物隨后將疊氮化物還原為胺，可以將羥基轉(zhuǎn)化為胺，由此提供其中L為NH2的根據(jù)通式I的化合物，或者可以在還原氨基化反應(yīng)中，使上述所得胺與如先前所述的期望酮或者醛反應(yīng)，由此提供其中L為取代胺的根據(jù)通式I的化合物。
另一種合成其中E為CH和n為1的化合物的路線示于方案20中。

方案20 溴衍生物(20b)可以由適宜的烷基化丙二酸酯衍生物(20a)通過以下方法進行制備進行水解-還原步驟，隨后如Jew等人在Heterocycles，46，1997，p.65-70中所述將上述形成的伯醇轉(zhuǎn)化為溴化物。烷基化丙二酸酯衍生物可以市場購買到或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的文獻方法，通過用期望的烷基化試劑烷基化丙二酸二乙酯得到。可以任選對上述得到的溴衍生物(20b)的叔醇進行保護，例如在吡啶等等中，通過用乙酸酐進行處理保護為乙酸酯，隨后如Dudu等人在Tetrahedron 50，1994，p.2415-2432中所述，使其偶聯(lián)至由天然或者非天然氨基酸制備的銅-鋅試劑(20d)上，從而得到(20e)。然后，可以如方案15所述引入剩余的片斷，如關(guān)于通式I所定義的A”和A’。
利用任何文獻已知的方法，用期望的基團對任何上述化合物的R2基團進行的取代反應(yīng)可以在合成的任何適宜階段進行。其中將雜芳基加成到芳基上的方法例證說明于方案21中。

方案21 化合物(21a)的芳基可以用例如芳基或者雜芳基(比如吡啶基)的基團通過以下方式進行取代，使用鈀(0)試劑(比如Pd(PPh3)2Cl2等等)，在CuO存在下，在比如二甲基甲酰胺的溶劑中，在例如通過微波加熱產(chǎn)生的高溫下，在偶聯(lián)反應(yīng)中使期望取代基的三正丁基錫衍生物反應(yīng)。應(yīng)當認可，在方案21中所述的策略并不僅僅限于吡啶基，而是還適用于其它任選取代的烷基、芳基或者雜芳基。還應(yīng)當認可，多種在文獻中充分描述的其它方法也可以用于R2基團的取代反應(yīng)。
合成其中n為2和E為N的根據(jù)通式I的化合物的一般路線示于方案22中。

方案22 在酸性條件下(例如，通過催化量的吡啶甲苯磺酸鹽(PPTS)、pTS或者CSA等等實現(xiàn)的酸性條件下)，通過使下述酸與適宜的縮醛化試劑(比如2，2-二甲氧基丙烷或者2-甲氧基丙烯)反應(yīng)，可以將期望的3-取代2-羥基丙酸(22a)的兩個羥基保護為環(huán)狀縮醛，由此得到環(huán)狀縮醛(22b)。隨后，在比如LDA等等的堿存在下，將丙烯酸甲酯Michael加成至上述所得縮醛上，由此得到α-烷基化化合物(22c)。通過用酸(比如TFA)在高溫下進行處理，對縮醛進行水解和使所得中間體醇進行環(huán)閉合反應(yīng)，從而得到內(nèi)酯(22d)。使用標準肽偶聯(lián)條件，比如使用例如EDAC、HOBt的試劑和任選的比如三乙胺等等的堿偶聯(lián)胺A’NH2，和隨后使用比如LiBH4等等的還原劑對所得內(nèi)酯進行還原開環(huán)，得到二醇(22f)。然后，通過使用任何先前所述的方法，可以獲得酰肼衍生物(22g)。例如，可以使用方案8中i.a.所述的氧化-還原氨基化順序，即，使用任何適宜的氧化劑(比如Dess-Martin過碘烷)將伯羥基氧化為醛，隨后在適宜的還原劑(比如Na(OAc)3BH等等)存在下與期望的酰肼衍生物進行還原氨基化反應(yīng)。另外，可以通過方案10中i.a.所述的取代反應(yīng)引入酰肼部分，即，將伯醇轉(zhuǎn)化為比如甲磺酸酯等等的離去基團，隨后用期望的酰肼衍生物取代離去基團。如果期望，可以使用任何先前所述策略將酰肼(22g)的羥基取代基轉(zhuǎn)化為胺或者氟取代基，由此提供其中L為F、NH2、NHC1-C6烷基或者N(C1-C6烷基)2，X為H，n為2和E為N的根據(jù)通式(I)的化合物。
有機合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當理解，適當時，制備根據(jù)式I的化合物的合成步驟可以以其它順序進行。例如，其中E為N的化合物的酰肼氮上的取代基-CH2-R2可以通過如方案1中說明的使用取代酰肼衍生物得到引入，或者另外還可以使用未被取代或者任選暫時進行N-保護的酰肼衍生物，和隨后將N-取代基引入其中，如方案8中所示。還應(yīng)當認識到，氨基和酸衍生物的引入(例如在方案18和19中)可以以相反順序進行，即在偶聯(lián)胺A’-NH2之前偶聯(lián)酸A”-COOH。
需要時，對在制備本發(fā)明化合物中使用的任何化合物結(jié)構(gòu)上存在的任何官能團進行適當保護。例如，在肽合成中一般適宜對天然或者非天然氨基酸上的官能團進行保護。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當理解，適當保護基的選擇和使用取決于反應(yīng)條件。適宜的保護基描述于Greene，”Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，紐約(1981)和”The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1981)中，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
詳細說明 通過僅為參考的以下非限制性化學(xué)和生物學(xué)實施例，現(xiàn)在將對本發(fā)明化合物和合成所述化合物的關(guān)鍵中間體的多種實施方案進行描述。
化學(xué)過程。一般信息。分析RP-LC-MS在使用ChromolithPerformance RP-18e 4.6×100mm(Merck KGaA)柱的具有Finnigan AQA四極化質(zhì)譜儀的Gilson HPLC系統(tǒng)上進行，以MeCN的含0.05％HCOOH水溶液作為流動相，流速為4mL/min。制備RP-LC-MS在使用ZorbaxSB-C8，5μm 21.2×150mm(Agilent technologies)柱的具有FinniganAQA四極化質(zhì)譜儀的Gilson HPLC系統(tǒng)上進行，以MeCN的含0.05％HCOOH水溶液作為流動相，流速為15mL/min。旋光度在Perkin-Elmer241偏振器上獲得，比旋光度([α]D)表示為deg/dm，濃度(c)表示為g/100mL指定溶劑。1H和13C NMR光譜在Varian Mercury Plus儀器上分別在300和75.45MHz或者399.78和100.53MHz下記錄?；瘜W(xué)位移記錄為δ值(ppm)，經(jīng)溶劑殘留信號間接參比TMS。快速柱色譜法在Merck硅膠60(40-63μm)或者Merck硅膠60RP-18(40-63μm)上進行。分析薄層色譜法使用預(yù)涂覆硅膠60 F254的鋁片材、UV燈和磷鉬酸的乙醇溶液，通過隨后加熱可觀察組分進行。AnalytischeLaboratorien，Lindlar，Germany進行元素分析。
實施例1
2-芐基-N-[(1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基]-丙烯酰胺(1) 將2-芐基丙烯酸(J.Organomet，Chem.646，212-222，2002)(2.72g，16.8mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并且將EDAC(3.54g，18.5mmol)、HOBT(2.49g，18.4mmol)和NMM(2.21mL，20.1mmol)加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將(1S，2R)-1-氨基-2-茚滿醇(2.75g，18.4mmol)加入其中并且將其繼續(xù)攪拌過夜。用飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，隨后進行干燥(Na2SO4)和將有機溶劑蒸發(fā)，從而得到粗產(chǎn)品，對其進行柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-50∶50)分離，從而得到為白色固體的化合物2(3.34g，68％)。
[α]D22+23.9°(c0.77，MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.11(m，8H)，6.97(m，1H)，6.42(d，J＝8.27Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.35(m，2H)，4.55(m，1H)，3.77(d，J＝15.6Hz，1H)，3.70(d，J＝15.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.21，16.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝1.89，16.6Hz，1H)，2.18(d，J＝4.90Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ168.9，144.3，140.7，140.1，138.5，129.2，128.9，128.4，127.4，126.9，125.5，124.6，120.5，73.7，57.9，40.0，39.2.MS(m/z294，M+H+，587)；分析(C19H19NO2)C，H，N. 實施例2
(2S)-2-芐基-環(huán)氧乙烷-N-[(1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基]-2-羧酸酰胺((S)-3)(2a)和(2R)-2-芐基-環(huán)氧乙烷-N-[(1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基]-2-羧酸酰胺((R)-3)(2b) 將化合物1(1.57g，5.36mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中并且將mCPBA(77％，2.40g，10.7mmol)加入其中。將上述反應(yīng)混合物加熱回流48小時、冷卻并且用10％Na2S2O3(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。對所得有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，然后通過柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到兩種非對映體環(huán)氧化物；為淺黃色固體的2a(0.414g)和為白色固體的2b(0.460g)，總產(chǎn)率為53％。
2aRf＝0.58(EtOAc/戊烷50∶50)；[α]D19-60.1°(c1.00，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.11(m，8H)，7.07(m，1H)，5.18(d，J＝5.12Hz，1H)，4.42(ddd，J＝1.50，4.97，5.12Hz，1H)，3.63(d，J＝14.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝4.97，16.5，1H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.91(d，J＝4.99Hz，1H)，2.87(dd，J＝1.50，16.5，1H)，2.85(d，J＝4.99Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ170.4，140.4，140.0，136.0，130.1，128.7，128.6，127.38，127.39，125.6，124.2，73.4，60.4，57.5，53.0，39.6，37.2；MS(m/z 310，M+H+，619)；分析(C19H19NO3)C，H，N. 2b Rf＝0.13(EtOAc/戊烷50∶50)；[α]D19+73.3°(c1.00，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3 1∶1+2滴D2O)δ7.37-7.08(m，7H)，6.98(m，1H)，6.41(m，1H)，5.16(ddd，J＝1.14，5.04，9.23Hz，1H)，4.43(ddd，J＝1.33，4.97，5.04Hz，1H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.07(m，1H)，3.00(d，J＝5.09Hz，1H)，2.93(d，J＝5.09Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.75(d，J＝14.5Hz，1H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 1∶1+2滴D2O)δ171.3，141.1，140.6，136.7，130.5，129.0，128.5，127.6，127.5，125.6，124.7，73.3，60.8，57.4，53.4，40.5，37.8；MS(m/z 310，M+H+，619)；分析(C19H19NO3)C，H，N. 制備酰肼的一般方法 在室溫下將芐基肼.2HCl和Et3N的EtOAc(20mL)溶液攪拌30分鐘，然后將其加入到N-官能化的氨基酸(以下)、EDAC、HOBT和NMM的EtOAc(40mL)溶液中，在此之后，在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋、用飽和NaHCO3(水溶液)、H2O和鹽水洗滌、隨后進行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對有機相進行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，通過柱色譜(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)對所得粗產(chǎn)品進行純化。
實施例3
[(1S)-1-(N’-芐基-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸芐酯(3) 按照如上所述制備酰肼的一般方法，使用Cbz-(L)-纈氨酸(0.540g，2.15mmol)、EDAC(0.450g，2.35mmol)、HOBT(0.320g，2.37mmol)、NMM(O.260mL，2.36mmol)、芐基肼.2HCl(0.500g，2.56mmo1)和Et3N(0.710mL，5.09mmol)，得到為白色固體的標題化合物(0.502g，66％)。
[α]D21-41.7°(c0.35，MeOH/CH2Cl2 50∶50)；1H NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ7.42-7.18(m，10H)，5.01(s，2H)，3.82(s，2H)，3.72(d，J＝7.61，1H)，1.83(m，1H)，0.78(d，J＝6.86，3H)，0.76(d，J＝6.86，3H)；13C NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ170.8，156.7，139.2，137.7，129.1，129.0，128.8，128.5，128.3，127.6，66.1，59.5，55.0，30.9，19.7，19.0；MS(m/z 356，M+H+)；分析(C20H25N3O3)C，H，N. 實施例4
[(1S)-1-(N’-芐基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸芐酯(4) 按照如上所述制備酰肼的一般方法，使用Cbz-(L)-叔-亮氨酸(2.00g，4.48mmol)、EDAC(0.969g，5.05mmol)、HOBT(0.669g，4.95mmol)、NMM(0.542mL，4.93mmol)、芐基肼.2HCl(0.962g，4.93mmol)和Et3N(1.38mL，9.85mmol)，得到為低熔點固體的標題化合物(1.11g，67％)。
[α]D19-17.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.15(m，10H)，5.05(d，J＝12.3Hz，1H)，4.99(d，J＝12.3Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.90(s，2H)，0.92(s，9H)；13C NMR(CD30D)δ171.3，158.0，138.6，137.9，129.8，129.3，129.2，128.9，128.7，128.3，67.6，62.5，56.2，35.2，27.0；MS(m/z 370，M+H+)；分析(C21H27N3O3)C，H，N. 實施例5
[(1S)-1-(N’-芐基-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(5) 按照如上所述制備酰肼的一般方法，使用N-(甲氧羰基)-(L)-纈氨酸(J.Med.Chem.，39，3203-3216，1996)(2.11g，12.0mmol)、EDAC(2.41g，12.6mmol)、HOBT(1.70g，12.6mmol)、NMM(1.38mL，12.6mmol)、芐基肼.2HCl(2.45g，12.6mmol)和Et3N(3.52mL，25.0mmol)，得到為淡黃色固體的標題化合物(2.08g，65％)。
[α]D19-45.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)7.40-7.25(m，5H)，5.50(d，J＝9.04Hz，1H)，4.85(s，1H)，3.96(s，2H)，3.89(dd，J＝7.04，9.04，1H)，3.64(s，3H)，2.05(m，1H)，0.94(d，J＝4.94Hz，3H)，0.92(d，J＝4.94Hz，3H)；13C MR(CDCl3)δ171.2，157.3，137.5，129.2，128.7，127.9，59.4，56.1，52.6，31.2，19.4，18.2；MS(m/z 280，M+H+，559)；分析(C14H21N3O3)C，H，N. 實施例6
[(1S)-1-(N’-芐基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(6) 按照如上所述制備酰肼的一般方法，使用N-(甲氧羰基)-(L)-叔亮氨酸(J.Med.Chem.，41，3387-3401，1998)(1.56g，8.24mmol)、EDAC(1.74g，9.08mmol)、HOBT(1.22g，9.03mmol)、NMM(0.995mL，9.05mmol)、芐基肼.2HCl(1.61g，8.25mmol)和Et3N(2.53mL，18.0mmol)，得到為淡黃色固體的標題化合物(1.21g，50％)。
[α]D19-40.7°(c0.98，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)7.38-7.24(m，5H)，5.63(d，J＝9.64Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.00(d，J＝12.4Hz，1H)，3.95(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(d，J＝9.64Hz，1H)，3.68(s，3H)，0.98(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ170.2，157.1，137.3，128.9，128.4，127.6，61.1，55.8，52.3，34.5，26.4；MS(m/z 294，M+H+)；分析(C15H23N3O3)C，H，N. 實施例7
N-[(1S)-1-(N′-芐基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-甲磺酰胺(7) 在0℃下，將甲磺酰氯(0.593mL，7.62mmol)的1M NaOH(7.60mL，15.2mmol)和THF(10mL)的溶液滴加加入到溶于THF(7.6mL)和H2O(12mL)中的攪拌的(L)-叔-亮氨酸(1.0g，7.6mmol)混合物中。在0℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后在室溫下將其攪拌過夜。用4M HCl對上述混合物進行酸化并且用EtOAc進行提取。將有機相分離、干燥(Na2SO4)、進行過濾和在減壓下對其進行濃縮，從而得到(2S)-2-甲磺?；被?3，3-二甲基-丁酸(0.486g，30％)，通過NMR對其進行分析，隨后不進行進一步純化即進行使用。然后，按照如上所述制備酰肼的一般方法，使用粗(2S)-2-甲磺酰氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.476g，2.27mmol)、EDAC(0.481g，2.51mmol)、HOBT(0.338g，2.50mmol)、NMM(0.275mL，2.50mmol)、芐基肼.2HCl(0.489g，2.51mmol)和Et3N(0.700mL，4.98mmol)，從而得到為白色固體的標題化合物(0.416g，58％)。
[α]D21+24.4°(c1.02，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.20(m，5H)，4.01(d，J＝13.1Hz，1H)，3.95(d，J＝13.1Hz，1H)，3.47(s，1H)，2.71(s，3H)，0.94(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ171.1，139.0，129.9，129.5，128.5，64.5，56.1，40.8，35.3，27.0；MS(m/z 314，M+H+)；分析(C14H23N3O3S)C，H，N. 實施例8
1-芐基-3-[(1S)-1-(N’-芐基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-脲(8) 將(L)-叔-亮氨酸(0.500g，3.81mmol)溶于二氧六環(huán)(23mL)中，并且將2M NaOH(6.3mL，12.6mmol)加入其中。攪拌10分鐘之后，將異氰酸苯酯(0.900mL，7.29mmol)滴加加入其中，從而產(chǎn)生澄清溶液。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后通過加入濃HCl對其進行酸化，此后用EtOAc進行提取。對所得有機相進行干燥和蒸發(fā)，從而得到(2S)-2-(3-芐基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸(0.36g，產(chǎn)率36％)，通過NMR對其進行分析，并且不進行進一步純化即進行使用。然后，按照如上所述制備酰肼的一般方法，使用粗(2S)-2-(3-芐基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸(0.646g，2.44mmol)、EDAC(0.515g，2.67mmol)、HOBT(0.363g，2.69mmol)、NMM(0.300mL，2.73mmol)、芐基肼.2HCl(0.528g，2.71mmol)和Et3N(0.753mL，5.38mmol)。將所得產(chǎn)品濾過短二氧化硅柱(CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)，然后不進行進一步純化即將其用于下一步驟中。
實施例9
{(1S)-1-[N′-(4-溴-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(9) 將N-(甲氧羰基)-(L)-叔-亮氨酸(J.Med.Chem.，41，3387-3401，1998)(1.74g，9.20mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并且將EDAC(1.94g，10.1mmol)、HOBT(1.37g，10.1mmol)和NMM(1.11mL，10.1mmol)加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將4-溴-芐基肼(如Zh.Org.Khim.，28，43-50，1992中所述進行制備)(2.31g，11.5mmol)的EtOAc(20mL)溶液加入其中，并且將其繼續(xù)攪拌過夜。用飽和NaHCO3(水溶液)、H2O和鹽水對上述反應(yīng)混合物進行洗滌，然后對所得有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。通過柱色譜(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-96∶4)對上述所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(1.85g，54％)。
[α]D22-26.4°(c0.84，MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ7.45(m，2H)，7.29(m，2H)，3.90(s，2H)，3.81(s，1H)，3.64(s，3H)，0.90(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ170.5，157.9，137.2，131.3，130.8，121.0，61.7，54.2，51.5，33.9，25.8；MS(m/z 372，M+H+，374，M+H+)；分析(C15H22BrN3O3)C，H，N. 實施例10
{(1S)-1-[N′-(4-溴-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸芐酯(10) 將Cbz-(L)-纈氨酸(1.04g，4.14mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并且將EDAC(0.870g，4.54mmol)、HOBT(0.610g，4.51mmol)和NMM(0.500mL，4.55mmol)加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將4-溴-芐基肼(1.00g，4.97mmol)的EtOAc(5mL)溶液加入其中，并且繼續(xù)將其攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑之后，將CHCl3加入其中，所得溶液用飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，對后對其進行干燥(Na2SO4)、過濾并且將有機溶劑蒸發(fā)。通過柱色譜(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)對上述所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(1.42g，79％)。
[α]D21+6.2°(c0.47，DMF)；1H NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ7.53-7.18(m，9H)，4.98(s，2H)，3.79(s，2H)，3.69(d，J＝7.65Hz，1H)，1.80(m，1H)，0.75(d，J＝6.92Hz，3H)，0.72(d，J＝6.92Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ170.8，156.6，138.8，137.7，131.6，131.4，129.0，128.5，128.3，120.6，66.1，59.5，54.2，30.8，19.7，19.0；MS(m/z 434，M+H+，436，M+H+)；分析(C20H24BrN3O3)C，H，N. 合成抑制劑的一般方法 方法A.將環(huán)氧化物2a或者2b和酰肼溶于iPrOH(6mL)中，并且在80℃下將所得反應(yīng)混合物攪拌所示時間。將溶劑蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品，按照如下所述對其進行純化。
方法B.將環(huán)氧化物2a或者2b和酰肼溶于無水THF(30mL)中，并且在N2氣氛下將Ti(OiPr)4加入其中。在室溫下攪拌2.5小時，然后40℃下將其攪拌30分鐘，隨后向其中加入飽和NaHCO3(水溶液)和Et2O，并且在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。過濾并且對兩相進行分離，對所得有機相進行干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，從而得到粗產(chǎn)品，通過柱色譜(RP-二氧化硅，MeCN/H2O，50∶50-90∶10)對其進行純化。
實施例11
{(1S)-1-[N′-芐基-N′-((2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸芐酯(11) 根據(jù)方法A，通過將環(huán)氧化物2a(0.0950g，0.307mmol)和酰肼3(0.218g，0.614mmol)加熱90小時，標題化合物得到制備。通過柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷30∶70-100∶0)對其進行純化，從而得到為白色固體的產(chǎn)品(0.112g，55％)。
[α]D19-10.8°(c0.94，DMF)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-6.97(m，18H)，6.81(m，1H)，5.04(s，2H)，4.99(d，J＝4.92Hz，1H)，4.20(d，J＝14.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.02(d，J＝14.0Hz，1H)，3.87(d，J＝14.0Hz，1H)，3.61(d，J＝7.18Hz，1H)，3.08-2.76(m，5H)，1.61(m，1H)，0.60(d，J＝6.81，3H)，0.46(d，J＝6.81，3H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，173.2，158.4，142.1，141.4，138.6，138.2，137.6，131.6，129.8，129.5，129.2，129.0，128.9，128.8，128.7，128.4，127.7，127.6，126.0，125.6，79.3，73.9，68.1，67.7，62.9，60.8，58.5，44.5，40.8，31.7，19.2，18.4；MS(m/z 665，M+H+)；分析(C39H44N4O6×0.25H2O)C，H，N計算，70.03，6.71，8.38；實測，69.98，6.56，8.15. 實施例12
{(1S)-1-[N′-芐基-N′-((2R)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸芐酯(12) 根據(jù)方法A，通過將環(huán)氧化物2b(0.104g，0.336mmol)和酰肼3(0.240g，0.676mmol)加熱120小時，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(30分鐘含20-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液梯度)對0.170g上述粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為白色固體的產(chǎn)品(44mg，39％)。
[α]D19+10.8°(c0.58，DMF)； 1H NMR(CD3OD)δ7.42-7.07(m，17H)，6.97(m，1H)，6.25(m，1H)，5.04(d，J＝5.22，1H)，5.01(s，2H)，4.37(m，1H)，4.05(s，2H)，3.68(m，2H)，3.10-2.72(m，5H)，1.78(m，1H)，0.70(d，J＝6.74Hz，3H)，0.67(d，J＝6.74Hz，3H)； 13C NMR(DMSO-d6)δ174.2，171.1，156.6，142.7，140.9，138.5，137.7，137.4，131.3，129.2，130.0，128.6，128.44，128.39，128.3，127.7，127.6，126.8，126.7，125.3，124.7，78.4，72.7，72.6，68.0，66.1，61.7，59.5，56.8，43.3，30.9，19.5，18.6；MS(m/z 664，M+H+)；分析(C39H44N4O6)C，H，N. 實施例13
{(1S)-1-[N′-芐基-N′-((2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸芐酯(13) 根據(jù)方法A，使用環(huán)氧化物2a(0.0996g，0.322mmol)和酰肼4(0.143g，0.387mmol)，通過加熱96小時，標題化合物得到制備。通過柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)隨后RP-LC-MS(30分鐘含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.0880g，40％)。
[α]D19-61.6°(c1.01，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.02(m，17H)，6.95(m，1H)，6.75(m，1H)，5.03(s，2H)，4.97(d，J＝5.01Hz，1H)，4.22(d，J＝14.3Hz，1H)，4.09(ddd，J＝1.50，4.96，5.01Hz，1H)，4.03(d，J＝14.3Hz，1H)，3.87(d，J＝13.8Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.04-2.73(m，5H)，0.57(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.3，158.3，142.0，141.4，138.8，138.2，137.6，131.6，129.6，129.5，129.3，129.0，128.9，128.8，128.7，128.4，127.7，127.5，126.0，125.6，79.2，73.9，68.4，67.7，63.0，62.8，58.5，44.4，40.1，34.9，26.6；MS(m/z 679，M+H+)；分析(C40H46N4O6)C，H，N. 實施例14
{(1S)-1-[N′-芐基-N’-((2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(14) 根據(jù)方法A，使用環(huán)氧化物2a(0.100g，0.323mmol)和酰肼5(0.117g，0.419mmol)，通過加熱96小時，標題化合物得到制備。通過柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)隨后RP-LC-MS(30分鐘含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.0358g，19％)。
[α]D19-50.9°(c0.99，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.44-7.00(m，14H)，6.36(s，1H)，5.17(m，2H)，4.30(d，J＝13.0Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.06(d，J＝7.38Hz，1H)，4.02(d，J＝7.38Hz，1H)，3.78-3.62(m，4H)，3.06-2.74(m，5H)，1.81(m，1H)，1.72(s，1H)，0.66-0.52(m，7H)；13C NMR(CDCl3)δ174.8，171.4，157.2，140.6，140.2，136.8，136.6，130.9，128.8，128.7，128.3，128.1，128.0，127.2，127.0，125.3，124.1，78.3，73.4，67.1，62.5，59.3，58.0，52.8，43.9，39.1，30.8，18.9，17.7；MS(m/z 589，M+H+)；分析(C33H40N4O6)C，H，N. 實施例15
{(1S)-1-[N’-芐基-N’-((2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(15) 根據(jù)方法A，由環(huán)氧化物2a(0.101g，0.326mmol)和酰肼6(0.125g，0.426mmol)，通過加熱96小時，標題化合物得到制備。通過柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)隨后RP-LC-MS(30分鐘含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.0919g，46％)。
[α]D21-44.8°(c1.01，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.44-6.98(m，14H)，6.52(s，1H)，5.43(d，J＝9.04Hz，1H)，5.15(dd，J＝4.64，9.04Hz，1H)，4.35(d，J＝14.7Hz，1H)，4.09(m，2H)，4.02(d，J＝14.7Hz，1H)，3.71(m，4H)，3.05-2.74(m，5H)，1.76(s，1H)，0.69(s，9H)，0.52(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ174.8，170.8，157.3，140.6，140.2，136.8，136.7，131.0，128.8，128.6，128.2，128.1，128.0，127.2，127.0，125.2，124.3，78.3，73.4，67.6，62.2，61.6，57.8，52.9，43.9，39.1，34.6，26.2；MS(m/z 603，M+H+)；分析(C34H42N4O6)C，H，N. 實施例16
{(1S)-1-[N’-芐基-N’-((2R)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(16) 根據(jù)方法A，由環(huán)氧化物2b(0.100g，0.323mmol)和酰肼6(0.147g，0.501mmol)，通過加熱96小時，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(30分鐘含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.103g，53％)。
[α]D21-6.06°(c0.99，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.05(m，11H)，6.97(m，2H)，6.25(d，J＝7.44Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.40(m，1H)，4.09(d，J＝13.8Hz，1H)，4.02(d，J＝13.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(s，3H)，3.10-2.77(m，5H)，0.76(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.5，172.1，158.8，141.9，141.2，138.5，137.6，131.9，130.0，129.2，129.0，128.7，128.4，127.61，127.56，125.8，125.4，79.4，74.1，67.8，63.1，62.9，58.2，52.7，44.1，40.8，35.1，26.8；MS(m/z 603，M+H+)；分析(C34H42N4O6)C，H，N. 實施例17
(2S)-2-芐基-3-[N-芐基-N’-((2S)-2-甲磺酰氨基-3，3-二甲基-丁?；?-肼基]-2-羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丙酰胺(17) 利用方法A，使用環(huán)氧化物2a(0.100g，0.323mmol)和酰肼7(0.131g，0.418mmol)，通過加熱96小時，標題化合物得到制備。通過柱色譜(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)隨后RP-LC-MS(30分鐘含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.0864g，43％)。
[α]D21-8.70°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ7.36-7.02(m，13H)，6.84(m，1H)，5.12(d，J＝5.04Hz，1H)，4.29(ddd，J＝5.11，5.04，1.94Hz，1H)，4.24(d，J＝14.5Hz，1H)，4.00(d，J＝14.5Hz，1H)，3.93(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15(s，1H)，3.07-3.96(m，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.74(d，J＝14.4Hz，1H)，2.42(s，3H)，0.51(s，9H)；13CNMR(CDCl3)δ174.7，170.2，140.3，139.9，136.4，136.2，130.8，128.5，128.4，12 8.3，128.0，127.9，127.0，126.8，125.1，124.1，77.8，73.1，67.2，63.6，62.3，57.4，43.4，40.9，39.0，34.2，26.0；MS(m/z 623，M+H+).分析(C33H42N4O6S)C，H，N. 實施例18
(2S)-2-芐基-3-{N-芐基-N′-[(2S)-2-(3-芐基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-肼基}-2-羥基-N-(1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丙酰胺(18) 根據(jù)方法A，由環(huán)氧化物2a(0.0655g，0.212mmol)和酰肼8(0.102g，0.277mmol)，通過加熱72小時，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(30分鐘含0-90％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.0353g，25％)。
[α]D21+30.7°(c0.45，CHCl3/MeOH，2∶1)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.02(m，17H)，6.96(m，1H)，6.77(m，1H)，4.98(d，J＝4.98Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.25(d，J＝19.1Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.90(d，J＝14.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.05-2.76(m，5H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，173.0，160.3，142.0，141.4，141.1，138.9，137.6，131.6，129.6，129.5，129.3，128.9，128.7，128.4，128.2，128.0，127.6，127.5，126.0，125.6，79.3，73.9，68.5，62.8，61.3，58.5，44.7，44.5，40.8，34.9，26.7；MS(m/z 678，M+H+)；分析(C40H47N5O5)C，H，N. 實施例19
{(1S)-1-[N′-(4-溴-芐基)-N′-(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(19) 標題化合物根據(jù)方法B，由環(huán)氧化物2a(0.250g，0.809mmol)和酰肼9(0.331g，0.889mmol)進行制備，從而得到為白色固體的產(chǎn)品(0.304g，55％)。
[α]D19+2.65°(c0.72，DMF)；1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.03(m，11H)，6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，4.96(d，J＝4.97Hz，1H)，4.14(d，J＝14.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.02(d，J＝14.7Hz，1H)，3.87(d，J＝13.9Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.09-2.75(m，5H)，0.60(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，158.9，142.1，141.4，138.2，137.5，132.3，131.6，131.4，128.9，128.8，127.6，127.4，126.0，125.6，122.0，79.2，73.7，68.4，62.9，62.0，58.4，52.7，44.3，40.7，34.8，26.6；MS(m/z 681，M+H+，683，M+H+)；分析(C34H41BrN4O6)C，H，N. 實施例20
{(1S)-1-[N′-(4-溴-芐基)-N’-((2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸芐酯(20) 根據(jù)方法A，由環(huán)氧化物2a(0.550g，0.178mmol)和酰肼10(0.0650g，0.150mmol)，通過加熱168小時，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(25分鐘含30-80％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(0.0172g，13％)。
[α]D22-24.4°(c0.88，MeOH/DMF 2∶1)；1H NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ7.40-7.01(m，16H)，6.76(m，2H)，4.97(d，J＝12.9Hz，1H)，4.93(d，J＝12.9Hz，1H)，4.87(d，J＝4.99Hz，1H)，4.05(m，3H)，3.72(d，J＝14.3Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.02-2.55(m，5H)，1.53(m，1H)，0.53(d，J＝6.70Hz，3H)，0.39(d，J＝6.70Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ175.2，171.5，156.6，142.6，141.1，137.9，137.6，137.0，131.3，130.94，130.86，129.0，128.5，128.32，128.27，127.9，126.9，126.5，125.5，124.7，120.6，78.2，72.3，67.7，66.1，60.8，59.5，57.0，43.4，40.5，30.5，19.2，18.6；MS(m/z 743，M+H+，745，M+H+)；分析(C39H43BrN4O6)C，H，N. 實施例21 步驟a)
3-[1-苯基-亞甲-(E)-基]-二氫-呋喃-2-酮(21a) 標題化合物如Tetrahedron，57，25，2000，p.5353-5360所述進行制備。
步驟b)
2-苯基-1，5-二氧雜-螺[2.4]庚-4-酮(21b) 在80℃下，向3-[1-苯基-亞甲-(E)-基]-二氫-呋喃-2-酮(21a)(4.0g，22.9mmol)和3-氯過氧苯甲酸(6.18g，27.6mmol)的1，2-二氯乙烷(70mL)溶液中加入催化量的AIBN(50mg)，并且在暗處將其回流6小時。對所得溶液進行冷卻和過濾，在減壓下將溶劑除去，并且將所得殘余物溶于二氯甲烷中。所得有機相連續(xù)用飽和NaHCO3(20mL)、KI(20mL)、Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)的水溶液進行洗滌，然后用無水MgSO4進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)的硅膠快速色譜法對上述產(chǎn)品進行純化，從而以60％的產(chǎn)率得到2.62g標題化合物。
MS(ESI+)m/z191(M++1)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(m，3H)，7.26(m，2H)，4.54(dt，J＝9.5Hz，3.3Hz，1H)，4.39(s，1H)，4.29(m，1H)，2.49(m，1H)，2.07(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.2，133.1，129.1，128.8，126.4，64.8，62.4，61.7，22.7 步驟c)
3-芐基-3-羥基-二氫-呋喃-2-酮(21c) 方法A將氧化鉑(IV)(0.1g)加入到2-苯基-1，5-二氧雜-螺[2.4]庚-4-酮(21b)(2.0g，10.5mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中，并且在50Psi下將其置于Parr氫化裝備中3小時。將催化劑濾出，將濾液蒸發(fā)并且通過硅膠快速色譜法對其進行純化，使用石油醚∶乙酸乙酯作為洗脫液，從而得到標題化合物(13g，產(chǎn)率64％)。
方法B向反應(yīng)管中的2-苯基-1，5-二氧雜-螺[2.4]庚-4-酮(21b)(1.903g，10mmol)和Pd/C(Degussa類型ElOl NE/W，0.530g，2.5mol％Pd)和20mL EtOAc的混合物中加入甲酸(0.604mL，16mmol)和三乙胺(2.09mL，15mmol)。用螺帽將上述試管密封并且在80℃下將其加熱3小時。使上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將催化劑濾出并且在減壓下將揮發(fā)物蒸發(fā)。在硅膠上通過快速柱色譜法(Hex/EtOAc 1∶1)對所得殘余物進行純化，從而得到為無色固體的標題化合物(1.851g，9.627mmol，96％)。
MS(ESI+)m/z192(M+)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.23(m，5H)，4.26(m，1H)，3.75(m，1H)，3.05(s，2H)，3.04(s，1H)，2.39-2.24(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ178.9，134.2，130.1，128.7，128.5，127.5，75.5，65.3，43.4，34.0 步驟d)
(S)-2-芐基-2，4-二羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丁酰胺(21d-(S))和(R)-2-芐基-2，4-二羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丁酰胺(21d-(S)) 將3-芐基-3-羥基-二氫-呋喃-2-酮(21c)(0.5g，2.6mmol)和2-羥基吡啶(0.27g，2.8mmol)的無水二氯甲烷(15mL)溶液加入到(1S，2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇(0.43g，2.8mmol)中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌24小時，然后對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(80mL)中，用1M HCl(20mL)洗滌，隨后用飽和NaHCO3水溶液(20mL)洗滌，此后對其進行干燥、過濾和濃縮。使用石油醚∶丙酮(3∶1)，通過硅膠快速色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到0.26g第一洗脫化合物(化合物21d-(S))和0.33g第二洗脫化合物(化合物21d-(R))，標題化合物的總產(chǎn)率為66％。
21d-(S)MS(ESI+)m/z342(M++1) 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.64(m，1H)，7.31-7.10(m，9H)，5.52(s，1H)，5.05(m，2H)，4.73(s，1H)，4.16(m，1H)，3.61(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.86(d，J＝13.36Hz，1H)，2.76(d，J＝16.48Hz，1H)，2.14(m，1H)，1.73(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ174.8，143.0，141.0，137.4，130.9，128.1，127.7，126.8，126.6，125.5，124.5，77.8，72.4，57.8，56.9，45.8，41.4，40.5(隱藏于DMSO) 21d-(R)MS(ESI+)m/z342(M++1) 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.61(d，J＝8.79Hz，1H)，7.33-7.24(m，5H)，7.17-7.10(m，2H)，6.97(m，1H)，6.25(d，J＝7.32Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.46(m，1H)，3.77(m，2H)，3.16(d，J＝13.36Hz，1H)，3.07(dd，J＝16.48，4.94Hz，1H)，2.91(d，J＝13.36Hz，1H)，2.82(d，J＝16.48Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.91(m，1H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ175.6，140.4，140.0，136.5，130.5，127.6，127.5，126.2，124.6，123.8，77.9，72.7，57.8，56.9，56.8，45.5，41.3，39.3 步驟e)
(S)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-2-羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丁酰胺(21e) 向攪拌的(S)-2-芐基-2，4-二羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丁酰胺(21d-(S))(0.245g，0.72mmol)和咪唑(0.73g，1.08mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液中加入TBDPS-Cl(0.2g，0.75mmol)，并且將其放置過夜。對上述反應(yīng)混合物進行稀釋、用水洗滌、干燥、蒸發(fā)并且通過硅膠快速色譜法對其進行純化，從而得到0.334g(80％)標題化合物。
MS(ESI+)m/z580(M+)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71-7.66(m，4H)，7.48-7.36(m，8H)，7.34-7.24(m，4H)，7.22-7.18(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，5.37(s，1H)，5.24(m，1H)，4.17(m，1H)，4.15(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.10(d，J＝13.6Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.81(d，J＝16.4Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)，1.09(s，9H)； 13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.6，140.5，137.5，135.7，135.6，132.4，131.0，130.4，128.3，128.2，128.1，127.1，126.9，125.3，124.0，80.9，73.4，63.5，57.4，46.0，39.0，38.8，30.0，27.0 步驟f)
(S)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羥基-丁-1-酮(21f) 向冷卻(0℃)的(S)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-2-羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丁酰胺(21e)(0.325g，0.56mmol)和吡啶對甲苯磺酸(15mg，0.05mmol)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.4g，5.6mmol)，并且在相同溫度下將上述混合物攪拌6小時。將飽和NaHCO3溶液加入其中，所得有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌、用無水MgSO4干燥并且在減壓下進行蒸發(fā)。所得粗標題產(chǎn)品[(0.33g)，MS(ESI+)620(M+)]照此用于下一反應(yīng)中。
步驟g)
(S)-2-芐基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羥基-丁-1-酮(21g) 在室溫下，將TBAF(0.278g，1.06mmol，1M THF溶液)加入到(S)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羥基-丁-1-酮(21f)(0.33g，0.53mmol)的THF(20mL)溶液中，并且將其攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌、干燥并且對其進行蒸發(fā)。通過使用石油醚∶丙酮(4∶1)的快速色譜法對所得產(chǎn)品進行純化，從而得到0.145g標題產(chǎn)品，兩步驟的產(chǎn)率為69％。
MS(ESI+)m/z382(M++1)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.25(m，4H)，7.20-7.09(m，5H)，5.25(m，1H)，4.23(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.15(d，J＝12.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝16.4Hz，5.6Hz，1H)，2.96(d，J＝13.2Hz，1H)，2.83(d，J＝16.4Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.16(s，6H)，2.10(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ175.4，140.6，140.4，136.7，130.9，128.2，128.0，127.3，127.2，127.1，125.4，123.9，80.2，73.3，61.2，57.5，46.2，39.3，39.2，31.1，29.4 步驟h)
(S)-3-芐基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羥基-4-氧代-丁醛(21h) 在1分鐘時間內(nèi)，將(S)-2-芐基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羥基-丁-1-酮(21g)(0.13g，0.34mmol)的無水CH2Cl2(5mL)溶液加入到攪拌的Dess-Martin過碘酸鹽(0.16g，0.37mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液中。30分鐘之后，用醚對上述均相混合物進行稀釋并且將其傾倒入含有Na2S2O3(2.2g)的冷卻飽和NaHCO3(10mL)溶液中。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌所得有機層并且對其進行干燥(MgSO4)。在20℃以下將溶劑蒸發(fā)，從而得到標題化合物(0.082g，64％)。立即將所得殘余物[MS(ESI+)380(M++1)]用于下一步驟中。
步驟i)
((S)-1-{N′-[(S)-3-芐基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]-唑-3-基)-3-羥基-4-氧代-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(21i) 將(S)-3-芐基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羥基-4-氧代-丁醛(21h)(0.082g，0.21mmol)和[N-(甲氧基羰基)-L-叔-亮氨酸基]肼(0.048g，0.23mmol，如JMC，41，3387，1998所述進行制備)的無水THF(10mL)溶液攪拌3小時[LCMS(ESI+)表明為565(M+)]，然后將Na(OAc)3BH(0.137g，0.64mmol)加入其中并且將其攪拌過夜。用水將上述反應(yīng)混合物猝滅并且對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌并且對其進行干燥。通過LCMS(ESI+)對所得粗產(chǎn)品進行分析，表明567(M+)，標題化合物含有少量在茚滿醇部分上不存在保護基的化合物[MS(ESI+)527(M+)]。通過下一步驟對該混合物進行烷基化，不需要進一步純化。
步驟j)
((R)-(1-{N’-(4-溴-芐基)-N’-[(R)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22) 將化合物21i(0.105g)溶于2-丁酮(10mL)中，向其中加入K2CO3(0.045g，0.32mmol)和4-溴芐基溴(0.054g，0.21mmol)，并且在80℃下將上述混合物攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶于二氯甲烷(15ml)中，用水和鹽水洗滌并且將其冷卻至0℃。將TFA(1.0mL)緩緩加入其中，將其攪拌30分鐘，然后對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于二氯甲烷(10mL)中，用NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌并且對其進行干燥。通過分析制備LCMS對所得殘余物進行純化，從而得到0.023g(總產(chǎn)率15％)標題化合物。
MS(ESI+)m/z695，697(M+)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.12(m，11H)，7.04-6.98(m，2H)，6.42(s，1H)，6.08(s，1H)，5.18(m，2H)，4.16(m，1H)，3.97(d，J＝14.0Hz，1H)，3.77(d，J＝13.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.56(d，J＝9.6Hz，1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.82(m，2H)，2.32(m，1H)，1.94(m，1H)，0.79(s，9H) 實施例22
((R)-(1-{N’-(4-溴-芐基)-N’-[(S)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22) 化合物22d-(R)采取對于化合物22-(S)所述的實施例21的步驟a-j進行制備，得到標題化合物。
實施例23 步驟a)
5，6-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-酮(23a) 在10分鐘時間內(nèi)，將三氟甲磺酸酐(84.7g，0.30mol)的DCE(300mL)溶液加入到N，N-二甲基丙烯酰胺(29,8g，0.30mol)的DCE(2700mL)的冷卻溶液中。在0℃下將上述混合物攪拌15分鐘。將噻吩(25,3g，0.30mol)溶液加入其中并且將所得混合物回流7小時。將碳酸鉀(150g，在2000mL水中)溶液加入其中。上述混合物用DCM提取兩次、用硫酸鈉進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。通過硅膠色譜法用乙酸乙酯/己烷對所得化合物進行純化。產(chǎn)量36.8g＝53％ 1H-NMR CDCl3 7.32(dd，1H)，7.14(dd，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，2H) 步驟b
5-羥基-5，6-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-酮(23b) 在大約5℃下，將5，6-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-酮(36.8g，0.266mol)的MeOH(1000mL)溶液加入到85％的氫氧化鉀(52.7g，0.798mo1)MeOH(500mL)溶液中。在0℃～5℃之間，將碘代苯雙乙酸鹽(94.4g，0.293mol)分份加入其中并且使所得混合物升溫至室溫。在室溫下將上述混合物攪拌過夜。對此混合物進行蒸發(fā)并且將20％碳酸鉀溶液(500mL)加入其中。上述混合物用DCM提取數(shù)次、用硫酸鈉進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于1，4-二氧六環(huán)(400mL)中，并且將水(150mL)和濃鹽酸(150mL)加入其中。在室溫下將所得混合物攪拌兩小時。通過加入碳酸鉀對上述混合物進行中和，并且用二氯甲烷將其提取四次。用硫酸鈉對所得有機相進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。所得產(chǎn)品用醚/乙酸乙酯進行結(jié)晶，并且通過硅膠色譜法用甲苯和丙酮對所得母液進行純化。產(chǎn)量33.5g＝81,6％。
1H-NMR CDCl3δ7.36(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.76(m，1H)，3.64(m，2H)，3.10(m，1H) 步驟c)
5-羥基-5，6-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-酮O-芐基-肟(23c) 向5-羥基-5，6-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-酮(33.4g，0.216mol)的吡啶(300mL)溶液中加入O-芐基羥胺鹽酸鹽(38.3g，0.240mol)，并且在室溫下將所得混合物攪拌過周末。在減壓下對上述混合物進行蒸發(fā)并且將其與甲苯共蒸發(fā)兩次。將乙酸乙酯加入其中，并且用5％檸檬酸和鹽水對所得有機相進行洗滌。用硫酸鈉對所得有機相進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。產(chǎn)量55.1g＝98％ 1H-NMR CDCl3δ7.40-7.20(m，7H)，5.20(m，3H)，3.45(m，2H)，3.0(m，1H) 步驟d)
順-4-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-5-醇(外消旋物)(23d) 在大約5℃下，將5-羥基-5，6-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-酮O-芐基肟(55.1g，0.212mol)溶液滴加加入到1.0M硼烷的THF溶液(650mL)中，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將上述混合物回流2小時，然后將其冷卻至約5℃。將水(70mL)和20％氫氧化鉀溶液(80mL)滴加加入其中。將上述混合物回流2小時并且對其進行冷卻。將鹽水加入其中，并且在減壓下將THF除去。所得混合物用DCM提取五次、用硫酸鈉進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。通過硅膠色譜法用DCM和10％甲醇對上述所得產(chǎn)品進行純化。產(chǎn)量17.8g＝54％ 1H-NMR DMSO-d6δ7.30(d，1H)，6.92(d，1H)，4.46(m，1H)，4.20(m，1H)3.99-3.84(dd，2H) 實施例24 實施例23的對映異構(gòu)體的分離 步驟a)
[1-(5-羥基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(24a) 向外消旋的順-4-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-5-醇(17.5g，0.112mol)的無水DMF(400mL)混合物中加入Boc-L-苯基丙氨酸(30.51g，0.115mol)、HOBT(15.6g，0.115mol)和EDAC(22,0g，0.115mol)。向上述攪拌的混合物中加入TEA(16mL，0.115mol)，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將上述混合物加入到5％檸檬酸中并且用乙酸乙酯提取三次。所得有機相用鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(兩次)。用硫酸鈉對所得有機相進行干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。產(chǎn)量43g＝95％ 步驟b)
2-氨基-N-(5-羥基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-4-基)-3-苯基-丙酰胺(24b) 將化合物24a溶于氯仿(400mL)中，將TFA(100mL)加入其中并且在室溫下將上述混合物攪拌三小時。所得有機相用15％氨水溶液(300mL)和鹽水洗滌兩次。用硫酸鈉對所得有機相進行干燥并且對其進行蒸發(fā)。通過硅膠色譜法用DCM和3-10％甲醇對上述所得產(chǎn)品進行純化。
產(chǎn)量A12,5g第一非對映異構(gòu)體＝40％。
產(chǎn)量B12.5g第二非對映異構(gòu)體＝40％ 步驟c)
4-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-5-醇(24c) 將上述所得第一非對映異構(gòu)體(12.4g，41mmol)溶于EtOH(400mL)中，并且將氫氧化鈉(21.0g，525mmol)的水(300mL)溶液加入其中。將上述反應(yīng)混合物回流過夜。將乙醇除去并且用DCM提取所得堿性相六次。所得有機相用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下對其進行蒸發(fā)。產(chǎn)量6.2g＝97％。
1H-NMR DMSO-d6δ7.30(d，1H)，6.92(d，1H)，4.46(m，1H)，4.20(m，1H)，3.99-3.84(dd，2H). 實施例25
{(1S)-1-[N’-(3-溴-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(25) 將N-(甲氧羰基)-(L)-叔亮氨酸(3.25g，17.1mmol)溶于EtOAc(40mL)中，隨后將HOBT(2.55g，18.9mmol)、EDAC(3.62g，18.9mmol)和NMM(2.08mL，18.9mmol)加入其中。將溶于EtOAc(20mL)中的3-溴-芐基肼(4.14g，20.6mmol)加入到上述反應(yīng)混合物中，此后在室溫下將所得混合物攪拌過夜。所得有機相用飽和NaHCO3(水溶液，50mL)、H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用EtOAc(3×50mL)對合并的水相進行提取。對合并的有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾并且在減壓下對其進行濃縮。通過柱色譜(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到化合物2(4.88g，76％)。對少量殘余物進行RP-LC-MS(35分鐘含35-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液梯度)，從而得到用于表征的更高純度的樣品，產(chǎn)品被分離為白色固體。
[α]D20-28.0°(c1.2，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.40(m，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，1H)，3.93(s，2H)，3.81(s，1H)，3.63(s，3H)，0.89(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ171.7，159.0，141.8，132.9，131.5，131.1，128.8，123.3，62.9，55.5，52.7，35.1，26.9； MS(m/z 372，M+H+，374，M+H+). 實施例26
{(1S)-1-[N’-(3-溴-芐基)-N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(26) 將(2S)-2-芐基-環(huán)氧乙烷-N-[(1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基]-2-羧酸酰胺(0.930g，3.01mmol)和化合物25(1.23g，3.31mmol)溶于無水THF(40mL)中，將Ti(OiPr)4(1.79mL，6.02mmol)加入其中并且在40℃下將上述混合物攪拌2小時。將Et2O(100mL)和飽和NaHCO3(水溶液，100mL)加入到上述反應(yīng)混合物中，并且將各相分離。然后，用H2O(2×200mL)對所得有機相進行洗滌。所有水相用CHCl3(100mL)進行反萃?。粚喜⒌挠袡C相進行干燥(Na2SO4)、過濾并且在減壓下對其進行濃縮。通過快速色譜法(RP-二氧化硅，CH3CN/H2O，50∶50-70∶30)對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為淡黃色固體的3(0.95g，46％)。
[α]D19-55.2°(c0.95，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ7.50(m，1H)，7.36-7.16(m，7H)，7.13-6.93(m，4H)，6.80(m，1H)，4.96(d，J＝4.82Hz，1H)，4.17(d，J＝14.7Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.00(d，J＝14.7Hz，1H)，3.88(d，J＝13.9Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.07-2.77(m，5H)，0.60(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，159.0，142.0，141.6，141.4，137.5，132.2，131.6，131.5，131.0，128.9，128.8，128.2，127.71，127.67，126.0，125.5，123.5，79.2，73.8，68.6，62.9，62.0，58.4，52.7，44.3，40.7，34.9，26.6； MS(m/z 681，M+H+，683，M+H+). Pd-催化反應(yīng)的一般方法 方法A.在微波諧振腔中，在130℃下，將芳基溴19或者26、錫試劑、Pd(PPh)3Cl2、CuO和DMF(2mL)在厚壁Smith工藝管形瓶中攪拌20分鐘。將CH2Cl2(30mL)加入到混合物中，隨后用飽和NaHCO3(水溶液，3×20mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。將所得殘余物再溶解于CH3CN(70mL)中并且用異己烷(3×20mL)進行洗滌，在此之后對CH3CN相進行蒸發(fā)，并且利用RP-LC-MS對所得粗產(chǎn)品進行純化。
方法B.在微波諧振腔中，在120℃下，將芳基溴19或者26、硼酸、Pd(PPh)3Cl2、2M Na2CO3(水溶液)、EtOH和DME在厚壁Smith工藝管形瓶中攪拌30分鐘。將五滴甲酸加入到上述混合物中，然后將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物再溶解于CH3CN/H2O/DMF中并且對其進行過濾，隨后通過RP-LC-MS對其進行純化。
方法C.在140℃下，將芳基溴26、乙炔、Et2NH、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和DMF在厚壁Smith工藝管形瓶中攪拌30-40分鐘。通過用CH2Cl2(2mL)和H2O(2×2mL)提取混合物對其進行后處理。對所得有機相進行過濾和蒸發(fā)，然后通過RP-LC-MS對所得產(chǎn)品進行純化。
方法D.在130℃下，將芳基溴19、乙炔、Et3N、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和DMF在厚壁Smith工藝管形瓶中攪拌60分鐘。過濾和蒸發(fā)大部分溶劑，得到粗產(chǎn)品通過RP-LC-MS對其進行純化。

{(1S)-1-[N’-(聯(lián)苯基-4-基-甲基)-N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(27) 根據(jù)方法B，使用化合物19(90.0mg，0.132mmol)、苯基硼酸(80.5mg，0.660mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.60mg，0.0065mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.198mL，0.396mmol)、EtOH(0.6mL)和DME(2.4mL)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(40分鐘含10-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(33.7mg，38％)。
[α]D20-59.3°(c1.4，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ7.55-7.16(m，14H)，7.13-6.92(m，3H)，6.82(m，1H)，5.05(d，J＝4.80Hz，1H)，4.24(d，J＝14.3Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.05(d，J＝14.3Hz，1H)，3.92(d，J＝14.0Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.04-2.71(m，5H)，0.56(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.2，171.3，157.9，141.5，141.0，140.6，140.5，136.81，136.78，131.0，129.3，129.2，128.4，128.3，127.6，127.4，127.3，127.2，127.1，125.4，124.8，78.5，73.3，67.6，61.9，61.7，57.8，52.6，43.8，39.6，34.6，26.2； MS(m/z 679，M+H+). 實施例28
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[4-(嘧啶-2-基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(28) 根據(jù)方法A，利用化合物19(100mg，0.147mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)吡啶(220mg，0.598mmol)、Pd(PPh)3Cl2(5.12mg，0.0072mmol)和CuO(11.7mg，0.147mmol)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(40分鐘含10-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(17.2mg，17％)。
[α]D19-28.8°(c0.99，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ8.57(m，1H)，7.94-6.93(m，1 5H)，6.75(m，1H)，4.99(m，1H)，4.27(d，J＝14.3Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.12(d，J＝14.3Hz，1H)，3.90(d，J＝14.9，1H)，3.68-3.52(m，4H)，3.08-2.74(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.4，171，2，157.8，157.5，149.1，140.9，140.2，138.9，138.3，137.7，136.4，130.5，128.9，127.7，127.6，126.8，126.5，126.4，124.8，124.5，122.5，121.2，78.1，72.7，67.2，61.8，61.3，57.3，51.5，43.2，39.6，33.7，25.4；HRMS(M+H+)680.3450，C39H46N5O6需要值680.3448. 實施例29
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-(吡啶-3-基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(29) 根據(jù)方法A，利用化合物19(90.0mg，0.132mmol)、3-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)吡啶(194mg，0.527mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.63mg，0.0065mmol)和CuO(10.5mg，0.132mmol)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(40分鐘含10-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化之后，得到為白色固體的產(chǎn)品(24.0mg，27％)。
[α]D19-37.5°(c1.4，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ8.70(m，1H)，8.49(m 1H)，7.99(m，1H)，7.56-7.42(m，5H)，734-7.18(m，5H)，7.15-6.94(m，3H)，6.72(m，1H)，4.99(m，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.11(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.66-3.53(m，4H)，3.07-2.76(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.4，171，2，157.8，147.5，147.0，140.9，140.3，138.2，137.3，136.5，136.4，135.2，130.5，129.3，127.7，127.6，126.8，126.5，126.2，124.8，124.5，124.3，78.1，72.6，67.2，61.7，61.2，57.3，51.5，43.2，39.6，33.7，25.4； HRMS(M+H+)680.3465，C39H46N5O6需要值680.3448. 實施例30
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[4-(吡啶-4-基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(30) 根據(jù)方法B，使用化合物19(90.0mg，0.132mmol)、吡啶-4-硼酸(81.0mg，0.659mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.60mg，0.0065mmol)、2MNa2CO3(水溶液，0.198mL，0.396mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(40分鐘含0-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(15.6mg，17％)。
[α]D20-41.5°(c0.47，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ8.55(m，2H)，7.68-6.91(m，14H)，6.70(m，1H)，4.97(d，J＝5.15，1H)，4.26(d，J＝14.6Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.12(d，J＝14.6Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.64-3.51(m，4H)，3.07-2.75(m，5H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.4，171,2，157.8，149.4，149.3，140.9，140.3，139.4，136.7，136.4，130.4，129.3，127.7，127.6，126.8，126.5，126.2，124.8，124.5，121.8，78.1，72.6，67.3，61.7，61.2，57.3，51.5，43.2，39.6，33.7，25.4；HRMS(M+H+)680.3432，C39H46N5O6需要值680.3448. 實施例31
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[4-(吡嗪-2-基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(31) 根據(jù)方法A，利用化合物19(91.3mg，0.134mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)吡嗪(198mg，0.537mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.70mg，0.0067mmol)和CuO(10.7mg，0.134mmol)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(17.3mg，19％)。
[α]D20-26.5(c0.87，MeOH)； 1H NMR(CD3OD)δ9.00(m，1H)，8.65(m，1H)，8.49(m，1H)，7.88(m，2H)，7.47(m，2H)，7.34-6.91(m，8H)，6.72(m，1H)，4.97(d，J＝5.00，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.14(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.90(d，1H)，3.63(s，1H)，3.57(s，3H)，3.05-2.77(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4 159.0，154.1，145.7，143.9，142.9，142.1，141，4，141.2，137.6，136.6，131.6，130.3，128.9，128.8，127.9，127.7，127.5，126.0，125.7，79.3，73.8，68.4，62.9，62.5，58.5，52.7，44.4，40.8，34.9，26.6；HRMS(M+H+)681.3385，C38H44N6O6需要值681.3401. 實施例32
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-芐基]-肼基羰基1-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(32) 根據(jù)方法B，使用化合物19(83.4mg，0.123mmol)、苯并[b]噻吩-2-硼酸(109mg，0.613mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.32mg，0.00615mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.185mL，0.369mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，提供為白色固體的產(chǎn)品(56.4mg，62％)。
[α]D19-68.5°(c1.0，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ7.82-7.67(m，3H)，7.58-7.06(m，11H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.95(m，1H)，6.80(m，1H)，4.96(d，J＝5.04Hz，1H)，4.17(d，J＝14.5Hz，1H)，4.06(m，1H)，4.01(d，J＝14.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.9Hz，1H)，3.55(s，1H)，3.53(s，3H)，3.05-2.72(m，5H)，0.53(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，60℃由于在室溫下存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ174.4，169.8，156.1，143.2，141.8，140.3，140.1，138.3，138.2，136.3，132.0，130.0，128.6，127.3，126.8，125.8，125.6，125.3，124.4，124.2，123.9，123.3，122.1，119.3，119.2，77.3，71.6，66.7，61.1，60.4，56.4，56.3，51.1，42.7，33.2，25.9；MS(m/z 735，M+H+). 實施例33
{(1S)-1-[N’-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-芐基)-N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(33) 根據(jù)方法B，使用化合物19(91.9mg，0.135mmol)、3，4-亞甲基二氧基苯基硼酸(112mg，0.676mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.70mg，0.0067mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.203mL，0.405mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含30-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，提供為白色固體的產(chǎn)品(47.7mg，49％)。
[α]D19-62.3°(c0.65，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ7.36-7.15(m，9H)，7.12-6.90(m，5H)，6.85-6.73(m，2H)，5.93(s，2H)，5.01(d，J＝4.88Hz，1H)，4.22(d，J＝14.2Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.04(d，J＝14.2Hz，1H)，3.90(d，J＝13.8Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.07-2.72(m，5H)，0.56(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 3∶2)δ176.7，176.6，171.6，158.2，148.9，147.9，141.02，141.D0，140.9，140.7，136.9，136.7，136.1，131.2，129.5，128.50，128.46，127.29，127.25，125.6，125.1，109.1，107.9，101.9，78.7，73.5，67.8，62.0，58.05，57.96，52.7，43.9，40.0，34.7，26.3；MS(m/z 723，M+H+). 實施例34
{(1S)-1-[N’-[4-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-芐基]-N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(34) 根據(jù)方法B，使用化合物19(95.1mg，0.139mmol)、3，5-二甲基異唑-4-硼酸(98.5mg，0.699mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.84mg，0.0069mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.210mL，0.419mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，標題化合物得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，提供為白色固體的產(chǎn)品(30.2mg，31％)。
[α]D20-53.5°(c0.72，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD)δ7.42(m，2H)，7.34-7.16(m，5H)，7.15-6.96(m，5H)，6.71(m，1H)，4.97(d，J＝5.11Hz，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.08(d，J＝14.5Hz，3.93(d，J＝13.9Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.60(s，3H)，3.09-2.76(m，5H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.6，172.3，166.8，159.9，159.0，142.2，141.5，138.7，137.5，131.6，130.4，130.13，130.10，128.9，128.7，127.7，127.4，126.0，125.7，117.8，79.3，73.8，68.5，62.9，62.4，58.5，52.7，44.3，40.8，34.9，26.7，11.4，10.7；MS(m/z 698，M+H+). 實施例35
((1S)-1-{N’-[(2S)-2-羥基-2-(1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-((E)-苯乙烯基)-芐基]肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(35) 根據(jù)方法B，使用化合物19(89.5mg，0.132mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(97.3mg，0.658mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.56mg，0.0065mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.197mL，0.395mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，化合物35得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，提供為白色固體的產(chǎn)品(54.4mg，59％)。
[α]D20-68.0°(c0.81，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ7.48(m，2H)，7.39-6.91(m，17H)，6.81(m，1H)，5.01(d，J＝4.97Hz，1H)，4.20(d，J＝14.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.03(d，J＝14.5Hz，1H)，3.88(d，J＝14.0Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.59(s，3H)，3.05-2.74(m，5H)，0.59(s，9H)；13CNMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ176.9，171.8，158.4，141.3，140.9，138.2，137.7，137.6，137.1，131.3，129.5，129.4，129.1，129.0，128.61，128.56，128.3，127.4，127.2，127.1，125.7，125.2，78.8，73.6，67.9，62.4，62.3，58.1，52.7，44.1，40.3，34.7，26.4；MS(m/z 705，M+H+). 實施例36
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-(4-苯基乙炔基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(36) 根據(jù)方法D，利用化合物19(88.4mg，0.130mmol)、苯乙炔(0.0285mL，0.260mmol)、Et3N(0.181mL，1.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.49mg，0.0064mmol)、CuI(2.46mg，0.0129mmol)和DMF(2.1mL)，化合物36得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含40-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，提供為白色固體的標題化合物(20.4mg，22％)。
[α]D19-58.0°(c1.3，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD)δ7.59-7.04(m，16H)，6.95(m，1H)，6.81(m，1H)，4.98(d，J＝4.97Hz，1H)，4.22(d，J＝14.5，1H)，4.14(m，1H)，4.07(d，J＝14.5，1H)，3.89(d，J＝14.0，1H)，3.63(s，1H)，3.61(s，3H)，3.07-2.77(m，5H)，0.62(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ176.7，171.7，162.2，141.1，140.8，138.5，137.0，132.17，132.16，132.07，131.2，129.1，129.0，128.9，128.6，128.5，127.3，125.6，125.0，124.0，123.1，89.7(2 C)，78.6，73.5，68.0，62.2，62.1，58.0，52.7，44.0，40.1，34.7，26.4；MS(m/z 703，M+H+). 實施例37
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-(4-吡啶-2-基乙炔基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(37) 根據(jù)方法D，利用化合物19(92.7mg，0.136mmol)、2-(乙炔基)吡啶(0.0280mL，0.272mmol)、Et3N(0.190mL，1.36mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.80mg，0.0068mmol)、CuI(2.60mg，0.0136mmol)和DMF(2.1mL)，化合物37得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的標題化合物(34.2mg，34％)。
[α]D19-25.0°(c0.56，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ8.52(m，1H)，7.85(m，1H)，7.62(m，1H)，7.46-6.90(m，13H)，6.78(m，1H)，4.97(d，J＝5.10Hz，1H)，4.23(d，J＝14.8Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，3.89(d，J＝14.1Hz，1H)，3.62(s，1H).3.59(s，3H)，3.08-2.76(m，5H)，0.60(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，159.0，150.6，144.0，142.1，141.4，140.7，138.7，137.5，132.9，131.6，129.8，128.92，128.88，128.7，127.7，127.5，126.1，125.7，124.7，122.1，90.7，88.7，79.3，73.8，68.5，62.9，62.5，58.5，52.7，44.3，40.8，34.9，26.6；MS(m/z 704，M+H+). 實施例38
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-(4-吡啶-3-基乙炔基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(38) 根據(jù)方法D，利用化合物19(85.8mg，0.126mmol)、3-(乙炔基)吡啶(0.0260mL，0.252mmol)、Et3N(0.176mL，1.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.42mg，0.0063mmol)、CuI(2.40mg，0.0126mmol)和DMF(2.1mL)，化合物38得到制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含25-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的標題化合物(40.3mg，45％)。
[α]D18-24.2°(c0.94，CH3OH)； 1H NMR(CD3OD)δ8.69(m，1H)，8.50(m，1H)，7.96(m，1H)，7.59-6.89(m，13H)，6.79(m，1H)，4.98(d，J＝5.05Hz，1H)，4.24(d，J＝14.6Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.09(d，J＝14.6Hz，1H)，3.90(d，J＝14.1Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.60(s，3H)，3.08-2.73(m，5H)，0.61(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，159.0，152.4，149.1，142.1，141.4，140.5，140.3，137.5，132.6，131.6，129.8，128.92，128.86，127.7，127.5，126.1，125.6，122.6，93.9，86.1，79.3，73.8，68.5，62.9，62.5，58.4，52.7，44.4，40.8，34.9，26.6 (兩個芳烴碳信號與其它信號重疊)；MS(m/z 704，M+H+)。
實施例39
{(1S)-1-[N’-(聯(lián)苯基-3-基-甲基)-N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(39) 標題化合物根據(jù)方法B，使用化合物26(80.5mg，0.118mmol)、苯基硼酸(72.5mg，0.595mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.50mg，0.00926mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.177mL，0.354mmol)、DME(1.6mL)和EtOH(0.4mL)進行制備，在RP-LC-MS(35分鐘含40-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液梯度)之后得到為白色固體的產(chǎn)品(21.2mg，26％)。
[α]D19-88.0°(c0.96，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，4∶1)δ7.62(m，1H)，7.52-7.17(m，14H)，7.04-6.87(m，2H)；6.53(m，1H)，5.00(d，J＝4.68Hz，1H)，4.28(d，J＝14.45Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.06(d，J＝14.5Hz，1H)，3.93(d，J＝14.1Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.03-2.70(m，5H)，0.52(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，4∶1)δ176.9，171.8，158.4，142.1，141.8，141.1，140.8，138.7，137.1，131.3，129.4，128.6，128.4，128.1，127.9，127.77，127.76，127.72，127.42，127.41，126.9，125.6，125.0，78.7，73.5，68.1，62.4，62.3，58.1，52.7，44.1，40.1，34.7，26.4；MS(m/z 680，M+H+). 實施例40
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-2-基)-芐基)]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(40) 根據(jù)方法A，利用化合物26(80.2mg，0.118mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)吡啶(174mg，0.474mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.50mg，0.00641mmol)和CuO(10.5mg，0.132mmol)和DMF(2mL)，標題化合物得到合成。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(14.1mg，18％)。
[α]D19-59.6°(c0.94，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ8.53(m，1H)，7.84(m，1H)，7.79-7.59(m，3H)，7.40-7.17(m，8H)，7.01(m，1H)，6.92(m，2H)，6.58(m，1H)，5.00(d，J＝5.08Hz，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.12(d，J＝14.5，1H)，4.10(m，1H)，3.94(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(s，1H)，3.58(s，3H)，3.03-2.71(m，5H)，0.51(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.6，171.7，158，1，149.5，141.0，140.7，139.7，138.7，138.3，137.0，132.6，131.2，129.8，129.5，128.5，128.3，127.7，127.3，127.2，126.9，125.4，124.9，123.1，122.4，78.5，73.4，67.8，62.11，62.08，57.9，52.6，43.9，40.0，34.6，26.3；HRMS(M+H+)680.3428，C39H46N5O6需要值680.3448. 實施例41
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-3-基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(41) 標題化合物由化合物26(79.1mg，0.116mmol)、3-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)吡啶(175mg，0.476mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.10mg，0.00584mmol)和CuO(11.0mg，0.138mmol)和DMF(2mL)如方法A所述進行合成。通過RP-LC-MS(35分鐘含10-85％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化之后，得到為白色固體的產(chǎn)品(19.7mg，25％)。
[α]D19-72.8°(c1.13，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ8.58(m，1H)，8.40(m，1H)，7.83(m，2H)，7.67-7.16(m，9H)，6.98(m，1H)，6.85(m，2H)，6.45(m，1H)，4.96(d，J＝5.08Hz，1H)，4.29(d，J＝14.5Hz，1H)，4.10(d，J＝14.5，1H)，4.08(m，1H)，3.95(d，J＝14.1Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.03-2.71(m，5H)，0.48(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.9，171.8，158.3，148.0，147.9，141.3，140.8，139.4，138.0，137.0，136.1(根據(jù)ghsqc為兩個碳)，131.2，129.8，129.1，128.6，128.3，127.9，127.4，127.1，126.7，125.5，125.0，124.9，78.8，73.3，68.1，62.24，62.21，58.0，52.7，44.0，40.2，34.6，26.3；HRMS (M+H+)680.3458，C39H46N5O6需要值680.3448. 實施例42
((1S)-1-{N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[3-((E)-苯乙烯基)-芐基]肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(42) 標題化合物的合成根據(jù)方法B，由化合物26(80.0mg，0.117mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(86.9g，0.587mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.90g，0.00983mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.176mL，0.352mmol)、DME(1.6mL)和EtOH(0.4mL)進行。通過RP-LC-MS(35分鐘含0-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(39.7mg，48％)。
[α]D18-71.0°(c1.17，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，5∶2)δ7.53(m，1H)，7.46-7.13(m，14H)，7.10-6.93(m，4H)，6.75(m，1H)，5.00(d，J＝4.69Hz，1H)，4.24(d，J＝14.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.05(d，J＝14.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.04-2.75(m，5H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，5∶2)δ176.7，171.7，158.3，141.0，140.8，138.5，138.3，138.1，137.0，131.3，129.5，129.23，129.19，129.1，128.6，128.5，128.3，128.1，127.6，127.4，127.2，127.1，126.2，125.5，125.0，73.5，68.1，62.3，62.2，58.0，52.7，44.0，40.1，34.7，26.4(與其它信號重疊的一個脂肪碳信號)； MS(m/z 706，M+H+). 實施例43
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-(3-苯基乙炔基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(43) 按照方法C，利用化合物26(79.2mg，0.116mmol)、苯乙炔(0.0150mL，0.139mmol)、Et2NH(0.110mL，1.01mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.10g，0.00869mmol)、CuI(1.90mg，0.00998mmol)和DMF(2mL)進行制備。通過RP-LC-MS(35分鐘含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的標題化合物(22.2mg，27％)。
[α]D18-96.6°(c0.87，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，3∶1)δ7.49(m，1H)，7.45-7.14(m，13H)，7.08(m，1H)，7.00(m，2H)，6.83(m，1H)，5.01(d，J＝4.68Hz，1H)，4.22(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.04(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91(d，J＝14.1Hz，1H)，3.61(m，4H)，3.05-2.78(m，5H)，0.61(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，3∶1)δ177.1，172.0，158.6，141.4，140.9，138.9，137.2，132.3，132.0，131.40，131.38，129.24，129.18，129.16，129.1，128.7，128.6，127.7，127.5，125.8，125.3，124.4，124.3，90.01，90.03，78.9，73.6，68.4，62.5，62.1，58.1，52.7，44.1，40.4，34.8，26.5； MS(m/z 704，M+H+). 實施例44
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(44) 根據(jù)方法C，利用化合物26(79.4mg，0.117mmol)、2-(乙炔基)吡啶(15.3mg，0.148mmol)、Et2NH(0.105mL，1.01mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.50mg，0.00926mmol)、CuI(1.50mg，0.00788mmol)和DMF(2mL)，標題化合物得到合成。通過RP-LC-MS(35分鐘含0-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)進行純化，得到為白色固體的產(chǎn)品(15.9mg，19％)。
[α]D19-367°(c0.60，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ8.48(m，1H)，7.73(m，1H)，7.56-7.15(m，11H)，7.08-6.92(m，3H)，6.82(m，1H)，5.01(d，J＝4.68Hz，1H)，4.19(d，J＝14.7Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.02(d，J＝14.7Hz，1H)，3.92(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.59(s，1H)，3.00-2.74(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.3，171.4，158.0，149.8，143.4，140.7，140.5，138.6，137.6，136.8，132.2，131.6，131.8，129.8，129.0，128.4，128.3，128.1，127.3，127.2，125.4，124.8，123.8，122.6，90.4，88.4，78.6，73.4，68.0，61.9，61.6，57.8，52.7，43.8，39.7，34.6，26.2； HRMS(M+H+)704.3438，C41H46N5O6需要值704.3448. 實施例45
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羥基-2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-芐基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(45) 根據(jù)方法C，利用化合物26(89.5mg，0.131mmol)、3-(乙炔基)吡啶(16.3mg，0.158mmol)、Et2NH(0.118mL，1.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.70mg，0.01105mmol)、CuI(1.80mg，0.009458mmol)和DMF(2mL)，標題化合物得到合成。通過RP-LC-MS(35分鐘含10-85％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)對所得粗產(chǎn)品進行純化。通過將產(chǎn)品溶于CH2Cl2中，隨后加入HCl的醚溶液直至所有產(chǎn)品都得到沉淀，產(chǎn)品的HCl鹽得到制備。蒸發(fā)之后，將所得鹽溶于CH3CN和H2O中，隨后對其進行冷凍干燥，從而得到為白色固體的標題化合物(21.6mg，23％)。
[α]D19-65.7°(c1.15，CHCl3)； 1H NMR(CD3OD/CDCl3，9∶1)δ8.25(m，1H)，7.61(m，1H)，7.52-7.17(m，11H)，7.10-6.91(m，3H)，6.74(m，1H)，5.00(d，J＝5.07Hz，1H)，4.23(d，J＝14.5Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.08(d，J＝14.5Hz，1H)，3.93(d，J＝13.7Hz，1H)，3.62(s，1H)，3.60(s，3H)，3.05-2.77(m，5H)，0.59(m，9H)；13C NMR(DMS0-d6)δ174.6，170.1，156.5，149.8，147.2，142.1，140.5，140.4，138.7，136.4，130.9，130.2，130.1，129.1，128.3，127.6，127.0，126.2，125.9，124.7，124.0，121.1，(與其它信號重疊的2個芳香碳信號)，93.4，85.1，79.2，77.5，71.8，67.6，61.3，60.7，56.4，51.5，42.9，33.5，26.1； HRMS(M+H+)704.3468，C41H46N5O6需要值704.3448. 實施例46
(R)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羥基-丁-1-酮(46) 向冷卻(0℃)的(R)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-2-羥基-N-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-丁酰胺(22)(0.4g，0.69mmol)和吡啶對甲苯磺酸(15mg，0.059mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.5g，6.9mmol)，并且在相同溫度下將上述混合物攪拌6小時。將飽和NaHCO3溶液加入其中，所得有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌、用無水MgSO4干燥并且在減壓下進行蒸發(fā)。所得標題化合物(0.325g)不需要進一步純化即可用于下一步驟中。
MS(ESI+)620(M+). 實施例47
(R)-2-芐基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羥基-丁-1-酮(47) 在室溫下，將TBAF(0.274g，1.05mmol，1M THF溶液)加入到(R)-2-芐基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羥基-丁-1-酮(46)(0.325g，0.52mmol)的THF(20mL)溶液中，并且將其攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌、進行干燥并且對其進行蒸發(fā)。通過使用石油醚∶丙酮(4∶1)的快速色譜法對所得產(chǎn)品進行純化，從而得到0.140g標題化合物，兩步驟的產(chǎn)率為53％。
MS(ESI+)m/z382(M++1)； 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.62(m，1H)，7.34-7.28(m，5H)，7.16-7.12(m，3H)，5.20(m，1H)，4.02(m，1H)，3.91-3.85(m，2H)，3.12(d，J＝13.20Hz，1H)，2.98(d，J＝13.20Hz，1H)，2.82-2.68(m，2H)，2.58(m，1H)，2.00(m，1H)，1.56(s，3H)，1.13(s，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ171.6，142.4，140.5，136.6，131.0，127.8，127.4，126.8，126.4，126.2，124.7，98.0，80.7，79.6，67.2，59.0，43.1，35.1，25.7，23.9. 實施例48
(R)-3-芐基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羥基-4-氧代-丁醛(48) 在1分鐘時間內(nèi)，將(R)-2-芐基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羥基-丁-1-酮(47)(0.12g，0.31mmol)的無水CH2Cl2(5mL)溶液加入到攪拌的Dess-Martin過碘酸鹽(0.146g，0.35mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液中。30分鐘之后，用醚對上述均相混合物進行稀釋并且將其傾倒入含有Na2S2O3(2.2g)的冷卻飽和NaHCO3(10mL)溶液中。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌所得有機層并且對其進行干燥(MgSO4)。在20℃以下將溶劑蒸發(fā)，從而得到標題化合物(0.086g，72％)。立即將所得殘余物用于下一步驟。MS(ESI+)380(M++1). 實施例49
((S)-1-{N’-(4-溴-芐基)-N’-[(R)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(49) 方法B將(R)-3-芐基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羥基-4-氧代-丁醛(48)(0.086g，0.23mmol)和(S)-1-[N′-(4-溴-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(0.084g，0.23mmol)的無水THF(10.0mL)溶液加入到乙酸(0.027g，0.45mmol)中并且將其攪拌10分鐘，然后將Na(OAc)3BH(0.144g，0.68mmol)加入其中并且將其攪拌過夜。用水將上述反應(yīng)混合物猝滅并且對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于二氯甲烷(20.0mL)中，用水和鹽水洗滌，將三氟乙酸(1.0mL)加入其中并且將所得有機層攪拌20分鐘。對上述混合物進行蒸發(fā)，順序用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌并且對其進行干燥。在硅膠快速色譜上使用丙酮∶石油醚(1∶3)對所得產(chǎn)品進行純化，從而得到0.057g(36％)標題化合物。
MS(ESI+)m/z695，697(M+)； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.24(m，11H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，6.24(m，1H)，5.18(m，1H)，4.42(m，1H)，3.85(s，1H)，3.66(s，3H)，3.12-2.82(m，6H)，2.62(s，1H)，2.20(m，1H)，1.90(m，1H)，0.88(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ176.2，171.1，159.0，140.7，140.2，136.8，131.5，130.7，127.8，127.5，124.7，124.0，121.2，79.4，73.1，61.7，57.0，54.8，51.6，45.9，39.5，34.5，33.4，28.3，25.6. 實施例50
{(S)-1-[N’-[(S)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-N’-(4-吡啶-3-基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(50) 將Pd(PPh3)2Cl2(3.84mg，0.0054mmol)加入到((S)-1-{N′-(4-溴-芐基)-N’-[(S)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22)(75mg，0.108mmol)、3-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)吡啶(159mg，0.431mmol)和CuO(8.6mg，0.108mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并且在微波諧振腔中，在120℃下，將上述混合物在厚壁Smith處理管形瓶中攪拌50分鐘。用CH2Cl2(20.0mL)對上述混合物進行稀釋，并且用飽和NaHCO3水溶液(3×15.0mL)對其進行洗滌。對所得有機層進行干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將所得殘余物再溶于CH3CN(50.0mL)中并且用異己烷(3×20.0mL)進行洗滌。對乙腈相進行蒸發(fā)，并且利用RP-LC-MS(45分鐘含15-70％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(23.1mg，31％)。
MS(ESI+)m/z694(M+)； 1H NMR(CD3OD 400MHz)δ8.66(m，1H)，8.45(m，1H)，8.00(m，1H)，7.52-7.44(m，6H)，7.30-7.04(m，9H)，5.04(m，1H)，4.24(m，1H)，3.82(m，2H)，3.68(s，1H)，3.60(s，3H)，3.10-2.78(m，6H)，2.62(s，1H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)，0.78(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ176.9，171.1，157.8，147.8，147.0，141.3，140.3，137.0，136.8，135.2，130.5，130.0，127.6，126.8，126.5，126.3，124.9，124.1，78.7，72.5，61.9，61.7，57.2，53.6，51.5，39.6，34.3，33.5，28.3，25.7 實施例51
{(S)-1-[N’-[(S)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-N’-(4-吡啶-2-基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(51) 將Pd(PPh3)2Cl2(4.61mg，0.0065mmol)加入到((S)-1-{N′-(4-溴-芐基)-N′-[(S)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22)(90mg，0.129mmol)、2-(1，1，1-三正丁基甲錫烷基)吡啶(191mg，0.51mmol)和CuO(10.3mg，0.129mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并且在微波諧振腔中，在120℃下，將上述混合物在厚壁Smith處理管形瓶中攪拌50分鐘。用CH2Cl2(25.0mL)對上述混合物進行稀釋，并且用飽和NaHCO3水溶液(3×15.0mL)對其進行洗滌。對所得有機層進行干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將所得殘余物再溶于CH3CN(60.0mL)中并且用異己烷(3×20.0mL)進行洗滌。對乙腈相進行蒸發(fā)，并且利用RP-LC-MS(45分鐘含15-70％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(36.2mg，40％)。
MS(ESI+)m/z694(M+)； 1H NMR(CD3OD 400MHz)δ8.56(m，1H)，7.82(m，1H)，7.72-7.60(m，4H)，7.54(m，1H)，7.44(m，1H)，7.34-7.16(m，6H)，7.06-7.00(m，3H)，6.96(m，1H)，4.96(m，1H)，4.16(m，1H)，3.82(m，2H)，3.70(m，1H)，3.60(s，3H)，3.08-2.78(m，6H)，2.10(m，1H)，1.94(m，1H)，0.78(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ176.9，171.5，158.2，157.7，149.1，141.5，140.5，138.6，138.1，138.0，137.2，132.9，132.3，132.2，130.8，129.9，129.2，129.1，127.9，127.3，126.9，126.6，125.0，124.5，122.8，121.7，79.3，73.1，62.3，57.7，53.6，51.9，46.6，39.8，34.5，33.9，26.1. 實施例52
(2S)-2-芐基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-2，4-二羥基-丁酰胺(52S) 在反應(yīng)管中，將3-芐基-3-羥基-二氫-呋喃-2-酮(21c)(0.961g，5.00mol)、H-tLeu-NHMe(1.80g，12.5mmol)和2-吡啶酮(0.476g，5.0mmol)懸浮在10mL 1，2-二氯乙烷中。用螺帽將上述容器密封并且在金屬加熱器中在80℃下將其加熱24小時。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物再溶于最少量25％乙腈水溶液中，通過柱色譜法，使用RP(C-18)-二氧化硅和人工10-50％乙腈水溶液梯度(含有0.05％HCOOH)，對上述混合物進行純化并且將非對映異構(gòu)體分離。通過分析RP-LC-MS對所得組分進行分析，將純組分收集在一起并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到(2S)-2-芐基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-2，4-二羥基-丁酰胺(0.424g，25％)和(2R)2-芐基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-2，4-二羥基-丁酰胺(0.631g，38％)。
MS(ESI+)m/z 337(M+H)+； 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.20-7.14(m，5H)，4.05(s，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.03(d，J＝13.4Hz，1H)，2.85(d，J＝13.4Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，0.93(s，9H).13C NMR(CD3OD，100.5MHz)δ176.2，172.2，137.3，131.3，128.8，127.4，79.6，61.5，59.6，47.1，41.7，35.7，27.0，26.0. 實施例53
(1-{N’-(4-溴芐基)-N’-[3-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基氨基甲酰基)-3-羥基-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲丙基)氨基甲酸甲酯(53) 在用螺帽密封的反應(yīng)管形瓶中，在80℃下將(2S)-2-芐基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-2，4-二羥基-丁酰胺(52S)(0.337g，1.00mmol)、IBX(0.560g，2.0mmol)和10mL 1，2-二氯乙烷的混合物加熱2小時。將所得懸浮液轉(zhuǎn)入20mL注射管中，并且在裝備有隔片的火焰干燥的50mL圓底燒瓶中，通過針筒式濾器將其濾入酰肼(9)(0.372g，1.00mmol)的15mL DCE溶液中。向此溶液中加入乙酸(0.12mL，2.0mmol)，將所得混合物攪拌10分鐘，然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.636g，3.0mmol)加入其中。用氮氣對隔片密封的燒瓶進行充溢，并且在室溫下將反應(yīng)攪拌24小時。通過加入水將反應(yīng)猝滅并且將揮發(fā)物蒸發(fā)。將所得殘余物溶于50％MeCN/水中，并且通過RP-LC-MS(重復(fù)1mL注射)對其進行純化，從而得到0.191g標題化合物(產(chǎn)率28％)。
MS(ESI+)m/z 690，692(M+H)+ 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.47(AA’XX’系統(tǒng)的AA’，2H)，7.33(AA’XX’系統(tǒng)的XX’，2H)，7.19-7.16(m，5H)，4.02(s，1H)，3.85(s，2H)，3.75(s，1H)，3.68(s，3H)，3.04-2.87(m，3H)，2.77(d，J＝13.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，0.89(s，9H)，0.80(s，9H). 13C NMR(CD3OD，100.5MHz)δ176.5，172.3，172.1，158.9，137.5，137.2，132.3，131.4，128.7，127.3，122.4，79.7，63.0，62.4，61.5，54.8，52.8，47.1，35.7，35.6，34.7，27.1，26.9，26.0. 實施例54
{1-[N’-(3-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基氨基甲?；?3-羥基-4-苯基-丁基]-N’-[(4-吡啶-3-基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(54) 在2.0mL微波管形瓶中，在80℃下，將化合物(53)(69mg，0.10mmol)、3-吡啶基硼酸(37mg，0.30mmol)、Pd(OAc)2(1.1mg，0.0050mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(3.0mg，0.010mmol)和K2CO3(41.5mg，0.30mmol)、H2O(0.30mL)和1，2-乙二醇二甲醚(1.0mL)的混合物輻照20分鐘。將上述反應(yīng)混合物濾過硅藻土并且在減壓下對溶劑進行蒸發(fā)。通過制備RP-LC-MS對所得殘余物進行純化，從而得到30.1mg為無色固體的標題化合物(產(chǎn)率44％)。
MS(ESI+)m/z 690(M+H)+ 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.78(m，1H)，8.54(m，1H)，8.07(m，1H)，7.65-7.51(m，5H)，7.27-7.15(m，5H)，4.03-3.89(m，3H)，3.77(s，1H)，3.62(s，3H)，3.08-2.92(m，3H)，2.76(d，J＝13.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，0.89(s，9H)，0.79(s，9H).13C NMR(CD3OD，100.5MHz)δ176.6，172.3，172.1，159.0，148.7，148.2，138.4，138.3，137.9，137.6，136.6，136.5，131.4，128.7，128.1，127.3，125.5，79.8，63.1，62.9，61.6，54.8，52.7，47.0，35.7，35.6，34.8，27.1，26.9，26.0. 實施例55
{1-[N’-[3-羥基-3-(2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-4-苯基-丁基]-N’-(4-吡啶-3-基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(55) 將Pd(PPh3)2Cl2(5.05mg，0.0072mmol)加入到((S)-1-{N′-(4-溴-芐基)-N′-[(S)-3-羥基-3-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(12)(100mg，0.143mmol)、吡啶-4-硼酸(71.0mg，0.575mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.215mL，0.432mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)中，并且在微波諧振腔中，在120℃下，在厚壁Smith處理管形瓶中將其攪拌30分鐘。將五滴甲酸加入到上述混合物中，然后將溶劑蒸發(fā)。利用RP-LC-MS(40分鐘含15-85％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到為白色固體的產(chǎn)品(35.3mg，35％)。
MS(ESI+)m/z694(M+) 1H NMR(CD3OD 400MHz)δ8.52(m，2H)，7.57(m，4H)，7.46(m，2H)，7.29-7.02(m，9H)，5.04(d，J＝14.6Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.81(m，2H)，3.65(m，1H)，3.58(s，3H)，3.07-2.78(m，6H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H)，0.69(s，9H). 實施例56
(S)-5-芐基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(56) 在70℃下，將(S)-2-羥基-3-苯基-丙酸(1.662g，10.0mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(8.328g，80.0mmol)和PPTSA(1.257g，5.0mmol)的氯仿溶液攪拌一小時，對其進行濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷中并且在硅膠上用10％EtOAc-PE對其進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(2.010g，97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，3H)，1.50(s，3H)，3.05(dd，J＝14.4，6.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝6.4，4.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ26.4，27.2，37.9，75.3，111.1，127.3，128.6，130.1，136.0，172.7. 實施例57
3-(4-芐基-2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸甲酯(57) 在-78℃下，向化合物56(3.180g，15.42mmol)的THF溶液中加入9.42mL LDA(1.8M THF溶液，16.96mmol)。15分鐘之后，在-78℃將丙烯酸甲酯(1.460g，16.96mmol)加入到上述溶液中。1小時之后，用飽和NH4Cl水溶液將反應(yīng)猝滅，用EtOAc(3×30mL)提取，用MgSO4進行干燥并且在硅膠上用8-17％EtOAc-PE對其進行純化，從而得到為無色油的標題化合物(2.418g，54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(s，3H)，1.51(s，3H)，2.15(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.62(m，2H)，2.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.10(d，J＝13.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，7.15-7.30(m，5H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ27.7，28.8，28.9，33.1，42.5，52.1，83.3，110.4，127.5，128.6，131.1，135.1，173.1，174.1. 實施例58
(R)-2-芐基-5-氧代-四氫-呋喃-2-羧酸((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基)-酰胺(58a) 在80℃下，將化合物57(2.418g，8.272mmol)的6mL TFA/H2O(6∶1)溶液攪拌過夜。對上述溶液進行濃縮，將其溶于乙酸乙酯中并且再將其濃縮兩次，從而除去TFA。在真空中對所得殘余物進行干燥，從而得到固化的粗產(chǎn)品。將(1S，2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇(1.234g，8.272mmol)、EDAC(1.744g，9.099mmol)、HOBt(1.229g，9.099mmol)和60mL無水二氯甲烷加入其中。在室溫下將上述所得混合物攪拌一小時。用30mL水將反應(yīng)猝滅、對其進行過濾并且用2×30mL二氯甲烷進行提取。對合并的二氯甲烷層進行濃縮，并且在用MeOH-CH2Cl2洗脫的硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(1.206g，41％)。另一種異構(gòu)體(58b)在柱上洗脫較慢。通過X射線對標題化合物的絕對構(gòu)型進行證實。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(d，J＝4.4Hz，1H，OH)，2.32-2.48(m，2H)，2.50-2.64(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，3.04(dd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，3.13(d，J＝14.0Hz，1H)，3.36(d，J＝14.0Hz，1H)，4.18-4.26(m，1H)，5.23(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.28-7.38(m，5H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ28.1，31.0，39.2，44.2，57.4，73.0，88.3，123.7，125.2，127.1，127.6，128.3，128.5，130.5，134.8，139.4，140.1，171.4，175.0. 實施例59
(R)-2-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-羥基-戊酸[(1S，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-茚滿-1-基]-酰胺(59) 在0℃下，往化合物58(1.206g，3.432mmol)和三乙胺(1.042g，10.30mmol)的二氯甲烷溶液中加入TBDMS-OTf(1.3606g，5.148mmol)，并且在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌一小時。對上述溶液進行濃縮，并且用乙醚/水進行提取。用MgSO4對所得醚層進行干燥并且對其進行過濾。在室溫下將LiBH4(223.8mg，10.30mmol)加入到所得醚溶液中。攪拌一小時之后，對所得反應(yīng)混合物進行過濾并且對所得溶液進行濃縮，從而得到粗中間體。將吡啶(15mL)和0.845mL PvCl(0.828g，6.864mmol)加入到上述所得粗中間體中并且將所得溶液攪拌過夜。用飽和NH4Cl水溶液將反應(yīng)猝滅，用醚進行提取，用MgSO4干燥、濃縮并且在用EtOAc-PE洗脫的硅膠上對其進行純化。收集所有具有MS554(M++1)片段的組分并且對其進行濃縮，從而得到1.243g中間體。將所得中間體(1.243g，2.245mmol)和937.4μL TEA(0.6815g，6.734mmol)溶于15mL DCM中，并且在0℃下將TBDMS-OTf(0.8899g，3.367mmol)加入其中。在室溫下將所得溶液攪拌一小時，然后對其進行濃縮并且用乙醚/水對其進行提取。所得醚層用MgSO4干燥、進行過濾并且在室溫下將LiBH4(146.3mg，6.734mmol)加入到醚溶液中。再經(jīng)過一小時之后，對混合物進行過濾、濃縮和用20％-50％EtOAc-PE進行純化，從而得到為無色油的標題化合物(783.2mg，39％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s 3H)，0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.75(s，9H)，0.81(s，9H)，1.04-1.28(m，1H)，1.48-1.64(m，2H)，1.75(Br s，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.83(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，2.91(d，J＝14.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.0Hz，1H)，3.26-3.42(m，2H)，4.54-4.62(m，1H)，5.13(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.05-7.20(m，8H)，7.30-7.40(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ-4.7，-4.3，-2.0，-1.5，18.5，18.7，26.2，26.4，27.1，35.0，39.9，47.5，56.6，62.3，74.1，82.6，124.9，125.7，126.7，126.9，128.0，128.2，130.4，136.5，139.6，141.8，174.4. 實施例60
[(S)-1-(N’-(4-溴-芐基)-N’-{(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-[(1S，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-茚滿-1-基氨基甲?；鵠-5-苯基-戊基}-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(60) 向化合物59(412.9mg，0.7070mmol)和Dess-Martin過碘烷(-periodinane)(314.9mg，0.7424mmol)的混合物中加入15mL無水二氯甲烷。在室溫下將上述混合物攪拌1小時，然后對其進行濃縮，溶于15mL醚中并且用15mL水洗滌。所得水相用醚2×15mL提取。用MgSO4對所得醚層進行干燥并且對其進行濃縮。將所得殘余物溶于THF(20ml)中，并且將{(S)-1-[N′-(4-溴-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(263.2mg，0.7070mmol)加入其中。然后向上述溶液中加入乙酸(85.0mg，1.414mmol)，并且在室溫下對所得溶液進行攪拌。15分鐘之后，將Na(OAc)3BH(599.3mg，2.828mmol)加入其中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌2小時。用飽和NH4Cl水溶液將反應(yīng)猝滅，用二氯甲烷3×20mL進行提取、用MgSO4干燥、濃縮并且在用20-40％EtOAc-PE洗脫的硅膠上對其進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(300.0mg，45％)。回收得到165mg化合物59。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.05(s 3H)，0.06(s，3H)，0.10(s，3H)，0.11(s，3H)，0.806(s，9H)，0.812(s，9H)，0.90(s，9H)，1.25-1.40(m，1H)，1.45-1.65(m，2H)，1.95-2.12(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，3.07(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，3.12(d，J＝13.6Hz，1H)，3.50-3.65(m，4H)，3.75-3.90(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.33(d，J＝9.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.06-7.28(m，10H)，7.34-7.46(m，4H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ-4.7，-4.3，-1.9，-1.6，18.5，18.6，21.8，26.1，26.3，26.4，34.4，36.9，39.9，46.7，52.4，55.7，56.5，59.4，61.2，74.2，82.7，121.2，124.9，125.9，126.6，126.8，128.0，128.2，130.4，130.9，131.3，136.5，136.6，139.7，141.9，156.8，169.7，174.2. 實施例61
{(S)-1-[N’-[(R)-4-羥基-4-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲酰基)-5-苯基-戊基]-N’-(4-吡啶-4-基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(61) 將化合物60(100.0mg，0.1066mmol)、4-吡啶基硼酸(39.2mg，0.3198mmol)、palladacycle(5.0mg，0.00533mmol)、HP(t-Bu)3BF4(3.1mg，0.01066mmol)、K2CO3(44.2mg，0.3198mmol)、DME(1.0mL)、H2O(0.3mL)加入到2-5mL管形瓶中。在微波中，在120℃下將上述混合物輻照20分鐘。然后，用乙酸乙酯對所得混合物進行提取。用MgSO4對所得有機層進行干燥并且對其進行濃縮。向所得殘余物中加入TBAF(1.06mL)的THF(1.066mmol)溶液，并且在室溫下將所得溶液攪拌過夜。將水(10mL)加入到上述溶液中，然后用二氯甲烷進行提取，隨后用MgSO4對所得有機相進行干燥并且對其進行濃縮。在硅膠上使用1％-5％MeOH-CH2Cl2對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(52.9mg，70％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.75(s，9H)，1.56-1.70(m，1H)，1.70-1.86(m，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.74-2.94(m，4H)，3.01-3.14(m，2H)，3.46(s，3H)，3.70(s，1H)，3.88-4.00(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，5.09(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.30(m，9H)，7.50-7.70(m，6H)，8.50-8.60(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.4，25.7，33.7，36.6，39.7，45.8，51.5，57.1，57.6，61.2，61，8，72.8，78.4，105.0，121.8，124.2，125.0，126.3，126.65，126.68，127.62，127.67，130.3，130.5，136.6，137.0，139.0，140.4，141.3，149.4，157.7，170.7，176.1. 實施例62
{(S)-1-[N’-[(R)-4-羥基-4-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基甲?；?-5-苯基-戊基]-N’-(4-吡啶-3-基-芐基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(62)(AHA-625) 將化合物60(100.0mg，0.1066mmol)、3-吡啶基硼酸(39.2mg，0.3198mmol)、palladacycle(5.0mg，0.00533mmol)、HP(t-Bu)3BF3(3.1mg，0.01066mmol)、K2CO3(44.2mg，0.3198mmol)、1.0mL DME、0.3mL H2O加入到2-5mL管形瓶中。在微波中，在120℃下將上述混合物輻照20分鐘。然后，用乙酸乙酯對所得混合物進行提取。用MgSO4對所得有機層進行干燥并且對其進行濃縮。向所得殘余物中加入TBAF(1.06mL)的THF溶液(1.066mmol)，并且在室溫下將所得溶液攪拌過夜。將水(10mL)加入到上述溶液中，然后用二氯甲烷進行提取，隨后用MgSO4對所得有機相進行干燥并且對其進行濃縮。在硅膠上使用1％-5％MeOH-CH2Cl2對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(60.5mg，80％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.76(s，9H)，1.56-1.71(m，1H)，1.71-1.86(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.74-2.95(m，4H)，3.00-3.14(m，2H)，3.46(s，3H)，3.71(s，1H)，3.88-3.98(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，5.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.30(m，9H)，7.46-7.56(m，5H)，7.98-8.06(m，1H)，8.49(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.74(d，J＝1.2Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ22.6，26.9，34.9，37.8，40.9，47.0，52.6，58.3，58.7，62.4，63.0，73.9，79.5，125.3，125.5，126.2，127.5，127.9，128.8，128.85，131.5，131.6，136.4，137.6，138.2，138.4，138.8，141.6，142.5，148.3，148.6，158.9，171.8，177.3. 生物學(xué)實施例 關(guān)于測試化合物在酶水平和細胞培養(yǎng)中的廣泛指導(dǎo)，包括變種HIV株和變種RT的分離和/或選擇都公開于遵照Division of AIDS，NIAIDUSA 1997的DAIDS Virology Manual for HIV Laboratories中?？剐匝芯?，包括多種藥物逃逸變種的合理性研究都描述于1999年8月31日和隨后修訂的HIV Resistance Collaborative Group Data Ahalysis Plan fbrResistance Studies中。
細胞測定 對本發(fā)明化合物的HIV活性進行測定，例如利用XTT在MT-4細胞上進行多重測定(Weislow等人，J Nat Cancer Inst 1989，vol 81 no 8，577 et seq)，優(yōu)選包括在40-50％人類血清存在下進行測定，以表明蛋白質(zhì)結(jié)合的作用。簡而言之，XTT測定使用在補充有10％胎牛血清(或者適當時40-50％人類血清)的RPMI 1640介質(zhì)中生長的T細胞線MT4，將盤尼西林和鏈霉素播種入感染有10-20 TCID50/孔HIV-1IIIB(野生型)或者變種病毒(比如帶有RT Ile 100、Cys 181或者Ash 103突變的病毒)的96孔微板(2.104細胞/孔)中。將系列稀釋的測試化合物加入到相應(yīng)的孔中，并且在37℃下，在富含CO2的氣氛中將培養(yǎng)物進行培養(yǎng)，在第五天或者第六天時使用XTT活體染料對細胞的生存能力進行確定。一般將結(jié)果表示為ED50μM。
適用于酶測定的HIV-1蛋白酶的表達還描述于Danielsson等人Adv.Exp.Med.Biol.，1998，436，99-103中。
Ki測定的熒光測定法還描述于Antimicrob.Agents Chemother.，1997，41，2383-2388中。該期刊還描述了使用MT4細胞和比色XTT測定進行的ED50細胞測定。
抗性時間 在微滴定板中，以2×104 MT4細胞/孔感染HIV-1IIIB的5-10TCID50。以圍繞ED50的濃度將進行測試的化合物加入其中，每個濃度重復(fù)八次。培養(yǎng)6天之后，對10μL上清液中的RT活性進行測量。
在隨后的每周一次培養(yǎng)通道中，進行以下方法。使在試驗化合物對未處理受感染細胞顯示＞50％RT活性的濃度(SIC，起始抑制濃度)下產(chǎn)生的病毒傳代至新鮮MT4細胞。將取自八種等同溶液中每種內(nèi)的15μl上清液轉(zhuǎn)入到?jīng)]有試驗化合物的細胞中(對照)和轉(zhuǎn)入到具有相同濃度試驗化合物的細胞中，并且另外兩種濃度分別高五倍。(參見以下表2) 當病毒生長在最高無毒濃度(5～40μM)下被允許時，對2～4個平行孔進行收集展開，以得到用于序列分析和交叉抗性的材料。
表2 允許的病毒生長 受抑制的病毒形成 125x SIC125x SIC 125x SIC→25x SIC5x SIC 25x SIC5x SIC→ 無化合物25x SIC 5x SIC→ 無化合物5x SIC SICSIC→無化合物 SIC→無化合物 途徑1途徑2途徑3 途徑4 途徑5 P450代謝 本發(fā)明化合物經(jīng)人類細胞色素系統(tǒng)P450主要同工型的代謝作用合意地在由人類細胞色素P450 cDNA(supersomes)Gentest Corp.WoburnUSA轉(zhuǎn)染的桿狀病毒感染的昆蟲細胞中進行確定。
濃度為0.5、5和50μM的試驗化合物在過表達多種細胞色素P450同工型的supersomes存在下進行重復(fù)培養(yǎng)，包括CYP1A2+P450還原酶、CYP2A6+P450還原酶、CYP2C9-Arg 144+P450還原酶、CYP2C1 9+P450還原酶、CYP2D6-Val374+P450還原酶和CYP3A4+P450還原酶。所述培養(yǎng)含有固定濃度的細胞色素P450(例如，50pmol)并且實施1小時以上。在試驗化合物代謝作用中給定同工型的參與通過UV HPLC色譜分析測定母體化合物的消失而進行確定。
例如，下表顯示了根據(jù)本發(fā)明的代表性選擇化合物的Ki和ED50狀況。類別A表示＜10nM抑制的Ki，類別B表示11-50nM抑制和類別C表示50-100nM抑制，類別D表示ED50＜2μM，類別E表示2-10μM和類別E表示＞10μM 表1.細胞培養(yǎng)中的酶抑制作用和抗病毒活性。


權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
R1為-R1’，-OR1’，-SR1’，
R1’為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代；
R2為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代；
X為H、F、OH、C1-C3Alk或者C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基；
L為OH、F、NH2，-NHC1-C3Alk；-N(C1-C3Alk)2；
n為0、1或者2；
E為N或者CH；
A’為雙環(huán)系統(tǒng)，其含有任選含有氧雜原子和任選被羥基和/或甲基取代的第一5元或者6元飽和環(huán)，稠合至所述第一飽和環(huán)上的任選含有一個或者兩個選自S、O和N的雜原子并且任選被單氟或者二氟取代的第二5元或者6元不飽和環(huán)；或者
A’為式(II)、(II′)、(III)或者(IV)的基團
其中
R3為H；或者R3為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代；
R4為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代；
R5為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代；
Z為一個鍵、-NH-或者-O-；
Rx為H，C1-C3烷氧基，任選被鹵素、羥基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3直鏈或者支鏈烷基；或者Rx與相鄰的碳原子合起來限定成任選被鹵素或者C1-C3Alk取代的稠合呋喃基或者吡喃基；
t為0或者1；
A”是式(V)、(VI)、(VII)或者(VIII)的基團
其中
R8為H；或者R8為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達三個獨立地選自R11的取代基取代；
R9為C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達3個獨立地選自R10的取代基取代；
W為一個鍵、-NR13-或者-O-；
R13為H、C1-C6Alk或者R13和R9與它們連接的N原子合起來限定含有5個或者6個環(huán)原子的飽和、部分飽和或者芳香含氮環(huán)，該環(huán)任選被最高達三個選自R10的取代基取代；
D為O或者NH；
Ry為H或者Ry與相鄰的C原子合起來限定稠合呋喃或者吡喃環(huán)；
Q為O、CHR8或者一個鍵；
R15為碳環(huán)基或者雜環(huán)基，它們每一個任選被最高達三個獨立地選自C1-C3Alk、羥基、氧代、鹵素的取代基取代；
r和q獨立地為0或者1；
R10為鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb或者Y-NRaC(＝O)ORb；其中
Y為一個鍵或者C1-C3烷二基；
Ra為H或者C1-C3Alk；
Rb為H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基；
p為1或者2；
R11為鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C3Alk、Y-NRaRa’、Y-O-Ra；其中；
Ra’為H或者C1-C3Alk；或者Ra和Ra’與它們連接的氮原子限定任選被甲基或者乙?；?-取代的吡咯烷、嗎啉、哌啶或者哌嗪；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1’是任選取代的C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1’是任選取代的碳環(huán)基或者雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或者3的化合物，其中R1’碳環(huán)基部分是任選取代的苯基，或者R1’雜環(huán)基部分是任選取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基。
5.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中R1’上的至少一個任選取代基選自鹵素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，Ra為H或者C1-C3Alk和Rb為H或者C1-C3Alk。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1’上的任選取代基選自氟、C1-C3Alk、C0-C1烷二基碳環(huán)基、C0-C1烷二基雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1’是單或者二鹵素取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1’是單或者二氟取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1’是苯基。
10.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，具有以下部分結(jié)構(gòu)中所示的立體化學(xué)；
11.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中R2是任選取代的C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2是任選取代的碳環(huán)基或者雜環(huán)基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或者12的化合物，其中R2碳環(huán)基部分是任選取代的苯基，或者R2雜環(huán)基部分是任選取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基。
14.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中R2上的至少一個任選取代基選自鹵素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk，Ra為H或者C1-C3Alk和Rb為H或者C1-C3Alk。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R2上的任選取代基選自氟、C1-C3Alk、C0-C1烷二基碳環(huán)基、C0-C1烷二基雜環(huán)基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2是任選取代的碳環(huán)基或者雜環(huán)基取代的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R2是芳基或者雜芳基取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R2是吡啶基取代的苯基。
19.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中X為H或者OH。
20.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中n為1。
21.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中E為N。
22.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中A’為式(II)或者(IV)的基團。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R3為H、任選取代的C1-C6Alk或者任選取代的C0-C3烷二基雜環(huán)基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3為H或者任選取代的C1-C6Alk。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3為任選被鹵素取代的C1-C6Alk，或者特別是異丙基或者叔丁基。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3上的任選取代基為氧代、氰基或者特別是鹵素或者Y-O-Ra，其中Y為一個鍵或者C1-C3Alk和Ra為H或者C1-C3Alk。
27.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中R4為任選取代的C1-C6Alk，特別是甲基或者任選取代的甲基。
28.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中R4上的任選取代基為鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-
C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中
Y為一個鍵或者C1-C3Alk；
Ra為H或者C1-C3Alk；
Rb為H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中任選取代基為鹵素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基或者Y-O-Rb。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中任選的取代基為鹵素或者Y-O-Rb。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R4為甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求22-31任一項的化合物，具有以下部分結(jié)構(gòu)中所示的立體化學(xué)；
33.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中Rx為羥甲基、1-羥乙基、1-羥丙基、氟代甲基、1-氟乙基或者1-氟丙基。
34.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中Rx為甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基丙基或者1-乙氧基丙基。
35.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中A’為
或
36.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項的化合物，其中A’是二環(huán)系統(tǒng)，包括任選含有氧雜原子并且任選被羥基或者甲基取代的第一5或者6元飽和環(huán)，與之稠合的任選含有一個或者兩個選自S、O和N的雜原子并且任選單或者二氟取代的第二5或者6元不飽和環(huán)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中連接分子剩余部分的鍵從所述飽和環(huán)的碳1伸出。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中任選的羥基取代基位于所述飽和環(huán)的碳2上。
39.根據(jù)權(quán)利要求36或者37的化合物，其中所述氧雜原子位于5元飽和環(huán)的位置3上或者6元飽和環(huán)的位置4上。
40.根據(jù)權(quán)利要求36-39任一項的化合物，其中所述第二環(huán)是5元環(huán)并且含有硫雜原子或者氧雜原子。
41.根據(jù)權(quán)利要求36-39任一項的化合物，其中所述第二環(huán)是任選取代的苯基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中所述取代基是單氟或者二氟。
43.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中A’為
44.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中A’為
或
45.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的化合物，其中A”為式(V)。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中R8為H、任選取代的C1-C6Alk或者任選取代的C0-C3烷二基碳環(huán)基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中R8為H或者任選取代的C1-C6Alk，特別是異丙基或者叔丁基。
48.根據(jù)權(quán)利要求45-47任一項的化合物，其中R8上的任選取代基為氧代、氰基、C1-C3Alk或者特別是鹵素或者Y-O-Ra；其中
Y為一個鍵或者C1-C3Alk；
Ra為H或者C1-C3Alk。
49.根據(jù)權(quán)利要求45-48任一項的化合物，其中R9為任選取代的C1-C6Alk或者C0-C3烷二基碳環(huán)基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中R9為任選取代的甲基。
51.根據(jù)權(quán)利要求45-50任一項的化合物，其中R9上的任選取代基為鹵素、氧代、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中
Y為一個鍵或者C1-C3Alk；
Ra為H或者C1-C3Alk；
Rb為H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基或者C0-C3烷二基雜環(huán)基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中任選的取代基為鹵素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳環(huán)基、C0-C3烷二基雜環(huán)基或者Y-O-Rb。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的化合物，其中R9為甲基。
54.根據(jù)權(quán)利要求45-53任一項的化合物，其中W為-O-。
55.根據(jù)權(quán)利要求45-54任一項的化合物，具有以下部分結(jié)構(gòu)中所示的立體化學(xué)；
56.一種藥物組合物，包含如先前任一項權(quán)利要求所定義的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的藥物組合物，進一步包含1～3種另外的HIV抗病毒劑。
58.如權(quán)利要求1-55任一項中所定義的化合物在制造用于預(yù)防或者治療HIV感染的藥物中的用途。
59.一種醫(yī)學(xué)治療或者預(yù)防HIV感染的方法，包括將有效量的如權(quán)利要求1-55任一項所定義的化合物給藥至受HIV感染的個體或者受HIV感染威脅的個體。
全文摘要
式(I)化合物，其中R1、R2、X和N如說明書中所定義；E為N，CH；A1和A”為如說明書中所定義的末端基團。所述化合物可以用作HIV-I蛋白酶抑制劑。
文檔編號C07C311/06GK101115713SQ200680004226
公開日2008年1月30日 申請日期2006年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月10日
發(fā)明者J·?？烁駛? A·哈爾伯格, H·沃爾伯格, B·塞繆爾森, M·坎南 申請人:美迪維爾公司