專利名稱：生產(chǎn)甲基鈷胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)甲基鈷胺(I)的新方法，所述甲基鈷胺(I) 是一種在甲硫氨酸的生物合成中有用的并且被廣泛應用于處理外周神
經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的輔酶型維生素B12。
背景技術：
日本專利45038059公開了在鐵鹽的存在下通過用碘甲烷和硼氫 化鈉對氰鈷胺(II )進行的還原甲基化來制備甲基鈷胺(I )， 所得
到的氰離子被除去。
德國專利2,058, 892 (Offen.)公開了通過經(jīng)由對曱苯磺酸曱酯 對用硼氫化鈉還原的氰鈷胺進行的曱基化反應來制備曱基鈷胺(I)。 該反應在與氰離子生成穩(wěn)定絡合物的金屬鹽(銅或鐵)的存在下且在 不存在氧和光的條件下發(fā)生。
德國專利2， 149， 150 ( Offen.)公開了通過用碘化甲基汞[MeHgI〗 或甲基六氟硅酸氨[(NlUSiF6Me]對羥鈷胺(II)的曱基化反應來制備 甲基鈷胺(I)。
德國專利2,255,203 (Offen.)公開了通過在催化該反應的鈷鹽 的存在下經(jīng)由草酸單甲酯和粉末化的Zn對羥鈷胺(III)的曱基化反 應和還原反應來制備甲基鈷胺(I)。
德國專利2,434,967 (Offen.)公開了通過在催化該反應的鈷鹽 的存在下經(jīng)由酸式草酸甲酯和粉末化的Zn對氰鈷胺(II)的甲基化反 應和還原反應來制備甲基鈷胺U)的方法。
比利時專利889， 787公開了通過用硼氫化鈉還原氰鈷胺(II)之 后用碘曱烷進行甲基化反應來制備甲基鈷胺(I);該反應在醛的存在 下發(fā)生以掩蔽釋放出的氰離子。
歐洲專利1236737公開了通過在鐵或鈷鹽的存在下經(jīng)由硼氫化鈉 和三甲基锍或三甲基氧化锍卣化物對氰鈷胺或幾鈷胺的還原曱基化反 應來制備曱基鈷胺。
由于使用了不能通過商購得到的試劑(草酸單酯、甲基六氟硅酸 氨)或有毒試劑(碘曱烷、對曱苯磺酸甲酯)或對環(huán)境不友好的試劑 (碘化曱基汞)，所有這些方法都有幾種缺點。
采用三曱基锍或三甲基氧化锍鹵化物的甲基化反應產(chǎn)生作為副產(chǎn) 物的有毒且發(fā)臭的二甲基硫。副產(chǎn)物二甲亞砜的生成也會發(fā)生，該副 產(chǎn)物盡管是無毒的，但由于它的高溶解度和高沸點(189'C )而不容易 從水相中除去。
總之，當前還無法得到釆用無毒的和/或環(huán)境友好的曱基化試劑來 生產(chǎn)曱基鈷胺的工業(yè)方法。
發(fā)明描述
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)曱基鈷胺U)的新方法，該方法包括使用 碳酸二甲酯(IV)(—種無毒的且環(huán)境友好的試劑)作為甲基化試劑。
<formula>see original document page 4</formula>
近年來，在有機化學中、特別是在所謂的綠色或可持續(xù)化學領域 中，已經(jīng)興起以碳酸二曱酯作為曱基化試劑。碳酸二甲酯的優(yōu)點是它 的無害性、低商業(yè)成本以及僅生成副產(chǎn)物二氧化碳和曱醇。
然而，由于碳酸二甲酯在水中的低劣反應性和不溶性，它通常需 要無水的和劇烈的條件。工作條件通常是在高溫下和在強堿性介質中。
在本發(fā)明中，盡管碳酸二曱酯是不溶于水的試劑(Merck Index, 13th Edition, #6065 ),但已經(jīng)證明它是通過氰鈷胺(II)或羥鈷胺 (III )的還原反應得到的鈷胺(V還原型(B12s)的優(yōu)異的曱基化試劑。 這也是為什么人們知道所謂的超親核B12s陰離子是有機化學中最有力 的親沖亥試齊寸之一 (N.N. Greenwood and A. Earnshaw, Chemistry of the elements, Pergamon Press,Oxford,England, 1984, pp.1321-1 322 )。
事實上，前述的親核型Co1(B12s)依照下面圖示由鈷胺B12的還原 反應得到(D. Autisser et al. ， Soc. 尸ra/7ce 1980， part 2， 192 ):
<formula>see original document page 5</formula>之后，從B12s對碳酸二甲酯的曱基的親核攻擊獲得曱基鈷胺。
因此，本發(fā)明的一個主要實施方案是通過氰鈷胺(II)或羥鈷胺(III )的還原反應和隨后用碳酸二曱酯(IV)的甲基化反應來生產(chǎn)曱 基鈷胺(I ):<formula>see original document page 5</formula>
R R = CN: 氰鈷胺 (I)
R R = OH: 羥鈷胺 (III)
R R = CH3:曱基鈷胺(I )
因此，本發(fā)明的貢獻在于，在非無水的溫和條件下用碳酸二甲酯 制備曱基鈷胺，所述那些條件允許反應在非常選擇性的條件下進行。
事實上，所述曱基化反應在還原劑(v)的存在下、在含水的介質、
(有或沒有有機共溶劑)中、在幾乎環(huán)境溫度下和在微堿性的介質中發(fā)生。
在這些條件下，以良好的收率和質量得到曱基鈷胺。而且，采用 碳酸二曱酯的甲基化反應不生成可能導致安全性、毒性或環(huán)境問題的 副產(chǎn)物。
碳酸二曱酯的用量可以在從1至25當量的范圍內，但優(yōu)選從3 至15當量。
可使用能把Co ( 111 )原子還原成Co ( I )的那些作為還原劑(V )， 特別是氫化物、更特別是硼氫化鈉。
還原劑(V)的用量不是關鍵性的，但一般采用4至25當量，優(yōu) 選10至20當量。
反應溫度可以在從5至60C范圍內，但推薦從20至40C的溫度。
在氰離子的掩蔽劑的存在下在文獻中描述的標準條件下進行所述 反應。使用鐵鹽(例如硫酸亞鐵)和鈷鹽(例如氯化鈷(II))是特 別有效的。
氰離子掩蔽劑的用量小，通常在0. 1和1. 0當量之間的范圍內， 但優(yōu)選在0. 2和0. 5當量之間。
可通過在前述條件下順序地或同時地添加還原劑和碳酸二甲酯的 各自的溶液來進行所述反應。
在含水的或含水的-有機的介質中進行所述反應。如果使用有機溶 劑，其極性應該足以實現(xiàn)在含水的反應介質中的加溶作用。例如，醇 類、酮類、醚類、酯類、腈類、酰胺類和脲類；優(yōu)選地醇類和低級酮 類是有用的。優(yōu)選的溶劑是d-C,醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇；酮類例如丙酮和丁酮；醚類例如四氫呋喃和二氧六環(huán)；乙腈和 二甲基甲酰胺。
反應在沒有氧和光的條件下進行以避免曱基鈷胺的光氧化降解(R.J. Anderson, et al. ， /0wr/7a/ fZrga/7/c ^7力e/z 2'sfr/ 1992， 437， 227-337)。
現(xiàn)在通過下面的非限制性實施例來詳細描述本發(fā)明。
實施例1:曱基鈷胺(I)
在35 - 40。C下、在惰性氣氛和紅光中，經(jīng)2小時的時間向攪拌下 的10g( 0. 0074mol )氰鈷胺、0. 65g( 0. 0027mol )六水合氯化鈷(II )、 6. ( 0. O7511101 )碳酸二曱酯在125瓜1水中的混合物中添加4. 2g
(0. llmol )硼氫化鈉和0. IN氫氧化鈉在25ml水中的溶液。在相 同溫度下攪拌4小時后，在IO'C下冷卻該混合物，再攪拌3小時，然 后過濾。用200mL丙酮/水(60:40 v/v)處理所得到的固體并過濾。在 減壓下濃縮得到的溶液直到除去丙酮。通過500ml非極性樹脂
(Amber lite XAD-2)色譜處理該水溶液。通過首先用水洗滌直到電導 率恒定、然后用甲醇/水(50:50 v/v)的混合物洗脫甲基鈷胺來除去 所有的無機鹽。在減壓下濃縮含有純產(chǎn)物的洗脫液，然后用IO體積的 丙酮使其沉淀以得到8. 4g ( 85% )。
UV光鐠，溶液pH 2.0:最大吸收在262 - 266、 303 - 307和459
- 463nm。
UV光譜，溶液pH 7.0:最大吸收在265 - 269、 340 - 344和520
- 524mn。
通過色謙鑒定法(HPLC)測定的純度>99%。
實施例2:曱基鈷胺(I)
向13g ( 0.0096 mol)氰鈷胺的溶液中添加169ml水中的0. 91g (0.0038 mol)六水合氯化鈷(II)。在35 - 37。C下加熱該混合物， 并在氮氣氛和防光條件下經(jīng)3小時的時間同時添加一種4. 75g( 0. 053 mol )碳酸二曱酯在13ml 丁酮中的溶液和一種5. 2g ( 0. 138 mol )硼 氫化鈉在含有0. 26ml 2N氫氧化鈉的26ml水中的溶液。在35 - 37T 下攪拌l小時后，在12匸下冷卻該混合物，再攪拌3小時并過濾。在35-40℃下用182mL丙酮/水(50:50 v/v )處理所得到的固體，過濾 并在減壓下濃縮得到的溶液直到除去丙酮。通過500ml非極性樹脂 (Diaion HPML)色譜處理該水溶液。通過首先用水洗滌直到電導率 恒定、然后用曱醇/水(50:50 v/v)的混合物洗脫甲基鈷胺來除去所 有的無機鹽。在減壓下濃縮含有純產(chǎn)物的級分，然后用IO體積的丙酮 使其沉淀以得到11. 6g (90% )。
權利要求
1.一種生產(chǎn)甲基鈷胺的方法，該方法包括在還原劑的存在下用碳酸二甲酯對氰鈷胺或羥鈷胺進行的甲基化反應。
2. 權利要求1的方法，其中所述甲基化反應在含水的或水-有機 介質中在氰離子的掩蔽劑的存在下發(fā)生。
3. 權利要求1或2的方法，其中所述還原劑是硼氫化鈉。
4. 權利要求1至3任一項的方法，其中所述掩蔽劑是硫酸鐵(II) 或氯化鈷(II )。
5. 權利要求1 - 4任一項的方法，其中通過順序地或同時地添加 硼氫化鈉和碳酸二甲酯來發(fā)生所述反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)甲基鈷胺的新方法，該方法包括在還原劑的存在下用碳酸二甲酯對氰鈷胺或羥鈷胺進行的甲基化反應。
文檔編號C07H23/00GK101175764SQ200680009228
公開日2008年5月7日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權日2005年3月23日
發(fā)明者I·佩切, J·薩拉里斯, X·坎普斯 申請人:菲爾若國際公司