專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類的生產(chǎn)方法
大環(huán)內(nèi)酯類的生產(chǎn)方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了將6-11橋連大環(huán)內(nèi)酯(例如紅霉素或其衍生物)肟 類轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的具有相應(yīng)酮基官能基的大環(huán)內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
酮內(nèi)酯類和紅霉素衍生物用于治療和預(yù)防細菌感染。在EnantaPharmaceuticals Inc.的幾篇公開文獻中已經(jīng)描述了 6-ll橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯類和紅霉素類。已經(jīng)將6-11橋結(jié)構(gòu)引入了紅霉素結(jié)構(gòu)(WO 03/095466 Al， US 2004/005861 Al) ， C3酮取代克拉定糖的酮內(nèi)酯類(WO 03/097659 Al， US 2004/0157787 Al， US 2004/0171818 Al， Org. Lett. 2004, 6， 4455-4458)和擴環(huán)的氮雜內(nèi)酯類(US 6, 645,941 Bl， US 6，764，998 Bl)。6-11橋連雙環(huán)紅霉素類/酮內(nèi)酯類/氮雜內(nèi)酯類的共同特征在于 它們表現(xiàn)出對大環(huán)內(nèi)酯敏感性菌林和流出-抗性林(efflux-resistant strains)表現(xiàn)出良好的抗菌活性。特別地，在C9上帶有酮基官能基的式(V)的化合物及其制備方法描述在WO 03/097659 Al和US 2004/0157787 Al中。然而，合成途徑不必要地長和復(fù)雜。需要由紅霉素9-肟開始的10個合成步驟制備母體化合物(l-2)。從紅霉素9-肟中分離產(chǎn)物得到的總產(chǎn)率為43%。US 2004/266998中披露了通過脫將基反應(yīng)步驟生產(chǎn)6-11橋連紅霉素類似物的方法。然而，必須在脫肟基反應(yīng)步驟后建立6-11橋結(jié)構(gòu)， 從而確保為獲得在C9位上帶有酮基官能基的6-ll橋連結(jié)構(gòu)需要的10個合成步驟。Corsaro等(Synthesis 2001， 1 3 1903-1931)已經(jīng)預(yù)先提供了有 關(guān)脫將基反應(yīng)的一般綜述。此外，Chaudhari和Akamanchi (Synthesis
1999， 5 760-764)—般性地披露了 Dess-Martin過碘烷(periodinane) 作為脫肟基試劑的應(yīng)用。發(fā)明概述因為大環(huán)內(nèi)酯類是昂貴的化合物，所以盡可能有效地對大環(huán)內(nèi)酯 類進行轉(zhuǎn)化是極為重要的。對改善將肟基轉(zhuǎn)化成酮基，例如在引入 6-11橋的方法中的效率的方法存在需求，由此降低成本。已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)能夠以簡單的方式生產(chǎn)在9-位上帶有酮基 官能基的通式(I)的6-11橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯或紅霉素衍生物，(i)通過用脫肝基試劑處理6-11橋連雙環(huán)紅霉素或酮內(nèi)酯肟類來進行。由此除去肟，同時生成母體酮基官能基。該步驟并不遵循W003/097659 Al和US 2004/0157787中的教導(dǎo)進行。此外，令人意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)用氧化脫肟基反應(yīng)試劑處理3-羥基-9-肝6-11橋連雙環(huán)衍生物(R6 = OH, R7 = H)時，再生成C9酮基官能基伴隨同時將C3醇氧化成相應(yīng)的酮基官能基(R6和R7共同為=0)。 詳細描述根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及將大環(huán)內(nèi)酯上的肟基(選擇性)轉(zhuǎn)化成 氧代基團的方法，該方法包含用脫肟基試劑處理大環(huán)內(nèi)酯。所述的大 環(huán)內(nèi)酯優(yōu)選紅霉素衍生物，諸如酮內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯，尤其是其中肟基 位于大環(huán)內(nèi)酯的9位上的大環(huán)內(nèi)酯。目前優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯包含6-0與ll-O之間的橋，諸如烴基、亞烷基
或具有式-烷基-C(-亞烷基)-烷基-的橋。因此，在一個有意義的實施方案中，本發(fā)明涉及將式II的大環(huán)內(nèi) 酯轉(zhuǎn)化成式III的大環(huán)內(nèi)酯的方法。<formula>formula see original document page 8</formula>其中式Rl和R2獨立為烷基或彼此共同為亞烷基；R3為OH或烷氧基；R4為H或烷基；R5為H或烷基；R8為OH或烷氧基；且Z為?；?諸如烷?；?。在一個優(yōu)選的實施方案中，Ri和R2彼此共同為-CH2， R3為0H， R4為CH2CH3， R5為H, Rs為OH且Z為乙?；Ｔ诒景l(fā)明方法的另一個有意義的實施方案中，將式IV的大環(huán)內(nèi)酯 轉(zhuǎn)化成式V的大環(huán)內(nèi)酯脫厲基反應(yīng)其中式Rl和R2獨立為H或烷基或彼此共同為亞烷基； R3為OH或烷氧基； R4為H或烷基； R5為H或烷基；且 Z為?；?諸如烷酰基)。
優(yōu)選Rl和R2彼此共同為-CH2， R3為OH， R4為CH2CH3， R5為H 且Z為乙?；?br> 作為脫將基試劑，可以使用適合于由肟類再生成酮的試劑，諸如 氧化脫肟基試劑，特別是2-碘?；郊姿岬难苌铮T如IBX或 Dess-Mart in過械烷。
可以單獨或與氧化劑 一起使用這類脫肟基試劑，由此所述的本發(fā) 明方法可以通過用脫肟基試劑處理大環(huán)內(nèi)酯，隨后用氧化劑處理來進 行。
在一個有意義的實施方案中，C9肟，C3羥基大環(huán)內(nèi)酯可以在一步操作方法中通過用脫肟基試劑和氧化劑或為氧化脫肟基試劑的單一試 劑處理而被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的C9， C3二-酮大環(huán)內(nèi)酯，所述的氧化脫肟基試劑諸如2-碘?；郊姿岬难苌铮鏒ess-Martin過碘烷(2當(dāng)量)。
本發(fā)明還涉及式I的新化合物(I)在式中Z表示H、?；?、烷酰基或乙?；?；R！和R2獨立地表示H、 Ci-C6烷基或它們共同表示-CH2或Ci-C6 亞烷基；R3， R4， R5， R7獨立地表示H或Ci-C6烷基； R6表示OH或與相鄰的R7 —起表示=0基團。因此，本發(fā)明提供了將通式(II)的6-11橋連雙環(huán)紅霉素9-肟類 轉(zhuǎn)化成通式(III)的6-11橋連雙環(huán)紅霉素類的有效方法。通過用對由肟類再生酮的合適的試劑處理通式(II)的化合物介導(dǎo) 這一轉(zhuǎn)化。此外，可以在用合適的試劑處理時，在一步或任選兩個連續(xù)的步驟中將式(IV)的3-0-脫克拉定糖基(desciadinosyl ) 6-11橋連雙環(huán) 紅霉素9-肟轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(V)的6-ll橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯。在這種具 體的情況中，使C9肟脫肟基伴隨C3醇被氧化成酮基官能基。<formula>formula see original document page 11</formula>在一步操作方法中，用2當(dāng)量的用于氧化脫肟基反應(yīng)的試劑處理 底物。在兩步操作方法中，任意的脫肟基試劑可以用于再生C9酮。隨后可以將任意的氧化劑用于氧化C3醇。使用本方法在僅5個化學(xué)步驟中由紅霉素9-肟獲得母體6-11橋 連雙環(huán)酮內(nèi)酯化合物(1-2)。特別地，本發(fā)明可以用于在一個化學(xué)步驟中將化合物(1-1)轉(zhuǎn)化成 母體6-11橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯(1-2)，在該方法中，使用脫肟基/氧化，隨 后除去C-2M呆護基。因此，本方法提供了 6-11橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯類有 效合成。特別地，可以在不超過5個合成步驟中由紅霉素9-肟制備母 體化合物(1-2)。方案1
用Dess-Martin過碘烷處理6-ll橋連雙環(huán)紅霉素9-肟(2-l)提供 了相應(yīng)的C9酮基類似物(2-2)。方案2定義術(shù)語酮內(nèi)酯意指紅霉素A的衍生物，其中克拉定糖已經(jīng)被除去并 且被C3酮基官能取代。術(shù)語氮雜內(nèi)酯意指紅霉素A的衍生物，其中大環(huán)內(nèi)酯環(huán)擴展至包 括氮原子的15-元環(huán)。術(shù)語"烷基"包括飽和的并且?guī)в?-15個碳原子的直鏈或支鏈脂 族烴基。優(yōu)選烷基具有1-10個碳原子且最優(yōu)選1， 2， 3， 4， 5或6
個碳原子。烷基可以被一個或多個雜原子打斷并且可以被諸如卣素、 羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基或烷氧基取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基 包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。術(shù)語"烷氧基"表示
-o-烷基。術(shù)語"亞烷基"意指任選不飽和的二價烷基。
術(shù)語"酰基"包括具有式A-C (=0)-的羧酸?；?，式中A表示取代基，
諸如烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基或芳烷基，所述基團上的鏈任選被
一個或多個雜原子打斷并且這些基團任選被取代。?；系膶嵗秊榧??；?、Ci-C6烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C廣C6烷(烯/炔)基
羰基、環(huán)烷基羰基或環(huán)烷基-Ci-C6烷(烯/炔)基羰基。
術(shù)語"2-碘?；郊姿岬难苌?意指能夠脫去肟基的2-碘酰基 苯曱酸(IBX)及其4汙生物并且包括Dess-Martin過石典烷。術(shù)語 Dess-Martin過碘烷意指具有系統(tǒng)名為1， 1， 1-三乙酰氧基-l， 1-二氫 -1,2- benziodoxo卜3-(1 H)-酮的化合物。
術(shù)語脫將基反應(yīng)意指由相應(yīng)的肟生成羰基化合物的過程。就紅霉 素9-將衍生物的脫肘基反應(yīng)而言，羰基為酮。
除非本文另作陳述或上下文中有明顯相反的說明，否則將在描述 本發(fā)明(尤其是在下列權(quán)利要求中)中使用的術(shù)語"一種(a)"和"一種 (an)"和"所述的(the)"和類似指示物解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)。除 非本文另作，否則將術(shù)語"包含"、"具有"、"包括"和"含有"解釋為開 放式術(shù)語(即意指"包括，但不限于")。除非本文另作陳述，本文所述 的數(shù)值范圍僅用作各自涉及屬于該范圍的每個獨立值的簡略表示方 法，并且將各單獨的值引入本說明書，就如同將其各自描述一樣。除 非本文另作陳述或上下文中有明顯相反的說明，否則可以按照任意順 序?qū)嵤┍疚乃龅乃蟹椒?。本文提供的任意和所有實施例或典型?詞(如"諸如")的應(yīng)用僅用于更好地闡明本發(fā)明，除非另作陳述，否則 不具有限定本發(fā)明范圍的作用。在本說明書中沒有措詞表明任何未請 求保護的要素對實施本發(fā)明而言是必需的。
本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，包括對本發(fā)明者而言已知的 用于實施本發(fā)明的最佳方式。那些優(yōu)選實施方案的變化形式在本領(lǐng)域
技術(shù)人員閱讀上述描述時顯而易見。本發(fā)明者預(yù)計本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以根據(jù)需要使用這類變化形式，并且本發(fā)明者可以以非本文具體描述 的方式實施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括適用法律所允許的待批權(quán)利要 求中所述主題的所有變型和等效形式。此外，除非本文另作陳述或上 下文中有明顯相反的說明，否則上述要素的所有可能的變化形式的任 意組合均包括在本發(fā)明中。
實施例 實施例1
為了生產(chǎn)通式(V)的化合物Ri和R2—起為-CH2， R3為0H， R4 為CH2CH3， R5為H且Z為Ac。
將結(jié)構(gòu)(1-1)的化合物(500 mg， 0.73 mmol)溶于用水飽和的二氯
甲烷(12.5 ml)并且緩'隻加入Dess-Martin過;f典烷(629 mg， 1.46
腿ol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下和惰性氣體環(huán)境中攪拌至TLC顯示原
料完全轉(zhuǎn)化。加入氫氧化鈉水溶液并且用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用水和 鹽水洗滌合并的有機層并且干燥(MgS04)。除去溶劑而得到通式(V)的
化合物(其中Rl和R2 —起為-CH2， R3為0H， R4為CH2CH3， R5為H 且Z為Ac)，為白色固體。
實施例2
為了生產(chǎn)通式(V)的化合物Ri和R2—起為-CH2， R3為0H， R4 為CH2CH3, R5為H且Z為Ac。
將結(jié)構(gòu)(l-1)的化合物(500 mg， 0.73 mmol)溶于用水飽和的二氯
甲烷(12. 5 ml)并且緩慢力口入Dess-Martin periodinane (315 mg， 0.73
貝mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下和惰性氣體環(huán)境中攪拌至TLC顯示原
料完全轉(zhuǎn)化。加入氫氧化鈉水溶液并且用二氯曱烷萃取產(chǎn)物。用水和 鹽水洗滌合并的有機層并且干燥(MgS04)。除去溶劑而得到C3醇，為
白色固體。
將該醇溶于二氯甲烷(12. 5 ml)并且加入Dess-Martin
periodinane (315 mg， 0.73 mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌至TLC顯
示原料完全轉(zhuǎn)化。加入氫氧化鈉水溶液并且用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用 水和鹽水洗滌合并的有機層并且干燥(MgS04)。除去溶劑而得到相應(yīng)的
原料的脫肟基的氧化類似物(在通式(V)中，Ri和R2 —起為-CH2， R3
為0H， R4為CH2CH3， R5為H且Z為Ac)，為白色固體。
實施例3
為了生產(chǎn)通式(III)的化合物Ri和R2—起為-CH2， R3為0H， R4為CH2CH3, R5為H， R8為0H且Z為Ac。
將結(jié)構(gòu)(2-1)的化合物(500 mg， 0.59 mmol)溶于用水飽和的二氯
甲烷(12. 5 ml)并且緩慢力口入Dess-Martin periodinane (254 mg， 0.59
mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下和惰性氣體環(huán)境中攪拌至TLC顯示原
料完全轉(zhuǎn)化。加入氫氧化鈉水溶液并且用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用水和 鹽水洗滌合并的有機層并且干燥(MgS04)。除去溶劑而得到通式(III)
的化合物(其中Ri和R2 —起為-CH2， R3為0H， R4為CH2CH3， R5為H, Rg為0H且Z為Ac)，為白色固體。
盡管可以直接轉(zhuǎn)化具有所列的6-11橋結(jié)構(gòu)的上述紅霉素類似物，
但是也能夠轉(zhuǎn)化具有US 2004/0266998中詳細描述的橋結(jié)構(gòu)的紅霉素
類似物(將該文獻披露的全部內(nèi)容引入本文作為參考)。此外，本發(fā)明
擴展至將具有肟基的酮內(nèi)酯類和氮化物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的具有酮基，例如 在C9位上帶有酮基的酮內(nèi)酯和氮化物。
權(quán)利要求
1. 將6，11橋連大環(huán)內(nèi)酯上的肟基轉(zhuǎn)化成氧代基團的方法，該方 法包含使6， 11橋連大環(huán)內(nèi)酯與脫肟基試劑反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中大環(huán)內(nèi)酯為紅霉素衍生物，諸如酮內(nèi) 酯或氮雜內(nèi)酯。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述肟基位于大環(huán)內(nèi)酯的9位上。
4. 權(quán)利要求l， 2或3的方法，其中所述橋結(jié)構(gòu)包含烴基、取代 的烴基、亞烷基或具有式-烷基-C(-亞烷基)-烷基-的橋。
5. 任意上述權(quán)利要求的方法，其中轉(zhuǎn)化的大環(huán)內(nèi)酯具有式II:<formula>formula see original document page 2</formula>式中Rl和R2獨立為烷基，或一起為亞烷基；R3為0H或烷氧基；R4為H或烷基；R5為H或烷基；Rg為0H或垸氧基；且Z為酰基(諸如烷?；?。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中Rl和R2 —起為-CH2， R3為0H， R4為CH2CH3， R5為H， Rs為0H且Z為乙酰基。
7. 權(quán)利要求1-4中任意項所述的方法，其中轉(zhuǎn)化的大環(huán)內(nèi)酯具 有式IV:式中Rl和R2獨立為H或烷基，或一起為亞烷基； R3為0H或烷氧基； R4為H或烷基； R5為H或烷基；且 Z為?；?諸如烷酰基)。
8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中Ri和R2 —起為-CH2， R3為0H， R4為CH2CH3， R5為H且Z為乙?；?。
9. 任意上述權(quán)利要求的方法，其中所述脫肟基試劑為氧化脫肟基 試劑，諸如為2-碘?；綍跛嵫苌锏幕衔?。
10. 任意上述權(quán)利要求的方法，其中所述脫肟基試劑為 Dess-Martin periodinane。
11. 任意上述權(quán)利要求的方法，該方法包含用脫肟基試劑處理， 隨后用氧化劑處理。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述氧化劑為2-碘?；郊姿峄?其衍生物。
13. 權(quán)利要求11或12的方法，其中所述氧化劑為Dess-Martin per iodinane。
14. 權(quán)利要求7或8所述的方法，其中使所述大環(huán)內(nèi)酯與2當(dāng)量 的Dess-Martin periodinane反應(yīng)。
15. 用于下列轉(zhuǎn)化的一步法
16.式中Rl和R2獨立為H或烷基，或一起為亞烷基; R3為0H或烷氧基； R4為H或烷基； R5為H或烷基；該方法包含使所述原料與氧化脫肟基試劑反應(yīng)。 16.權(quán)利要求15的方法，其中X為且Z為H、?；?、烷?；蛞阴；?。
17. 權(quán)利要求15或16的方法，其中所述氧化脫肟基試劑為2-碘 ?；郊姿峄蚱溲苌铩?br> 18. 權(quán)利要求15， 16或17的方法，其中所述氧化脫肟基試劑 Dess-Martin Periodinane。
19. 任意上述權(quán)利要求的方法，其中該反應(yīng)在室溫或低于室溫下 進行。
20. 下式的化合物在式中Z表示H、酰基、烷?；蛞阴；?；Rl和R2獨立地表示H、Ci-C6烷基，或它們一起表示-CH2或Ci-C6 亞烷基；R3, R4， R5， R7獨立地表示H或C廣C6烷基； R6表示0H或與相鄰的R7 —起表示=0基團。
全文摘要
用于將6-11橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯或紅霉素肟類轉(zhuǎn)化成6-11橋連雙環(huán)酮內(nèi)酯類或紅霉素類的方法，包含使6-11橋連大環(huán)內(nèi)酯與脫肟基試劑，優(yōu)選氧化脫肟基試劑，諸如Dess-Martin過碘烷(periodinane)反應(yīng)。該操作方法可以包含通過再生C-9酮基官能基使某些紅霉素AC-9肟衍生物脫肟基。
文檔編號C07H17/08GK101124236SQ200680005568
公開日2008年2月13日 申請日期2006年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日
發(fā)明者A·黑格倫德 申請人:阿爾法馬股份公司