專(zhuān)利名稱(chēng)：制備中間體的方法
制備中間體的方法 本發(fā)明涉及用于制備取代苯衍生物的改良方法，所述取代苯衍生
物可用作制備具有除草活性的取代的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉 衍生物的中間體。
具有除草作用的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉及其制備描述在 例如W0 92/16510、 EP-A-0 508 126、 W0 95/01971、 W0 96/21652、 W0 96/25395、 W0 97/02243和W0 99/47525中，在此將其內(nèi)容全部引 入作為參考。
現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)取代苯衍生物這種制備具有除草活性的取代的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物方法中的重要中間體，可以相對(duì)于 已知方法而言以高的收率和可觀的成本優(yōu)勢(shì)制備得到。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物的制備
<formula>formula see original document page 7</formula>其中
R。各自彼此獨(dú)立地是囟素、C「C6烷基、C廣C6烯基、C廣C6炔基、C「C6 鹵代烷基、氰基-d-Ce烷基、C廣C6卣代烯基、氰基-C廣C6烯基、c2-c6
卣代炔基、氰基-C「C6炔基、羥基、羥基-d-C6烷基、d-C6烷氧基、硝 基、氨基、CrC6烷基氨基、二(C「C6烷基)氨基、d-Cs烷基羰基氨基、 d-C6烷基磺酰氨基、C「C6烷基氨磺酰基、d-C6烷基羰基、d-C6烷基
羰基-d-C6烷基、d-C6-烷氧基羰基-d-C6烷基、d-C6烷基羰基-CfC6
烯基、C廣C6烷氧基羰基、d-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C廣C6烷基羰基 -C2-C6炔基、d-(^烷氧基羰基-C「C6炔基、氰基、羧基、苯基或者含有
l或2個(gè)選自氮、氧和疏中的雜原子的芳香環(huán)，其中后兩種芳香環(huán)可
以被d-C3烷基、C廣C3鹵代烷基、C廣C3烷氧基、C「C3卣代烷氧基、g
素、氰基或硝基取代；或者
Ro與相鄰取代基Rh 112和113—起形成飽和或不飽和的C3-C6烴橋， 該烴橋可以被1或2個(gè)選自氮、氧和硫中的雜原隔斷和/或被C廣G烷 基取代；
R"R2和R3各自彼此獨(dú)立地是氫、囟素、C「C6烷基、C廣C6蹄基、
C廣C6炔基、C廠(chǎng)C6環(huán)烷基、C廣Cs自代烷基、C廣C6卣代烯基、d-Cs烷氧
基羰基-C2-C6烯基、C廣C6烷基羰基-C2-C6烯基、氰基-CfC6烯基、硝基
-C廣C6烯基、C廣C6囟代炔基、d-C6烷氧基羰基-C廣C6炔基、C「C6烷基 羰基-C2-Ce炔基、氰基-C廣C6炔基、硝基-C廠(chǎng)C6炔基、C廣C6卣代環(huán)烷基、
羥基-C廣C6烷基、d-C6烷氧基-d-C6烷基、C廣Cs烷硫基-C廣C6烷基、氰
基、C廣C,烷基羰基、C「C6烷氧基羰基、羥基、C廣d。烷氧基、C3-C6烯
氧基、C廣C6炔氧基、d-C6卣代烷氧基、C「C6卣代烯氧基、C廣C6烷氧 基-d-C6烷氧基、巰基、C廣Ce烷硫基、C廣C6卣代烷硫基、C廣C6烷基亞
磺?；-C6梡基磺?；?、硝基、氨基、C廣C6烷基氨基、二(d-C6烷 基)氨基或者苯氧基，其中苯基環(huán)可以被d-C3烷基、d-C3囟代烷基、
d-C3烷氧基、d-C3自代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代；
R2還可以是苯基、萘基或者可以含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫中 的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，其中所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-
元芳香環(huán)可以被卣素、C廣C8環(huán)烷基、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基
或甲?；〈?；和/或
所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被d-"烷基、d-C6 烷氧基、羥基-C廣Cs烷基、d-C6烷氧基-d-Ce烷基、C廣C6烷氧基-C廣Cs
烷氧基、C廣Ce烷基羰基、d-C6烷硫基、d-Ce烷基亞磺?；?、d-C6烷 基磺?；?d-C6烷基氨基、二(d-Ce烷基)氨基、d-Ce烷基羰基氨
基、d-C6烷基羰基(C廣C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C廠(chǎng)C6烯氧基、羥基 -C廠(chǎng)C6烯基、C廣C6烷氧基-CfC6烯基、d-C6烷氧基-C廠(chǎng)C6烯氧基、c2-c6 烯基羰基、CfC6烯基疏基、C廣C6烯基亞磺?；?、C廣C6烯基磺酰基、單
-或二-(C2-C6烯基)氨基、C廣C6烷基(C3-C6烯基)氨基、C廣C6烯基羰基
氨基、C2-C6烯基羰基(d-C6烷基)氨基、C廣C6炔基、C廣C6炔氧基、幾
基-C廣Ce炔基、d-C6烷氧基-C廣C6炔基、d-C6烷氧基-Cr(^炔氧基、C2-C6 炔基羰基、CfC6炔基硫基、C廣C6炔基亞磺?；?、C廣C6炔基磺?；?br> -或二- (c3-c6炔基)氨基、d-C6烷基(c3-c6炔基)氨基、c2-c6炔基羰基
氨基或C2-C6炔基羰基(d-C6烷基)氨基取代；和/或
所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被卣代d-C6烷基、 d-"烷氧基、羥基-d-Ce烷基、d-C6烷氧基-d-C6烷基、d-Cs烷氧基 -C廣C6烷氧基、C廣C6烷基羰基、C廣C6烷硫基、C廣Ce烷基亞磺?；?、d-C6
烷基磺?；?、單-C廣C6烷基氨基、二(C廣C6烷基)氨基、C廣C6烷基羰基
氨基、d-C6烷基羰基(d-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C廣C6烯氧基、羥
基-C廣C6烯基、d-C6烷氧基-C廣C6烯基、d-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6 烯基羰基、C廣C6烯基硫基、C廣C6烯基亞磺?；?、C廣C6烯基磺?；?、單
-或二-(C廣C6烯基)氨基、d-C6-烷基(CfC6烯基)氨基、C廣C6烯基羰基
氨基、C廣C6烯基羰基(C廣C6烷基)氨基、C廣C6炔基、C廣C6炔氧基、羥
基-C廣C6炔基、d-C6烷氧基-C廣C6炔基、d-a烷氧基-c廣C6炔氧基、c2-c6 炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C廣C6炔基亞磺?；「C6炔基磺?；?或二-(C3-C6炔基)氨基、C-C6烷基(CfC6炔基)氨基、C廣C6炔基羰基
氨基或C廠(chǎng)C6炔基羰基(d-C6烷基)氨基取代；和/或
所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被式COOR5。、CONRw 302冊(cè)531154或S020Rs5的基團(tuán)取代，其中R5。、 R51、 R52、 R"、 R"和Rs5各自
彼此獨(dú)立地是C廣C6烷基、C廣C6烯基或C3-C6炔基或者囟素-、羥基-、
烷氧基-、巰基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亞磺酰基-
或烷基磺酰基-取代的C廣Cs烷基、C廣C6烯基或C廣C6炔基； X是卣素；以及 n是0、 1或2。
在上述定義中，卣素可理解為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴， 最優(yōu)選氯和溴。出現(xiàn)在取代基定義中的烷基為例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基，以及戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基異構(gòu)體。
鹵代烷基優(yōu)選具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。卣代烷基為例如氟代曱 基、二氟曱基、二氟氯甲基、三氟曱基、氯代甲基、二氯甲基、二氯 氟代甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2-
二氟乙基、2，2_二氯乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基，優(yōu)選三氯甲 基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基或二氯氟曱基。
烷氧基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。烷氧基為例如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、或者戊氧基或己氧基異構(gòu)體，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
鹵代烷氧基為例如氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1， 2， 2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2， 2， 2-三氯乙氧基。
可以提及作為烯基實(shí)例的有乙烯基、烯丙基、曱代烯丙基、1-甲 基乙烯基、丁-2-烯-l-基、戊烯基和2-己烯基；優(yōu)選烯基具有3-6個(gè) 碳原子的鏈長(zhǎng)。
可以提及作為炔基的實(shí)例有乙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3-丁炔基、丁-2-炔-l-基、2-曱基丁-3-炔-2-基、丁-3-炔-2-基、1-戊 炔基、戊-4-炔-l-基和2-己炔基；優(yōu)選炔基具有3-6個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。
適宜的卣代烯基包括被卣素取代一次或多次的烯基，卣素尤其是 溴或碘，特別是氟或氯，例如2-和3-氟丙烯基、2-和3-氯丙烯基、 2-和3-溴丙烯基、2，2-二氟-1-甲基乙烯基、2，3，3-三氟丙烯基、 3，3，3-三氟丙烯基、2，3，3-三氯丙烯基、4，4，4-三氟丁-2-烯-l-基和 4，4，4-三氯丁-2-烯-l-基。優(yōu)選，被卣素取代一次、兩次或三次的烯 基是具有3-6個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的那些。烯基可以在飽和或不飽和的碳原 子上被卣素取代。
烷氧烷基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子。烷氧烷基為例如甲氧甲基、曱 氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、正丙氧甲基、正丙氧乙基、異丙氧甲 基或異丙氧乙基。
卣代烷氧基為例如氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1， 2， 2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2， 2， 2-
三氯乙氧基。
烯基氧基為例如烯丙基氧基、曱代烯丙基氧基或丁-2-烯-1-基氧基。
適宜的卣代烯基氧基包括被卣素取代一次或多次的烯基氧基，卣 素尤其是溴或碘，特別是氟或氯，例如2-和3-氟丙烯氧基、2-和3-氯丙烯氧基、2-和3-溴丙烯氧基、2， 3， 3-三氟丙烯氧基、2，3，3-三氯 丙烯氧基、4， 4， 4-三氟丁-2-烯-l-基氧基和4， 4， 4-三氯丁-2-烯-l-基 氧基。
炔基氧基為例如炔丙基氧基或1-甲基炔丙基氧基。 適宜的環(huán)烷基取代基含有3-8個(gè)碳原子，且為例如環(huán)丙基、環(huán)丁
基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。它們可以被卣素、優(yōu)選氟、
氯或溴取代一次或多次。
烷基羰基尤其為乙?；虮；?。
烷氧基羰基為例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異 丙氧基羰基或者丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基異構(gòu)體，優(yōu)選 甲氧基羰基或乙氧基羰基。
烷硫基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。烷硫基為例如甲硫基、乙 硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基，或者它們的支鏈異構(gòu)體，
但是優(yōu)選曱疏基或乙硫基。
鹵代烷疏基為例如2， 2， 2-三氟乙硫基或2， 2， 2-三氯乙疏基。
烷基亞磺?；鶠槔鐣趸鶃喕酋；?、乙基亞磺?；⒄鶃喕??；惐鶃喕酋；⒄』鶃喕酋；惗』鶃喕酋；?、仲丁基 亞磺酰基或叔丁基亞磺?；?，優(yōu)選甲基亞磺酰基或乙基亞磺?；?。
烷基磺?；鶠槔鐣趸酋；⒁一酋；?、正丙基磺酰基、異 丙基磺?；⒄』酋；惗』酋；⒅俣』酋；蚴宥』?磺酰基，優(yōu)選甲基磺?；蛞一酋；?。
烷基氨基為例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基 或者丁基-、戊基-或己基-氨基異構(gòu)體。
二烷基氨基為例如二甲基氨基、曱基乙基氨基、二乙基氛基、正
丙基甲基氨基、二丁基氨基或二異丙基氨基。
烷硫基烷基為例如甲硫基曱基、甲硫基乙基、乙硫基甲基、乙硫 基乙基、正丙硫基曱基、正丙硫基乙基、異丙硫基曱基或異丙硫基乙 基。
R2定義中的苯基和萘基以及l(fā)和R3定義中的苯氧基可以是被 取代的形式，在該情形中取代基視需要可以在鄰-、間-和/或?qū)?位， 在萘基環(huán)系的情形中，還可以在5-、 6-、 7-和/或8-位。
Ro和R2定義中的含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫中的雜原子的適宜 5-或6-元芳香環(huán)的實(shí)例為吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻唑 基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、喁唑基、異p惡唑基、吡嗪基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、苯并喝唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、吲哚基 和喹啉基。這些雜芳香基團(tuán)還可以被取代。
上文中給出的相應(yīng)的含義同樣適用于復(fù)合定義中的取代基，例如 烷氧基-烷氧基、烷基-磺酰氨基、烷基-氨磺?；?、苯基-烷基、萘基-烷基和雜芳基-烷基。
在烷基羰基和烷氧基羰基的定義中，羰基的碳原子不包括在各具
體情形中所給出的碳原子數(shù)目的上限和下限中。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中n和X與式I中定義相同；R。各自 彼此獨(dú)立地是卣素、d-G烷基、d-C6卣代烷基、羥基、d-C6烷氧基、 硝基、氨基、d-Ce烷基氨基、二(d-Ce烷基)氨基、d-Ce烷基羰基氨基、 d-Ce烷基磺酰氦基、d-C6烷基氨磺酰基、d-C,烷基羰基、d-C6烷氧 基羰基或羧基；以及Ri、 R2和R3各自彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、C「C6烷 基、C廣C6烯基、C廣Ce炔基、C「C6環(huán)烷基、C廣C6-鹵代烷基、C廣C6鹵代 烯基、C2-C6卣代炔基、CfC6卣代環(huán)烷基、d-C6烷氧基-C廣C6烷基、d-C6 烷硫基-d-&烷基、氰基、C廣C,烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、羥基、
d-d。烷氧基、C廣C6烯氧基、C廠(chǎng)C6炔氧基、C「C6鹵代烷氧基、CfC6鹵 代烯氧基、C廣C6烷氧基-d-C6烷氧基、巰基、C廣C6烷硫基、d-C6鹵代
烷硫基、d-Ce烷基亞磺?；?、C廣"烷基磺?；?、硝基、氨基、d-C,
烷基氨基或二 (C「C4烷基)氨基。
同樣優(yōu)選這樣的式I化合物，其中Rb 112和R3各自彼此獨(dú)立地是 氫、卣素、C廣"烷基、C「C4閨代烷基、C廣C4烯基、C廣C4卣代烯基、
C2-C,炔基、C廣C6環(huán)烷基、d-C4烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、羥基、
d-C,烷氧基、C廠(chǎng)或C廣烯氧基、C廣或Cr炔氧基、d-C,卣代烷氧基、 硝基或氨基。
同樣優(yōu)選這樣的式I化合物，其中Rh R2和R3是C廣C4烷基以及X 是鹵素。
類(lèi)似地，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中n是0。
其中，特別優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R,和R3是C廣C4烷 基，R2是d-C3烷基，以及X是Cl或Br。特別優(yōu)選的式I化合物是其 中^和R3是乙基或丙基，R2是甲基或乙基，以及X是氯或溴的化合物。 進(jìn)一步特別優(yōu)選的式I化合物是其中n是0， Rt和R3是乙基，R2是甲 基，以及X是氯或溴的化合物。
通過(guò)經(jīng)典桑德邁爾反應(yīng)制備根據(jù)式I的取代苯是本領(lǐng)域已知的。 例如，W000078712描述了制備1-溴-2， 6-二乙基-4-甲基苯的經(jīng)典桑德 邁爾反應(yīng)。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典桑德邁爾反應(yīng)的變型，其中在無(wú)水桑 德邁爾條件下使用氣態(tài)酸或酸水溶液，生成更高收率的1-卣代-2，6-二乙基-4-曱基苯。更具體地說(shuō)，在經(jīng)典桑德邁爾反應(yīng)中，將重氮鹽加 入至卣化亞銅溶液中，以減少苯酚的形成和發(fā)生烴偶聯(lián)反應(yīng)。在大多 數(shù)情形中，反應(yīng)在0-20。C發(fā)生，要求使用摩爾量的卣化亞銅以促進(jìn)重 氮鹽的熱解。在本發(fā)明的方法中，在反應(yīng)中使用金屬囟化物或鐨囟化 物以提供另外的增溶g化物離子的來(lái)源，這進(jìn)一步減少了苯酚的形成。 此外，在使用酸水溶液的情形中，通過(guò)共沸蒸餾除去水有助于減少苯 酚的形成，從而提高收率。重氮鹽通常是在原位生成，也就是說(shuō)重氮 化和熱解在高溫下同時(shí)進(jìn)行，進(jìn)行該反應(yīng)無(wú)需使用銅。
本發(fā)明方法特征在于
a) 在無(wú)水桑德邁爾反應(yīng)中使用氣態(tài)酸或酸水溶液；
b) 在反應(yīng)中使用金屬卣化物或錯(cuò)卣化物以提供另外的增溶卣化
物離子的來(lái)源，這進(jìn)一步減少了苯酚的形成；
c) 在使用酸水溶液的情形中，通過(guò)共沸蒸餾除去水有助于減少 苯酚的形成，從而提高取代苯產(chǎn)物的收率；
d) 通過(guò)在高溫下同時(shí)重氮化和熱解，原位形成重氮鹽；
e) 無(wú)需經(jīng)典桑德邁爾反應(yīng)所必需的銅試劑；
f) 減少了苯酚副產(chǎn)物，使得可以通過(guò)真空蒸餾純化取代苯產(chǎn)物；
g) 能夠回收和再循環(huán)工藝化學(xué)品例如工藝中的溶劑和副產(chǎn)物醇。
因此，本制備方法特別適合于成本有效、大規(guī)模地制備式I的取 代苯衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的制備式i化合物的方法包括將式n化合物
(II)
其中R。、 R,、 R2、 R3和n同式I中定義，與酸水溶液在無(wú)水桑德邁 爾反應(yīng)條件下和不存在銅的條件下反應(yīng)。水通過(guò)共沸蒸餾除去減少了 苯酚的形成，從而提高了式I化合物的收率?；蛘?，也可以使用氣態(tài) 酸替代反應(yīng)中的酸水溶液。這樣的話(huà)，可以省去通過(guò)共沸蒸餾除去水 的步驟。
在下面的反應(yīng)流程

圖1中示例性說(shuō)明式I化合物的制備。 反應(yīng)流程圖1
<formula>formula see original document page 14</formula>根據(jù)反應(yīng)流程圖1，式I化合物由式II的苯胺化合物通過(guò)這樣得
到將式II的苯胺化合物在第一反應(yīng)步驟中與HX酸水溶液在適宜的
有機(jī)溶劑中反應(yīng)形成苯胺.HX鹽，然后通過(guò)共沸蒸餾除去水?；蛘撸?無(wú)水苯胺.HX鹽也可以直接通過(guò)將式II的苯胺化合物和氣態(tài)HX酸在
適宜的有機(jī)溶劑中反應(yīng)形成。本發(fā)明方法的第一步驟可以包括加入適 宜的金屬卣化物或鐨卣化物(PTC)以進(jìn)一 步提高收率。在本發(fā)明方法的 第二步驟中，加入有機(jī)亞硝酸酯通過(guò)在高溫下同時(shí)進(jìn)行重氮化和熱解 步驟，原位形成重氮鹽。與經(jīng)典桑德邁爾反應(yīng)不同，本發(fā)明方法在不 存在銅的條件下進(jìn)行，且生成高收率的式I化合物。
用于將式II化合物與氣態(tài)HX或HX水溶液反應(yīng)(反應(yīng)流程圖1中 步驟l)的適宜的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括例如但不限于二溴甲烷、1,2-二 溴乙烷、1,2-二氯乙烷、十二烷、庚烷、曱基環(huán)己烷、曱苯、二甲苯、 氯苯、二氯苯和均三甲苯。鄰二氯苯是優(yōu)選的有機(jī)溶劑。
可用于反應(yīng)流程圖1中步驟1中的適宜的金屬卣化物或鐨卣化物 的實(shí)例包括但不限于溴化鈉、溴化鉀、氯化鈉、溴化四丁基銨、溴化 四丁基錛和氯化甲基三丁基銨。
可用于反應(yīng)流程圖1中步驟2中的適宜的有機(jī)亞硝酸酯的實(shí)例包 括但不限于亞硝酸烷基酯，例如亞硝酸異戊酯、亞硝酸正戊酯、亞硝 酸正丁酯和亞硝酸^k丁酯。
反應(yīng)條件在高溫下進(jìn)行。在反應(yīng)流程圖1中步驟l中，苯胺.HX 鹽的形成在反應(yīng)溫度為大約40°至大約55。C下進(jìn)行，其與有機(jī)亞硝酸 酯在不存在銅或銅試劑的條件下的反應(yīng)(反應(yīng)流程圖1步驟2)在反應(yīng) 溫度為大約50°至大約55。C下進(jìn)行。步驟1中共沸蒸餾步驟的溫度可 以高達(dá)110'C，優(yōu)選大約100。C。
如果所用起始原料不是對(duì)映異構(gòu)體純的話(huà)，則在上述方法中獲得 的式I化合物通常是外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式，如果需要 的話(huà)，它們可以基于其理化性質(zhì)按照已知方法分離，例如在使用光學(xué) 純的堿、酸或金屬絡(luò)合物形成鹽以后進(jìn)行分步結(jié)晶，或者借助色謙步 驟例如在乙酰纖維素上進(jìn)行高壓液相色譜法(HPLC)分離。
根據(jù)取代基R。-R3，式I化合物可以為幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)
的形式。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說(shuō)明而不是對(duì)其構(gòu)成限制。
制備實(shí)施例
實(shí)施例Pl:使用氣態(tài)溴化氫制備l-溴-2， 6-二乙基-4-曱基溴苯 將氣態(tài)溴化氫(1.05當(dāng)量)進(jìn)料入2,6-二乙基-4-曱基苯胺(l. 00 當(dāng)量)和溴化鈉(O. 10當(dāng)量)在鄰二氯苯中的混合物中。所得到的鹽懸 浮液冷卻至50C。在50-55X:下和2小時(shí)期間，同時(shí)在表面下進(jìn)料亞 硝酸異戊酯(1.05當(dāng)量)和另外的氣態(tài)溴化氫(O. 3當(dāng)量)，得到l-溴 -2，6-二乙基-4-甲基苯，為黃色至淺褐色溶液。該反應(yīng)物使用25%苛 性堿溶液(大約0. 3當(dāng)量)中和。分離除去底部的水相。依次汽提除去 異戊醇和鄰二氯苯，生成粗2,6-二乙基-4-甲基溴苯產(chǎn)物，分析值為 90%,分離后的收率為87-90%。該產(chǎn)物通過(guò)在95°C/5mmHg下真空蒸餾 進(jìn)一步純化，得到分析值為97-99%。
實(shí)施例P2:使用氫溴酸水溶液制備l-溴-2，6-二乙基-4-曱基苯 將48%氫溴酸水溶液(1. 05當(dāng)量)進(jìn)料入二乙基曱基苯胺(l. 00當(dāng) 量)和溴化鈉(O. 10當(dāng)量)在鄰二氯苯中的混合物中。然后在真空下共 沸除去水。所得到的鹽懸浮液冷卻至50'C。在50-55'C下和2小時(shí)期 間，在表面下加料亞硝酸正戊酯(1.05當(dāng)量)，得到1-溴-2，6-二乙基 -4-甲基苯，為黃色至淺褐色溶液。分離除去底部的水相。有機(jī)相用 10%碳酸鈉溶液(0. 15當(dāng)量)洗滌。依次汽提除去正戊醇和鄰二氯苯， 生成粗l-溴-2，6-二乙基-4-甲基苯產(chǎn)物，分析值為90%,分離后的收 率為83-85%。該產(chǎn)物通過(guò)在95°C/5鵬Hg下真空蒸餾進(jìn)一步純化，得 到分析值為97-99%。
實(shí)施例P3:使用氣態(tài)氯化氬制備l-氯-2， 6-二乙基-4-曱基苯 將氣態(tài)氯化氫(1.05當(dāng)量)進(jìn)料入2，6-二乙基-4-甲基苯胺(1. 00 當(dāng)量)的鄰二氯苯溶液中，使反應(yīng)罐溫度升至7(TC。所得到的鹽懸浮 液冷卻至45。C。在45-50。C下和2小時(shí)期間，同時(shí)在表面下加料亞硝 酸異戊酯(1.05當(dāng)量)和另外的氣態(tài)氯化氫(O. 50當(dāng)量)，得到l-氯
-2， 6-二乙基-4-曱基苯，收率為90-93°/。。加入20%氬氧化鈉(0. 50當(dāng) 量)調(diào)節(jié)pH至10-12。分離除去底部的水相。汽提除去異戊醇和鄰二 氯苯，生成粗1-氯-2，6-二乙基-4-曱基苯產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)在85。C/5 腿Hg下真空蒸餾進(jìn)一步純化，得到分析值為97-99%。
實(shí)施例P4:使用氯化氬水溶液制備l-氯-2， 6-二乙基-4-曱基苯 可以使用37%氯化氫水溶液替代實(shí)施例P3方法中的氣態(tài)氯化氫。 在形成2，6-二乙基-4-曱基苯胺.HC1鹽之后，需要另外進(jìn)行共沸蒸 餾步驟除去水。任選在重氮化步驟中加入干燥劑例如CaCh或CaS0" 以獲得良好的收率。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法其中R0各自彼此獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、氰基-C1-C6烷基、C2-C6鹵代烯基、氰基-C2-C6烯基、C2-C6鹵代炔基、氰基-C2-C6炔基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨磺?；1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基-C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基、氰基、羧基、苯基或者含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫中的雜原子的芳香環(huán)，其中后兩種芳香環(huán)可以被C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代；或者R0與相鄰取代基R1、R2和R3一起形成飽和或不飽和的C3-C6烴橋，該烴橋可以被1或2個(gè)選自氮、氧和硫中的雜原隔斷和/或被C1-C4烷基取代；R1、R2和R3各自彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鹵代烯基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基-C2-C6烯基、氰基-C2-C6烯基、硝基-C2-C6烯基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基-C2-C6-炔基、氰基-C2-C6炔基、硝基-C2-C6炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、氰基、C1-C4烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鹵代烯氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者苯氧基，其中苯基環(huán)可以被C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代；R2還可以是苯基、萘基或者可以含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫中的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，其中所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被鹵素、C3-C8環(huán)烷基、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基或甲酰基取代；和/或所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、羥基-C3-C6烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6烯基羰基、C2-C6烯基硫基、C2-C6烯基亞磺?；?、C2-C6烯基磺?；?或二-(C2-C6烯基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6烯基)氨基、C2-C6烯基羰基氨基、C2-C6烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羥基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C2-C6炔基亞磺?；2-C6炔基磺?；?或二-(C3-C6炔基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、單-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、羥基-C3-C6烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6烯基羰基、C2-C6-烯基硫基、C2-C6烯基亞磺酰基、C2-C6烯基磺?；?、單-或二-(C2-C6烯基)氨基、C1-C6-烷基(C3-C6烯基)氨基、C2-C6烯基羰基氨基、C2-C6烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羥基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C2-C6炔基亞磺酰基、C2-C6炔基磺?；?、單-或二-(C3-C6炔基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或所述苯基環(huán)、萘基環(huán)系和5-或6-元芳香環(huán)可以被式COOR50、CONR51、SO2NR53R54或SO2OR55的基團(tuán)取代，其中R50、R51、R52、R53、R54和R55各自彼此獨(dú)立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6炔基或者鹵素-、羥基-、烷氧基-、巰基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亞磺?；?或烷基磺酰基-取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6炔基；X是鹵素；以及n是0、1或2；所述方法包括(a)將式(II)化合物與氣態(tài)HX或HX水溶液在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中X如以上式(I)中定義；(b)在使用HX水溶液的情形中，通過(guò)共沸蒸餾除去水；以及(c)加入有機(jī)亞硝酸酯，其中該過(guò)程在不存在銅的條件下進(jìn)行。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中X是氯或溴。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R:、 R2和R3獨(dú)立地是C「C6烷基以 及n是0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中l(wèi)和R3是乙基以及R2是甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自二溴甲烷、 1,2-二溴乙烷、1,2-二氯乙烷、十二烷、庚烷、曱基環(huán)己烷、甲苯、鄰 -二曱苯、氯苯、鄰-二氯苯和均三曱苯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述有機(jī)亞硝酸酯選自亞硝酸 異戊酯、亞硝酸正戊酯、亞硝酸正丁酯和亞硝酸叔丁酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(a)進(jìn)一步包括加入金屬卣化 物或镥卣化物，其中卣化物是X且與式(I)中定義相同。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(b)的共沸蒸餾在大約50-110 'C的溫度進(jìn)行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(c)的溫度為40-100°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，進(jìn)一步包括通過(guò)使用無(wú)機(jī)堿中和和相 分離除去水副產(chǎn)物和殘留酸。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，進(jìn)一步包括蒸餾除去和回收副產(chǎn)物 醇和有機(jī)溶劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，進(jìn)一步包括通過(guò)真空蒸餾純化通過(guò) 該方法形成的式(I)化合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備其中X是溴的式(I)化合物的方法，所 述方法包括(a)將式II化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(n)，其中n是0， R!和R3是乙基，以及R2是甲基，與氣態(tài)HBr或HBr的 鄰二氯苯水溶液反應(yīng)；(b) 在使用HBr水溶液的情形中，在真空壓力下共沸蒸餾除去水， 直到溫度達(dá)到大約IO(TC;以及(c) 在大約45-55。C的溫度下加入亞硝酸正戊酯，其中該過(guò)程在不 存在銅的條件下進(jìn)行； (d) 通過(guò)使用選自氬氧化鈉和碳酸鈉中的有機(jī)堿中和，接著相分離 除去水副產(chǎn)物和殘留酸；(e) 通過(guò)真空蒸餾純化式(I)化合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中向(a)的反應(yīng)中加入溴化鈉。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備其中X是氯的式(I)化合物的方法，所述 方法包括(a)將式II化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中n是0， R!和R3是乙基，以及R2是甲基，與氣態(tài)HC1或HC1的 鄰二氯苯水溶液反應(yīng)；(b) 在使用HC1水溶液的情形中，在真空壓力下共沸蒸餾除去水， 直到溫度達(dá)到大約IOO'C;以及(c) 在大約44-50r的溫度下加入亞硝酸異戊酯，其中該過(guò)程在不 存在銅的條件下進(jìn)行；(d) 通過(guò)使用選自氫氧化鈉和碳酸鈉中的有機(jī)堿中和，接著相分離 除去水副產(chǎn)物和殘留酸；(f)通過(guò)真空蒸餾純化式(I)化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中向(a)的反應(yīng)中加入氯化鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備中間體式I化合物的方法，其中各取代基如本文中定義。所述方法包括將取代的苯胺與HX水溶液反應(yīng)，然后共沸蒸餾除去水并使用有機(jī)亞硝酸酯在高溫和不存在銅催化劑的條件下重氮化和熱解?；蛘?，也可以使用氣態(tài)HX替代上述方法中的HX水溶液。這樣的話(huà)，就可以省去通過(guò)共沸蒸餾除去水的步驟。中間體式I化合物適合用作制備具有除草活性的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物的中間體。
文檔編號(hào)C07C25/02GK101115704SQ200680004433
公開(kāi)日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2006年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日
發(fā)明者F·L·奧多姆, K·A·多爾比爾, 王林華 申請(qǐng)人:辛根塔參與股份公司