專利名稱：：利奈唑胺中間體的晶型的制作方法利奈唑胺中間體的晶型相關(guān)申請的交叉引用本申請案要求2005年2月24日提交的臨時(shí)申請序號60/656,778,2005年2月24日提交的第60/656,646號，和2005年6月14日提交的序號60/690,822的利益，這些以引用的方式并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺的固態(tài)化學(xué)。發(fā)明背景利奈唑胺[(S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-嗯唑烷基]曱基]乙酰胺]是一種抗菌劑。利奈唑胺是一種嗨唑烷酮，具有實(shí)驗(yàn)式C16H2QFN304，和如下結(jié)構(gòu)(I):在默克索引(第13版，專論號05526，CAS登記號:165800-03-3)中，將利奈唑胺描述為白色結(jié)晶，具有熔點(diǎn)181.5至182.5。C。在美國專利第5，688，792號(實(shí)施例5)、歐洲專利笫"T738號、以色列專利笫110,802號、加拿大專利笫2,168,560號，和國際專利公開第WO95/07271號中公開了利奈唑胺及其制備方法。在美國專利第6,559,305號中公開了利奈唑胺的晶型II。利奈唑胺是Pfizer,Inc.以ZYVOX⑧為名，作為注射劑、片劑和口服懸浮劑在美國上市的。它的主要適應(yīng)癥是醫(yī)院性肺炎、皮膚和皮膚-結(jié)構(gòu)感染，以及耐萬古霉素的屎腸球菌(enterococcusfaecium)感染。美國專利第5,688,792號要求^f呆護(hù)利奈唑胺及其治療細(xì)菌感染的用途。這個(gè)發(fā)明也公開了但沒有要求保護(hù)以下制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Bricker等，在J.Med.Chem.,39673-679(1996)中,也公開了這個(gè)制備方法，其中描述到上迷路線避免使用光氣來制備嚼唑烷酮環(huán)的氨基甲酸酯前體。作者也/>開了通過使用鄰苯二曱酰亞胺鉀，然后用曱基胺水溶液解除鄰苯二甲酰亞胺，這樣可避免使用NaN3。在上面描述的合成中，中間體胺S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶唑烷基-曱基胺(n)未經(jīng)分離，作為油狀物，或者在溶液中，與乙酸酐反應(yīng)，生成乙酰胺，即利奈唑胺(I)。然后是分離利奈唑胺的步驟，如美國專利第5,688,792號第15欄，11.22-28所述(所需部分的層析和分離，然后是蒸發(fā)和研碎產(chǎn)物以獲得純的利奈唑胺)。在上面描述的合成中，在乙酸乙酯溶劑中，通過使用氫氣和4a/碳催化劑的氬化，將中間體疊氮化物R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-疊氮基曱烷(III)還原為其相應(yīng)的胺，即S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)。這些反應(yīng)條件導(dǎo)致生成不合意水平的反應(yīng)副產(chǎn)物，CH2NH2而且，導(dǎo)致在中間體胺(II)乙?；蔀槔芜虬?I)之后，得到不合意的高水平的雙利奈唑胺(iv)。4本發(fā)明涉及利奈唑胺中間體5-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的固態(tài)物理性質(zhì)。通過控制S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11)固體的獲得條件，可影響這些性質(zhì)。一種重要的固態(tài)性質(zhì)是它在水流體中的溶解速度，或其壓縮行為，及其貯存穩(wěn)定性。這些實(shí)用的物理性質(zhì)受單位晶胞內(nèi)分子構(gòu)象和取向的影響，晶胞內(nèi)分子的構(gòu)象和取向確定了物質(zhì)特定的多晶型。多晶型會產(chǎn)生不同于其無定形或另一種晶型的熱4亍為。熱行為在實(shí)驗(yàn)室中可通過諸如毛細(xì)管法熔點(diǎn)測定、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等技術(shù)進(jìn)行測量，可用于區(qū)分一些多晶型。特定的多晶型還會產(chǎn)生獨(dú)特的光i普性質(zhì)，這些性質(zhì)可通過粉末X-射線晶體學(xué)、固態(tài)^CNMR波_潛測定法和紅外光語測定法進(jìn)4于4企測。發(fā)明概要本發(fā)明基于，發(fā)現(xiàn)可獲得利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(II)至少三種不同的晶型A型、B型和C型。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)，這里稱作A型，其特征在于，其粉末X國射線衍射(PXRD)圖在13.2±0.2，14.8±0.2，15.1±0.2，和25.0士O.2。20處具有峰或基本如圖1所示。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),這里稱作B型，其特征在于，其粉末X畫射線衍射(PXRD)圖在15.6±0.2,19.2±0.2，22.5±0.2,和24.3士0.2。2e處具有峰或基本如圖2所示。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)國2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),這里稱作C型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在5,8±0.2，11.5±0.2,19.6±0.2，和26.3士0.2。2e處具有峰或基本如圖3所示。發(fā)現(xiàn)這些新的晶型是化學(xué)純的(通過高效液相，HPLC)，且發(fā)現(xiàn)是單晶型(通過粉末X-射線衍射)。每種晶型包含少于約5%的其他晶型的中間體胺(II)，且包含少于約5%的中間體疊氮化物(III)。附1顯示了利奈唑胺中間體胺(II)A型的粉末X-射線衍射鐠圖。圖2顯示了利奈唑胺中間體胺(II)B型的粉末x-射線衍射語圖。圖3顯示了利奈唑胺中間體胺(n)c型的粉末x-射線衍射i瞽圖。發(fā)明詳述本發(fā)明基于，發(fā)現(xiàn)可獲得利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)至少三種不同的晶型A型、B型和C型。因此，本發(fā)明提供了S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(II)新的固體晶型，這里被稱作A型、B型和C型。所述晶型A、B和C，可以通過它們各自的粉末X-射線衍射(PXRD)圖區(qū)分。晶型的特征粉末X-射線衍射(PXRD)的峰位范圍是2至40°29。晶型A、B和C可通過這些特征峰位來鑒別，而且還能對它們的結(jié)晶雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)畫2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(11),這里稱作A型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2,和25.0土0.2°20處具有峰。A型進(jìn)一步的特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)在3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2，和23.0±0.2。26處具有峰，基本如圖1所示。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶體3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11),這里稱作B型，其特征在于，其粉末X誦射線衍射(PXRD)圖在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2,和24.3±0.2。20處具有峰。B型進(jìn)一步的特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2,和23.0±0.2029處具有峰，基本如圖2所示。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(11),這里稱作C型，其特征在于，其粉末X誦射線衍射(PXRD)圖在5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2，和26.3士0.2。2e處具有峰。C型進(jìn)一步的特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2,23.0±0.2，和23.8±0.2。20處具有峰，基本如圖3所示。表1顯示了中間體胺(II)新的晶型的特征粉末X-射線衍射(PXRD)峰，用粗體標(biāo)出最特征峰。表1特征性PXRD峰，以。2e表示<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>就所含其他晶型而言，本發(fā)明中S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的晶型A、B和C,可以是基本純的，也就是說，新的晶型所含有的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶峻烷基-甲基胺(II)的其他晶型少于約10%重量，優(yōu)選少于約5%重量，而且甚至更優(yōu)選少于約1%重量。在某些實(shí)施方案中，新晶型包含的無定形3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)少于約10%重量，優(yōu)選少于約5%重量，而且甚至更優(yōu)選少于約1%重量。本發(fā)明不打算包括S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的真溶液，在真溶液里會喪失新晶型A、B和C的晶體結(jié)構(gòu)和區(qū)分本發(fā)明新晶型的性質(zhì)。因此，本發(fā)明優(yōu)選的晶型是晶型A、B和C的固體形態(tài)的晶型。然而在本發(fā)明的涵蓋范圍里，也考慮使用新的晶型制備溶液(例如，以提供轉(zhuǎn)化為利奈唑胺(I)的材料)。已用某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，從本說明書考慮，其它實(shí)施方案對本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。本發(fā)明進(jìn)一步通過以下實(shí)施例來說明，這些實(shí)施例詳細(xì)地描述了該成分的制備和本發(fā)明的使用方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對于材料和方法都可進(jìn)行許多變化，而不脫離本發(fā)明的范圍。高效液相色i普法<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>粉末x-射線衍射通過本領(lǐng)域周知的方法，采用配有固態(tài)檢測器的SCINTAG⑧粉末X-射線衍射儀XTRA⑧型，獲得粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)。使用了1.5418A的銅放射線。使用了帶有圓形零背景石英盤的圓形鋁的樣品架，具有25(直徑)*0.5(深度)毫米的空腔。獲得特征峰的范圍在2至40°26。實(shí)施例實(shí)施例1一中間體胺(II)B晶型的制備在1升的反應(yīng)器里，放入6克R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代國5-嗨唑烷基-疊氮基曱烷(m)和150毫升乙酸乙酯，然后放入0.6克10%4G/碳。該體系用氮?dú)鉀_洗三次且用氫氣沖洗三次。將氫氣的壓力i殳置在1.5大氣壓。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物，然后用薄層色譜法(TLC)或者高效液相色語法(HPLC)追蹤該反應(yīng)情況，直至完成。通過C鹽(celite)過濾該反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶液以獲得4.6克白色固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(n)。用粉末X-射線衍射(PXRD)來分析晶體，表明是中間體胺(II)新的晶型(B型，總純度為91.7%，用HPLC測定)。實(shí)施例2—中間體胺(II)C晶型的制備在10升的反應(yīng)器里，放入150克11-1^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-疊氮基曱烷(m)，然后放入含15g把/碳的5升曱苯。最后加入500毫升氫氧化銨。該體系用氮?dú)鉀_洗三次且用氫氣沖洗三次。將氫氣的壓力設(shè)置在1.5大氣壓。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物，然后用薄層色i普法(TLC)或者高效液相色語法(HPLC)追蹤該反應(yīng)情況，直至完成。通過C鹽過濾該反應(yīng)混合物。^^置和/或冷卻，沉淀出白色固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(n)，過濾，在5(TC下干燥過夜。獲得的晶體通過粉末X-射線衍射(PXRD)分析，表明是中間體胺(II)新的晶型(C型，總純度為98.6%,用HPLC測定)。實(shí)施例3—中間體胺(II)A晶型的制備在三頸燒瓶中，放入6.4克R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-疊氮基曱烷(m)，然后加入2.5克曱酸銨、23毫升乙醇和2.6克鋅粉。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物，且用薄層色語法(TLC)或者高效液相色譜法(HPLC)追蹤該反應(yīng)，直至完成。然后加入60毫升丙酮。過濾該反應(yīng)混合物，蒸發(fā)，獲得固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)。獲得的晶體通過粉末X-射線衍射(PXRD)分析，表明是中間體胺(II)新的晶型(A型，總純度為96.5%,用HPLC測定)。權(quán)利要求1.一種S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2和25.0±0.2°2θ處具有峰。2.權(quán)利要求1的5-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)晶型，其進(jìn)一步的特征在于，其PXRD圖在3.0土0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2和23.0±0.2026處具有峰。3.權(quán)利要求1或2的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5%重量的3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。4.權(quán)利要求1的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基國曱基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖基本如圖1所示。5.—種S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(n)晶型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2和24.3士0.2。2e處具有峰。6.權(quán)利要求5的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)晶型，其進(jìn)一步的特征在于，其PXRD圖在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2和23.0士0.2。26處具有峰。7.權(quán)利要求5或6的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5%重量的3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(n)的其他晶型。8.權(quán)利要求5的5-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖基本如圖2所示。9.一種S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-Pl唑烷基-曱基胺(11)晶型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在5.8士0.2、11.5±0.2、19.6±0.2和26.3±0.2°20處具有峰。10.權(quán)利要求9的5-]^-(4曙嗎啉基-3隱氟苯基)國2畫氧代畫5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其進(jìn)一步的特征在于，其PXRD圖在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2和23.8±0.2020處具有峰。11.權(quán)利要求9或10的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5%重量的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。12.權(quán)利要求9的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖基本如圖3所示。全文摘要本發(fā)明涉及利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺的新晶型，這里稱作A型、B型和C型。文檔編號C07D263/00GK101119979SQ200680005333公開日2008年2月6日申請日期2006年2月24日優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日發(fā)明者S·法恩,T·尼達(dá)姆,T·科爾泰,V·布勞德申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司