專利名稱：3-羥基丁醛衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)作為藥品等的中間體有用的3-羥基丁醛衍生物、特別是光 學(xué)活性的3-羥基丁醛衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
3-羥基丁醛衍生物、特別是光學(xué)活性(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛 是作為藥品等的中間體有用的化合物。對(duì)于它們的制備方法，已知的有如下 的方法(1)在-s(TC條件下，把光學(xué)活性p/ )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯用氫化二異丁基鋁還原的方法(專利文獻(xiàn)1);("在々8。C條件下，把光學(xué)活性(3i )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁 酸酯用氫化二異丁基鋁還原的方法(非專利文獻(xiàn)1);(3) 在-4(TC至室溫條件下，把光學(xué)活性(3/ )-甲基(叔丁基二曱基曱硅烷氧 基)丁酸酯用含有氫化二(2-曱氧乙氧基)鋁鈉和胺類的還原劑還原的方法(專 利文獻(xiàn)2);(4) 在室溫條件下，把光學(xué)活性(3i )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁 酸酯用氫化二異丁基鋁還原為醇衍生物后，在-78°C的條件下通過斯韋恩(Swern )氧化進(jìn)行制備的方法(非專利文獻(xiàn)2);(5) 用氧化鉻把3-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁醇氧化來制備的方法 (非專利文獻(xiàn)3)。上述方法(l)、 (2)是用還原劑把酯衍生物變換為醛衍生物，為了抑制目 標(biāo)醛衍生物進(jìn)一步還原為副產(chǎn)物醇衍生物，需要把溫度嚴(yán)格控制在超低溫 下。然而，在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中，由于需要超低溫裝置之類特殊設(shè)備，因此， 這些方法很難說是通用的制備方法。另一方面，方法(3)由于改善了還原劑雖然可以在室溫條件下實(shí)施，l，旦目 標(biāo)醛衍生物進(jìn)一步還原為醇衍生物的副反應(yīng)較多，因此存在改善目標(biāo)產(chǎn)物的品質(zhì)的問題。還有，作為還原劑使用的氫化二(2-曱氧乙氧基)鋁鈉的價(jià)格貴，因此，從經(jīng)濟(jì)角度看，把本方法用在工業(yè)上生產(chǎn)光學(xué)活性(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛時(shí)仍有需要改善之處。方法(4)是用還原反應(yīng)變換為醇衍生物之后再用氧化反應(yīng)來制備目標(biāo)醛 衍生物的方法。因此，成為在上述(l)、 (2)、("中的問題的以醇書1"生物為氧 化反應(yīng)的原料，雖然其含量容易控制，但氧化反應(yīng)的條件需要-78。C這樣的 超低溫條件。進(jìn)而，氧化劑使用的是價(jià)貴且是腐蝕性物質(zhì)的草酰氯，在反應(yīng) 中，副產(chǎn)生惡臭的二曱基硫醚，加上設(shè)備方面的問題，因此從安全和環(huán)境兩 方面來說，4艮難是通用的方法。方法(5)使用了氧化鉻為氧化劑，因此在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中，就環(huán)境而言， 很難說是通用的制備方法。綜上所述，目前的方法，或者需要超低溫條件或在工業(yè)生產(chǎn)中存在問題， 或者在避免超低溫條件時(shí)醇衍生物含量高而使目標(biāo)物的品質(zhì)下降等，因此還 沒有確立起避免超低溫條件的、適合于工業(yè)化且得到醇衍生物含量低的目標(biāo) 物的制備方法。專利文獻(xiàn)l:特開昭63-233989專利文獻(xiàn)2:特開平2-290887非專利文獻(xiàn)l:美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)， 1990， 112: 7079~7081 非專利文獻(xiàn)2: Helvetica Chimica Acta, 1989， 72:165 171 非專利文獻(xiàn)3: Helvetica Chimica Acta， 1981, 64:1467發(fā)明的內(nèi)容 發(fā)明要解決的課題本發(fā)明提供了在制備對(duì)作為藥品等的中間體有用的3-羥基丁醛衍生物、 特別是光學(xué)活性的3-羥基丁醛衍生物的方法中避免了超低溫條件且醇衍生 物含量低的目標(biāo)物的通用制備方法。解決問題的方法本發(fā)明人等對(duì)上述問題進(jìn)行了深入探討的結(jié)果發(fā)現(xiàn)在室溫條件下用 硼氫化鈉與氯化鋁等進(jìn)行還原反應(yīng)，把3-羥基丁酸酯衍生物轉(zhuǎn)換成醇衍生物 之后，在冰冷溫度條件下，用例如4-羥基-2,2,6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基(才 《v( oxyl))等硝?；衔锱c次氯酸鈉水溶液等共氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)而導(dǎo)入目標(biāo)醛衍生物，至此，完成了避免(例如-60。C以下的)超低溫條件且得到醇衍生物含量低的目標(biāo)物的光學(xué)活性3-羥基丁醛衍生物的制備方法。即，本發(fā)明涉及一種3-羥基丁醛衍生物的制備方法，該方法在制備用通式(l)[化學(xué)式6](式中，R'為氬或輕基的保護(hù)基)表示的3-羥基丁酪衍生物時(shí)，是用還原劑把 以通式(2)[化學(xué)式7](式中，W與上述相同，R"為取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基、取代 或未取代的碳原子數(shù)7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子數(shù)6至20的 芳基)表示的3-羥基丁酸酯衍生物還原，得到了以通式(3) [化學(xué)式8]丄a (3)(式中的R'與上述相同)表示的3-羥基丁醇衍生物之后，用通式(4) [化學(xué)式9]O(式中的W表示氫、取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基、取代或未取代 的碳原子數(shù)7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子數(shù)6至20的芳基、羥 基、取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的烷氧基、取代或未取代的碳原子數(shù)1 至10的?；蛉〈蛭慈〈陌被?表示的硝酰化合物與共氧化劑一起把得 到的3-羥基丁醇衍生物氧化。
發(fā)明的效果按照本發(fā)明，可以提供一種避免了超低溫條件的通用的制備方法、且可 以制備高品質(zhì)(醇衍生物含量低)的3-羥基丁醛衍生物。
具體實(shí)施方式
下面進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明加以說明。本發(fā)明中，制備的3-羥基丁醛衍生物是以通式(l)表示的化合物。 [化學(xué)式10]在所述式(l)中，R'為氫或羥基的保護(hù)基。這里，對(duì)于所述的羥基的保 護(hù)基盡管并沒有特別的限制，但具體列舉的有，曱硅烷基類保護(hù)基、醚類保 護(hù)基、縮醛類保護(hù)基或酯類保護(hù)基。所謂曱硅烷基類保護(hù)基是指可形成以保護(hù)羥基為目的的曱硅烷氧鍵的 基團(tuán)，列舉的有三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、 叔丁基二苯基曱硅烷基等。所謂醚類保護(hù)基是指可形成以保護(hù)羥基為目的的醚鍵的基團(tuán)，列舉的有 曱基、乙基、叔丁基、辛基、烯丙基、芐基、對(duì)曱氧曱基、芴基、三苯曱基、二苯曱基等。所謂縮醛類保護(hù)基是表示可形成以保護(hù)鞋基為目的的縮醛鍵的基團(tuán)，列 舉的有，例如，曱氧乙基、乙氧乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等。還有，所謂酯類保護(hù)基是表示可形成以保護(hù)羥基為目的的酯鍵的基團(tuán)， 列舉有乙?；?、丙?；惐；⑷龝趸阴；⒈綍貂；⑷阴；?三氯乙?；?。其中，作為RW尤選的是氫、曱硅烷基類保護(hù)基、縮酪類保護(hù)基、酯類 保護(hù)基，更優(yōu)選的是曱硅烷基類保護(hù)基、縮醛類保護(hù)基、酯類保護(hù)基。在曱 硅烷基類保護(hù)基中，進(jìn)一步優(yōu)選的是叔丁基二曱基曱硅烷基，縮醛類保護(hù)基 中進(jìn)一步優(yōu)選的是四氫吡喃基，酯類保護(hù)基中進(jìn)一步優(yōu)選的是三曱基乙酰 基。特別是，優(yōu)選曱硅烷基類保護(hù)基，其中的叔丁基二曱基曱硅烷基為特別 優(yōu)選。
其次，作為本發(fā)明的起始原料使用的3-羥基丁酸酯衍生物是以通式(2)<formula>formula see original document page 9</formula>[化學(xué)式11]
表示的化合物，所述式(2)中的Ri是與前面所述的相同。
R"表示取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基、取代或未取代的碳原 子數(shù)7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子數(shù)6至20的芳基。所述烷基、 芳烷基和芳基可以是沒有取代基的，也可以是有取代基的。所述取代基可以 列舉的是，氨基、羥基、苯基、芳基、烷?；?7A力乂 4乂H;alkanoy1))、 鏈烯基、炔基、烷氧基、硝基、卣原子等。
對(duì)于取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基，并沒有特別的限制，可 以是，例如，曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等直鏈烷基，或者還可 以是異丙基、異丁基、叔丁基、新戊基、叔戊基等支化烷基。對(duì)于取代或未 取代的碳原子數(shù)7至20的芳烷基，列舉的有，例如，節(jié)基、對(duì)甲氧千基、 苯乙基、萘?xí)趸?。?duì)于取代或未取代的碳原子數(shù)6至20的芳基列舉有， 例如，苯基、萘基等。
其中，作為RN尤選的是取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基，以曱 基或乙基為更優(yōu)選，曱基為特別優(yōu)選。
下面對(duì)于以通式(3) [化學(xué)式12]<formula>formula see original document page 9</formula>
表示的3-羥基丁醇衍生物的制備方法，即還原反應(yīng)進(jìn)行說明。還有，所 述式(3)中的W的說明或具體例、優(yōu)選例是與前面所述相同。
對(duì)于本發(fā)明的還原反應(yīng)中使用的還原劑，并沒有特別的限制，只要是可 以把3-羥基丁酸酯衍生物還原為3-羥基丁醇衍生物即可，例如，在美國(guó)化學(xué) 會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)， 1990, 112:7079-7081中所述的物質(zhì)，具體列舉有 堿金屬、氫化鋁化合物、硼氫化物、硅氫化物等。
對(duì)堿金屬?zèng)]有特別的限制，列舉有鋰、鈉、鉀等。
對(duì)于氬化鋁化合物沒有特別的限制，可列舉的有，例如，取代或未取代
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的氫化鋁、取代或未取代的氫化堿金屬鋁等。
對(duì)于取代或未取代的氫化鋁，列舉的有氫化鋁、 一取代或二取代氫化鋁。 作為此時(shí)的取代基，并沒有特別的限制，列舉有，碳原子數(shù)1至4的烷基、
苯基、芳基、烷?；?7VL力乂 4凡(alkanoyl))、鏈烯基、炔基、羥基、烷 氧基、硝基、氨基、卣原子等。對(duì)于所述烷基并沒有特別的限制，例如，即 可以是曱基、乙基、正丙基等直鏈烷基，或者也可以是異丙基、異丁基、叔 丁基等支化烷基。
對(duì)于取代或未取代的氫化堿金屬鋁，列舉的有，氫化堿金屬鋁、 一取代 或二取代氬化堿金屬鋁。對(duì)于所述的堿金屬并沒有特別的限制，列舉有鋰、 鈉、鉀等。作為此時(shí)的取代基是與上述氬化鋁的取代基同樣的。
對(duì)于硼氫化物，沒有特別的限制，可以舉出，例如，取代或未取代的硼 氫化物、取代或未取代的金屬硼氫化物等。
作為取代或未取代的硼氫化物，列舉的是氫化硼、 一取代或二取代氫化 硼。作為此時(shí)的取代基并沒有特別的限制，列舉的有，碳原子數(shù)1至20的 烷基、苯基、芳基、烷?；?7VI^力乂 4/"(alkanoy1))、鏈烯基、炔基、羥 基、烷氧基、硝基。氨基、囟原子等。對(duì)于所述烷基并沒有特別的限制，例 如，即可以是曱基、乙基、正丙基等直鏈烷基，或者也可以是異丙基、異丁 基、叔丁基等支化烷基。
作為取代或未取代的金屬硼氫化物，列舉的是，除硼氫化堿金屬、硼氫 化堿土金屬、硼氫化鋅之外，還有它們的一取代、二取代或三取代的金屬硼 氬化物。對(duì)于所述的堿金屬，沒有特別的限制，列舉有鋰、鈉、鉀等。對(duì)于 所述堿土金屬，沒有特別的限制，列舉有鈹、鎂、鈣等。作為此時(shí)的取代基， 可以舉出的是與所述硼氫化物的取代基同樣的取代基。
對(duì)于硅氫化物，沒有特別的限制，例如，取代或未取代的氫化硅。
作為取代或未取代的氫化硅，列舉的是，氫化硅、 一取代、二取代或三 取代氫化硅、作為此時(shí)的取代基，并沒有特別的限制，可列舉的是與上述氫 化鋁的取代基同樣的取代基。
其中，本發(fā)明優(yōu)選的還原劑是氫化鋁化合物或硼氫化物。
具體說，作為氫化鋁化合物，更優(yōu)選的是二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、 曱氧乙氧基氫化鋁鈉，而以二異丁基氫化鋁為特別優(yōu)選。
作為硼氫化物，以氫化硼、硼氫化鈉、硼氫化鋰為更優(yōu)選，硼氫化鈉為 特別優(yōu)選。特別優(yōu)選的是硼氬化物。還原劑的用量，以氫化物當(dāng)量計(jì)，相對(duì)于3-羥基丁酸酯衍生物，只要是在2.0摩爾當(dāng)量以上，就沒有特別的限制，不過以2 20倍摩爾當(dāng)量為優(yōu)選， 2~10倍摩爾當(dāng)量為更優(yōu)選，從不產(chǎn)生過量的氫的安全觀點(diǎn)考慮，以2~5倍 摩爾當(dāng)量為特別優(yōu)選。應(yīng)促進(jìn)劑，只要是能促進(jìn)還原反應(yīng)的即可，沒有特別的限制，例如，醇、卣 化硼、金屬卣化物或金屬硫酸化物等。對(duì)于所述的醇，沒有特別的限制，可以舉出，例如，取代或未取代的醇。 具體地，可列舉的有，曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、仲丁醇、叔 丁醇等。在有取代基的場(chǎng)合，作為取代基，可列舉的有，氨基、羥基、苯基、 芳基、烷?；?7A力乂 4 A(alkanoyl))、鏈烯基、炔基、烷氧基、硝基、 卣原子等。對(duì)于上述卣化硼和金屬卣化物中的卣原子，并沒有特別的限制，可列舉 的有，例如，氟、氯、溴、碘等。對(duì)于上述金屬卣化物和金屬硫酸化物中的金屬，并沒有特別的限制，例 如，除了鋰、鈉、鉀等堿金屬、鈹、鎂、鈣等堿土金屬之外，列舉的有，鐵、 銅、鋁、鋅、鈷等。其中，優(yōu)選的是取代或未取代的碳原子數(shù)1 4的烷醇或金屬卣化物。所 述碳原子數(shù)1 4的烷醇以曱醇、乙醇為更優(yōu)選，金屬囟化物以石咸金屬卣化物 或鋁的卣化物為更優(yōu)選，特別以氯化鋰或氯化鋁為特別優(yōu)選。對(duì)于反應(yīng)促進(jìn)劑的用量，只要是能促進(jìn)還原反應(yīng)的量，就沒有特別的限 制，例如，作為反應(yīng)促進(jìn)劑的當(dāng)量，相對(duì)于以上述式(2)所表示的3-羥基丁酸 酯衍生物為0.001~10倍摩爾，以0.01~5倍摩爾為優(yōu)選，0.1 3倍摩爾為進(jìn)一 步優(yōu)選。對(duì)于還原反應(yīng)的溶劑，沒有特別的限制，列舉的有，水、有^/L溶劑或它 們的混合體系。作為有機(jī)溶劑，可列舉的是，醇類、醚類、腈類、烴類、酯 類等溶劑。作為所述醇類溶劑，并沒有特別的限制，列舉的有，例如曱醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇等，以曱醇或乙醇為優(yōu)選。還有， 在使用醇類溶劑的場(chǎng)合，其本身也可以作為反應(yīng)促進(jìn)劑使用。作為所述醚類溶劑，沒有特別的限制，列舉的有，例如，二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二曱氧基乙烷、二乙二醇二甲 醚等，以1,2-二曱氧基乙烷或二乙二醇二曱醚為優(yōu)選。作為所述腈類溶劑沒有特別限制，列舉的是乙腈、丙腈等，以乙腈為優(yōu)選。對(duì)于所述烴類有機(jī)溶劑沒有特別的限制，列舉的有，例如，曱苯、苯、 二曱苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷等，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，以曱苯為優(yōu)選。對(duì)于所述酯類溶劑沒有特別的限制，列舉的有，例如，乙酸曱酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯等，以乙酸乙酯為優(yōu)選。上述有機(jī)溶劑可以使用一種或者也可以2種以上混合使用。其中，以醇 類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑或者醚類溶劑與烴類溶 劑的混合溶劑為優(yōu)選，以醚類溶劑或者醚類溶劑與烴類溶劑的混合溶劑為更 優(yōu)選。在使用醚類溶劑與烴類溶劑的混合溶劑的場(chǎng)合，從反應(yīng)時(shí)間和溶劑費(fèi)用 的觀點(diǎn)考慮，以1,2-二曱氧基乙烷與曱苯或者二乙二醇二曱醚與曱苯的混合 溶劑為特別優(yōu)選。對(duì)于所述醚類溶劑與曱苯的混合比例，并沒有特別的限制，以醚類溶劑 與曱苯的重量比為1 : 0~0 : 1為優(yōu)選，1 : 0 1 : 1為更優(yōu)選，1 : 0 4 : 1為特別優(yōu)選。對(duì)于基質(zhì)的加入濃度，并沒有特別的限制，通常是在3-羥基丁酸酯衍生 物濃度變成0.5~70重量％的范圍進(jìn)行，在1 70重量％為優(yōu)選，在5 60重量 %為更優(yōu)選，在10-60重量％為特別優(yōu)選。濃度過稀的場(chǎng)合，其容積效率變 差而沒有效率。對(duì)于加料的方法，并沒有特別的限制，上述式(2)表示的3-羥基丁酸酯衍 生物、還原劑、溶劑的添加次序也沒有特別的限制。即使在使用了反應(yīng)促進(jìn) 劑的場(chǎng)合，對(duì)其加料的次序也沒有特別的限制。通常采用的方法是，在把用 上述式(2)表示的化合物加入到溶劑中之后，加入還原劑和加入根據(jù)需要的反 應(yīng)促進(jìn)劑。對(duì)于反應(yīng)的溫度并沒有特別的限制，通常反應(yīng)是在100。C以下進(jìn)行的， 以在80°C以下進(jìn)行為優(yōu)選，在60。C以下進(jìn)行為更優(yōu)選，在40°C以下進(jìn)行為
進(jìn)一步優(yōu)選，在30。C以下進(jìn)行為特別優(yōu)選。作為溫度的下限，只要是在不妨 礙反應(yīng)進(jìn)行的溫度下進(jìn)行即可，通常是在0。C以上來進(jìn)行，以在5。C以上進(jìn) 行為優(yōu)選。通常，在2(TC左右可以^艮合適地進(jìn)行。所生成的3-羥基丁醇衍生物可以以反應(yīng)液原樣直接提供下一步工序使 用，也可以用通常的分離方法，例如抽提、水洗、濃縮、蒸餾或柱層析等或 它們的組合來分離、精制。例如，把含有3-羥基丁醇衍生物的反應(yīng)完結(jié)之后的液體，可以直接提供 給下一步工序使用，也可以經(jīng)過精制后再供給到下一步工序中使用。在精制 的場(chǎng)合，例如，用酸性水溶液洗凈有機(jī)層，接著再用i威性溶液洗凈之后，可 以用蒸餾來得到該化合物，但是，并不僅限于這些方法。用上述方法得到的3-羥基丁醇衍生物，可以通過把其羥基氧化而轉(zhuǎn)變?yōu)?所期望的3-羥基丁酪衍生物(l)。下面對(duì)用上述式(l)表示的3-羥基丁醛衍生 物的制備方法，即氧化反應(yīng)進(jìn)行說明。氧化反應(yīng)中使用的硝?；衔锸且酝ㄊ?4)表示的 [化學(xué)式13]在所述式(4)中，R 表示氫、取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基、 取代或未取代的碳原子數(shù)7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子數(shù)6至 20的芳基、羥基、取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的烷氧基、取代或未取 代的碳原子數(shù)1至10的?；蛉〈蛭慈〈陌被?。這些基團(tuán)可以沒有取 代基或者有取代基。作為取代基，列舉的有，氨基、羥基、苯基、芳基、烷 ?；?7 A力乂 ^f7Kalkanoy1))、鏈烯基、炔基、烷氧基、硝基、由原子等。對(duì)于取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基，并沒有特別的限制，可 以是，例如，曱基、乙基、正丙基等直鏈烷基，或者也可以是，異丙基、異 丁基、叔丁基、新戊基、叔戊基等支化烷基。對(duì)于取代或未取代的碳原子數(shù)7至20的芳烷基，列舉的有，例如，芐 基、對(duì)曱氧芐基、苯乙基、萘?xí)趸?。?duì)于取代或未取代的碳原子數(shù)6至20N6
的芳基列舉有，例如，苯基、萘基等。作為取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的烷氧基，可以是，例如，曱氧 基、乙氧基、正丙氧基等直鏈烷氧基，也可以是異丙氧基、異丁氧基、叔丁 氧基、新戊氧基、叔戊氧基等支化烷氧基。作為取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的?；梢允?，例如，曱酰 基、乙?；?、正丙?；戎辨滜；蛘咭部梢允侨龝趸阴；戎Щ??；?。其中，作為R3，以氫、羥基、碳原子數(shù)1至10的烷氧基或碳原子數(shù)1 至10的酰基為優(yōu)選，以氫或羥基為更優(yōu)選，以輕基為特別優(yōu)選。對(duì)于硝?；衔锏挠昧?，并沒有特別的限制，作為硝?；衔锏漠?dāng)量， 相對(duì)于反應(yīng)中所使用的3-羥基丁醇衍生物為0.0001-5倍摩爾，以0.001 1 倍摩爾為優(yōu)選，0.005 0.5倍摩爾為更優(yōu)選，通常在0.01~0.1倍摩爾下可以 4艮合適地實(shí)施。氧化反應(yīng)通?？梢栽趬A性條件、中性條件或酸性條件的任何一種條件下 實(shí)施，特別是以在堿性條件或中性條件下為優(yōu)選，在堿性條件下進(jìn)行為最優(yōu) 選。具體地說，以在pH7.0以上進(jìn)行為優(yōu)選。不過，在含水溶劑體系之外來 實(shí)施氧化反應(yīng)的場(chǎng)合，就不受此限制。在調(diào)整pH的場(chǎng)合，列舉有，例如，使用酸性化合物的方法、使用 堿性化合物的方法或添加無機(jī)鹽的方法等，不過，并不僅限于這些方法。本發(fā)明的氧化反應(yīng)中，與上述硝?；衔镆黄穑€使用了共氧化劑。 作為氧化反應(yīng)中使用的共氧化劑，只要是可以氧化硝?；衔锏奈镔|(zhì)即 可，并沒有特別的限制，列舉的有，例如，次卣酸鹽、亞卣酸鹽、iV-卣 代琥珀酰亞胺、取代或未取代的過苯曱酸、有機(jī)高碘化物以及含它們的 溶液等。還有，作為共氧化劑，只要是能起到把硝?；衔镅趸淖饔玫募纯?， 本發(fā)明除了使用上述共氧化劑之外，本發(fā)明的方法中還包括了通過電極氧化 的方法。對(duì)于次卣酸鹽、亞卣酸鹽或7V-卣代琥珀酰亞胺中的卣素，并沒有特別的 限制，列舉的有，例如，氟、氯、溴、碘等，以氯或溴為優(yōu)選，氯為更優(yōu)選。對(duì)于次面酸鹽、亞卣酸鹽的對(duì)離子，并沒有特別的限制，列舉有，例如， 堿金屬、堿土金屬等。 作為所述鹽的石成金屬，列舉的有，例如，鋰、鈉、鉀等，以鈉為優(yōu)選。 作為所述鹽的堿土金屬，列舉的有，例如，鈹、鎂、鈣等，以鈣為優(yōu)選。 作為取代或未取代的過苯曱酸，列舉的有，例如，過苯甲酸、 一取代或 二取代的過苯曱酸。作為取代基，并沒有特別的限制，列舉的是，碳原子數(shù)1至4的烷基、苯基、芳基、烷?；?7A力乂 4 A(alkanoyl))、鏈晞基、炔基、羥基、烷 氧基、硝基、氨基、鹵原子等。對(duì)于所述烷基，沒有特別的限制，可以是，例如，曱基、乙基、正丙基 等直鏈烷基，或者也可以是異丙基、異丁基、叔丁基等支化烷基。作為有機(jī)高碘化物，列舉的是，碘氧基苯、二乙酸亞碘酰苯酯、碘酰苯、 Dess-Martin i式齊寸(DMP: Dess-Martin Periodinane)等，以Dess-Martin "i式齊寸為 優(yōu)選。其中，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，以用次卣酸鹽、亞卣酸鹽作為共氧化劑為更優(yōu) 選，特別優(yōu)選的是用次卣酸鹽。作為次卣酸鹽，特別優(yōu)選的是次氯酸鈉、次氯酸4丐。對(duì)于上述共氧化劑沒有特別的限制，可以單獨(dú)或合并使用，或者也可以 使用其溶液。作為所述溶液的溶劑，只要是溶解所述共氧化劑的物質(zhì)即可，沒有特別 的限制，可以是水或有機(jī)溶劑或它們的混合溶劑。作為有機(jī)溶劑，列舉的是，烴類溶劑、醇類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑， 可以使用一種或者也可以2種以上混合使用。其中，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，以水或烴類溶劑為特別優(yōu)選，作為烴類有機(jī)溶 劑，以曱笨為特別優(yōu)選。共氧化劑的用量是，相對(duì)于所使用的3-羥基丁醇衍生物，只要是在當(dāng)量 以上，則沒有特別的限制， 一般是相對(duì)于反應(yīng)中使用的3-羥基丁醇衍生物， 作為共氧化劑的當(dāng)量為1~5倍摩爾，以1 3倍摩爾為優(yōu)選，以1 2倍摩爾為 更優(yōu)選，以1 1.5倍摩爾為特別優(yōu)選。對(duì)于氧化反應(yīng)中使用的溶劑，并沒有特別的限制，列舉的有，例如，水、 有機(jī)溶劑或它們的混合體系。作為有機(jī)溶劑，列舉的有醚類、腈類、烴類、 酯類等溶劑。還有，本反應(yīng)中，以使用溶劑為優(yōu)選，但不使用溶劑來進(jìn)行無 溶劑反應(yīng)，也無妨礙。
作為所述醚類溶劑，沒有特別的限制，列舉有，例如，二乙基醚、二異 丙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,2-二曱氧基乙烷、二乙二醇二曱醚 等，以四氫呋喃為優(yōu)選。所迷腈類溶劑，沒有特別的限制，列舉的有，例如，乙腈、丙腈等，以 乙腈為優(yōu)選。作為所述烴類有機(jī)溶劑，沒有特別的限制，可列舉的有，例如，曱苯、 苯、二曱苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷等，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，以曱苯為優(yōu)選。所述酯類溶劑沒有特別的限制，列舉的有，例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯等，以乙酸乙酯為優(yōu)選。上述有機(jī)溶劑可以使用一種或者也可以2種以上混合使用。其中，從經(jīng) 濟(jì)觀點(diǎn)考慮，以曱苯或水為優(yōu)選，以曱苯與水的混合體系為更優(yōu)選。對(duì)于曱苯與水的混合比例，沒有特別的限制，以重量比計(jì)，優(yōu)選曱苯 水=1 : 0~1 : 50,以1 : 0~1 : IO為更優(yōu)選，1 : 0~1 : 5為特別優(yōu)選。對(duì)于基質(zhì)的加入濃度，并沒有特別的限制，通常是在3-羥基丁醇衍生物 濃度變成0.5~50重量°/。的范圍進(jìn)行，在1~40重量％為優(yōu)選，在5 30重量％ 為更優(yōu)選，在5~15重量％為特別優(yōu)選。濃度過稀的場(chǎng)合，其容積效率變差 而沒有效率。對(duì)于加料的方法，并沒有特別的限制，列舉的有，例如，(l)在有溶劑或 無溶劑的情況下，在3-羥基丁醇衍生物中加入硝?；衔铩⒐惭趸瘎┲?， 調(diào)整pH的方法；(2)在有溶劑或無溶劑的情況下，在3-羥基丁醇衍生物中加 入硝酰化合物之后，調(diào)整pH、再加入共氧化劑的方法；(3)在有溶劑或無溶 劑的情況下，調(diào)整3-羥基丁醇衍生物的pH、然后加入硝?；衔?、共氧化 劑的方法；(4)上述(1) (3)的方法中不實(shí)施調(diào)整pH的方法，但通常以 用方法(l)來實(shí)施為合適。對(duì)于反應(yīng)時(shí)的溫度并沒有特別的限制，通常反應(yīng)是在100°C以下進(jìn)行的， 以在80。C以下進(jìn)行為優(yōu)選，在60。C以下進(jìn)行為更優(yōu)選，在40。C以下進(jìn)行為 進(jìn)一步優(yōu)選，在30。C以下進(jìn)行為特別優(yōu)選。作為溫度的下限，例如-20。C以 上來進(jìn)行，以在-10。C以上進(jìn)行為優(yōu)選，在-5。C以上為更優(yōu)選。通常，在 冰冷條件下可以很合適地進(jìn)行。所生成的3-羥基丁醛衍生物可以以反應(yīng)液原樣根據(jù)需要直接提供到下 一步工序使用，也可以用通常的分離方法，例如抽提、水洗、濃縮、蒸餾或
柱層析等或它們的組合來進(jìn)行分離、精制。例如，在有溶劑下，或無溶劑下的硝?；衔锎嬖谙?，以3-羥基丁醇衍 生物作為通過堿和次氯酸鈉水溶液進(jìn)行的氧化反應(yīng)的基質(zhì)的場(chǎng)合，含有3-羥基丁醛衍生物的反應(yīng)完結(jié)之后的液體，可以直接提供給下一步工序使用， 也可以經(jīng)過精制后再提供給下一步工序使用。在精制的場(chǎng)合，例如在把水層 廢棄之后，用水洗有機(jī)層，然后通過蒸餾就可以得到此化合物，不過，并不 僅限于這些方法。用上述方法，可以在-10。C以上的溫度條件下，合適地制備3-羥基丁醛衍生物。進(jìn)而，用本發(fā)明得到的3-羥基丁醛衍生物的品質(zhì)非常高。特別是，過去 要用超低溫條件來抑制生成物中的3-羥基丁醇衍生物的含量，而用本發(fā)明則 不必要超低溫條件就可以抑制了 。用本發(fā)明的制備方法所得到的最終生成物 中的3-羥基丁醇衍生物的含量為10%以下，特別是在5%以下。如上所述，按照本發(fā)明由于不需要超低溫條件從而可以使用通用的制備 方法且制備出高品質(zhì)(低醇衍生物含量)的3-羥基丁醛衍生物。還有，本發(fā)明的制備方法對(duì)于3-羥基丁醛衍生物即使是光學(xué)活性體的場(chǎng) 合也是適用的。在此情況下，作為起始的原料，只要使用相應(yīng)的光學(xué)活性3-羥基丁酸酯衍生物即可。這里，所謂的光學(xué)活性體，可以是R體、S體中的 任一種，也可以是任一過量存在的混合物。進(jìn)而，由上述方法得到的3-羥基丁醛衍生物可以轉(zhuǎn)換為以通式(5) [化學(xué)式14]表示的作為藥物等的中間體有用的3-羥基-1 -丁烯基曱硅烷基醚衍生物。 在上述式(5)中，W表示曱硅烷基類保護(hù)基團(tuán)。所謂曱硅烷基類保護(hù)基 團(tuán)是指可以形成以保護(hù)羥基為目的的曱硅烷氧鍵的基團(tuán)，列舉的是三曱基甲 硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基等。其中作為R4的曱硅烷基類保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選的是三曱基曱硅烷基、叔丁基 二曱基曱硅烷基，特別優(yōu)選的是三曱基曱硅烷基。
對(duì)于轉(zhuǎn)換成3-羥基-l-丁烯基曱硅烷基醚衍生物的方法，沒有特別的限制，列舉的是，與曱硅烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，例如，用特開昭63-233989中 所記載的胺類與卣代曱硅烷作用的方法。實(shí)施例以下揭示的實(shí)施例更詳細(xì)說明了本發(fā)明，不過，本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。這里，反應(yīng)生成物中的(3i )-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇的定量是采用 氣相色譜(柱OV-17 5% Chromosorb WAW DMCS 80/100目 (ID 3mmx2m;夕-工/L廿4工7只抹式會(huì)社制)、柱溫100°C、 25分鐘、升溫速 度10。C/分鐘、最終溫度300。C、 5分鐘、載氣氮?dú)?，?3i )-叔丁基二甲基 硅烷氧丁醇的保留時(shí)間約17分鐘那樣來調(diào)節(jié)流速，檢出器FID)。(實(shí)施例1)把75.0g的(3R)-甲基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯與21.8g的 1,2-二曱氧基乙烷混合，加入9.8g硼氫化鈉，在內(nèi)溫保持在40。C以下的情況 下，加入17.2g氯化鋁，攪拌40小時(shí)。向反應(yīng)液中加入149.0g曱苯后，冷 卻到15 。C以下。把保持在15 。C以下的反應(yīng)完了的反應(yīng)液加入到214.0g的10 重量％鹽酸水溶液中。在廢棄水層之后，用200.0g水洗凈有機(jī)層，得到了 243.9g的(3W)-叔丁基二甲基曱硅烷氧基丁醇的甲苯溶液(純組分63.7g、還原 反應(yīng)收率98%)。把18.6g上述(3i0-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇的甲苯溶液(純組分 5.0g)與O.lg的4-羥基-2，2,6，6-四甲基哌啶-l-氧自由基(才杵少/M;oxy1))、 21.9g次氯酸鈉水溶液(有效氯濃度10重量％)混合、水冷。然后，加入0,2g 碳酸氫鈉后，攪拌l小時(shí)，廢棄水層，用22g水把有機(jī)層洗凈，得到了 17.6g 的(3A)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱笨溶液(純組分4.4g、氧化反應(yīng)收 率88%)。在上述反應(yīng)生成物中，含有(3A)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇 0.9mol%。(實(shí)施例2)把100.0g的(3R)-曱基(叔丁基二曱基曱硅氧基)丁酸酯與57.0g二乙
二醇二曱醚和197.0g曱苯混合，加入12.9g硼氬化鈉。在保持內(nèi)溫40。C以下 時(shí)，加入46.2g氯化鋁，攪拌72小時(shí)，把反應(yīng)液冷卻到15 °C以下。把保持 在15。C以下的反應(yīng)完了的反應(yīng)液加入到234.0g的5重量％鹽酸水溶液中。 在廢棄水層之后，用106.0g稀氫氧化鈉水溶液洗凈有機(jī)層，得到了 321.0g 的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇的曱苯溶液(純組分86.3g、還原反應(yīng)收 率100%)。(實(shí)施例3)把5.0g的(3R)-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯與7.8g四氫呋 喃混合，加入1.2g硼氫化鈉。接著，加入1.4g氯化鋰、2.8g曱醇，在50。C 下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)液的分析結(jié)果表明，得到了 0.9g的(3R)-叔丁基二曱基 曱硅烷氧基丁醇(還原反應(yīng)收率20%)。(實(shí)施例4)在74.2g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇的曱苯溶液(純組分20.0g) 中加入0.5g的4-羥基-2，2，6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基和2.1g碳酸氫鈉，冰冷。 在變成10。C以下后加入21.9g的次氯酸鈉水溶液(有效氯濃度10重量％)，攪 拌30分鐘，廢棄水層后，用80.0g水把有機(jī)層洗凈廢棄水層，得到了 17.3g 的(37 )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱苯溶液(純組分16.1g、收率81 %)。 在上述反應(yīng)生成物中，含有(37 )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇0.3mol%。(實(shí)施例5)在5.2g (3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇(純組分5.0g)中加入0.08g的 4-羥基-2，2，6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基并水冷。加入28.3g的次氯酸鈣水溶液 (有效氯濃度63重量％)之后，攪拌41小時(shí)，過濾，濾渣用曱苯洗凈，得到 了 58.4g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱苯溶液(純組分3.4g、收率 70%)。在上述反應(yīng)生成物中，含有(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇 1.6mol%。(實(shí)施例6)向46.4g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱苯溶液(純組分16.7g)
中加入20.9g三乙胺和16.2g三曱基氯硅烷，在回流條件下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)液冷卻到室溫之后，過濾，濾渣用曱苯洗凈。接著，用簡(jiǎn)單的蒸餾進(jìn)行精制之后，經(jīng)過用5。/。酸性食鹽水(pH 2)洗凈、再經(jīng)5%食鹽水洗凈，得到 16.8g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁-l-烯基三曱基甲硅烷基醚(純組分 16.5g、收率72.7%)。(比較例1)在氮?dú)夥障?，?.5mL的2.3M的氫化二(2-曱氧乙氧基)鋁鈉的曱苯溶液 中，慢慢加入0.96mL的二正丙胺，攪拌1.5小時(shí)，調(diào)制還原劑。在溶解了 0.95g的(3R)-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯的2.0mL的曱苯的 溶液中，于室溫下把所調(diào)制的還原劑慢慢滴入。使反應(yīng)進(jìn)行約3小時(shí)之后， 分析反應(yīng)液的結(jié)果表明，(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛曱苯溶液的收率 為80.9%，其中含有(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇6.7mo10/0。
權(quán)利要求
1. 一種3-羥基丁醛衍生物的制備方法，該方法是制備以通式(l)[化學(xué)式1]<formula>formula see original document page 2</formula> (1)(式中，Ri表示氫或羥基的保護(hù)基團(tuán))表示的3-羥基丁醛衍生物的方法，其中， 使用還原劑把通式(2) [化學(xué)式2〗<formula>formula see original document page 2</formula> (2)(式中，R1與上述相同，R"為取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基、取代 或未取代的碳原子數(shù)7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子數(shù)6至20的 芳基)表示的3-羥基丁酸酯衍生物還原，得到以通式(3) [化學(xué)式3]<formula>formula see original document page 2</formula>(式中的R'與上述相同)表示的3-羥基丁醇衍生物之后，把所得到的3-羥基丁 醇衍生物用通式(4) [化學(xué)式4] R3(式中的R 表示氫、取代或未取代的碳原子數(shù)1至20的烷基、取代或未取代 的碳原子數(shù)7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子數(shù)6至20的芳基、羥 基、取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的烷氧基、取代或未取代的碳原子數(shù)1 至10的?；蛉〈蛭慈〈陌被?表示的硝?；衔锱c共氧化劑一起進(jìn)行 氧化。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在反應(yīng)促進(jìn)劑共存下進(jìn)行還原。
3. 權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，所述還原劑為氫化鋁化合物或硼氫化物。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述還原劑是硼氫 化物。
5. 權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)促進(jìn)劑是 取代或未取代的碳原子數(shù)1至4的烷基醇或金屬卣化物。
6. 權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)促進(jìn)劑是甲醇或乙醇。
7. 權(quán)利要求項(xiàng)5中所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)促進(jìn)劑是堿金屬卣 化物或卣化鋁。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，以上述通式(4)表示 的硝?；衔锏腞 為氬、羥基、取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的烷氧基 或取代或未取代的碳原子數(shù)1至10的?；?。
9. 權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，所述R 為氫或羥基。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在中性或堿性條 件下實(shí)施上述通式(3)表示的3-羥基丁醇衍生物的氧化反應(yīng)。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述共氧化劑是 可以氧化上述通式(4)表示的硝?；衔锏幕衔锘蚝摶衔锏娜芤骸?br> 12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述共氧化劑是 次卣酸鹽或亞卣酸鹽。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述共氧化劑是 次卣酸鹽。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述R'是曱硅 烷基類保護(hù)基團(tuán)。
15. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，用上述通式(l) 表示的3-羥基丁醛衍生物是光學(xué)活性體。
16. 權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，整個(gè)工序，是在 -10 °C以上的反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)的。
17. —種通式(5)[化學(xué)式5] <formula>formula see original document page 3</formula> (式中，^表示曱硅烷基類保護(hù)基)表示的3-羥基-l-丁烯基曱硅烷基醚衍生物 的制備方法，該方法包括，使通過權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的制備方 法得到的3-羥基丁醛衍生物與曱硅烷基化劑反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)作為藥品等的中間體有用的3-羥基丁醛衍生物、特別是光學(xué)活性的3-羥基丁醛衍生物的制備方法。本發(fā)明方法的特征在于，把3-羥基丁酸酯衍生物用還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醇衍生物，接著通過使用硝酰化合物和共氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)而導(dǎo)出目標(biāo)醛衍生物。按照本發(fā)明可以通過不需要超低溫條件下進(jìn)行反應(yīng)的簡(jiǎn)便方法來制備高質(zhì)量(醇衍生物含量低)的3-羥基丁醛衍生物。
文檔編號(hào)C07F7/18GK101146813SQ200680009588
公開日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日
發(fā)明者松本慎吾, 泉田將司 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘化