專利名稱：二肽基肽酶-Ⅳ抑制化合物，其制備方法，以及含有該化合物作為活性劑的藥物組合物的制作方法
專利說明二肽基肽酶-Ⅳ抑制化合物，其制備方法，以及含有該化合物作為活性劑的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及對二肽基肽酶-IV(DPP-IV)具有良好抑制活性的結(jié)構(gòu)新穎的化合物，其制備方法，以及含有該化合物作為活性劑的藥物組合物。

背景技術(shù)：
糖尿病對人類健康具有嚴(yán)重影響，并伴隨多種并發(fā)癥。糖尿病主要有兩種類型I型糖尿病，其特征在于由于胰腺細(xì)胞的破壞，胰島素分泌能力很少或沒有，以及II型糖尿病，其特征在于其他原因引起的胰島素缺乏和胰島素抗性。II型糖尿病分發(fā)病率占總體糖尿病患者的90％或以上。與糖尿病相伴的并發(fā)癥的代表性例子包括高脂血癥、高血壓、視網(wǎng)膜病和腎功能不足(Paul Zimmer et a1，Nature，2001，414，782)。磺酰脲類(刺激胰腺細(xì)胞分泌胰島素)、雙胍類(抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖)、α-葡糖苷酶抑制劑(抑制葡萄糖在腸中的吸收)等已用作治療糖尿病的藥劑。近來，過氧化物酶體增殖物激活的受體γ((PPARγ)加速劑(噻唑烷二酮(Thiazolidinediones)，增加胰島素敏感性)作為糖尿病治療劑已引起了注意。然而，這些藥物具有副作用，諸如，低血糖癥、增重等(DavidE.Moller，Nature，2001，414，821)。因此，對開發(fā)副作用減少、尤其是不會誘導(dǎo)低血糖癥和增重的糖尿病治療劑有強烈的需要。
最近，已發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)缺失的小鼠保持著胰高血糖素-樣蛋白1(GLP-1)活性和高胰島素水平，導(dǎo)致血糖水平降低，這提示了其用作糖尿病治療劑的可能性(Marguet D.et al，Natl.Acad.Sci.USA，(2000)97，6874-6879)。GLP-1誘導(dǎo)體內(nèi)胰腺β-細(xì)胞的分化和生長，并在胰島素產(chǎn)生和分泌中發(fā)揮重要作用。GLP-1由DPP-IV失活，并已報道DPP-IV抑制劑通過抑制所述失活機制而增加胰島素分泌。DPP-IV抑制劑還正被開發(fā)成治療肥胖，因為其使大鼠有飽足感，并減緩食物在腸道中的消化，導(dǎo)致失重。此外，許多研究人員也已顯示DPP-IV抑制劑在動物實驗中控制血糖和脂水平(Pospislik J.A.，et a1，Diabetes，(2002)51，943-950)。就此而論，DPP-IV抑制劑可視為糖尿病治療的潛在的有用藥劑。
迄今為止，開發(fā)DPP-IV抑制劑的諸多研究集中于氰基與吡咯烷環(huán)鍵合的材料。例如，WO 00/34241公開了由下式所示的DPP-IV抑制劑。

其中R是金剛烷基，且n是0-3。
其它抑制劑公開在WO 04/064778，WO 03/004498，WO03/082817等中，其中WO 04/064778公開由下式所示的DPP-IV抑制劑。

其中Ar是未取代或取代的苯基；R15，R16和R17是氫或烷基；且U、V和W是氮、氧或取代的氮或碳。
WO 03/004498公開了由下式所示的DPP-IV抑制劑。

其中Ar是未取代或取代的苯基；R18是氫或烷基；以及T是氮或取代的碳。
WO 03/082817公開了由下式所示的DPP-IV抑制劑。

其中Ar是未取代或取代的苯基；R19，R20和R21是氫或烷基；并且Q是氮或取代的碳。
這些DPP-IV抑制劑在其分子結(jié)構(gòu)中與本發(fā)明一樣具有酰胺鍵；然而，如上述這些抑制劑式中Ar所示的未飽和或飽和的苯基完全不同于本發(fā)明的飽和或未飽和的5-元或6-元雜環(huán)取代基。而且，本發(fā)明DPP-IV抑制劑在上述抑制劑的苯基位置具有內(nèi)酰胺，這尚未公開在現(xiàn)有技術(shù)中。


發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題 為了開發(fā)顯示DPP-IV抑制劑效果的化合物，本發(fā)明的發(fā)明人進行了廣泛的研究和眾多實驗后發(fā)現(xiàn)，具有任選取代的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物針對DPP-IV顯示優(yōu)異的抑制活性。在此發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上實現(xiàn)了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明目的旨在提供具有任選取代的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)且針對DPP-IV具有良好抑制活性的新穎化合物。
本發(fā)明的另一個目的旨在提供這類化合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的旨在提供抑制DPP-IV活性的藥物組合物，其包含藥物有效量的這些化合物作為活性劑，還提供通過使用本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防由DPP-IV的不恰當(dāng)活性引起的疾病的方法。
本發(fā)明的其他目的和益處對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將從下文詳細(xì)描述中顯而易見。
技術(shù)方案 根據(jù)本發(fā)明，提供下式I的化合物。

其中 (A)A選自下式2-7的取代基
其中R1是氫，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及X是碳或氮；
其中R2是氫，或取代或未取代的C1-C4烷基；
其中R3是氫，或取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基；以及R’3是氫，CF3；
其中R4是氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基，或選自下式6a和6b的取代基
其中R5是氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及X是氧，硫，或砜；
其中R6是鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基； (B)B選自下式8-11的取代基
其中R7，R8，R9和R10各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；
其中R11，R12和R13各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及Y是氧，硫或SO2；
其中R14和R15各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及Z是-CH-或氧，Z為氧時，無R14；
其中R17是取代或未取代的C1-C4烷基。
其中C1-C4烷基是取代的，如上式所定義，優(yōu)選以鹵素取代的烷基，以及更優(yōu)選以氟化物取代的烷基。
在優(yōu)選實施方案中，式5中的R3選自下列取代基 氫； 取代或未取代的C1-C4烷基； 式-CH2-R18，其中R18是C1-C4烷氧基烷基，或未取代或用鹵素或羥基取代的C3-C7環(huán)烷基，或未取代或用鹵素或羥基取代的苯基； 取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基；
其中R19和R20各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及 未取代或用鹵素或羥基取代的5-元或6元雜芳基。
在上述實施方案中，當(dāng)C3-C7環(huán)烷基和C1-C4烷基是取代的形式時，優(yōu)選是用鹵素或羥基取代的環(huán)烷基和烷基。
如上定義的雜芳基的優(yōu)選例子包括但不限于2-呋喃，3-呋喃，2-噻吩，3-噻吩，2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，2-吡咯，3-吡咯等。
本發(fā)明化合物包括其異構(gòu)體，而優(yōu)選的異構(gòu)體是下式1a的化合物，其中與NH2相鄰的碳是手性中心
其中，A和B與式1中的相同。
本發(fā)明化合物可與可藥用酸形成酸加成物。如本發(fā)明所用，可藥用鹽包括無機鹽，有機鹽，氨基酸鹽等，以及更具體而言，無機酸的鹽，諸如鹽酸，氫溴酸，磷酸或硫酸；有機酸的鹽，諸如乙酸，檸檬酸，三氟乙酸，甲酸，馬來酸，草酸，琥珀酸，安息香酸，酒石酸，富馬酸，扁桃酸，抗壞血酸，蘋果酸等；甲磺酸、對-甲苯磺酸等的鹽。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以水合物或溶劑化物的形式存在。
在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明式1化合物是如下定義的化合物 3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-噁唑烷-2-酮； 3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氟-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氟-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5，5-二氟-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5R-甲基-哌啶-2-酮； 3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-三氟甲基-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-三氟甲基-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5-三氟甲基-哌啶-2-酮； 4-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-6-甲基-嗎啉-3-酮； 1-[2S-氨基-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-氧代-丁基]-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-4，5-二氫-7H-異噁唑并[3，4-c]吡啶-6-基)丁基]-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-1，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-]基]-哌啶-2-酮； 1-[2S-氨基-4-氧代-4-(4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-丁基]-5R-甲基-1-哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(4-氟苯基)6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2R)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； (6R)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； (5S)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (5S)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 4-{(2S)-2-氨基-4-[2-4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基硫代嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基硫代嗎啉-3-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基氧代吡咯烷-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基吡咯烷-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-(三氟甲基)哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基氧代哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基哌啶-2-酮； (5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮. 本發(fā)明還涉及式1化合物的制備方法。
作為所述制備的第一種說明性方法，式1化合物可由包括下列步驟的方法制備將下式12的化合物與式13化合物反應(yīng)的步驟，以及去除胺保護基P1的步驟
R21NH2G1(13) 其中， R21選自式13a-13d的取代基
其中， A，B，Y，Z，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R17與前述定義的相同； R22，R23，R24和R25各自獨立為C1-C3烷基； P1是胺保護基；以及 G1是無，或鹽酸，硫酸或三氟乙酸。
上述反應(yīng)可在有機溶劑，諸如二氯乙烷或環(huán)醚(例如，四氫呋喃(THF))存在下于-10至40℃進行。反應(yīng)產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法，如色譜法，從反應(yīng)物中分離或純化。
上述式12的化合物可理想地由下列反應(yīng)流程1制備 [反應(yīng)流程1]
其中， a是ClCO2Et，Et3N，THF；NaBH4，MeOH； b是TBSCl，咪唑，DMF； c是Pd/C，H2(芐基酯)或LiOH-H2O，MeOH-H2O(甲酯或乙酯)； d是EDC，HOBT，AH； e是TBAF，THF； f是Swern[O]或Dess Martin[O]； A和P1與前述定義相同；以及 P2是芐基，甲基或乙基。
更具體而言，將上述式14的羧酸轉(zhuǎn)化成酯酐，然后利用NaBH4在甲醇溶劑存在下還原，生成伯醇。所得伯醇以叔-丁基二甲基甲硅烷基保護，然后，在芐酯形式的情形下，利用鉑絡(luò)合物和氫進行水解反應(yīng)，而在甲酯或乙酯形式的情形下，利用氫氧化鋰進行水解反應(yīng)，由此獲得羧酸。在此，所需的胺基團利用EDC和HOBT，通過偶合反應(yīng)，可被轉(zhuǎn)化進來，然后去除TBS基團，接著以Swern或Dess-Martin氧化，以獲得式12的醛。如果胺保護基為Boc，其可利用TFA或HCl去除，如果胺保護基為Cbz，其可利用H2/Pd/C或TMSI去除，以及如果胺保護基為Fmoc，其可利用Et2NH去除。
式12中的胺‘A’的制備方法闡述于WO 04/064778，WO 03/004498，WO 03/082817等中，或可利用商購的胺。
或者，參考公知方法(例如，J.Med.Chem.1999，42(18)，3557-3571；WO 04/069162等)，式12化合物可從式14的化合物合成。
作為所述制備的第二種說明性方法，式1化合物的制備方法包括下列步驟將上述式13的化合物與下述式15的化合物反應(yīng)的步驟，去除酸保護基P3的步驟，以及使所得產(chǎn)物與式AH(其中A與式1中的相同)的化合物反應(yīng)的步驟，接著去除胺保護基
其中， P1與上述定義的相同；和 P3為芐基或叔-丁基。
例如，上述方法可通過下列反應(yīng)流程2進行 [反應(yīng)流程2]
其中， a)是Na(OAc)3BH，R21NH2G1，和ClCH2CH2Cl； b)是Pd/C，H2(芐基酯)或TFA/CH2Cl2(叔-丁基酯，P1＝Boc)，然后是Boc2O； c)是EDC，HOBT，AH； d)是HCl/二噁烷； A和B與前述定義相同； P1是胺保護基，諸如Boc，Cbz或Fmoc； P2是芐基或叔-丁基； G1為無，或鹽酸，硫酸或三氟乙酸。
式16化合物的制備方法是公知的(例如，J.Med.Chem.1999，42(18)，3557-3571)。
反應(yīng)a)在存在諸如二氯乙烷或環(huán)醚(例如，四氫呋喃(THF))的有機溶劑下，通過式15的化合物與優(yōu)選0.7-1.5當(dāng)量的伯胺(式13化合物)反應(yīng)，于-10-40℃下進行。在此，在與上述相同條件下進一步環(huán)化反應(yīng)，合成式16化合物，并且式16化合物經(jīng)反應(yīng)b)轉(zhuǎn)化成式17羧酸。
在此，如果保護基P2是芐基，P2在H2/Pd/C條件下去除，合成羧酸。如果P2是叔-丁基，而P1是Boc時，利用二氯甲烷/TFA一起去除這些保護基，胺基再以Boc保護，合成羧酸。利用如此制備的羧酸和胺AH，式18化合物可通過公知反應(yīng)c)獲得。
如果胺保護基P1是Boc，式1a化合物通過反應(yīng)d)獲得。如果P1是Cbz時，利用H2/Pd/C或TMSI去除P1，如果P1是Fmoc，利用Et2NH去除P1，從而獲得式1a化合物。
反應(yīng)c)中的胺AH可以通過在WO 04/064778，WO 04/007468等中闡述的方法制備，或利用可商購的胺。
在反應(yīng)c)的胺中，如下定義的胺例如可通過下列反應(yīng)流程3合成 [反應(yīng)流程3]
其中， a是LHMDS，CF3CO2Et，DME； b是(1)R21C＝NH(NH2)，EtOH或iPrOH，回流， (2)R21C＝NH(NH2)·HCl，NaOEt，EtOH或iPrOH，回流， (3)R21C＝NH(NH2)，cat.BF3·OEt2，iPrOH，回流，或 (4)R21C＝NH(NH2)，吡啶，回流； c是HCl/二噁烷或HCl/乙酸乙酯； R21是氫，烷基或芳基。
更具體而言，式20化合物可通過利用LHMDS從式19化合物制成烯醇化物，然后向其中加入三氟乙酸而制備(參見J.Fluorine Chem.2003，123(2)，267-272)。存在多種從式20化合物制備具有嘧啶環(huán)的化合物21的方法，其中優(yōu)選利用BF3·OEt2作為催化劑的方法(Synthesis 2000，12，1738-1748)和利用吡啶作為溶劑的方法(Tetrahedron 1983，39(19)，3197-3199)，以得到好的收率。利用如此制備的式21化合物，可獲得所需的式22化合物。
作為所述制備的第三種說明性方法，式1化合物可通過包括上述式15的化合物與下述式23的化合物反應(yīng)步驟的方法制備
其中， G2是無或酸，優(yōu)選鹽酸，硫酸或三氟乙酸； R26是氫，取代或未取代的C1-C4烷基。
如果式15化合物與式23化合物反應(yīng)，在該化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，其制備方式與第二種說明性方法中的式13化合物相同，利用COCl2形成B部分，以及隨后反應(yīng)以與第二種說明性方法中的相同方式進行，合成式1化合物。從式15化合物和式12化合物的該反應(yīng)，可制備式1化合物，其中式10中的Z是O。
作為起始材料的化合物是已知化合物，除了其制備方法特別描述于本發(fā)明的情形之外，或者它們可以通過已知方法或與之相似的方法，從已知化合物合成。
通過常規(guī)方法，諸如重結(jié)晶，離子電泳，硅膠柱層析，離子交換樹脂色譜等，式1化合物可從反應(yīng)產(chǎn)物中分離和純化。
如上所述，本發(fā)明化合物、其制備的起始材料和中間體可通過多種方法合成，也應(yīng)解釋成包括在本發(fā)明與制備式1化合物有關(guān)的范圍之內(nèi)。
同樣，本發(fā)明提供用于抑制DPP-IV的藥物組合物，所述組合物包括式1化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
式1化合物根據(jù)所需用途可以多種藥物劑型給藥。在制備本發(fā)明藥物組合物中，活性劑，更具體而言是式1化合物，可與一種或多種可藥用載體混合，所述載體的選擇取決于待制備的劑型。例如，本發(fā)明藥物組合物可配制成適合注射或口服的劑型。
式1化合物可以常規(guī)方式利用已知可藥用載體和賦形劑配制，并呈現(xiàn)為單位劑量形式或多劑量容器。制劑可采用諸如油性或水性媒介的溶液、懸浮液或乳液的形式，并可含有常規(guī)分散劑，懸浮劑或穩(wěn)定劑?；蛘?，活性劑可采用粉末形式，用前以消毒的無熱原水復(fù)溶。式1化合物還可配制成含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂或者甘油酯的栓劑?？诜腆w劑型包括膠囊，片劑，丸藥，粉末和顆粒。優(yōu)選劑型是膠囊和片劑。片劑和丸藥優(yōu)選被包被。將式1化合物作為活性劑，混合無活性的稀釋劑如蔗糖、乳糖、淀粉等，以及載體如潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，包括崩解劑、粘合劑等，可獲得口服固體劑型。
如果需要，本發(fā)明的式1化合物及含有該化合物的組合物可與其他藥劑組合給藥，例如其他糖尿病治療劑。
當(dāng)制劑呈現(xiàn)為單位劑型時，式1化合物作為活性劑的含量優(yōu)選為約0.1～1,500mg單位劑量。式1化合物的劑量取決于對象的體重和年齡，病患的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及處方醫(yī)師的判斷。對成人給藥而言，根據(jù)劑量的頻率和濃度，所需的劑量范圍約1-500mg/天。對成人肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥而言，總劑量約5～300mg/天是足夠的。在有些患者中，日劑量會比這高。
此外，本發(fā)明提供了權(quán)利要求1限定的式1化合物在制備用于治療或預(yù)防涉及DPP-IV不當(dāng)活性的疾病的藥物中的應(yīng)用。
DPP-IV不當(dāng)水平引起的疾病的代表性例子包括，但不限于，糖尿病，肥胖等上述疾病。在糖尿病中，本發(fā)明優(yōu)選治療和預(yù)防II型糖尿病。
發(fā)明的實施方式 本發(fā)明現(xiàn)在通過下列制備和實施例更詳細(xì)加以說明。然而，應(yīng)理解的是，本發(fā)明不限于這些具體的制備和實施例，并且可以進行可被本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所能認(rèn)識的到多種修改。
制備1合成3-氨基甲基-4，4，4-三氟-丁酸乙酯鹽酸鹽 (1)合成4，4，4-三氟-3-硝基甲基-丁酸乙酯 混合1.0g(5.94mmol)4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯、0.15mL(1.19mmol)1，1，3，3-四甲基胍和1.6mL(29.8mmol)硝基甲烷。所得混合物冷卻至0℃，然后室溫下攪拌3小時，接著加入100mL乙酰乙酸乙酯。反應(yīng)混合物用水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，得到1.1g(4.80mmol)標(biāo)題化合物，收率81％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.21～4.59(2H，m)，4.22(2H，q，J＝8Hz)，3.67～3.64(1H，m)，2.82～2.72(1H，m)，2.63～2.57(1H，m)，1.28(3H，t，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)176(M++1) (2)合成N-羥基-3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4，4，4-三氟-丁酸乙酯 將上述步驟(1)得到的1.1g(4.80mmol)4，4，4-三氟-3-硝基甲基-丁酸乙酯溶解于20mL甲醇，然后向其中加入1.85g(.8.47mmo[)二碳酸二-叔-丁酯。反應(yīng)利用180mg 10％鈀/碳，在大氣壓下進行15小時。反應(yīng)液經(jīng)Cellite過濾，減壓下蒸餾，無需進一步純化，得到1.5g(4.80mmol)標(biāo)題化合物，收率100％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ6.48(1H，s)，4.20(2H，q，J＝8Hz)，3.89～3.83(1H，m)，3.66～3.62(1H，m)，3.24～3.17(1H，m)，2.76～2.68(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝8Hz，16Hz)，1.48(9H，s)，1.25(3H，t，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)262(M++1) (3)合成3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4，4，4-三氟-丁酸乙酯 將上述步驟(2)得到的760mg(2.41mmol)N-羥基-3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4，4，4-三氟-丁酸乙酯溶解于80mL甲醇和40mL水，然后向其中加入2.4g(28.9mmol)乙酸鈉，接著室溫下滴加4mL(4.81mmol)20％三氯化鈦水溶液。20分鐘之后，向溶液中加入300mL乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)液用水洗滌，而有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到550mg(2.24mmol)標(biāo)題化合物，收率92％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.70(1H，s)，4.18(2H，q，J＝6.8Hz)，3.64～3.53(1H，m)，3.35～3.34(1H，m)，3.05～2.90(1H，m)，2.60(1H，dd，J＝5.2Hz，16.4Hz)，2.48(1H，dd，J＝8Hz，16.4Hz)，1.43(9H，s)，1.27(3H，t，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(EI)246(M++1) (4)合成3-氨基甲基-4，4，4-三氟-丁酸乙酯鹽酸鹽 將上述步驟(3)獲得的170mg(0.69mmol)3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4，4，4-三氟-丁酸乙酯溶解于6mL以鹽酸氣體飽和的乙酸乙酯，接著室溫下攪拌3小時。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到110mg(0.69mmol)標(biāo)題化合物，收率86％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.50(2H，brs)，4.18(2H，q，J＝4Hz)，3.50～3.20(3H，m)，2.97～2.64(2H，m)，1.24(3H，t，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)182(M++1) 制備2合成4-氨基-3-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成3-甲基-4-硝基-丁酸甲酯 混合3g(29.9mmol)反-2-丁烯酸甲酯、0.69g(5.99mmol)四甲基胍和9.14g(149mmol)硝基甲烷。所得混合物室溫下攪拌24天。向溶液加入100mL乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)液用水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到5.7g(23.6mmol)標(biāo)題化合物，收率100％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.48(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，4.35(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，3.71(3H，s)，2.84～2.74(1H，m)，2.47(1H，dd，J＝4Hz，16Hz)，2.37(1H，dd，J＝8Hz，16Hz)，1.11(3H，d，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)162(M++1) (2)合成N-叔-丁氫基羰基羥基-4-叔-丁氧基羰基氨基-33-二甲基-丁酸甲酯 將上述步驟(1)獲得的4g(24.8mmol)3-甲基-4-硝基-丁酸甲酯溶解于50mL甲醇，然后向其中加入10.4g(47.6mmol)二碳酸二-叔-丁酯。反應(yīng)用500mg 10％的鈀/碳，在50psi壓力下進行9小時。反應(yīng)液用Cellite過濾，減壓下餾出，然后通過柱層析純化殘留物，得到3.6g(10.3mmol)標(biāo)題化合物和1.1g(4.45mmol)N-羥基-4-叔-丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯，收率62％。
質(zhì)量(EI)348(M++1) (3)合成N-羥基-4-叔-丁氧基羰基氨基-33-二甲基-丁酸甲酯 將上述步驟(2)獲得的600mg(1.72mmol)N-叔-丁氧基羰基羥基-4-叔-丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯溶解于80mL甲醇，接著加入碳酸氫鈉250，并在80℃攪拌9小時。向溶液中加入200ml乙酸乙酯，反應(yīng)液用水洗滌，而有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到332mg(1.34mmol)標(biāo)題化合物，收率77％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ7.27(1H，brs)，3.49(3H，s)，3.46(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，3.33(1H，dd，J＝5.6Hz，14.4Hz)，2.51～2.42(1H，m)，2.39(1H，dd，J＝4Hz，16Hz)，2.22(1H，dd，J＝4Hz，16Hz)，1.48(9H，s)，0.98(3H，d，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)248(M++1) (4)合成4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯 除了利用上述步驟(3)獲得的330mg(1.33mmol)N-羥基-4-叔-丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯之外，以制備1(3)相同的方式，獲得213mg(0.92mmol)標(biāo)題化合物，收率47％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.65(1H，brs)，3.68(3H，s)，3.10～3.00(2H，m)，2.38～2.33(1H，m)，2.20～2.05(2H，m)，1.44(9H，s)，0.96(3H，d，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)232(M++1) (5)合成4-氨基-3-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽 除了利用上述步驟(4)獲得的100mg(0.43mmol)4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯之外，以制備1(4)相同的方式，獲得62mg(0.36mmol)標(biāo)題化合物，收率83％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.26(2H，brs)，3.68(3H，s)，3.10～2.9(2H，m)，2.77～2.35(3H，m)，1.13(3H，d，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)168(M++1) 制備3合成4-氨基-2-氟-丁酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯 將1g(11.7mmol)2-吡咯烷酮溶解于15mL二氯甲烷，然后向其中加入2.5mL(17.8mmol)三乙胺、107mg(0.87mmol)二甲基氨基吡啶和2.7g(12.3mmol)二碳酸二-叔-丁酯。反應(yīng)液室溫下攪拌8小時。向溶液加入100mL乙酸乙酯，反應(yīng)液用水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到1.2g(6.47mmol)標(biāo)題化合物，收率55％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.76～3.73(2H，m)，2.53～2.49(2H，m)，2.04～1.88(2H，m)，1.53(9H，s) 質(zhì)量(EI)186(M++1) (2)合成3-氟-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯 將上述步驟(1)獲得的300mg(1.61mmol)2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯溶解于四氫呋喃，并冷卻至-78℃。向所得溶液滴加1.7mL(1.7mmol)1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃溶液，接著攪拌1小時。向所得溶液加入561mg(1.78mmol)N-氟代苯磺酰亞胺，然后溫度逐漸升高至-30℃，2小時。向溶液加入100mL乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)液以氯化銨水溶液洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到60mg(0.29mmol)標(biāo)題化合物，收率18％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.16～5.12(0.5H，m)，5.01～4.94(0.5H，m)，3.91～3.85(1H，m)，3.64～3.57(1H，m)，2.50～2.45(1H，m)，2.25～2.13(1H，m)，1.54(9H，s) 質(zhì)量(EI)204(M++1) (3)合成4-叔-丁氧基羰基氨基-2-氟-丁酸甲酯 將上述步驟(2)獲得的60mg(0.29mmol)3-氟-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯溶解于3mL甲醇，然后0℃下向其中加入32mg(0.59mmol)甲醇鈉。1小時之后，向溶液加入10mL乙酸乙酯，反應(yīng)液用氯化銨水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到49mg(0.29mmol)標(biāo)題化合物，收率18％。
質(zhì)量(EI)236(M++1) (4)合成4-氨基-2-氟-丁酸甲酯鹽酸鹽 除了利用上述步驟(3)獲得的50mg(0.21mmol)4-叔-丁氧基羰基氨基-2-氟-丁酸甲酯之外，以制備1(4)相同的方式獲得17mg(0.099mmol)標(biāo)題化合物，收率47％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ5.24～5.20(0.5H，m)，5.15～4.95(0.5H，m)，3.81(3H，s)，3.21～3.08(2H，m)，2.40～2.10(2H，m) 質(zhì)量(EI)172(M++1) 制備4合成5-氨基-2-氟-戊酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 除了利用1g(10.08mmol)2-哌啶酮之外，以制備3(1)相同方式，獲得1.17g(8.88mmol)標(biāo)題化合物，收率88％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.67～3.64(2H，m)，2.52～2.49(2H，m)，1.86～1.78(4H，m)，1.53(9H，s) 質(zhì)量(EI)200(M++1) (2)合成3-氟-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 除了利用上述步驟(1)獲得的300mg(1.5mmol)2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯之外，以制備3(2)相同的方式，獲得160mg(0.73mmol)標(biāo)題化合物，收率48％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.03～4.75(1H，m)，3.75～3.55(2H，m)，2.35～2.22(1H，m)，2.05～1.78(3H，m)，1.54(9H，s) 質(zhì)量(EI)218(M++1) (3)合成5-叔-丁氧基羰基氨基-2-氟-戊酸甲酯 除了利用上述步驟(2)的160mg(0.73mmol)3-氟-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯之外，以制備3(3)相同的方式，獲得56mg(0.22mmol)標(biāo)題化合物，收率30％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.02～4.87(1H，m)，4.63(1H，brs)，3.80(3H，s)，3.25～3.05(2H，m)，1.99～1.88(2H，m)，1.72～1.64(2H，m)，1.44(9H，s) 質(zhì)量(EI)250(M++1) (4)合成5-氨基-2-氟-戊酸甲酯鹽酸鹽 除了利用上述步驟(3)的56mg(0.224mmol)5-叔-丁氧基羰基氨基-2-氟-戊酸甲酯之外，以制備1(4)相同的方式，獲得40mg(0.21mmol)標(biāo)題化合物，收率95％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.15～4.95(1H，m)，3.81(3H，s)，3.00～2.90(2H，m)，2.10～1.73(4H，m) 質(zhì)量(EI)186(M++1) 制備5合成4-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯 將300mg(1.61mmol)2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯溶解于四氫呋喃，然后冷卻至-78℃。向所得溶液滴加1.7mL(1.7mmol)1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰四氫呋喃溶液，接著攪拌1小時。向其中滴加0.19mL(3.05mmol)碘代甲烷。其后，溫度逐漸升高至-30℃，2小時。向溶液加入50mL乙酸乙酯，反應(yīng)液以氯化銨水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到130mg(0.65mmol)標(biāo)題化合物，收率40％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.79～3.74(1H，m)，3.61～3.54(1H，m)，2.59～2.53(1H，m)，2.25～2.17(1H，m)，1.67～1.59(1H，m)，1.53(9H，s)，1.20(3H，d，J＝12Hz) 質(zhì)量(EI)200(M++1) (2)合成4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丁酸甲酯 除了利用上述步驟(1)獲得的130mg(0.65mmol)3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯之外，以制備3(3)相同的方式，獲得120mg(0.51mmol)標(biāo)題化合物，收率78％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.58(1H，brs)，3.68(3H，s)，3.17～3.14(2H，m)，2.55～2.47(1H，m)，1.89～1.80(1H，m)，1.67～1.60(1H，m)，1.44(9H，s)，1.19(3H，d，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)232(M++1) (3)合成4-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的120mg(0.51mmol)4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丁酸甲酯之外，以制備1(4)相同的方式，獲得80mg(0.47mmol)標(biāo)題化合物，收率92％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ3.70(3H，s)，3.05～2.90(2H，m)，2.65～2.55(1H，m)，2.05～1.70(2H，m)，1.23(3H，d，J＝6Hz) 質(zhì)量(EI)168(M++1) 制備6合成4-氨基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 將1g(13.3mmol)1-氨基-丙烷-2-醇溶解于40mL甲醇和10mL水，然后向其中加入3.7g(16.9mmol)二碳酸二-叔-丁酯，接著室溫下攪拌3小時。向溶液加入200mL乙酸乙酯，反應(yīng)液以水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到2.24g(12.8mmol)標(biāo)題化合物，收率96％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.91(1H，brs)，3.95～3.85(1H，m)，3.30～3.22(1H，m)，3.05～2.95(1H，m)，1.43(9H，s)，1.16(3H，d，J＝4Hz)質(zhì)量(EI)176(M++1) (2)合成(2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 將上述步驟(1)獲得的2.24g(12.7mmol)(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯溶解于30mL二氯甲烷，然后滴加3.6mL(25.7mmol)三乙胺。向所得溶液加入6.05g(19mmol)50％吡啶三氧化硫溶解于15mL二甲基亞砜的溶液。6小時之后，向其中加入200mL乙酸乙酯，反應(yīng)液以水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到1.15g(6.64mmol)標(biāo)題化合物，收率52％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.20(1H，brs)，4.05～4.00(2H，m)，2.17(3H，s)，1.43(9H，s) 質(zhì)量(EI)174(M++1) (3)合成順-4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯 將上述步驟(2)獲得的500mg(2.88mmol)(2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯溶解于8mL苯，然后向其中加入1.45g(4.33mmol)(三苯基磷亞苯胺(phosphoranilidene))乙酸甲酯和35mg(0.28mmol)苯甲酸。反應(yīng)液加熱至80℃，3小時。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到54mg(6.64mmol)標(biāo)題化合物，收率23％，和301mg(1.31mmol)反式化合物，收率45％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.77(1H，s)，5.17(1H，brs)，4.16(2H，d，J＝6.4Hz)，3.69(3H，s)，2.05(3H，s)，1.44(9H，s) 質(zhì)量(EI)230(M++1) (4)合成4-氨基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯鹽酸鹽 除了利用上述步驟(3)獲得的54mg(0.235mmol)順-4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯之外，以制備1(4)相同的方式，獲得30mg(0.23mmol)標(biāo)題化合物，收率97％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ6.05(1H，s)，4.00(2H，s)，3.72(3H，s)，3.29～3.28(2H，m)，2.05(3H，s) 質(zhì)量(EI)130(M++1) 制備7合成(R)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成(S)-3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯 將3g(25.3mmol)(S)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯溶解于二氯甲烷50mL，然后向其中滴加5.3mL(37.9mmol)三乙胺。其后，0℃下向溶液加入2.16mL(27.9mmol)甲磺酰氯。1小時之后，向溶液加入200mL乙酰乙酸乙酯，然后反應(yīng)液以水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到4.97g(25.3mmol)標(biāo)題化合物，收率100％. 質(zhì)量(EI)197(M++1) (2)合成(S)-3-疊氮基-2-甲基-丙酸甲酯 將上述步驟(2)獲得的4.97g(25.3mmol)(S)-3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯溶解于40mL二甲基甲酰胺，然后向其中加入5g(76.8mmol)疊氮化鈉，接著60℃下攪拌24小時。向溶液加入200mL乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)液以水洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到3.5g(24.4mmol)標(biāo)題化合物，收率96％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.71(3H，s)，3.54～3.52(1H，m)，3.40～3.30(1H，m)，2.80～2.65(1H，m)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz) 質(zhì)量(EI)144(M++1) (3)合成(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸甲酯 將上述步驟(2)獲得的3.9g(26.8mmol)(S)-3-疊氮基-2-甲基-丙酸甲酯溶解于50mL甲醇，接著加入8.8g(40.3mmol)二碳酸二-叔-丁酯。反應(yīng)利用40mg 20％鈀/碳，在氫氣氣氛下進行9小時。反應(yīng)液經(jīng)Celite過濾，減壓下蒸餾，然后通過柱層析純化殘留物，得到2.6g(11.9mmol)標(biāo)題化合物，收率44％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.92(1H，brs)，3.70(3H，s)，3.31～3.20(2H，m)，2.70～2.55(1H，m)，1.43(9H，s)，1.15(3H，d，J＝12Hz) 質(zhì)量(EI)218(M++1) (4)合成(S)-(3-羥基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 將上述步驟(3)獲得的500mg(2.30mmol)(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸甲酯溶解于30mL四氫呋喃，然后0℃下向其中緩慢加入262mg(6.9mmol)氫化鋰鋁。溫?zé)嶂潦覝刂螅磻?yīng)進行4小時。反應(yīng)液冷卻至0℃，然后向其中緩慢加入0.26mL水、0.26mL氫氧化鈉溶液和0.78mL水。反應(yīng)液經(jīng)Celite過濾，減壓下蒸餾，然后通過柱層析純化殘留物，得到430mg(2.27mmol)標(biāo)題化合物，收率98％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.78(1H，brs)，3.55～3.50(1H，m)，3.33～3.20(2H，m)，3.05～2.98(1H，m)，1.75～1.65(1H，m)，1.46(9H，s)，0.87(3H，d，J＝12Hz) 質(zhì)量(EI)190(M++1) (5)合成(S)-(2-甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 除了利用上述步驟(4)獲得的430mg(2.27mmol)(S)-(3-羥基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯之外，以制備6-(2)相同的方式，獲得423mg(2.26mmol)標(biāo)題化合物，收率99％。
質(zhì)量(EI)188(M++1) (6)合成(R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯 除了利用上述步驟(5)獲得的423mg(2.26mmol)(S)-(2-甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯之外，以制備6-(3)相同的方式，獲得380mg(2.26mmol)標(biāo)題化合物，收率99％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ6.84(1H，dd，J＝15Hz，10Hz)，5.84(1H，d，J＝15Hz)，4.55(1H，brs)，3.72(3H，s)，3.25～3.15(1H，m)，3.06～3.00(1H，m)，2.54～2.47(1H，m)，1.42(9H，s)，1.03(3H，d，J＝15Hz) 質(zhì)量(EI)244(M++1) (7)合成(R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯 將上述步驟(6)獲得的370mg(2.26mmol)(R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯溶解于50mL甲醇。反應(yīng)利用40mg 20％氫氧化鈀，在氫氣氛下進行9小時，反應(yīng)液經(jīng)Celite過濾。減壓下蒸餾掉過濾液，然后通過柱層析純化殘留物，得到310mg(1.26mmol)標(biāo)題化合物，收率55％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.87(1H，brs)，3.67(3H，s)，3.05～2.96(2H，m)，2.39～2.27(2H，m)，1.75～1.40(3H，m)，1.44(9H，s)，0.87(3H，d，J＝12Hz) 質(zhì)量(EI)246(M++1) (8)合成(R)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽 除了用上述步驟(7)獲得的310mg(1.26mmol)(R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯之外，以制備1-(4)相同的方式，獲得220mg(1.21mmol)標(biāo)題化合物。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ3.87(3H，s)，2.96～2.91(1H，m)，2.81～2.76(1H，m)，2.47～2.40(2H，m)，1.88～1.76(2H，m)，1.56～1.50(1H，m)，1.04(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(EI)182(M++1) 制備8合成5-氨基-3-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成4-甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 除了用2g(20.1mmol)4-甲基哌啶之外，以制備6-(1)相同的方式獲得3.5g(17.5mmol)標(biāo)題化合物，收率87％。
質(zhì)量(EI)200(M++1) (2)合成4-甲基-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將上述步驟(1)獲得的1g(5.02mmol)4-甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于70mL乙酸乙酯。向所得溶液中滴加一溶液，在該溶液中，5.4g(25.2mmol)高碘酸鈉和247mg(1.85mmol)二氧化釕溶解于40mL水。3小時之后，向其中加入5％硫代硫酸鈉，所得溶液以乙酸乙酯萃取，然后有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到750mg(3.52mmol)標(biāo)題化合物，收率70％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.11～3.77(1H，m)，3.53～3.49(1H，m)，2.62～2.56(1H，m)，2.15～1.90(3H，m)，1.49(9H，s)，1.48～1.26(1H，m)，1.02(3H，d J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)214(M++1) (3)合成5-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸甲酯 除了用上述步驟(2)獲得的368mg(1.72mmol)4-甲基-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯之外，以制備3-(3)相同的方式，獲得410mg(1.67mmol)標(biāo)題化合物，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ4.5-4.6(1H，br s)，3.65(3H，s)，3.0-3.2(2H，m)，2.3(1H，m)，2.15(1H，m)，2.0(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)，1.45(9H，s) 質(zhì)量(m/e)268(M+Na) (4)合成5-氨基-3-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽 除了用上述步驟(3)獲得的410mg(1.24mmol)5-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸甲酯之外，以制備1-(4)相同的方式，獲得226mg(1.24mmol)標(biāo)題化合物，收率74％。
1H NMR(CD3OD)δ3.65(3H，s)，2.9-3.0(2H，m)，2.34(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.27(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.0(1H，m)，1.7(1H，m)，1.54(1H，m)，0.98(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)146(M+1) 制備9合成4-氨基甲基-5，5，5-三氟-戊酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成5-三氟甲基-哌啶-2-酮 1g(6.13mmol)5-三氟甲基-2-piridinol溶解于20mL乙酸。反應(yīng)用300mg氧化鉑，在50psi氫(氣)壓力下進行9小時。反應(yīng)液經(jīng)Celite過濾，減壓下餾出，然后通過柱層析純化殘留物，得到920mg(5.50mmol)標(biāo)題化合物，收率89％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.56～3.51(1H，m)，3.42～3.36(1H，m)，2.59～2.53(2H，m)，2.45～2.41(1H，m)，2.19～2.13(1H，m)，1.95～1.87(1H，m) 質(zhì)量(EI)168(M++1) (2)合成2-氧代-5-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將上述步驟(1)獲得的1.3g(7.7mmol)of 5-三氟甲基-哌啶-2-酮溶解于10mL乙腈。向溶液加入2.0g(14.3mmol)三乙胺、48mg(0.39mmol)二甲基氨基吡啶和1.8g(8.2mmol)二碳酸二-叔-丁酯。80℃下攪拌4小時之后，向先前形成的溶液中加入100mL乙酸乙酯，反應(yīng)液以水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，然后通過柱層析純化殘留物，得到669mg(2.5mmol)標(biāo)題化合物，柱層析收率為32％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.09～3.97(1H，m)，3.77～3.71(1H，m)，2.70～2.47(3H，m)，2.15～2.10(1H，m)，1.97～1.89(1H，m)，1,50(9H，s) 質(zhì)量(EI)268(M++1) (3)合成4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，5，5-三氟-戊酸甲酯 除了用上述步驟(2)獲得的669mg(2.5mmol)2-氧代-5-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯之外，以制備3-(3)相同的方式，獲得500mg(1.67mmol)標(biāo)題化合物，收率66％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.76(1H，s)，3.68(3H，s)，3.45～3.30(2H，m)，2.55～2.48(2H，m)，2.40～2.32(1H，m)，2.00～1.95(1H，m)，1.90～1.80(1H，m)，1,43(9H，s) 質(zhì)量(EI)300(M++1) (4)合成4-氨基甲基-5，5，5-三氟-戊酸甲酯鹽酸鹽 除了用上述步驟(3)獲得的500mg(1.67mmol)4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，5，5-三氟-戊酸甲酯之外，以制備1-(4)相同的方式，獲得335mg(1.42mmol)標(biāo)題化合物，收率85％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.48(2H，s)，3.69(3H，s)，3.50～3.40(1H，m)，3.30～3.15(1H，m)，2.99～2.89(1H，m)，2.65～2.52(2H，m)，2.11～1.91(2H，m) 質(zhì)量(EI)236(M++1) 制備10合成(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 (1)合成(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯 將500mg(2.85mmol)(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯溶解于10mL二氯乙烷，然后向反應(yīng)中加入0.44mL(4.24mmol)重氮乙酸乙酯。反應(yīng)中加入38mg(0.085mmol)乙酸銠，然后加熱至80℃，2小時。減壓下蒸餾掉溶劑，并通過柱層析純化殘留物，得到381mg(1.45mmol)標(biāo)題化合物，收率50％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.39(1H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，4.09(1H，d，J＝16Hz)，4.00(1H，d，J＝16Hz)，3.60～3.35(1H，m)，3.35～3.15(1H，m)，3.10～3.04(1H，m)，1.46(9H，s)，1.31(3H，t，J＝4Hz)，1.16(3H，d，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)262(M++1) (2)合成(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 除了用上述步驟(上述步驟(1)的381mg(1.45mmol)2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯之外，以制備1-(4)相同的方式，獲得130mg(0.65mmol)標(biāo)題化合物，收率44％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.47(2H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，4.22～3.99(2H，m)，3.80～3.70(1H，m)，3.25～3.20(1H，m)，3.10～2.98(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝5Hz) 質(zhì)量(EI)200(M++1) 制備11合成5-氨基-3-三氟甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽 (1)合成2-氧代-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將2.82g(3.2mmol)甲高碘酸鈉(sodium methaperiodate)(NaIO4)溶解于20mL水，接著加入117mg(0.88mmol)氧化釕(RuO2)。向反應(yīng)中加入一溶液，在該溶液中660mg(2.6mmol)4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于35mL乙酸乙酯，接著攪拌2小時20分鐘。反應(yīng)液以過量乙酸乙酯稀釋，并分別用水和NaCl水溶液洗滌一次，然后用無水硫酸鎂干燥，并過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到0.63g標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CDCl3)δ3.86(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.62(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.56(1H，dd，J＝17，10Hz)，2.1-2.2(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.53(9H，s) 質(zhì)量(m/e)290(M+Na) (2)合成5-叔-丁氧基羰基氨基-3-三氟甲基-戊酸乙酯 將上述步驟(1)獲得的630mg(2.36mmol)2-氧代-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于甲醇，然后向其中加入255mg(4.5mmol)乙醇鈉，接著攪拌15分鐘。濃縮后，反應(yīng)以過量乙酸乙酯稀釋，反應(yīng)液分別用1N鹽酸水溶液和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。減壓下蒸餾掉濾液，然后殘留物通過柱層析純化(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.48g標(biāo)題化合物，收率65％。
1H NMR(CDCl3)δ4.76(1H，br s)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，3.1-3.3(2H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝16，5Hz)，2.4(1H，dd，J＝16，8Hz)，1.9(1H，m)，1.6(1H，m)，1.43(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz) 質(zhì)量(m/e)336(M+Na) (3)合成5-氨基-3-三氟甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽 將上述步驟(2)獲得的477mg(1.5mmol)5-叔-丁氧基羰基氨基-3-三氟甲基-戊酸乙酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，接著攪拌35分鐘。然后，反應(yīng)液以二乙基醚濃縮并固化，得到0.220g標(biāo)題化合物，收率68％。
1H NMR(CDCl3)δ4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝8.0Hz)，2.9(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝16，5Hz)，2.55(1H，dd，J＝17，8Hz)，2.0-2.1(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz) 質(zhì)量(m/e)214(M+1) 制備12合成5-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 400mg(2.0mmol)3-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于二氯甲烷，并冷卻至-78℃，然后向其中滴加0.53mL二乙基氨基三氟化硫(DAST，4.0mmol)，接著攪拌19小時。其后，溫度升高至室溫，并向反應(yīng)液加入約0.3mL水。濃縮后，殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.29g標(biāo)題化合物，收率64％。
1#H NMR(CDCl3)δ3.61(2H，t，J＝11Hz)，3.4(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.45(9H，s) 質(zhì)量(m/e)244(M+Na) (2)合成5，5-二氟-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯 0.53g(2.5mmol)甲高碘酸鈉(NaIO4)溶解于4mL水，然后向其中加入22mg(0.17mmol)氧化釕(RuO2)。所得溶液溶解于7mL乙酸乙酯。向該溶液加入上述步驟(1)獲得的110mg(0.5mmol)3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，接著室溫下攪拌21小時。攪拌后，反應(yīng)液以過量乙酸乙酯稀釋，并分別用水和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓下蒸餾掉濾液，然后殘留物通過柱層析純化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到91mg標(biāo)題化合物，收率78％。
1H NMR(CDCl3)δ3.97(2H，t，J＝13Hz)，2.66(2H，t，J＝7.0Hz)，2.3-2.4(2H，m)，1.53(9H，s) 質(zhì)量(m/e)258(M+Na) (3)合成5-叔-丁氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯 將上述步驟(2)獲得的91mg(0.39mmol)5，5-二氟-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于甲醇，然后向其中加入42mg(0.78mmol)甲醇鈉，接著攪拌20分鐘。濃縮后，反應(yīng)以過量乙酸乙酯稀釋，并分別用1N鹽酸水溶液和NaCl水溶液洗滌一次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析純化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到73mg標(biāo)題化合物，收率71％。
1H NMR(CDCl3)δ4.83(1H，br s)，3.69(3H，s)，3.4-3.6(2H，m)，2.55(2H，t，J＝8Hz)，2.1-2.3(2H，m)，1.44(9H，s) 質(zhì)量(m/e)290(M+Na) (4)合成5-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯鹽酸鹽 上述步驟(3)獲得的73mg(0.27mmol)5-叔-丁氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，接著攪拌25分鐘。其后，反應(yīng)液以二乙基醚濃縮并固化，得到40mg標(biāo)題化合物，收率88％。
1H NMR(CD3OD)δ3.68(3H，s)，3.48(2H，t，J＝15Hz)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，2.3-2.4(2H，m) 質(zhì)量(m/e)168(M+1) 制備13合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸芐酯 2S-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸4-芐酯6.46g(20mmol)溶解于四氫呋喃，然后冷卻至0℃。向所得溶液依序滴加1.9mL(20mmol)氯甲酸乙酯和2.79mL三乙胺。30分鐘之后，向其中加入1.5g(40mmol)硼氫化鈉，反應(yīng)液緩慢傾倒至甲醇，接著攪拌1小時。其后，反應(yīng)液以過量乙酸乙酯稀釋，并分別用1N HCl水溶液和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。減壓下蒸餾掉濾液，然后殘留物通過柱層析純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到4.44g標(biāo)題化合物，收率72％。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(5H，m)，5.21(1H，d，J＝8Hz)，5.12(2H，s)，4.0(1H，m)，3.69(2H，d，J＝5Hz)，2.67(2H，d，J＝5.5Hz)，1.42(9H，s) 質(zhì)量(m/e)310(M+1) 制備14合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸芐酯 將0.31g(1.0mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸芐酯溶解于制備13獲得的二氯甲烷，然后向其中加入6mL Dess-Martin(～0.3M)，接著攪拌4小時。濃縮后，殘留物通過柱層析純化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.23g標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ9.64(1H，s)，7.3-7.4(5H，m)，5.6(1H，d，J＝7.5Hz)，5.12(2H，s)，4.35(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz)，2.88(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz)，1.44(9H，s) 質(zhì)量(m/e)308(M+1) 制備15合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-羥基-乙基氨基)-丁酸芐酯 制備14獲得的0.68g(2.2mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸芐酯溶解于二氯乙烷，冷卻至0℃，然后向其中加入2-氨基乙醇(1301，2.2mmol)，接著攪拌約30分鐘。其后，向其中加入三乙酸基硼氫化鈉1.4g(6.6mmol)，接著攪拌約1又1/6小時。所得溶液以二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯→10∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到0.14g標(biāo)題化合物，收率18％。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(5H，m)，5.8-6.1(1H，m)，5.12(2H，s)，4.15-4.35(1H，m)，3.7-3.8(2H，m)，2.9-3.15(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，1.42(9H，s) 質(zhì)量(m/e)353(M+1) 制備16合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丁酸芐酯 制備15獲得的140mg(0.4mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-羥基-乙基氨基)-丁酸芐酯溶解于二氯甲烷，然后冷卻至0℃，向其中加入2801(1.6mmol)N，N-二異丙基乙胺和49mg(0.4mmol)二甲基氨基吡啶，接著加入0.4g(0.6mmol)光氣(20％甲苯)，攪拌2小時40分鐘。其后，所得溶液以二氯甲烷稀釋，并用NaCl水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥和過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到30mg標(biāo)題化合物，收率20％。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(5H，m)，5.12(2H，s)，5.1(1H，m)，4.3(2H，m)，4.2(1H，m)，3.76(1H，m)，3.5(2H，m)，3.22(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝16，5.5Hz)，2.58(1H，dd，J＝16，6.5Hz)，1.41(9H，s) 質(zhì)量(m/e)379(M+1) 制備17合成[3-氧代-1-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 制備16獲得的30mg(0.079mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丁酸芐酯溶解于甲醇，然后向其中加入3mg鈀/carcol(Pd/C)，接著在氫氣氛下攪拌3小時40分鐘。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)Cellite過濾，然后以甲醇洗滌，濃縮。向該反應(yīng)中，立即加入15mg(0.079mmol)3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，然后溶解于二氯甲烷。反應(yīng)冷卻至0℃，然后加入13mg(0.095mmol)HOBT，之后攪拌10分鐘，向其中加入23mg(0.12mmol)EDC。去除冰浴之后，反應(yīng)液攪拌約17小時，然后濃縮殘留物通過prep-TCL(10∶1CH2Cl2∶MeOH)純化，得到21mg標(biāo)題化合物，總收率57％。
1H NMR(CDCl3)δ5.6-5.8(1H，m)，4.9-5.1(2H，m)，4.0-4.4(6H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，2.6-2.9(2H，m)，1.39(9H，s) 質(zhì)量(m/e)463(M+1) 實施例1合成3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-噁唑烷-2-酮
制備17獲得的21mg(0.045mmol)[3-氧代-1-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯溶解于乙酸乙酯/鹽酸，接著攪拌約17小時，然后溶液濃縮，得到白色固體。其后，固體以二乙基醚洗滌，并干燥得到15mg標(biāo)題化合物，收率91％。
1H NMR(CD3OD)δ5.06(2H，s)，4.4(3H，m)，4.26(1H，m)，4.05-4.15(2H，m)，3.9(1H，m)，3.5-3.8(4H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)， 質(zhì)量(m/e)363(M+1) 制備18合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-羥基-丙基氨基)-丁酸芐酯 制備14獲得的0.68g(2.2mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸芐酯溶解于二氯乙烷，然后冷卻至0℃，之后向其中加入2-氨基乙醇(1701，2.2mmol)，接著攪拌30分鐘。其后，向溶液加入1.4g(6.6mmol)三乙酸基硼氫化鈉，接著攪拌約1小時10分鐘。其后，該溶液以二氯甲烷稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯→10∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到0.36g標(biāo)題化合物，收率45％。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(5H，m)，5.8-6.0(1H，m)，5.10(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，2.5-3.1(6H，m)，1.40(9H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)367(M+1) 制備19合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-丁酸芐酯 制備18獲得的360mg(0.98mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-羥基-丙基氨基)-丁酸芐酯溶解于二氯甲烷，然后冷卻至0℃，之后向其中加入120mg(0.98mmol)N，N-二異丙基乙胺和6801(3.92mmol)二甲基氨基吡啶，接著加入1.0g(1.5mmol)光氣(20％甲苯)，然后攪拌2小時40分鐘。反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋，并用NaCl水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥和過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到120mg標(biāo)題化合物，收率31％。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(5H，m)，5.10(2H，s)，5.10(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，3.0-3.8(3H，m)，2.5-2.8(2H，m)，1.41(12H，m) 質(zhì)量(m/e)393(M+1) 制備20合成[1-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 制備19獲得的3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-丁酸芐酯120mg(0.31mmol)溶解于甲醇，然后向其中加入12mg鈀/carcol(Pd/C)，接著在氫氣氛下攪拌3小時40分鐘。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)Cellite過濾，然后以甲醇洗滌，接著濃縮。立即向其中加入9mg(0.31mmol)胺，所得溶液溶解于二氯甲烷。反應(yīng)冷卻至0℃，然后其中加入50mg(0.37mmol)HOBT。攪拌10分鐘之后，再加入88mg(0.47mmol)EDC。去除冰浴之后，反應(yīng)液攪拌約17小時，濃縮的殘留物通過prep-TLC純化(10∶1CH2Cl2∶MeOH)純化，得到88mg標(biāo)題化合物，總收率60％。
1H NMR(CDCl3)δ5.6-5.9(1H，m)，4.9-5.1(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，3.9-4.3(5H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.1-3.5(3H，m)，2.5-2.9(2H，m)，1.40(12H，m) 質(zhì)量(m/e)477(M+1) 實施例2合成3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮
制備20獲得的88mg(0.045mmol)[1-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯溶解于乙酸乙酯/鹽酸。攪拌約30分鐘之后，反應(yīng)液濃縮，得到白色固體。其后，固體以二乙基醚洗滌，并干燥，得到42mg標(biāo)題化合物，收率60％。
1H NMR(CD30D)δ5.1-5.2(2H，m)，4.7-4.8(1H，m)，4.45(1H，m)，4.3(1H，m)，4.0-4.2(3H，m)，3.8-3.9(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，1.41(3H，m) 質(zhì)量(m/e)377(M+1) 制備21合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁酸芐酯 將制備13獲得的4.0g(12.9mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸芐酯溶解于二甲基甲酰胺，然后向其中加入2.34g(15.5mmol)咪唑和2.34g(32.3mmol)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物，接著攪拌約2小時。其后，溶液以過量乙酸乙酯稀釋，并分別用水和NaCl水溶液洗滌一次，然后用無水硫酸鎂干燥和過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過柱層析純化(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到4.0g標(biāo)題化合物，收率73％。
1EH NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(5H，m)，5.21(1H，d，J＝8Hz)，5.08(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，3.6-3.7(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，1.42(9H，s)，0.86(9H，s)，0.01(6H，s) 質(zhì)量(m/e)424(M+1) 制備22.合成[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基)-1S-氨基甲酸叔-丁酯 (1)合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁酸 將制備21獲得的1.0g(2.36mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁酸芐酯溶解于甲醇，然后向其中加入120mg鈀/carcol(Pd/C)，接著在氫氣氛下攪拌3小時25分鐘。反應(yīng)完成之后，反應(yīng)液經(jīng)Cellite過濾，用甲醇洗滌，然后濃縮。
1H NMR(CDCl3)δ5.10(1H，m)，4.02(1H，m)，3.6-3.7(2H，m)，2.61(2H，m)，1.43(9H，s)，0.88(9H，s)，0.04(6H，s) 質(zhì)量(m/e)356(M+Na) (2)合成[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 獲自步驟(1)的333mg(1mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁酸加入192mg(1mmol)3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，并將所得混合物溶解于二氯甲烷。反應(yīng)液冷卻至0℃，加入162mg(1.2mmol)HOBT，接著攪拌10分鐘，再加入288mg(1.5mmol)EDC。取出冰浴之后，反應(yīng)液攪拌約13小時，然后通過濃縮獲得的殘留物以柱層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.27g標(biāo)題化合物，收率53％。
1H NMR(CDCl3)δ5.1-5.3(1H，m)，4.9-5.1(2H，m)，3.9-4.3(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，2.6-2.9(2H，m)，1.40(9H，s)，0.87(9H，s)，0.03(6H，s) 質(zhì)量(m/e)508(M+1) 制備23合成[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 (1)合成[1-羥基甲基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 將制備22獲得的2.3g(4.53mmol)[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基)-1S-氨基甲酸叔-丁酯溶解于四氫呋喃，然后向其中滴加9mL氟化四丁銨(1MTHF溶液)，接著攪拌約12分鐘。溶液以過量乙酸乙酯稀釋之后，稀釋溶液分別用水和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物然后通過柱層析純化(15∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到1.78g[1-羥基甲基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯，收率99％。
1H NMR(CDCl3)δ5.3-5.5(1H，m)，5.0-5.2(2H，m)，3.9-4.3(4H，m)，3.6-3.8(2H，m)，2.7-3.0(2H，m)，1.41(9H，s) 質(zhì)量(m/e)394(M+1) (2)合成[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 將獲自步驟(1)的500mg(1.27mmol)[1-羥基甲基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯溶解于二氯甲烷，然后向其中加入10mL Dess-Martin(～0.3M)，接著攪拌2小時40分鐘。濃縮之后，殘留物通過柱層析純化(1∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到0.33g標(biāo)題化合物，收率66％。
1H NMR(CDCl3)δ9.67(1H，s)，5.7-5.9(1H，m)，4.9-5.1(2H，m)，3.9-4.5(5H，m)，3.1-3.2(1H，m)，2.9-3.0(1H，m)，1.42(9H，s) 質(zhì)量(m/e)392(M+1) 制備24合成[3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 77mg(0.2mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯加入33mg(0.2mmol)5-氨基-戊酸甲酯鹽酸鹽，再溶解于二氯乙烷，接著攪拌30分鐘。向溶液加入83mg(0.4mmol)三乙酸基硼氫化鈉，接著攪拌約1小時40分鐘。所得溶液加熱至80℃，約7小時，并濃縮，然后殘留物通過prep-TCL純化(10∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到約20g標(biāo)題化合物，總收率21％。
1H NMR(CD3OD)δ6.5(1H，m)，4.9-5.1(2H，m)，4.0-4.4(5H，m)，3.35-3.5(3H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.28(2H，t，J＝6.0Hz)，1.7-1.8(4H，m)，1.36(9H，s) 質(zhì)量(m/e)475(M+1) 實施例3合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-哌啶-2-酮
將制備24獲得的88mg(0.045mmol)[3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯溶解于乙酸乙酯/鹽酸，接著攪拌約30分鐘，然后濃縮。殘留物通過prep-TLC純化(10∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到約10.4mg標(biāo)題化合物，收率66％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.6(1H，br)，4.0-4.4(4H，m)，3.8-3.9(2H，m)，3.35-3.5(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，2.0-2.4(2H，m)，1.8-1.9(4H，m)， 質(zhì)量(m/e)375(M+1) 制備25合成[1-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氫代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的50mg(0.13mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與21mg(0.13mmol)4-氨基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽(制備2的產(chǎn)物)mmol反應(yīng)，得到18mg標(biāo)題化合物，收率30％。
1H NMR(CDCl3)δ5.7-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.9-4.4(5H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.3-2.9(4H，m)，1.9-2.0(1H，m)，1.40(9H，s)，1.09(3H，d，J＝5Hz) 質(zhì)量(m/e)475(M+1) 實施例4合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備25獲得的18mg[1-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到5.8mg標(biāo)題化合物，收率37％。
1H NMR(CD30D)δ4.9-5.1(2H，m)，4.0-4.3(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.4-2.8(4H，m)，1.9-2.0(1H，m)，1.1(3H，m)， 質(zhì)量(m/e)375(M+1) 制備26合成[1-(3-氟-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以實施例3的相同方式，將制備23獲得的[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯39mg(0.1mmol)和17mg(0.1mmol)4-氨基-2-氟-丁酸甲酯鹽酸鹽(制備3的產(chǎn)物)與42mg(0.2mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到5.8mg標(biāo)題化合物，收率37％。
1H NMR(CDCl3)δ5.7-5.9(1H，m)，4.9-5.1(3H，m)，3.8-4.3(5H，m)，3.3-3.7(4H，m)，2.4-2.8(3H，m)，2.1-2.2(1H，m)，1.40(9H，s)， 質(zhì)量(m/e)479(M+1) 實施例5合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氟-吡咯烷-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備26獲得的15mg[1-(3-氟-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到5.9mg胺，收率45％。
1H NMR(CD3OD)δ5.0-5.3(3H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.4-3.7(5H，m)，2.5-2.8(3H，m)，2.1-2.3(1H，m) 質(zhì)量(m/e)379(M+1) 實施例6合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-吡咯烷-2-酮
將制備23獲得的77mg(0.2mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯加至(23mg 0.2mmol 4-氨基-丁酸甲酯，然后所得混合物溶解于二氯乙烷，接著攪拌30分鐘。其后，向其中加入84mg(0.4mmol)三乙酸基硼氫化鈉，接著攪拌約2小時。濃縮后，以實施例3相同方式，殘留物與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到15mg標(biāo)題化合物，收率21％。
1H NMR(CD3OD)δ5.00-4.95(2H，m)，4.31-4.22(2H，m)，4.10-4.01(2H，m)，3.74(1H，brs)，3.53-3.41(3H，m)，2.89-2.72(2H，m)，2.37-2.34(2H，m)，2.08-2.05(2H，m)，1.27(2H，brs). 質(zhì)量(m/e)361(M+1) 制備27合成[1-(3-氟-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的90mg(0.1mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與43mg(0.1mmol)5-氨基-2-氟-戊酸甲酯鹽酸鹽(制備4的產(chǎn)物)和98mg(0.2mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到24mg標(biāo)題化合物，收率21％。
1H NMR(CDCl3)δ5.8-6.1(1H，m)，4.6-5.2(3H，m)，3.8-4.4(5H，m)，3.2-3.6(4H，m)，2.6-3.0(2H，m)，1.7-2.1(4H，m)，1.40(9H，s)， 質(zhì)量(m/e)493(M+1) 實施例7合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氟-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備27獲得的24mg[1-(3-氟-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與反應(yīng)，得到6mg標(biāo)題化合物，收率31％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.7-4.9(1H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.3-3.6(4H，m)，2.7-3.0(2H，m)，1.8-2.2(4H，m) 質(zhì)量(m/e)393(M+1) 制備28合成[1-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，24，]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備25獲得的75mg(0.1mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與32mg(0.1mmol)4-氨基-2-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽(制備5的產(chǎn)物)和81mg(0.2mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到20mg標(biāo)題化合物，收率22％。
1H NMR(CDCl3)δ5.8-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.8-4.3(5H，m)，3.3-3.5(4H，m)，2.5-2.9(2H，m)，2.1-2.4(2H，m)，1.5-1.6(1H，m)，1.40(9H，s)，1.09-1.1(3H，m) 質(zhì)量(m/e)475(M+1) 實施例8合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備28獲得的20mg[1-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到4.5mg標(biāo)題化合物，收率29％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.4-3.5(4H，m)，2.6-2.9(2H，m)，2.2-2.5(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.3(1H，m)，1.1-1.2(3H，m) 質(zhì)量(m/e)375(M+1) 制備29合成[1-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的85mg(0.22mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與36mg(0.22mmol)4-氨基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯鹽酸鹽(制備6的產(chǎn)物)和92mg(0.44mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到34mg標(biāo)題化合物，收率33％。
1H NMR(CDCl3)δ5.9-6.2(1H，m)，5.72(1H，m)，4.9-5.1(2H，m)，3.9-4.4(7H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.04(3H，s)，1.38(9H，m) 質(zhì)量(m/e)473(M+1) 實施例9合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-56-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備29獲得的34mg[1-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到25mg標(biāo)題化合物，收率93％。
1H NMR(CD3OD)δ5.81(1H，m)，5.0(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.1(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，2.9-3.0(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.10(3H，s) 質(zhì)量(m/e)373(M+1) 制備30合成[1-(4-甲基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備25獲得的85mg(0.22mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與39mg(0.22mmol)5-氨基-3-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽(制備8的產(chǎn)物)和92mg(0.44mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到46mg標(biāo)題化合物，收率43％。
1H NMR(CDCl3)δ5.9-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.9-4.3(6H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.3-2.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.4-1.5(1H，m)，1.39(9H，s)，0.95(3H，m) 質(zhì)量(m/e)489(M+1) 實施例10合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備30獲得的46mg[1-(4-甲基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到29mg標(biāo)題化合物，收率79％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.8-3.9(2H，m)，3.3-3.8(3H，m)，2.8-3.0(2H，m)，2.4(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，1.5-1.6(1H，m)，1.0(3H，m) 質(zhì)量(m/e)389(M+1) 制備31合成[l-(5，5-二氟-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的85mg(0.22mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與44mg(0.22mmol)5-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯鹽酸鹽(制備12的產(chǎn)物)和92mg(0.44mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到25mg標(biāo)題化合物，收率23％。
1H NMR(CDCl3)5.8-5.9(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，4.1-4.3(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，3.6-3.8(3H，m)，3.3-3.5(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.4(1H，t，J＝7.0Hz)，2.2-2.3(2H，m)，1.40(9H，s) 質(zhì)量(m/e)511(M+1) 實施例11合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5，5-二氟-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備31獲得的25mg[1-(5，5-二氟-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到7.9mg標(biāo)題化合物，收率39％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，2.8(1H，td，J＝16，5Hz)，2.6-2.7(1H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.3-2.4(2H，m) 質(zhì)量(m/e)411(M+1) 制備32合成[1-(5R-甲基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的80mg(0.20mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與37mg(0.20mmol)(R)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽(制備7的產(chǎn)物)和87mg(0.40mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到33mg標(biāo)題化合物，收率33％。
1H NMR(CDCl3)δ5.9-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.8-4.3(5H，m)，3.2-3.7(3H，m)，2.9-3.1(1H，m)，2.1-2.9(4H，m)，1.7-2.0(2H，m)，1.3-1.5(1H，m)，1.40(9H，s)，0.98(3H，m) 質(zhì)量(m/e)489(M+1) 實施例12合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5R-甲基-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備32獲得的33mg[1-(5R-甲基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到15.3mg標(biāo)題化合物，收率58％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，2.8-3.1(3H，m)，2.3-2.4(2H，m)，2.0-2.1(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.5-1.6(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6Hz) 質(zhì)量(m/e)389(M+1) 制備33合成[3-氧代-1-(2-氧代-4-三氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的80mg(0.20mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與48mg(0.20mmol)3-氨基甲基-4，4，4-三氟-丁酸乙酯鹽酸鹽(制備1的產(chǎn)物)和87mg(0.40mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到4.6mg標(biāo)題化合物，收率40％。
1H NMR(CDCl3)δ5.6-5.7(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.9-4.3(5H，m)，3.3-3.8(4H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.4-2.9(4H，m)，1.4(9H，s) 質(zhì)量(m/e)529(M+1) 實施例13合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-三氟甲基-吡咯烷-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備33獲得的18mg[3-氧代-1-(2-氧代-4-三氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到7mg標(biāo)題化合物，收率48％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，3.5-3.7(3H，m)，3.3-3.4(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，2.5-2.7(2H，m) 質(zhì)量(m/e)429(M+1) 制備34合成[3-氧代-1-(2-氧代-4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的80mg(0.20mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與51mg(0.20mmol)5-氨基-3-三氟甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(制備11的產(chǎn)物)和87mg(0.40mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到41mg標(biāo)題化合物，收率37％。
1H NMR(CDCl3)δ5.7-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.8-4.3(5H，m)，3.3-3.7(4H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.4-2.6(3H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.1(1H，m)，1.8(1H，m)，1.4(9H，s) 質(zhì)量(m/e)543(M+1) 實施例14合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-三氟甲基-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備34獲得的41mg[3-氧代-1-(2-氧代-4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到28.3mg標(biāo)題化合物，收率85％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，3.4-3.7(3H，m)，2.8-3.1(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，1.3(1H，m) 質(zhì)量(m/e)443(M+1) 制備35-[3-氧代-1-(2-氧代-5-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的286mg(0.73mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與172mg(0.73mmol)4-氨基甲基-5，5，5-三氟-戊酸甲酯鹽酸鹽(制備9的產(chǎn)物)和310mg(1.46mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到260mg標(biāo)題化合物，收率37％。
1H NMR(CDCl3)δ5.7-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，4.1-4.3(4H，m)，3.7-4.0(2H，m)，3.3-3.7(3H，m)，2.2-2.9(5H，m)，2.0-2.1(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.39(9H，s) 質(zhì)量(m/e)543(M+1) 實施例15合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5-三氟甲基-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備35獲得的260mg[3-氧代-1-(2-氧代-5-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到15mg標(biāo)題化合物，收率7％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.8-3.9(2H，m)，3.4-3.8(3H，m)，2.8-3.0(3H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.0-2.1(1H，m)，1.8-2.0(1H，m) 質(zhì)量(m/e)443(M+1) 制備36合成[1-(2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備23獲得的140mg(0.36mmol)[1-甲酰基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與71mg(0.36mmol)(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(制備10的產(chǎn)物)和151mg(0.72mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到78mg標(biāo)題化合物，收率44％。
1H NMR(CDCl3)δ5.8-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.9-4.3(7H，m)，3.7-3.9(1H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.1-3.5(3H，m)，2.5-2.9(2H，m)，1.33(9H，s)，1.19(3H，br s) 質(zhì)量(m/e)491(M+1) 實施例16合成4-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-6-甲基-嗎啉-3-酮
以實施例3的相同方式，將制備36獲得的78mg[1-(2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基甲基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到25.7mg標(biāo)題化合物，收率451％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，3.8-4.1(4H，m)，3.68(1H，m)，3.2-3.5(3H，m)，2.8-3.1(2H，m)，1.24(3H，d，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)391(M+1) 制備37合成[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基-3-(3.4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-丙基)-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備22-(2)的相同方式，將制備22(1)獲得的100mg 3S-叔-丁氧基羧基氨基-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁酸與1101 3，4-二氫-1H-異喹啉反應(yīng)，得到34mg標(biāo)題化合物，收率87％。
1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.3(4H，m)，5.5-5.6(1H，m)，4.7-4.8(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，3.6-3.9(4H，m)，2.8-3.0(3H，m)，2.6-2.7(1H，m)，1.47(9H，s)，0.92(9H，s)，0.19(3H，s)，0.14(3H，s) 質(zhì)量(m/e)449(M+1) 制備38合成[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲酰基-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 (1)合成[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-羥基甲基-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 利用制備37獲得的349mg[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-丙基)-1S-氨基甲酸叔-丁酯，以制備23-(1)的相同方式，獲得250mg[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-羥基甲基-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯，收率96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(4H，m)，5.5-5.6(1H，m)，4.6-4.8(2H，m)，3.7-4.0(5H，m)，3.3-3.4(2H，m)，2.7-3.0(2H，m)，1.41(9H，s)，0.90(9H，s)，0.10(6H，s) 質(zhì)量(m/e)357(M+Na) (2)合成[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲酰基-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以實施例3的相同方式，將用與制備23-(2)的相同方式獲得的250mg[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-羥基甲基-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯(步驟1的產(chǎn)物)與10mL Dess-Martin(～0.3M)反應(yīng)，得到180mg標(biāo)題化合物，收率72％。
1H NMR(CDCl3)δ9.72(1H，s)，7.1-7.2(4H，m)，5.97(1H，m)，4.3-4.8(4H，m)，3.6-3.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，1.45(9H，s) 質(zhì)量(m/e)333(M+1) 制備39合成[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備30獲得的60mg(0.18mmol)[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲酰基-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與5-氨基-戊酸甲酯鹽酸鹽mmol和77mg(0.36mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到9mg標(biāo)題化合物，收率12％。
質(zhì)量(m/e)416(M+1) 實施例17合成1-[2S-氨基-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-氧代-丁基]-哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備39獲得的9mg[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到4.4mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CD3OD)δ7.1-7.2(4H，m)，4.67(2H，d，J＝13Hz)，3.6-3.8(4H，m)，3.3-3.5(3H，m)，2.8-3.0(3H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.3-2.4(2H，m)，1.7-1.9(4H，m) 質(zhì)量(m/e)316(M+1) 制備40合成[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備38獲得的59mg(0.18mmol)[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲?；?3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與30mg(0.18mmol)4-氨基-3-甲基-丁酸甲酯和77mg(0.36mmol)三乙酸基硼氫化鈉反應(yīng)，得到20mg標(biāo)題化合物，收率27％。
質(zhì)量(m/e)416(M+1) 實施例18合成1-[2S-氨基-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮
以實施例3的相同方式，將制備40獲得的20mg[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-氧代-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)，得到11mg標(biāo)題化合物，收率72％。
1H NMR(CD3OD)δ7.1-7.2(4H，m)，4.67(2H，d，J＝13Hz)，3.6-3.8(4H，m)，3.5(1H，d，J＝6Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.0-3.2(1H，m)，2.8-3.0(3H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.0-2.1(1H，m)，1.1(3H，m) 質(zhì)量(m/e)316(M+1) 制備41合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯 將0.69mL(9.72mmol)二甲基亞砜溶解于20mL二氯甲烷，并通過干冰/丙酮冷卻至-78℃，然后向其中緩慢加入0.42mL(4.81mmol)草酰氯。20分鐘之后，向所得溶液在相同溫度下緩慢加入述溶液5分鐘將參照J(rèn).Med.Chem.1999，42，3557-3571用Boc-L-Asp(O-tBu)-OH合成的666mg(2.42mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸叔-丁酯溶解于9mL二氯甲烷形成的溶液。相同溫度下攪拌20分鐘后，將2.0mL三乙胺(11.7mmol)溶解于5mL二氯甲烷形成的溶液用5分鐘滴加至反應(yīng)液。其后，溫度逐漸升高至-70℃，反應(yīng)液以二乙基醚稀釋，然后分別用0.5N KHSO4水溶液、水和NaCl水溶液洗滌一次。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮，得到標(biāo)題化合物。該化合物可用于下次反應(yīng)，無需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，s)，5.65(1H，brs)，4.54(1H，brs)，2.92-2.72(2H，m)，1.52-1.44(18H，m) 質(zhì)量(m/e)274(M+1) 制備42合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸叔-丁酯 將576mg(3.44mg)5-氨基-戊酸甲酯鹽酸鹽溶解于1，2-二氯乙烷5mL形成的溶液室溫下加至下述溶液1.80g 3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯(制備41的產(chǎn)物)溶解于50mL 1，2-二氯乙烷形成的溶液。室溫下攪拌15分鐘之后，向其中加入1.46g(6.88mmol)三乙酸基硼氫化鈉。室溫下攪拌5小時之后，所得溶液以methyl chloridem稀釋，然后依序用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌。如此獲得的有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾掉溶劑，然后經(jīng)減壓濃縮獲得的殘留物通過柱層析純化，得到568mg標(biāo)題化合物，總收率46％。
1H NMR(CDCl3)δ5.34-5.29(1H，m)，4.17(1H，brs)，3.92-3.84(1H，m)，3.51-3.46(1H，m)，3.27-3.23(1H，m)，3.10-3.05(1H，m)，2.56-2.51(1H，m)，2.41-2.31(3H，m)，1.82-1.75(4H，m)，1.45(9H，s) 質(zhì)量(m/e)357(M+1) 制備43合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸 (1)合成3S-氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸 將制備42獲得的214mg(0.60mmol)叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸叔-丁酯溶解于2mL二氯甲烷(hloromethane)/三氟乙酸(1/1)溶液，接著室溫下攪拌18小時。減壓下除去過量三氟乙酸和二氯甲烷，得到280mg標(biāo)題化合物。該化合物用于下一反應(yīng)，無需任何的進一步純化。
1H NMR(CD3OD)δ4.00-3.77(2H，m)，3.48-3.38(3H，m)，2.80-2.70(2H，s)，2.43-2.40(2H，m)，1.89-1.82(4H，m) 質(zhì)量(m/e)200(M+1) (2)合成3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸 將上述步驟(1)獲得的280mg 3S-氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸溶解于10mL水/1，4-二噁烷(1/1)溶劑，接著加入144mg(0.66mmol)二碳酸二叔-丁酯。向其中加入2.3mL 1N氫氧化鈉水溶液，然后室溫下攪拌18小時。反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋，有機層分別用1N鹽酸水溶液和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，接著過濾，減壓下濃縮。所得化合物分離，殘留物通過柱層析純化，得到110mg標(biāo)題化合物，收率61％。
1H NMR(CD3OD)δ4.28-4.25(1H，m)，3.67-3.58(1H，m)，3.54-3.49(1H，m)，3.40-3.32(3H，m)，2.59-2.47(2H，m)，2.37-2.30(2H，m)，1.83-1.81(4H，m)，1.44(9H，s). 質(zhì)量(m/e)301(M+1) 制備44合成3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-異噁唑[3，4-c]吡啶 將參照WO 04/064778獲得的365mg(1.24mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯以7mL乙酸稀釋，然后向其中加入107mg(1.53mmol)羥胺，接著回流。回流6小時之后，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓下去除乙酸。分離所得的化合物，然后通過prep-TLC純化，得到45mg標(biāo)題化合物，收率19％。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(1H，s)，3.04-3.02(2H，m)，2.70-2.69(2H，m) 質(zhì)量(m/e)193(M+1) 制備45合成[3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-4，5-二氫-7H-異噁唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 將11.8mg(0.087mmol)1-羥基苯并三唑和166mg(0.087mmol)EDC依序室溫下滴加至下述溶液制備42獲得的20mg(0.067mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸溶解于10mL二甲基甲酰胺形成的溶液。攪拌10分鐘之后，向反應(yīng)液滴加下述溶液制備44獲得的14mg(0.073mmol)3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-異噁唑[3，4，c]吡啶溶解于3mL二甲基甲酰胺。室溫下攪拌10分鐘之后，向溶液加入0.035mL(0.20mmol)二異丙基乙胺。室溫下攪拌12小時之后，反應(yīng)液以乙酸乙酯稀釋，并依序用1N鹽酸水溶液和NaCl水溶液洗滌，然后有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓下蒸餾掉濾液，殘留物通過prep-TLC分離和純化，得到23mg標(biāo)題化合物，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ5.87-5.86(1H，m)，4.86(1H，brs)，4.76-4.70(1H，m)，4.14(1H，brs)，3.81(1H，brs)，3.70-3.64(2H，m)，3.44-3.30(3H，m)，2.85-2.77(2H，m)，2.50-2.45(1H，m)，2.33-2.32(2H，m)，1.83(1H，brs)，1.77-1.75(4H，m)，1.39(9H，s). 質(zhì)量(m/e)475(M+1) 制備46合成[3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-1，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 除了利用參照WO 04/064778獲得的14mg(0.062mmol)3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶鹽酸鹽和制備43獲得的17mg(0.057mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸之外，以制備45的相同方式，獲得25mg標(biāo)題化合物，收率93％。
1H NMR(CDCl3)δ5.99-5.90(1H，m)，4.82-4.64(2H，m)，4.30-20(1H，m)，3.90-3.84(1H，m)，3.68-3.66(1H，m)，3.64-3.31(5H，m)，2.96-2.71(3H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.41-2.37(2H，m)，1.93(1H，brs)，1.79(2H，brs)，1.39(9H，m) 質(zhì)量(m/e)474(M+1) 實施例19合成1-[2S-氨基-4-氫代-4-(3-三氟甲基-4，5-二氫-7H-異噁唑并[3，4-c]吡啶-6-基)丁基]-哌啶-2-酮
除了利用制備45獲得的23mg(0.048mmol)[3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-4，5-二氫-7H-異噁唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例3的相同方式，獲得9.9mg標(biāo)題化合物，收率50％。
1H NMR(CD3OD)δ5.45-5.47(1H，m)，3.86-3.68(3H，m)，3.45-3.28(4H，m)，2.90-2.68(4H，m)，2.37-2.34(2H，m)，1.89-1.78(5H，m). 質(zhì)量(m/e)375(M+1) 實施例20合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-1，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-丁基]-哌啶-2-酮
除了利用制備46獲得的25mg(0.053mmol)[3-氧代-1-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-(3-三氟甲基-1，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例3的相同方式，獲得8.9mg標(biāo)題化合物，收率41％。
1H NMR(CD3OD)δ4.84-4.73(1H，m)，4.12-3.73(3H，m)，3.54-3.37(4H，m)，2.30-2.70(4H，m)，2.46-2.34(2H，m)，1.94-1.80(5H，m) 質(zhì)量(m/e)374(M+1) 制備47合成3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將5.0g(25mmol)3-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于二甲氧基乙烷，所得溶液冷卻至-78℃，然后滴加30mL(30mmol)六甲基二硅氮烷鋰(LHMDS，1MTHF溶液)，攪拌約1小時，接著滴加3.9mL(33mmol)三氟乙酸乙酯。攪拌1小時之后，取出干冰/丙酮浴，然后反應(yīng)液加熱至室溫繼續(xù)攪拌約2小時30分鐘。反應(yīng)液以飽和氯化銨水溶液洗滌之后，用乙酸乙酯萃取三次。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化(20∶1二氯甲烷∶甲醇)，得到6.0g標(biāo)題化合物，收率81％。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(2H，br s)，3.56(2H，m)，2.57(2H，br s)，1.49(9H，s) 質(zhì)量(m/e)296(M+1) 制備48合成4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸叔-丁酯 將0.52mL甲醇鈉(21％wt.乙醇溶液)室溫下添加至下述溶液95mg(1.18mmol)甲脒鹽酸鹽室溫下溶解于2mL無水乙醇形成的溶液。室溫攪拌10分鐘之后，向所得溶液加入下述溶液232mg(0.786mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)用2mL無水乙醇稀釋。其后，溶液溫度升高至80℃，接著攪拌約18小時。冷卻至室溫后，減壓下去除乙醇，反應(yīng)液以乙酸乙酯稀釋，然后依次用NaCl水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓下蒸餾掉濾液，然后殘留物通過prep-TLC分離和純化(乙酸乙酯20％正-己烷的溶劑溶液)，得到30mg標(biāo)題化合物，收率13％。
1H NMR(CDCl3)δ9.11(1H，s)，4.73(2H，s)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.02(2H，br s)，1.48(9H，s) 質(zhì)量(m/e)248(M+1-叔丁基) 制備49合成4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 制備48獲得的30mg(0.099mmol)4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸叔-丁酯室溫下添加至1.8mL 3N HCl-乙酸乙酯溶液。室溫攪拌10分鐘之后，去除過量HCl-乙酸乙酯溶液，濃縮后得到標(biāo)題化合物。該化合物用于下次反應(yīng)，無需任何進一步純化。
1H NMR(CD3OD)δ4.44(2H，s)，3.55-3.52(2H，m)，3.23-3.20(2H，m) 質(zhì)量(m/e)204(M+1) 制備50合成(3S)-叔-丁氧基羰基氨基-4-[(5R)-甲基-2-氧代-哌啶-1-基]-丁酸叔-丁酯 除了利用363mg(1.33mmol)3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯(制備41的產(chǎn)物)和制備7獲得的220mg(1.21mmol)(R)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得359mg標(biāo)題化合物，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ5.40-5.31(1H，m)，4.17(1H，br s)，3.89-3.80(1H，m)，3.25-3.03(3H，m)，2.58-2.29(2H，m)，1.98-1.88(1H，m)，1.84-1.80(1H，m)，1.46(9H，s)，1.42(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)371(M+1) 制備51合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5R-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸 除了利用制備50獲得的(3S)-叔-丁氧基羰基氨基-4-[(5R)-甲基-2-氧代-哌啶-1-基]-丁酸叔-丁酯359mg(0.97mmol)之外，以制備43的相同方式，獲得116mg標(biāo)題化合物，收率38％。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，br s)，5.75-5.73(1H，m)，4.16(1H，brs)，3.76-3.54(2H，m)，3.44-3.34(1H，m)，3.16-2.97(1H，m)，2.59-2.38(4H，m)，1.98(1H，br s)，1.86-1.84(1H，m)，1.45(9H，s)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)315(M+1) 制備52合成[1-(5R-甲基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的34.1mg(0.108mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-甲基-2-氧代-哌啶-1-基]-丁酸和制備49獲得的26mg(0.109mmol)4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得35mg標(biāo)題化合物，收率65％。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(1H，s)，5.95-5.88(1H，m)，4.95-4.70(2H，m)，4.15(1H，br s)，3.92-3.89(1H，m)，3.86-3.80(1H，m)，3.57-3.55(1H，m)，3.36(1H，br s)，3.09-3.00(3H，m)，2.89-2.81(1H，m)，2.54-2.30(3H，m)，1.94(1H，br s)，1.81(1H，br s)，1.64(2H，br s)，1.42-1.40(9H，m)，1.02-1.00(3H，m) 質(zhì)量(m/e)500(M+1) 實施例21合成1-[2S-氨基-4-氧代-4-(4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-丁基]-5R-甲基-1-哌啶-2-酮
除了利用制備52獲得的35mg(0.053mmol)1-(5R-甲基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3-氧代-3-(4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例3的相同方式，獲得14.5mg標(biāo)題化合物，收率51％。
1H NMR(CD3OD)δ9.15-9.14(1H，m)，9.95(1H，t，J＝6.0Hz)，3.90-3.86(1H，m)，3.80-3.77(1H，m)，3.71-3.65(1H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.48-3.37(3H，m)，3.18-3.07(3H，m)，2.94-2.87(1H，m)，2.80-2.75(1H，m)，2.58-2.34(2H，m)，2.05-2.03(1H，m)，1.89-1.85(1H，m)，1.60-1.47(1H，m)，1.06(3H，d，J＝2.8Hz) 質(zhì)量(m/e)374(M+1) 制備53合成(S)-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 (1)合成(S)-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 將500mg(6.65mmol)(S)-1-氨基-丙烷-2-醇溶解于20mL甲醇和5mL水，然后向其中加入1.85g(8.45mmol)二碳酸二-叔-丁酯，接著攪拌3小時。其中加入200mL乙酸乙酯，反應(yīng)液以水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到802g(4.57mmol)標(biāo)題化合物，收率68％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.91(1H，brs)，3.95～3.85(1H，m)，3.30～3.22(1H，m)，3.04～2.97(1H，m)，2.31(1H，brs)，1.45(9H，s)，1.18(3H，d，J＝8Hz) 質(zhì)量(EI)176(M++1) (2)合成(S)-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯 將1.16g(6.61mmol)(S)-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯溶解于20mL二氯乙烷，然后向其中加入0.66mL(9.84mmol)重氮乙酸乙酯。向其中滴加57mg(0.12mmol)乙酸銠，然后加熱至80℃2小時。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到1.2g(4.59mmol)標(biāo)題化合物，收率69％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.39(1H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，4.09(1H，d，J＝16Hz)，4.00(1H，d，J＝16Hz)，3.60～3.35(1H，m)，3.35～3.15(1H，m)，3.10～3.04(1H，m)，1.46(9H，s)，1.31(3H，t，J＝4Hz)，1.16(3H，d，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)262(M++1) (3)合成(S)-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 將1.2g(4.59mmol)(S)-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯溶解于20mL以鹽酸氣體飽和的乙酸乙酯，接著室溫下攪拌3小時。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到699mg(3.49mmol)標(biāo)題化合物，收率76％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ5.05(2H，s)，4.32～4.19(4H，m)，3.88～3.83(1H，m)，3.16～3.12(1H，m)，2.96～2.90(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz) 質(zhì)量(EI)200(M++1) 制備54合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸叔-丁酯 以制備50的相同方式，將與制備41相同的方式獲得的3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯與制備53獲得的457mg(2.31mmol)(S)-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到767mg標(biāo)題化合物，總收率81％。
1H NMR(CDCl3)δ5.22(1H，d，J＝8.5Hz)，4.17(2H，Abq，J＝18Hz)，3.87(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝13.5，8.5Hz)，3.41(1H，t，J＝11.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝13.55.0Hz)，2.90(1H，dd，J＝12.0，2.5Hz)，2.52(1H，dd，J＝16.0，5.0Hz)，2.41(1H，dd，J＝16.0，6，5Hz)，1.44(9H，s)，1.41(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)395(M+Na) 制備55合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸 除了利用制備54獲得的767mg(2.06mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得580mg標(biāo)題化合物，總收率89％。
1H NMR(CD3OD)δ4.23(1H，m)，4.11(2H，s)，3.88(1H，m)，3.50(1H，dd，J＝13.58.5Hz)，3.39(2H，m)，2.50(1H，dd，J＝16，6Hz)，2.44(1H，dd，J＝16，7Hz)，1.41(9H，s)，1.22(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)317(M+1) 制備56合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸叔-丁酯 除了利用3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯(制備41的產(chǎn)物)和制備12獲得的471mg(2.31mmol)5-氨基-4，4-二氟戊酸甲酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得900mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CDCl3)δ5.19(1H，d，J＝8.0Hz)，3.5-4.0(4H，m)，3.20(1H，dd，J＝14，4Hz)，2.6(2H，m)，2.5(1H，dd，J＝16，4Hz)，2.4(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.2-2.3(2H，m)，1.46(9H，s)，1.42(9H，s) 質(zhì)量(m/e)393(M+1) 制備57合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸 除了利用制備56獲得的900mg(2.29mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得298mg標(biāo)題化合物，收率39％。
1H NMR(CD3OD)δ4.19(1H，m)，3.87(1H，br q，J＝13Hz)，3.7(1H，br q，J＝13Hz)，3.52(1H，dd，J＝14，9Hz)，3.37(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.2-2.3(2H，m)，1.40(9H，s) 質(zhì)量(m/e)337(M+1) 制備58合成2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成4-氟苯脒 將4.12mL(8.24mmol)三甲基鋁(2.0M甲苯溶液)室溫下滴加至10mL含有441mg(8.24mmol)氯化銨的甲苯中。攪拌1.5小時之后，向其中加入1g(8.25mmol)4-氟苯腈，所得混合物加熱至85℃9小時。反應(yīng)完成之后，反應(yīng)液冷卻，傾倒至100mL含有500g硅膠的氯仿，過濾。殘留物以100mL甲醇洗滌，蒸餾得到821mg(5.9mmol)標(biāo)題化合物，收率71％。
NMR1H-NMR(DMSO d6)δ9.44(1H，brs)，9.25(1H，brs)，7.96～7.92(2H，m)，7.52～7.31(2H，m) 質(zhì)量(EI)139(M++1) (2)合成2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 以制備48的相同方式，將制備47獲得的500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的351m(2.54mmol)4-氟苯脒反應(yīng)，得到108mg標(biāo)題化合物，收率16％。
1H NMR(CDCl3)δ8.47(2H，m)，7.16(2H，t，J＝8.5Hz)，4.76(2H，s)，3.74(2H，t，J＝6.0Hz)，3.02(2H，br s)，1.51(9H，s) 質(zhì)量(m/e)398(M+1) (3)合成2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 將上述步驟(2)獲得的108mg(0.306mmol)2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯室溫下加入到7.5mL 4N HCl/1，4-二噁烷溶液。室溫攪拌25分鐘之后，去除過量HCl/1，4-二噁烷溶液，所得溶液濃縮，得到69mg標(biāo)題化合物。該化合物用于下次反應(yīng)，無需任何進一步純化。
1H NMR(CD3OD)δ8.54(2H，m)，7.29(2H，t，J＝10.0Hz)，4.60(2H，s)，3.67(2H，t，J＝6.0Hz)，剩余兩個質(zhì)子預(yù)期隱藏在3.3ppm的CD3OD中。
質(zhì)量(m/e)298(M+1) 制備59合成2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成3，4-二氟苯脒 將3.6mL(7.2mmol)三甲基鋁(2.0M甲苯溶液)室溫下滴加至10mL含有384mg(7.17mmol)氯化銨的甲苯。攪拌1.5小時之后，其中加入1g(7.1mmol)3，4-二氟苯腈，所得混合物加熱至85℃9小時。反應(yīng)完成之后，反應(yīng)液傾倒至100mL含有200g硅膠的氯仿，過濾。殘留物以200mL甲醇洗滌，蒸餾得到370mg(2.36mmol)標(biāo)題化合物，收率33％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.87～7.82(1H，m)，7.72～7.70(1H，m)，7.63～7.55(1H，m) 質(zhì)量(EI)157(M++1) (2)合成2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用制備47獲得的380mg(1.28mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述(1)獲得的300mg(1.92mmol)3，4-二氟苯脒之外，以制備58-(2)的相同方式，獲得25mg標(biāo)題化合物，收率4.7％。
1H NMR(CDCl3)δ8.3(2H，m)，7.25(1H，m)，4.76(2H，s)，3.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.03(2H，br s)，1.51(9H，s) 質(zhì)量(m/e)416(M+1) (3)合成2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的25mg(0.62mmol)2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備59(3)的相同方式，獲得14mg標(biāo)題化合物，收率74％。
1H NMR(CD3OD)δ8.36(2H，m)，7.48(1H，m)，4.60(2H，s)，3.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(2H，m) 質(zhì)量(m/e)316(M+1) 制備60合成2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成3-氟苯脒 將4.12mL(8.24mmol)三甲基鋁(2.0M甲苯溶液)室溫下添加至10mL含有441mg(8.24mmol)氯化銨的甲苯。攪拌1.5小時之后，其中加入2g(28.9mmol)異丁腈，所得混合物加熱至85℃9小時。反應(yīng)完成之后，反應(yīng)液傾倒至200mL含有200g硅膠的氯仿，過濾。殘留物以100mL甲醇洗滌，蒸餾得到731mg(5.29mmol)標(biāo)題化合物，收率64％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.71～7.44(4H，m) 質(zhì)量(EI)139(M++1) (2)合成2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用制備47獲得的600mg(2.03mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的421mg(3.05mmol)3-氟苯脒之外，以制備61-58(2)的相同方式，獲得159mg標(biāo)題化合物，收率20％。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，m)，7.45(1H，m)，7.18(1H，m)，4.78(2H，s)，3.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.13(2H，br s)，1.52(9H，s) 質(zhì)量(m/e)398(M+1) (3)合成2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的159mg(0.62mmol)2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備58(3)的相同方式，獲得88mg標(biāo)題化合物，收率67％。
1H NMR(CD3OD)δ8.33(1H，m)，8.17(1H，m)，7.58(1H，m)，7.34(1H，m)，4.62(2H，s)，3.67(2H，t，J＝6.5Hz)，3.35(2H，m) 質(zhì)量(m/e)298(M+1) 制備61合成2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 1.27g甲醇鈉(21％wt.乙醇溶液)室溫下添加至500mg(4.13mmol)環(huán)丙烷脒鹽酸鹽溶解于50mL異丙醇形成的溶液。攪拌30分鐘之后，進行濃縮和過濾，向其中加入制備47獲得的940mg(3.17mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯，接著加入BF3·OEt2 12μl(3％催化量)。所得溶液加熱至80℃，接著攪拌19小時。冷卻至室溫后，減壓下去除異丙醇。殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到400mg標(biāo)題化合物，收率37％。
1H NMR(CDCl3)δ4.62(2H，s)，3.68(2H，t，J＝5.5Hz)，2.93(2H，brs)，2.25(1H，m)，1.49(9H，s)，1.1-1.2(4H，m) 質(zhì)量(m/e)344(M+1) (2)合成2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(1)獲得的400mg(1.16mmol)2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備58-(3)的相同方式，獲得264mg標(biāo)題化合物，收率81％。
1H NMR(CD3OD)δ4.40(2H，s)，3.56(2H，t，J＝6.5Hz)，3.20(2H，t，J＝6.5Hz)，2.29(1H，m)，1.20(4H，m) 質(zhì)量(m/e)244(M+1) 制備622-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 將制備47獲得的1.0g(3.39mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶解于10mL吡啶，然后其中加入380mg(3.39mmol)環(huán)戊烷脒鹽酸鹽，反應(yīng)液加熱至120℃，攪拌1小時20分鐘。冷卻至室溫之后，減壓下去除吡啶。殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到688mg標(biāo)題化合物，收率55％。
1H NMR(CDCl3)δ4.67(2H，s)，3.70(2H，t，J＝5.5Hz)，3.34(1H，m)，2.96(2H，br s)，2.07(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，1.70(2H，m)，1.49(9H，s) 質(zhì)量(m/e)372(M+1) (2)合成2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(1)獲得的688mg(1.85mmol)2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備58(3)的相同方式，獲得480mg標(biāo)題化合物，收率84％。
1H NMR(CD3OD)δ4.44(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6.5Hz)，3.4(1H，m)，3.20(2H，t，J＝6.5Hz)，2.07(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，1.70(2H，m) 質(zhì)量(m/e)272(M+1) 制備63合成2-苯基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用制備47獲得的1.0g(3.39mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和530mg(3.39mmol)苯脒鹽酸鹽之外，以制備61-(1)的相同方式，獲得900mg標(biāo)題化合物，收率70％。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(2H，m)，7.49(3H，m)，4.78(2H，s)，3.75(2H，t，J＝5.5Hz)，3.03(2H，br s)，1.51(9H，s) 質(zhì)量(m/e)380(M+1) (2)合成2-苯基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(1)獲得的900mg(2.37mmol)2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備58(3)的相同方式，獲得730mg標(biāo)題化合物，收率97％。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(2H，m)，7.57(3H，m)，4.61(2H，s)，3.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.30(2H，m) 質(zhì)量(m/e)280(M+1) 制備64合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 以制備45的相同方式，將制備51獲得的77mg(0.24mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5R-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸與制備63獲得的70mg(0.22mmol)2-苯基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到120mg標(biāo)題化合物，收率94％。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(2H，m)，7.50(3H，m)，5.86(1H，m)，4.93(1H，s)，4.8(1H，ABq，J＝16Hz)，4.2(1H，m)，3.92(1H，m)，3.8(1H，m)，3.63(1H，m)，3.36(1H，m)，3.0-3.2(3H，m)，2.88(1H，m)，2.3-2.6(3H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.40(9H，m)，1.00(3H，d，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)576(M+1) 實施例22合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
將制備64獲得的120mg(0.21mmol){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯溶解于1，4-二噁烷/鹽酸。攪拌30分鐘之后，減壓下濃縮，殘留物通過prep-TLC純化(10∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到83mg標(biāo)題化合物，收率84％。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(2H，m)，7.50(3H，m)，5.0-4.8(2H，m)，3.94(1H，t，J＝6.5Hz)，3.86(1H，m)，3.75(1H，m)，3.64(1H，m)，3.53(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.0-3.2(3H，m)，2.86(1H，m)，2.70(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.0(1H，m)，1.84(1H，m)，1.52(1H，m)，1.02(3H，m) 質(zhì)量(m/e)476(M+1) 制備65合成[(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的77mg(0.24mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸和制備63獲得的70mg(0.22mmol)2-苯基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得182mg標(biāo)題化合物，收率99％。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(2H，m)，7.51(3H，m)，5.80(1H，m)，4.93(1H，s)，4.8(1H，ABq，J＝16Hz)，4.2-4.3(2H，m)，3.8-4.0(3H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，1.41(9H，m)，1.26(3H，d，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)578(M+1) 實施例23合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備65獲得的127mg(0.22mmol)[(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}3-氧代-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得91mg標(biāo)題化合物，收率87％。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(2H，m)，7.50(3H，m)，5.0-4.8(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，3.8-4.0(3H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.53(1H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，1.23(3H，m) 質(zhì)量(m/e)478(M+1) 制備66合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]3-氫代-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的82mg(0.24mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸和制備63獲得的70mg(0.22mmol)2-苯基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得108mg標(biāo)題化合物，收率82％。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(2H，m)，7.50(3H，m)，5.78(1H，m)，4.93(1H，s)，4.78(1H，ABq，J＝16Hz)，4.22(1H，m)，3.92(1H，m)，3.7-3.8(3H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.84(1H，m)，2.56(3H，m)，2.27(2H，m)，1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)598(M+1) 實施例24合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備65獲得的108mg(0.18mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]3-氧代-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得78mg標(biāo)題化合物，收率87％。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(2H，m)，7.50(3H，m)，5.0-4.8(2H，m)，3.6-4.0(6H，m)，3.48(1H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.83(1H，m)，2.71(1H，m)，2.57(2H，m)，2.34(2H，m) 質(zhì)量(m/e)498(M+1) 制備67{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的8.4mg(0.024mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧羧基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備61獲得的7mg(0.025mmol)2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得12mg(0.021mmol)標(biāo)題化合物，收率87％。
質(zhì)量(EI)562(M++1) 實施例25合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備67獲得的12mg(0.021mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得6mg(0.012mmol)標(biāo)題化合物，收率57％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.84～4.73(2H，m)，3.89～3.76(4H，m)，3.55～3.47(3H，m)，3.10～2.96(2H，m)，2.69～2.55(4H，m)，2.39～2.17(3H，m)，1.17～1.12(4H，m) 質(zhì)量(EI)462(M++1) 制備68合成(1S)-1-{[5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的8.0mg(0.025mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備61獲得的7mg(0.025mmol)2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得11mg(0.020mmol)標(biāo)題化合物，收率80％。
質(zhì)量(EI)540(M++1) 實施例26合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備68獲得的11mg(0.020mmol)(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得7mg(0.014mmol)標(biāo)題化合物，收率70％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.80～4.73(2H，m)，3.89～3.81(2H，m)，3.70～3.60(1H，m)，3.52～3.50(2H，m)，3.40～3.37(1H，m)，3.10～2.90(3H，m)，2.77～2.72(1H，m)，2.65～2.59(1H，m)，2.42～2.17(3H，m)，2.10～1.95(1H，m)，1.90～1.80(1H，m)，1.58～1.49(1H，m)，1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，1.04(4H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(EI)440(M++1) 制備69合成(1S)-1-{[(2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的8.0mg(0.025mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧羧基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代哌啶-嗎啉-4-基]丁酸和制備61獲得的7mg(0.025mmol)2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得12mg(0.022mmol)標(biāo)題化合物，收率88％。
質(zhì)量(EI)528(M++1) 實施例27合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備69獲得的12mg(0.022mmol)(1S)-1-{[(2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得7mg(0.014mmol)標(biāo)題化合物，收率63％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.80～4.73(2H，m)，4.20～4.13(2H，m)，3.97～3.82(3H，m)，3.60～3.52(2H，m)，3.46～3.32(3H，m)，3.10～3.05(1H，m)，3.00～2.94(1H，m)，2.73～2.68(1H，m)，2.62～2.56(1H，m)，2.30～2.17(1H，m)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(4H，d，J＝9.2Hz) 質(zhì)量(EI)442(M++1) 制備70合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的31mg(0.092mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和參照WO 03/093231獲得的20mg(0.099mmol)5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉之外，以制備45的相同方式，獲得12mg(0.023mmol)標(biāo)題化合物，收率25％。
質(zhì)量(EI)520(M++1) 實施例28合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備70獲得的12mg(0.023mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得6mg(0.012mmol)標(biāo)題化合物，收率57％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.61～7.38(3H，m)，4.79～4.78(2H，m)，3.84～3.75(4H，m)，3.67～3.62(2H，m)，3.48～3.46(1H，m)，3.15～3.12(1H，m)，3.04～3.02(1H，m)，2.81～2.70(1H，m)，2.66～2.56(3H，m)，2.41～2.32(2H，m) 質(zhì)量(EI)420(M++1) 制備71合成{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的31mg(0.097mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代哌啶-嗎啉-4-基]丁酸和參照WO03/093231獲得的5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉20mg(0.099mmol)之外，以制備45的相同方式，獲得10mg(0.020mmol)標(biāo)題化合物，收率20％。
質(zhì)量(EI)500(M++1) 實施例29合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備76獲得的10mg(0.020mmol){(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例23的相同方式，獲得6mg(0.013mmol)標(biāo)題化合物，收率65％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.61～7.40(3H，m)，4.87～4.79(2H，m)，4.20～4.07(2H，m)，3.94～3.90(1H，m)，3.82～3.76(2H，m)，3.66～3.49(3H，m)，3.40～3.35(2H，m)，3.14～3.00(2H，m)，2.73～2.60(2H，m)，1.24(3H，d，J＝6Hz) 質(zhì)量(EI)400(M++1) 制備72合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的16mg(0.067mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備58獲得的20mg(0.067mmol)2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得22mg標(biāo)題化合物，收率53％。
1H NMR(CDCl3)δ8.48-8.46(2H，m)，7.18-7.16(2H，m)，5.79-5.77(1H，m)，4.94-4.88(1H，m)，4.82-4.72(1H，m)，4.21(1H，brs)，3.94-3.88(1H，m)，3.80-3.70(3H，m)，3.62-3.58(1H，m)，3.12-3.03(2H，m)，2.87-2.82(1H，m)，2.60-2.52(4H，m)，2.28-2.23(2H，m)，1.41-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)516(M+1-BOC) 實施例30合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備72獲得22mg(0.036mmol)的{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得15.3mg標(biāo)題化合物，收率78％。
1H NMR(CD3OD)δ8.49-8.48(2H，m)，7.23-7.20(2H，m)，4.90-4.85(2H，m)，3.95-3.70(5H，m)，3.50-3.46(1H，m)，3.30-3.28(1H，m)，3.13(1H，brs)，3.03(1H，brs)，2.90-2.86(1H，m)，2.76-2.72(1H，m)，2.58-2.54(2H，m)，2.37-2.32(2H，m) 質(zhì)量(m/e)516(M+1) 制備73合成[(1S)-3-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的21.2mg(0.067mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸和制備58獲得的20mg(0.067mmol)2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得26mg標(biāo)題化合物，收率40％。
1H NMR(CDCl3)δ8.49-8.46(2H，m)，7.17-7.15(2H，m)，5.81-5.76(1H，m)，4.96-4.88(1H，m)，4.83-4.72(1H，m)，4.23-4.09(3H，m)，3.93-3.85(2H，m)，3.79(1H，brs)，3.68-3.61(1H，m)，3.54-3.48(1H，m)，3.39-3.30(2H，m)，3.10-3.03(3H，m)，2.60-2.53(1H，m)，1.42-1.41(9H，m)，1.25(3H，d，J＝6.1Hz)， 質(zhì)量(m/e)496(M+1-BOC) 實施例31合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-2-酮
除了利用制備73獲得的26mg(0.044mmol)[(1S)-3-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以制備22的相同方式，獲得17.8mg標(biāo)題化合物，收率77％。
1H NMR(CD3OD)δ8.49-8.48(2H，m)，7.24-7.21(2H，m)，4.97-4.85(2H，m)，4.20-4.10(2H，m)，3.96-3.93(2H，m)，3.87-3.84(1H，m)，3.79(1H，brs)，3.67-3.55(2H，m)，3.33-3.30(2H，m)，2.13(1H，brs)，3.03(1H，brs)，2.91-2.87(1H，m)，2.76-2.71(1H，m)，1.24-1.22(3H，m) 質(zhì)量(m/e)496(M+1) 制備74合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-{2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的22.6mg(0.067mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備60獲得的20mg(0.067mmol)2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得27mg標(biāo)題化合物，收率72％。
1H NMR(CDCl3)δ8.29-8.25(1H，m)，8.18-8.15(1H，m)，7.53-7.44(1H，m)，7.24-7.19(1H，m)5.81-5.79(1H，m)，4.99-4.88(1H，m)，4.85-4.75(1H，m)，4.23(1H，brs)，3.94-3.91(1H，m)，3.81-3.67(4H，m)，3.64-3.58(2H，m)，3.12-3.06(2H，m)，2.88-2.84(1H，m)，2.63-2.54(3H，m)，2.27-2.24(1H，m)，1.43-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)516(M+1-BOC) 實施例32合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備74獲得的27mg(0.044mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-{2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-y1}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得18.5mg標(biāo)題化合物，收率76％。
1H NMR(CD3OD)δ8.31-8.28(1H，m)，8.16-8.12(1H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.31-7.26(1H，m)5.00-4.88(2H，m)，3.99-3.88(2H，m)，3.85-3.77(2H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.51-3.46(2H，m)，3.16(1H，brs)，3.06(1H，brs)，2.75-2.70(1H，m)，2.63-2.52(3H，m)，2.40-2.32(2H，m) 質(zhì)量(m/e)516(M+1) 制備75合成[(1S)-3-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的21.2mg(0.067mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸和制備60獲得的20mg(0.067mmol)2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45相同的方式，獲得27mg標(biāo)題化合物，收率68％。
1H NMR(CDCl3)

8.33-8.29(1H，m)，8.22-8.19(1H，m)，7.54-7.48(1H，m)，7.28-7.23(1H，m)5.86-5.81(1H，m)，5.03-4.92(1H，m)，4.90-4.79(1H，m)，4.29-4.23(2H，m)，4.19-4.15(1H，m)，4.00-3.90(2H，m)，3.85(1H，brs)，3.75-3.68(1H，m)，3.59-3.52(1H，m)，3.45-3.35(2H，m)，3.15-3.10(2H，m)，2.96-2.90(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，1.47-1.46(9H，m)，1.32-1.28(3H，m) 質(zhì)量(m/e)496(M+1-BOC) 實施例33合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備75獲得的27mg(0.045mmol)[(1S)-3-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得16.5mg標(biāo)題化合物，收率68％。
1H NMR(CD3OD)δ8.30-8.28(1H，m)，8.16-8.12(1H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.31-7.26(1H，m)5.01-4.88(2H，m)，4.21-4.09(2H，m)，4.00-3.84(3H，m)，3.64-3.54(2H，m)，3.46-3.35(3H，m)，3.16(1H，brs)，3.06(1H，brs)，2.78-2.72(1H，m)，2.64-2.57(1H，m)，1.27-1.24(3H，m) 質(zhì)量(m/e)496(M+1) 制備76合成[(1S)-3-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的28mg(0.094mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備58獲得的30mg(0.094mmol)2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得29mg標(biāo)題化合物，收率52％。
1H NMR(CDCl3)δ8.50-8.46(2H，m)，7.26-7.00(2H，m)5.88-5.87(1H，m)，4.92(1H，s)，4.86-4.74(1H，m)，4.21(1H，brs)，3.92(1H，brs)，3.82-3.79(1H，m)，3.64-3.52(2H，m)，3.38-3.35(1H，m)，3.10-3.04(3H，m)，2.87-2.85(1H，m)，2.55-2.45(1H，m)，2.41-2.21(2H，m)，1.95-1.88(1H，m)，1.82-1.80(1H，m)，1.43-1.41(10H，m)，1.01-0.99(3H，m) 質(zhì)量(m/e)494(M+1-BOC) 實施例34合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備76獲得的29mg(0.049mmol)[(1S)-3-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得20mg標(biāo)題化合物，收率77％。
1H NMR(CD3OD)δ8.51-8.48(2H，m)，7.25-7.20(2H，m)4.93-4.86(2H，m)，3.95-3.92(1H，m)，3.87-3.84(1H，m)，3.77-3.76(1H，m)，3.68-3.61(1H，m)，3.54-3.50(1H，m)，3.35-3.32(1H，m)，3.30-3.29(1H，m)，3.13-3.02(2H，m)，2.90-2.83(1H，m)，2.75-2.70(1H，m)，2.44-2.32(2H，m)，1.99(1H，brs)，1.82(1H，brs)，1.52-1.46(1H，m)，1.03-1.01(3H，m) 質(zhì)量(m/e)494(M+1) 制備77合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的7.0mg(0.020mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備59獲得的7.0mg(0.020mmol)2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得6.0mg標(biāo)題化合物，收率47％。
1H NMR(CDCl3)δ8.33-8.28(2H，m)，7.31-7.25(1H，m)5.79-5.78(1H，m)，4.98-4.87(1H，m)，4.84-4.73(1H，m)，4.22-4.21(1H，m)，3.93-3.91(1H，m)，3.79-3.64(3H，m)，3.62-3.56(2H，m)，3.12-3.05(2H，m)，2.88-2.84(1H，m)，2.62-2.54(3H，m)，2.27-2.24(2H，m)，1.43-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)534(M+1-BOC) 實施例35合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備77獲得的6.0mg(0.009mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得4.0mg標(biāo)題化合物，收率74％。
1H NMR(CD3OD)δ8.31-8.28(2H，m)，7.41-7.39(1H，m)，4.96-4.85(2H，m)，3.93-3.84(2H，m)，3.80-3.74(2H，m)，3.53-3.49(1H，m)，3.47-3.44(2H，m)，3.12(1H，brs)，3.03(1H，brs)，2.70-2.66(1H，m)，2.58-2.52(3H，m)，2.34-2.32(2H，m) 質(zhì)量(m/e)534(M+1) 制備77合成[(1S)-3-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的6.3mg(0.020mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸和制備59獲得的7.0mg(0.020mmol)2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得6.0m標(biāo)題化合物，收率49％。
1H NMR(CDCl3)δ8.32-8.24(2H，m)，7.30-7.23(1H，m)，5.84-5.79(1H，m)，4.98-4.74(2H，m)，4.24-4.19(2H，m)，4.15-4.09(1H，m)，3.94-3.84(2H，m)，3.81(1H，brs)，3.74-3.67(1H，m)，3.66-3.46(1H，m)，3.40-3.31(2H，m)，3.12-3.00(2H，m)，2.91-2.86(1H，m)，2.63-2.57(1H，m)，1.43-1.42(9H，m)，1.28-1.24(3H，m) 質(zhì)量(m/e)514(M+1-BOC) 實施例36合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備78獲得的6.0mg(0.012mmol)[(1S)-3-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得3.6mg標(biāo)題化合物，收率56％。
1H NMR(CD3OD)δ8.33-8.26(2H，m)，7.45-7.38(1H，m)，5.00-4.87(2H，m)，4.18-4.11(2H，m)，3.99-3.89(3H，m)，3.66-3.55(2H，m)，3.51-3.48(1H，m)，3.38-3.29(2H，m)，3.16(1H，brs)，3.06(1H，brs)，2.81-2.76(1H，m)，2.69-2.61(1H，m)，1.27-1.23(3H，m) 質(zhì)量(m/e)514(M+1) 制備79合成[(1S)-3-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，3-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的44mg(0.139mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備59獲得的49mg(0.139mmol)2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得82mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CDCl3)δ8.33-8.26(2H，m)，7.32-7.25(1H，m)，5.93-5.92(1H，m)，5.00-4.90(1H，m)，4.89-4.77(1H，m)，4.22(1H，brs)，3.96-3.93(1H，m)，3.85-3.82(1H，m)，3.76-3.55(2H，m)，3.52-3.48(2H，m)，3.42-3.38(1H，m)，3.19-3.07(4H，m)，2.92-2.87(1H，m)，2.60-2.54(1H，m)，2.47-2.29(2H，m)，1.99-1.96(1H，m)，1.90-1.83(1H，m)，1.45-1.43(9H，m)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)512(M+1-BOC) 實施例37合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備79獲得的82mg(0.134mmol)[(1S)-3-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得58.3mg標(biāo)題化合物，收率79％。
1H NMR(CD3OD)δ8.32-8.24(2H，m)，7.45-7.37(1H，m)，5.00-4.88(2H，m)，3.98-3.95(1H，m)，3.92-3.89(1H，m)，3.79-3.76(1H，m)，3.65-3.56(2H，m)，3.42-3.37(1H，m)，3.17-3.07(3H，m)，2.93-2.87(1H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.44-2.36(2H，m)，2.05-2.02(1H，m)，1.88-1.85(1H，m)，1.60-1.49(1H，m)，1.06-1.04(3H，m) 質(zhì)量(m/e)512(M+1) 制備80合成{(1S)-3-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的112mg(0.357mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備62獲得的100mg(0.325mmol)2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得65mg標(biāo)題化合物，收率84％。
1H NMR(CDCl3)δ5.88(1H，brs)，4.88(1H，s)，4.76-4.64(1H，m)，4.18(1H，brs)，3.88(1H，brs)，3.77(1H，brs)，3.63-3.47(2H，m)，3.39-3.35(2H，m)，3.01-2.97(3H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.55-2.30(3H，m)，2.17-2.04(3H，m)，1.93-1.85(6H，m)，1.70(2H，brs)，1.42-1.40(9H，m)，1.00(3H，d，J＝5.6Hz) 質(zhì)量(m/e)468(M+1-BOC) 實施例38合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備80獲得的176mg(0.310mmol){(1S)-1-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得120mg標(biāo)題化合物，收率83％。
1H NMR(CD3OD)δ4.91-4.80(2H，m)，4.15-4.11(1H，m)，3.94-3.80(2H，m)，3.75-3.67(1H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.44-3.37(2H，m)，3.15-3.10(2H，m)，3.01(1H，s)，2.96-2.89(1H，m)，2.81-2.72(1H，m)，2.46-2.34(2H，m)，2.12-2.03(3H，m)，1.98-1.82(5H，m)，1.79-1.73(2H，m)，1.59-1.49(1H，m)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)468(M+1) 制備81合成[(1S)-3-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的113mg(0.357mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸和制備62獲得的100mg(0.325mmol)2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得180mg標(biāo)題化合物，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ5.82-5.77(1H，m)，4,89-4.78(1H，m)，4.75-4.63(1H，m)，4.31-4.19(2H，m)，4.15-4.09(1H，m)，3.94-3.84(2H，m)，3.69(1H，brs)，3.68-3.62(1H，m)，3.54-3.45(1H，m)，3.41-3.30(2H，m)，3.09-2.98(2H，m)，2.87-2.82(1H，m)，2.60-2.51(1H，m)，2.10-2.07(2H，m)，1.97-1.85(5H，m)，1.72-1.68(2H，brs)，1.43-1.42(9H，m)，1.28-1.24(3H，m) 質(zhì)量(m/e)470(M+1) 實施例39合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備81獲得的180mg(0.316mmol)[(1S)-3-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得117mg標(biāo)題化合物，收率79％。
1H NMR(CD3OD)δ4.83-4.78(2H，m)，4.22-4.10(2H，m)，4.00-3.81(3H，m)，3.69-3.66(1H，m)，3.59-3.47(2H，m)，3.45-3.36(4H，m)，3.10(1H，brs)，3.00(1H，brs)，2.82-2.76(1H，m)，2.68-2.59(1H，m)，2.12-2.10(2H，m)，1.97-1.82(4H，m)，1.79-1.73(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)470(M+1) 制備82合成{(1S)-3-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的120mg(0.357mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備62獲得的100mg(0.325mmol)2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得182mg標(biāo)題化合物，收率95％。
1H NMR(CDCl3)δ4.78(1H，brs)，4.87(1H，s)，4.77-4.63(1H，m)，4.20(1H，brs)，3.89-3.86(1H，m)，3.75-3.63(3H，m)，3.60-3.53(2H，m)，3.41-3.33(1H，m)，3.05-2.98(2H，m)，2.82-2.80(1H，m)，2.60-2.51(3H，m)，2.31-2.21(2H，m)，2.10-2.07(2H，m)，1.95-1.85(4H，m)，1.75-1.70(2H，m)，1.42-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)490(M+1-BOC) 實施例40合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備82獲得的182mg(0.309mmol){(1S)-3-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以相同方式，獲得105mg標(biāo)題化合物，收率70％。
1H NMR(CD3OD)δ4.90-4.79(2H，m)，3.93-3.77(4H，m)，3.64-3.56(2H，m)，3.49-3.37(2H，m)，3.15(1H，brs)，3.00(1H，brs)，2.79-2.73(1H，m)，2.66-2.52(3H，m)，2.42-2.31(2H，m)，2.12-2.08(2H，m)，1.97-1.83(4H，m)，1.79-1.73(2H，m)， 質(zhì)量(m/e)490(M+1) 制備83合成3-氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸叔-丁酯 (1)合成3，6-二羥基吡啶-1(2H)-羧酸叔-丁酯 將1g(12mmol)1，2，3，6-四羥基吡啶和2.76g(12.6mmol)二碳酸叔-丁酯溶解于40mL四氫呋喃/水(1∶1)，攪拌5小時后，向其中加入100mL乙酸乙酯。以水洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到2.1g(11.5mmol)標(biāo)題化合物，收率91％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.81(1H，m)，5.66(1H，m)，3.88(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，2.13(2h，brs)，1.47(9H，s) (2)合成7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯 將2.1g(11.5mmol)3，6-二羥基吡啶-1(2H)-羧酸叔-丁酯(步驟1的產(chǎn)物)和3.1g(12.6mmol)間-氯苯甲酸溶解于30mL二氯甲烷，攪拌5小時后，向其中加入100mL乙酸乙酯。以水洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到2.1g(10.5mmol)標(biāo)題化合物，收率87％。
質(zhì)量(m/e)200(M+1) (3)合成叔-丁基-3-氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸酯 將2.9g(10.0mmol)7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(步驟2的產(chǎn)物)和1.2g(10.0mmol)(S)-1-苯基乙胺溶解于30mL水，回流攪拌12小時，然后向其中加入100mL乙酰乙酸乙酯。反應(yīng)混合物以水洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，所得溶液溶解于甲醇。反應(yīng)利用120mg 20％鈀/碳，在氫氣氛下進行9小時，溶劑經(jīng)Cellite過濾。減壓下蒸餾掉濾液，然后殘留物通過柱層析純化，得到0.50g(2.3mmol)標(biāo)題化合物，收率23％。
質(zhì)量(m/e)217(M+1) 制備84合成2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶氫氯化物 (1)合成4-羥基-3-{[4-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將0.50g(2.3mmol)3-氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備83的產(chǎn)物)和0.32mL(2.3mmol)三乙胺溶解于30mL二氯甲烷，并向其中滴加0.34mL(2.3mmol)4-三氟甲基苯甲酰氯，同時0℃下攪拌1小時，接著加入100mL乙酰乙酸乙酯，然后以水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥。反應(yīng)液過濾，并在減壓下蒸餾，殘留物通過柱層析純化，得到0.48g(1.2mmol)標(biāo)題化合物，總收率54％。
質(zhì)量(m/e)335(M+1) (2)合成4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將0.48g(1.2mmol)4-羥基-3-{[4-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(步驟1的產(chǎn)物)溶解于10mL二氯甲烷，并向其中滴加5.24g(1.9mmol)Dess-Martin試劑。攪拌5小時后，其中滴加50mL乙酰乙酸乙酯，所得溶液以水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥。反應(yīng)液過濾，減壓下蒸餾，殘留物通過柱層析純化，得到0.30g(0.78mmol)標(biāo)題化合物，總收率65％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，brs)，5.05～5.00(1H，m)，4.70～4.60(1H，m)，4.55～4.45(1H，m)，3.12～3.00(1H，m)，2.77～2.66(2H，m)，2.61～2.57(2H，m)，1.55(9H，s) 質(zhì)量(m/e)387(M+1) (3)合成2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔-丁酯 將0.40g(1.0mmol)4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(步驟2的產(chǎn)物)溶解于0.47g(1.2mmol)Lawesson氏試劑，所得溶液在30mL甲苯回流下攪拌4小時，減壓下蒸餾。殘留物通過柱層析純化，得到0.30g(0.91mmol)標(biāo)題化合物，總收率91％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.00(2H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，4.70(2H，s)，3.79(2H，s)，2.93(2H，m)，1.50(9H，s) 質(zhì)量(m/e)331(M+1) (4)合成2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4.5-c]吡啶氫氯化物 將0.30g(0.91mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔-丁酯(步驟3的產(chǎn)物)溶解于15mL 4.0M HCl/二噁烷溶液，接著攪拌2小時。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到0.15g(0.53mmol)標(biāo)題化合物，收率58％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.08(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，4.03(2H，s)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，m) 質(zhì)量(m/e)285(M+1) 制備88合成[(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丙基]氨基甲酸叔-丁酯 以制備45的相同方式，將制備51獲得的30.0mg(0.095mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸和制備68獲得的30.0mg(0.095mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶反應(yīng)，得到30mg標(biāo)題化合物，收率13％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.00(2H，m)，7.69(2H，m)，5.84(1H，m)，4.84(1H，s)，4.70(1H，m)，4.22(1H，m)，4.03～3.89(1H，m)，3.81(1H，t，J＝6hz)，3.65(1H，m)，3.52(2H，m)，3.36(1H，m)，3.10～2.80(4H，m)，2.55～2.35(3H，m)，1.95(1H，m)，1.80(1H，m)，1.42(9H，s)，1.00(3H，m) 質(zhì)量(m/e)581(M+1) 實施例41合成(5R)-1-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-5-甲基哌啶-2-酮
以實施例3的相同方式，利用制備85獲得的5mg(0.0086mmol)[(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丙基]氨基甲酸叔-丁酯，獲得1.2mg標(biāo)題化合物，總收率29％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.12(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，4.85(1H，s)，4.79(1H，s)，4.03(1H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，m)，3.79(1H，m)，3.55(1H，m)，3.36(1H，m)，3.13(2H，m)，2.98(2H，m)，2.81(1H，m)，2.42(2H，m)，2.03(1H，m)，1.86(1H，m)，1.53(9H，s)，1.05(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)481(M+1) 實施例42合成(6S)-4-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備84獲得的45mg(0.14mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶和制備55獲得的45mg(0.14mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得29mg標(biāo)題化合物，收率43％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.12(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，4.85(1H，s)，4.79(1H，s)，4.20(2H，m)，4.02(1H，t，J＝6Hz)，3.98(1H，m)，3.90(1H，M)，3.88(1H，m)，3.72(1H，m)，3.60(1H，m)，3.38(2H，m)，3.09(1H，m)，2.99(1H，m)，2.96(1H，m)，2.77(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6Hz) 質(zhì)量(m/e)483(M+1) 實施例43合成1-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備84獲得的45mg(0.14mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶和制備57獲得的47mg(0.14mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得45mg標(biāo)題化合物，收率64％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.12(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，4.85(1H，s)，4.79(1H，s)，4.02(1H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，m)，3.81(3H，m)，3.50(1H，m)，3.09(1H，m)，3.00(1H，m)，2.91(1H，m)，2.62(2H，m)，2.37(2H，m) 質(zhì)量(m/e)503(M+1) 制備89合成2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶氫氯化物 除了利用制備83獲得的0.20g(0.92mmol)叔-丁基-3-氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸酯和0.11mL(0.92mmol)4-氟苯甲酰氯之外，以制備84的相同方式，獲得70mg標(biāo)題化合物，收率32％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.90(2H，m)，7.20(2H，m)，4.98(2H，s)，3.13(2H，t，J＝6Hz)，2.89(2H，m) 質(zhì)量(m/e)235(M+1) 實施例44合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備86獲得的10mg(0.037mmol)2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備51獲得的12.0mg(0.037mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得5.8mg標(biāo)題化合物，收率36％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.92(2H，m)，7.20(2H，m)，4.78(1H，s)，4.71(1H，s)，3.98(1H，m)，3.89(2H，m)，3.71(1H，m)，3.51(1H，m)，3.36(1H，m)，3.13(2H，m)，2.98(2H，m)，2.80(1H，m)，2.38(2H，m)，1.98(1H，m)，1.82(1H，m)，1.50(9H，s)，1.00(3H，m) 質(zhì)量(m/e)431(M+1) 實施例45合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(4-氟苯基)6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備86獲得的10mg(0.037mmol)2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備55獲得的12.0mg(0.037mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得5.0mg標(biāo)題化合物，收率31％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.91(2H，m)，7.18(2H，m)，4.78(1H，s)，4.71(1H，s)，4.15(2H，m)，4.02(1H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，m)，3.81(2H，M)，3.70(1H，m)，3.65(2H，m)，3.55(1H，m)，3.00(2H，m)，2.93(1H，m)，2.80(1H，m)，1.22(3H，m) 質(zhì)量(m/e)433(M+1) 實施例46合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備86獲得的10mg(0.037mmol)2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備57獲得的14.0mg(0.037mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得8.0mg標(biāo)題化合物，收率48％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.91(2H，dm)，7.20(2H，m)，4.79(1H，s)，4.71(1H，s)，3.95(1H，m)，3.90(3H，m)，3.82(2H，m)，3.45(1H，m)，3.00(2H，m)，2.92(1H，m)，2.80(1H，m)，2.59(2H，m)，2.34(2H，m) 質(zhì)量(m/e)453(M+1) 制備87合成2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶 除了利用制備83獲得的0.22g(1.0mmol)3-氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸叔-丁酯和(1.0mmol)四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯0.15mg之外，以制備45的相同方式，獲得45mg標(biāo)題化合物，收率17％。
質(zhì)量(m/e)225(M+1) 實施例47合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備87獲得的8.0mg(0.031mmol)2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備51獲得的9.6mg(0.031mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸之外，依次以制備45和實施例42的相同方式，獲得3.2mg標(biāo)題化合物，收率25％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.73(1H，s)，4.65(1H，s)，4.03(2H，m)，3.96(1H，t，J＝6Hz)，3.83(2H，m)，3.76(1H，m)，3.69(1H，m)，3.60(3H，m)，3.52(1H，m)，3.35(1H，m)，3.25(1H，m)，3.11(1H，m)，2.97(1H，m)，2.88(2H，m)，2.75(1H，m)，2.43(2H，m)，1.99(2H，m)，1.85(2H，m)，1.55(1H，m)，1.05(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)421(M+1) 實施例48合成(6S)-4-{(2R)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備87獲得的8.0mg(0.031mmol)2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備55獲得的10mg(0.031mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸之外，依次以制備45和實施例42的相同方式，獲得2.5mg標(biāo)題化合物，收率19％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.88(1H，s)，4.66(1H，s)，4.21(2H，m)，4.05(2H，m)，3.95(2H，m)，3.83(1H，m)，3.75(1H，m)，3.58(4H，m)，3.36(2H，m)，3.25(1H，m)，2.97(1H，m)，2.86(2H，m)，2.68(1H，m)，2.00(2H，m)，1.85(2H，m)，1.26(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)423(M+1) 實施例49合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-67-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備87獲得的8.0mg(0.031mmol)2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備57獲得的10mg(0.031mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得3.6mg標(biāo)題化合物，收率26％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.88(1H，s)，4.73(1H，s)，4.03(2H，m)，3.95(1H，t，J＝6Hz)，3.83(2H，m)，3.77(3H，m)，3.58(2H，m)，3.48(1H，m)，3.25(1H，m)，2.97(1H，m)，2.88(2H，m)，2.70(1H，m)，2.61(2H，m)，2.37(2H，m)，2.01(2H，m)，1.85(2H，m) 質(zhì)量(m/e)443(M+1) 制備88合成2-(三氟甲基)4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶 除了利用制備83獲得的0.30g(1.4mmol)3-氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸叔-丁酯和0.19mL(1.4mmol)三氟乙酸酐之外，以制備84的相同方式，獲得20mg標(biāo)題化合物，收率9.3％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.52(2H，brs)，3.64(2H，brs)，3.41(2H，brs) 質(zhì)量(m/e)209(M+1) 實施例50合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備88獲得的5.0mg(0.032mmol)2-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備55獲得的11mg(0.032mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得2.0mg標(biāo)題化合物，收率15％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.80(1H，s)，4.75(1H，s)，4.11(3H，m)，3.95(2H，m)，3.85(2H，m)，3.80(1H，m)，3.67(1H，m)，3.56(2H，m)，3.08(1H，m)，2.99(1H，m)，2.89(1H，m)，2.72(1H，m) 質(zhì)量(m/e)407(M+1) 實施例51合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備88獲得的5.0mg(0.032mmol)2-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶和制備57獲得的11mg(0.032mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸之外，依次以制備45和實施例3的相同方式，獲得3.0mg標(biāo)題化合物，收率22％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.82(1H，s)，4.75(1H，s)，3.96(1H，t，J＝6Hz)，3.85(2H，m)，3.80(1H，m)，3.72(2H，m)，3.45(1H，m)，3.08(1H，m)，2.99(1H，m)，2.85(1H，m)，2.72(1H，m)，2.57(2H，m)，2.33(2H，m) 質(zhì)量(m/e)427(M+1) 制備89合成2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成3-甲氧基丙烷酰亞胺酰胺(imidamide) 室溫下將11.7mL三甲基鋁(23.4mmol，2.0M甲苯溶液)滴加至20mL(23.4mmol)含有1.26g氯化銨的甲苯。攪拌1.5小時后，其中加入2g(23.4mmol)3-甲氧基丙腈，接著85℃下加熱9小時。反應(yīng)后，溶液冷卻，然后向其中加入100mL含有200g硅膠的氯仿，接著過濾。用100mL甲醇洗滌后，之后蒸餾，得到2.35g(23mmol)標(biāo)題化合物，收率98％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.39(3H，s)，2.73(2H，t，J＝7.0Hz) (2)合成2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 將制備47獲得的500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的173mg(1.69mmol)3-甲氧基丙烷酰亞胺酰胺添加至20mL吡啶，然后加熱至90℃，接著攪拌約1.5小時。冷卻至室溫后，減壓下蒸餾掉吡啶，殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到220mg標(biāo)題化合物，總收率36％。
1H NMR(CDCl3)δ4.69(2H，s)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝5.5Hz)，3.35(3H，s)，3.23(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97(2H，br s)，1.47(9H，s) 質(zhì)量(m/e)362(M+1) (3)合成2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的220mg(0.609mmol)2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得120mg標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CD3OD)δ4.51(2H，s)，3.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.63(2H，t，J＝6.0Hz)，3.2-3.4(7H，m) 質(zhì)量(m/e)262(M+1) 制備90合成2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成環(huán)丙基乙烷酰亞胺酰胺 利用2.0g(25mmol)環(huán)丙基乙腈，以制備89(1)的相同方式，獲得1.61g標(biāo)題化合物，收率66％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ2.39(2H，d，J＝7.2Hz)，1.09(1H，m)，0.66(2H，m)，0.35(2H，m) (2)合成2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的166mg(1.69mmol)環(huán)丙基乙烷酰亞胺酰胺，以制備89(2)的相同方式，獲得155mg標(biāo)題化合物，收率26％。
1H NMR(CDCl3)δ4.70(2H，s)，3.71(2H，t，J＝6.0Hz)，2.98(2H，brs)，2.84(2H，d，J＝7.5Hz)，1.49(9H，s)，1.25(1H，m)，0.51(2H，m)，0.29(2H，m) 質(zhì)量(m/e)358(M+1) (3)合成2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的155mg(0.43mmol)2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得85mg標(biāo)題化合物，收率76％。
1H NMR(CD3OD)δ4.33(2H，s)，3.37(2H，t，J＝6.5Hz)，2.63(2H，d，J＝6.0Hz)，1.0(1H，m)，0.30(2H，m)，0.1(2H，m) 質(zhì)量(m/e)258(M+1) 制備91合成2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成吡啶-4-脒(carboximidamide) 利用2.0g(19.2mmol)氰基吡啶(isonicotinonitrile)，以制備89(1)的相同方式，獲得1.06g標(biāo)題化合物，收率45％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.86(2H，m)，7.79(2H，m) (2)合成2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的210mg(1.69mmol)吡啶-4-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得240mg標(biāo)題化合物，收率37％。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(2H，d，J＝5.5Hz)，8.30(2H，d，J＝5.5Hz)，4.81(2H，s)，3.76(2H，t，J＝6.0Hz)，3.07(2H，br s)，1.51(9H，s) 質(zhì)量(m/e)381(M+1) (3)合成2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的240mg(0.63mmol)2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得160mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CD3OD)δ9.07(2H，d，J＝6.0Hz)，9.02(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，3.70(2H，brt，J＝6.0Hz)，3.43(2H，br s) 質(zhì)量(m/e)281(M+1) 制備92合成2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-(4-氟苯基)乙烷酰亞胺酰胺 利用2.0g(14.8mmol)(4-氟苯基)乙腈，以制備89(1)的相同方式，獲得2.0g標(biāo)題化合物，收率89％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.50(2H，m)，7.15(2H，m)，3.90(2H，s) (2)合成2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的258mg(1.69mmol)2-(4-氟苯基)乙烷酰亞胺酰胺，以制備89(2)的相同方式，獲得250mg標(biāo)題化合物，收率36％。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(2H，m)，6.95(2H，t，J＝8.0Hz)，4.67(2H，s)，4.24(2H，s)，3.69(2H，t，J＝6.0Hz)，2.96(2H，br s)，1.49(9H，s) 質(zhì)量(m/e)412(M+1) (3)合成2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的250mg(0.61mmol)2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得77mg標(biāo)題化合物，收率41％。
1H NMR(CD3OD)δ7.35(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9.0Hz)，4.45(2H，s)，4.27(2H，s)，3.57(2H，t，J＝6.5Hz)，3.23(2H，t，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)312(M+1) 制備93合成2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成噻吩-3-脒 利用1.64g(15mmol)噻吩-3-腈，以制備89(1)的相同方式，獲得1.81g標(biāo)題化合物，收率95％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.41(1H，m)，7.69(1H，m)，7.59(1H，m) (2)合成2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的214mg(1.69mmol)噻吩-3-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得228mg標(biāo)題化合物，收率35％。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，m)，7.90(1H，m)，7.38(1H，m)，4.74(2H，s)，3.74(2H，t，J＝6.0Hz)，3.00(2H，br s)，1.51(9H，s) 質(zhì)量(m/e)386(M+1) (3)合成2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5678-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的228mg(0.59mmo1)2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得168mg標(biāo)題化合物，收率61％。
1H NMR(CD3OD)δ8.42(1H，m)，7.86(1H，m)，7.53(1H，m)，4.53(2H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.30(2H，m) 質(zhì)量(m/e)286(M+1) 制備94合成2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成噻吩-2-脒 利用1.64g(15mmol)噻吩-2-腈，以制備89(1)的相同方式，獲得1.8g標(biāo)題化合物，收率95％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.94(1H，m)，7.89(1H，m)，7.24(1H，m) (2)合成2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的146mg(1.69mmol)噻吩-2-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得144mg標(biāo)題化合物，收率25％。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝4.0Hz)，7.50(1H，d，J＝5.0Hz)，7.14(1H，m)，4.72(2H，s)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，2.99(2H，br s)，1.54(9H，s) 質(zhì)量(m/e)386(M+1) (3)合成2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的144mg(0.42mmol)2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得72mg標(biāo)題化合物，收率61％。
1H NMR(CD3OD)δ8.09(1H，m)，7.72(1H，m)，7.23(1H，m)，4.55(2H，s)，3.64(2H，t，J＝6.5Hz)，3.30(2H，m) 質(zhì)量(m/e)286(M+1) 制備95合成2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成呋喃-2-脒 利用2.77g(30mmol)2-糠腈，以制備89(1)的相同方式，獲得2.1g標(biāo)題化合物，收率64％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.94(1H，s)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，6.78(1H，m) (2)合成2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯 利用3g(10.2mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的1.12g(10.2mmol)呋喃-2-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得2.55g標(biāo)題化合物，收率68％。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.39(1H，d，J＝3.0Hz)，6.58(1H，m)，4.78(2H，s)，3.73(2H，t，J＝5.5Hz)，3.0(2H，br s)，1.49(9H，s) 質(zhì)量(m/e)370(M+1) (3)合成2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的2.55g(6.9mmol)2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得1.42g標(biāo)題化合物，收率67％。
1H NMR(CD3OD)δ7.58(1H，s)，7.43(1H，d，J＝3.7Hz)，6.67(1H，m)，4.51(2H，s)，3.61(2H，t，J＝6.5Hz)，3.26(2H，t，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)270(M+1) 制備96合成2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成呋喃-3-脒 利用1.4g(15mmol)3-糠腈，以制備89(1)的相同方式，獲得1.56g標(biāo)題化合物，收率94％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ8.4(1H，s)，7.76(1H，m)，6.96(1H，m) (2)合成2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的186mg(1.69mmol)呋喃-3-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得170mg標(biāo)題化合物，收率27％。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.49(1H，s)，7.06(1H，s)，4.70(2H，s)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.0(2H，br s)，1.54(9H，s) 質(zhì)量(m/e)370(M+1) (3)合成2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的170mg(0.46mmol)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得86mg標(biāo)題化合物，收率69％。
1H NMR(CD3OD)δ8.39(1H，s)，7.67(1H，m)，7.09(1H，m)，4.54(2H，s)，3.65(2H，t，J＝6.0Hz)，3.29(2H，t，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)270(M+1) 制備97合成2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用700mg(2.37mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的370mg(2.37mmol)吡啶-3-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得640mg標(biāo)題化合物，收率71％。
1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，s)，8.73(2H，m)，7.43(1H，m)，4.80(2H，s)，3.76(2H，t，J＝5.5Hz)，3.05(2H，br s)，1.51(9H，s) 質(zhì)量(m/e)381(M+1) (2)合成2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的640mg(1.68mmol)2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58(3)的相同方式，獲得500mg標(biāo)題化合物，收率94％。
1H NMR(CD3OD)δ9.72(1H，s)，9.49(1H，m)，9.00(1H，br s)，8.23(1H，m)，4.67(2H，s)，3.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.39(2H，br s) 質(zhì)量(m/e)281(M+1) 制備98合成2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成1H-吡咯-2-脒 利用1.38g(15mmol)1H-吡咯-2-腈，以制備89-(1)的相同方式，獲得1.09g標(biāo)題化合物，收率67％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ7.12(2H，m)，6.31(1H，t，J＝3.3Hz) (2)合成2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 利用800mg(2.7mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(制備47的產(chǎn)物)和上述步驟(1)獲得的300mg(2.7mmol)1H-吡咯-2-脒，以制備89(2)的相同方式，獲得185mg標(biāo)題化合物，收率19％。
1H NMR(CDCl3)δ7.14(1H，m)，6.98(1H，m)，6.34(1H，m)，7.18(1H，m)，4.67(2H，s)，3.71(2H，t，J＝5.5Hz)，2.95(2H，br s)，1.49(9H，s) 質(zhì)量(m/e)369(M+1) (3)合成2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(2)獲得的185mg(0.50mmol)2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備58-(3)的相同方式，獲得48mg標(biāo)題化合物，收率36％。
1H NMR(CD3OD)δ11.25(1H，m)，7.08(1H，m)，7.00(1H，m)，6.26(1H，m)，4.45(2H，s)，3.59(2H，t，J＝5.5Hz)，3.20(2H，t，J＝5.5Hz) 質(zhì)量(m/e)269(M+1) 制備99合成[(S)-3-[2-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲基]-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氫代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的44.0mg(0.139mmole)(3S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備89獲得的37.5mg(0.126mmole)2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得61mg標(biāo)題化合物，收率79％。
1H NMR(CDCl3)δ5.89-5.87(1H，m)，4.90-4.79(1H，m)，4.78-4.67(1H，m)，4.20-4.15(1H，m)，3.92-3.82(2H，m)，3.78-3.75(1H，m)，3.64-3.47(4H，m)，3.39-3.36(4H，m)，3.26-3.23(2H，m)，3.11-2.99(3H，m)，2.87-2.80(1H，m)，2.55-2.27(3H，m)，1.97-1.93(1H，m)，1.84-1.81(1H，m)，1.42-1.41(9H，m)，1.00(3H，d，J＝5.6Hz) 質(zhì)量(m/e)558(M+1) 實施例52合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備99獲得的61mg(0.109mmole)[(1S)-3-[2-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲基]-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得51.9mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CD3OD)δ4.92-4.80(2H，m)，3.94-3.83(4H，m)，3.67(1H，brs)，3.54-3.53(2H，m)，3.42-3.34(4H，m)，3.24-3.21(2H，m)，3.12-3.01(3H，m)，2.82-2.77(1H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.47-2.32(2H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.88-1.85(1H，m)，1.59-1.48(1H，m)，1.04(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)458(M+1) 制備100合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的47.0mg(0.139mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備89獲得的37.5mg(0.126mmole)2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得47mg標(biāo)題化合物，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ5.79-5.78(1H，m)，4.90-4.79(1H，m)，4.76-4.65(1H，m)，4.25-4.20(1H，m)，3.92-3.86(3H，m)，3.80-3.68(3H，m)，3.63-3.53(2H，m)，3.36(3H，s)，3.26-3.23(2H，m)，3.01-2.99(2H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.61-2.50(3H，m)，2.32-2.20(2H，m)，1.42-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)580(M+1) 實施例53合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備100獲得的47mg(0.081mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得25.4mg標(biāo)題化合物，收率61％。
1H NMR(CD3OD)δ4.86-4.80(2H，m)，3.94-3.90(3H，m)，3.89-3.75(3H，m)，3.57-3.45(3H，m)，3.34-3.32(3H，m)，3.24-3.21(2H，m)，3.11-3.01(2H，m)，2.73-2.51(4H，m)，2.41-2.30(2H，m) 質(zhì)量(m/e)480(M+1) 制備101合成{(1S)-3-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的50.0mg(0.159mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備90獲得的43.0mg(0.145mmole)2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得66mg標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ5.88(1H，brs)，4.90-4.80(1H，m)，4.78-4.66(1H，m)，4.20-4.18(1H，m)，3.93-3.85(1H，m)，3.79-3.76(1H，m)，3.65-3.47(2H，m)，3.43-3.33(1H，m)，3.11-2.99(3H，m)，2.86-2.81(3H，m)，2.56-2.27(3H，m)，2.02-1.93(1H，m)，1.84-1.81(1H，m)，1.42-1.41(9H，m)，1.30-1.17(2H，m)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，0.55-0.49(2H，m)，0.34-0.28(2H，m) 質(zhì)量554(m/e)(M+1) 實施例54合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備101獲得的66mg(0.119mmole){(1S)-3-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得47.9mg標(biāo)題化合物，收率82％。
1H NMR(CD3OD)δ4.68-4.56(2H，m)，3.70-3.58(2H，m)，3.40-3.37(1H，m)，3.31-3.21(2H，m)，3.17-3.12(1H，m)，2.87-2.77(3H，m)，2.62-2.60(2H，m)，2.53-2.48(1H，m)，2.41-2.35(1H，m)，2.20-2.11(2H，m)，1.79-1.76(1H，m)，1.63-1.59(1H，m)，1.34-1.23(1H，m)，1.06-0.97(1H，m)，0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，0.31-0.23(2H，m)，0.11-0.04(2H，m)， 質(zhì)量(m/e)454(M+1) 制備102合成{(1S)-3-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的53.5mg(0.159mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備90獲得的43.0mg(0.145mmole)2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得66mg標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ5.77(1H，brs)，4.87-4.80(1H，m)，4.73-4.62(1H，m)，4.19(1H，brs)，3.89-3.86(1H，m)，3.78-3.68(3H，m)，3.61-3.55(2H，m)，3.05-2.92(2H，m)，2.84-2.79(3H，m)，2.59-2.47(3H，m)，2.29-2.15(2H，m)，1.40-1.39(9H，m)，1.24-1.23(1H，m)，0.53-0.49(2H，m)，0.28-0.27(2H，m) 質(zhì)量(m/e)576(M+1) 實施例55合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備102獲得的61mg(0.106mmole){(1S)-3-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得35.9mg標(biāo)題化合物，收率66％。
1H NMR(CD3OD)δ4.67-4.55(2H，m)，3.62-3.54(4H，m)，3.30-3.23(3H，m)，2.87-2.77(2H，m)，2.62-2.60(2H，m)，2.48-2.27(4H，m)，2.17-2.06(2H，m)，1.03-0.98(1H，m)，0.31-0.26(2H，m)，0.07-0.04(2H，m) 質(zhì)量(m/e)476(M+1) 制備103合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的44.0mg(0.140mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備91獲得的45.0mg(0.127mmole)2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得50mg標(biāo)題化合物，收率62％。
1H NMR(CDCl3)δ8.80-8.79(2H，m)，8.31(2H，m)，5.89(1H，brs)，5.03-4.79(2H，m)，4.20(1H，brs)，3.94(1H，brs)，3.70(1H，brs)，3.60-3.46(2H，m)，3.39-3.36(1H，m)，3.17-3.04(3H，m)，2.87(1H，brs)，2.56-2.51(1H，m)，2.44-2.31(2H，m)，1.96(1H，brs)，1.82(2H，brs)，1.43-1.41(9H，m)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量577(m/e)(M+1) 實施例56合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備103獲得的50mg(0.087mmole){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得33.6mg標(biāo)題化合物，收率81％。
1H NMR(CD3OD)δ8.77-8.75(2H，m)，8.44-8.42(2H，m)，5.05-4.93(2H，m)，3.98-3.91(2H，m)，3.57-3.39(4H，m)，3.22-3.20(1H，m)，3.12-3.05(2H，m)，2.78-2.73(1H，m)，2.66-2.58(1H，m)，2.47-2.32(2H，m)，2.05-2.03(1H，m)，1.88-1.84(1H，m)，1.60-1.48(1H，m)，1.06-1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)477(M+1) 制備104合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的47.0mg(0.140mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備91獲得的45.0mg(0.127mmole)2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得65mg標(biāo)題化合物，收率78％。
1H NMR(CDCl3)δ8.81(2H，brs)，8.32-8.31(2H，m)，5.81(1H，brs)，4.98-4.96(1H，m)，4.85-4.83(1H，m)，4.23(1H，brs)，3.95(1H，brs)，3.81-3.73(3H，m)，3.62-3.49(2H，m)，3.16-3.10(2H，m)，2.89-2.85(1H，m)，2.62-2.55(3H，m)，2.28(2H，m)，1.42(9H，s) 質(zhì)量(m/e)599(M+1) 實施例57合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備104獲得的65mg(0.109mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得34.4mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CD3OD)δ8.77-8.75(2H，m)，8.45-8.43(2H，m)，5.06-4.86(2H，m)，4.00-3.88(2H，m)，3.85-3.78(2H，m)，3.58-3.49(3H，m)，3.21-3.11(2H，m)，2.75-2.70(1H，m)，2.64-2.54(3H，m)，2.37-2.33(2H，m) 質(zhì)量(m/e)499(M+1) 制備105合成[(1S)-3-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的38.0mg(0.120mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備92獲得的38.0mg(0.109mmole)2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得70mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.32(2H，m)，7.00-6.96(2H，m)，5.86-5.85(1H，m)，4.85-4.80(1H，m)，4.73-4.61(1H，m)，4.23-4.15(2H，m)，3.86-3.83(1H，m)，3.74-3.68(1H，m)，3.56-3.47(2H，m)，3.36-3.33(1H，m)，3.06-2.95(3H，m)，2.85-2.77(1H，m)，2.50-2.83(4H，m)，1.92(1H，brs)，1.79(2H，brs)，1.40-1.38(9H，m)，0.99(3H，d，J＝6.7Hz) 質(zhì)量(m/e)608(M+1) 實施例58合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備105獲得的77mg(0.115mmole)[(1S)-3-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得49.7mg標(biāo)題化合物，收率85％。
1H NMR(CD3OD)δ7.39-7.36(2H，m)，7.04-7.00(2H，m)，4.86-4.77(2H，m)，4.28-4.27(2H，m)，3.86-3.83(2H，m)，3.50-3.37(4H，m)，3.09-2.99(3H，m)，2.73-2.66(1H，m)，2.61-2.53(1H，m)，2.43-2.29(2H，m)，2.02-1.98(1H，m)，1.85-1.82(1H，m)，1.56-1.46(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)508(M+1) 制備106合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的40.3mg(0.120mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備92獲得的38.0mg(0.109mmole)2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得66mg標(biāo)題化合物，收率87％。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.26(2H，m)，7.00-6.97(2H，m)，5.77-5.75(1H，m)，4.85-4.80(1H，m)，4.70-4.61(1H，m)，4.24-4.18(3H，m)，3.86-3.84(1H，m)，3.76-3.67(2H，m)，3.59-3.48(3H，m)，3.07-2.97(2H，m)，2.83-2.76(1H，m)，2.57-2.49(3H，m)，2.28-2.19(2H，m)1.40(9H，s) 質(zhì)量(m/e)630(M+1-Boc) 實施例59合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備106獲得的66.0mg(0.105mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得44.4mg標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CD3OD)δ7.39-7.36(2H，m)，7.04-7.00(2H，m)，4.89-4.81(2H，m)，4.28-4.27(2H，m)，3.88-3.77(4H，m)，3.53-3.47(3H，m)，3.09-2.99(2H，m)，2.66-2.61(1H，m)，2.58-2.49(3H，m)，2.40-2.29(2H，m) 質(zhì)量(m/e)530(M+1) 制備107合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51的43.0mg(0.137mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備95獲得的40.0mg(0.124mmole)2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得75.0mg標(biāo)題化合物，收率94％。
1H NMR(CDCl3)δ8.38-8.37(1H，m)，7.93-7.91(1H，m)，7.43-7.40(1H，m)，5.90-5.88(1H，m)，5.33(1H，s)，4.92-4.74(1H，m)，4.23-4.13(1H，m)，3.98-3.92(1H，m)，3.84-3.81(1H，m)，3.73-3.51(2H，m)，3.42-3.28(1H，m)，3.13-3.04(3H，m)，2.93-2.87(1H，m)，2.59-2.54(1H，m)，2.48-2.32(2H，m)，2.00-1.84(3H，m)，1.46-1.44(9H，m)1.04-1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)582(M+1) 實施例60合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備107獲得的75.0mg(0.129mmole){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得54.4mg標(biāo)題化合物，收率88％。
1H NMR(CD3OD)δ8.41-8.40(1H，m)，7.90-7.88(1H，m)，7.54-7.52(1H，m)，4.97-4.86(2H，m)，3.96-3.86(2H，m)，3.67-3.63(1H，m)，3.57-3.45(2H，m)，3.42-3.37(1H，m)，3.13-3.03(3H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.68-2.59(1H，m)，2.46-2.32(2H，m)，2.01(1H，brs)，1.84-1.82(1H，m)，1.58-1.51(1H，m)，1.06-1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)482(M+1) 制備108合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的43mg(0.137mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備93獲得的40.0mg(0.124mmole)2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得66.0mg標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CD3OD)δ8.35-8.34(1H，m)，7.89-7.87(1H，m)，7.40-7.37(1H，m)，5.79-5.77(1H，m)，4.88(1H，s)，4.80-4.69(1H，m)，4.23(1H，brs)，3.92-3.89(1H，m)，3.78-3.66(3H，m)，3.60-3.55(2H，m)，3.08-3.01(2H，m)，2.87-2.83(1H，m)，2.62-2.53(3H，m)，2.35-2.23(2H，m)，1.42-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)604(M+1) 實施例61合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備108獲得的66mg(0.109mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得44.0mg標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CD3OD)δ8.41-8.40(1H，m)，7.90-7.88(1H，m)，7.55-7.52(1H，m)，4.95-4.89(2H，m)，3.88-3.79(4H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.50-3.45(2H，m)，3.12-3.02(2H，m)，2.74-2.68(1H，m)，2.62-2.51(3H，m)，2.40-2.33(2H，m) 質(zhì)量(m/e)504(M+1) 制備109合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的43.0mg(0.137mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備94獲得的40.0mg(0.124mmole)2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得80.0mg標(biāo)題化合物，收率100％。
1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.04(1H，m)，7.52-7.51(1H，m)，7.16-7.13(1H，m)，5.89(1H，brs)，4.87(1H，s)，4.76-4.69(1H，m)，4.25-4.18(1H，m)，3.91-3.88(1H，m)，3.80-3.77(1H，m)，3.67-3.51(3H，m)，3.38-3.27(1H，m)，3.11-2.99(3H，m)，2.89-2.83(1H，m)，2.56-2.28(3H，m)，2.01-1.91(1H，m)，1.85-1.81(1H，m)，1.42-1.41(9H，m)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)582(M+1) 實施例62合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備109獲得的80.0mg(0.138mmole){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得58.6mg標(biāo)題化合物，收率89％。
1H NMR(CD3OD)δ8.04-8.03(1H，m)，7.68-7.66(1H，m)，7.21-7.18(1H，m)，4.93-4.82(2H，m)，3.93-3.86(2H，m)，3.70-3.63(1H，m)，3.56-3.44(2H，m)，3.42-3.37(1H，m)，3.10-3.00(3H，m)，2.79-2.74(1H，m)，2.66-2.58(1H，m)，2.45-2.32(2H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.85-1.81(1H，m)，1.58-1.50(1H，m)，1.05-1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)482(M+1) 制備110合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的43.0mg(0.137mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備94獲得的40.0mg(0.124mmole)2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得29.0mg標(biāo)題化合物，收率35％。
1H NMR(CDCl3)δ8.10-8.09(1H，m)，7.57-7.55(1H，m)，7.21-7.18(1H，m)，5.83-5.81(1H，m)，4.95-4.82(1H，m)，4.81-4.72(1H，m)，4.30-4.20(1H，m)，3.95-3.93(1H，m)，3.82-3.73(3H，m)，3.63-3.62(2H，m)，3.11-3.04(2H，m)，2.90-2.86(1H，m)，2.66-2.57(3H，m)，2.36-2.27(2H，m)，1.46-1.45(9H，m) 質(zhì)量(m/e)604(M+1) 實施例63合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備110獲得的29mg(0.048mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得20.3mg標(biāo)題化合物，收率84％。
1H NMR(CD3OD)δ8.06-8.05(1H，m)，7.67-7.66(1H，m)，7.21-7.19(1H，m)，4.94-4.82(2H，m)，3.94-3.78(4H，m)，3.54-3.48(3H，m)，3.11-3.02(2H，m)，2.74-2.69(1H，m)，2.62-2.56(3H，m)，2.40-2.35(2H，m) 質(zhì)量(m/e)504(M+1) 制備111合成{(1S)-3-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的45.3mg(0.144mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備95獲得的40.0mg(0.131mmole)2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得70.0mg標(biāo)題化合物，收率86％。
1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.65(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，6.61-6.59(1H，m)，5.91-5.89(1H，m)，4.98-4.87(1H，m)，4.85-4.74(1H，m)，4.20(1H，brs)，3.94-3.89(1H，m)，3.82-3.78(1H，m)，3.62-3.48(3H，m)，3.44-3.36(1H，m)，3.08-3.01(3H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.58-2.28(3H，m)，2.04(1H，brs)，1.84-1.82(1H，m)，1.42-1.40(9H，m)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)566(M+1-Boc) 實施例64合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備111獲得的70.0mg(0.124mmole){(1S)-3-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得57.7mg標(biāo)題化合物，收率93％。
1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，m)，7.43-7.42(1H，m)，6.70-6.68(1H，m)，4.99-4.87(2H，m)，3.98-3.83(5H，m)，3.59-3.55(1H，m)，3.17-3.11(2H，m)，3.04-2.98(2H，m)，2.88-2.79(1H，m)，2.48-2.41(2H，m)，2.10-2.06(1H，m)，1.90-1.85(1H，m)，1.60-1.53(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)466(M+1) 制備112合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的48mg(0.144mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備95獲得的40.0mg(0.131mmole)2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得75.0mg標(biāo)題化合物，收率89％。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(1H，m)，7.40-7.38(1H，m)，6.60-6.56(1H，m)，5.82-5.79(1H，m)，4.95-4.88(1H，m)，4.80-4.71(1H，m)，4.20(1H，brs)，3.92-3.85(1H，m)，3.78-3.68(3H，m)，3.60-3.50(1H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.60-2.50(3H，m)，2.30-2.20(2H，m)，1.40(9H，s) 質(zhì)量(m/e)588(M+1) 實施例65合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氧吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備112獲得的75mg(0.128mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得48.9mg標(biāo)題化合物，收率73％。
1H NMR(CD3OD)δ7.81-7.80(1H，m)，7.43-7.42(1H，m)，6.70-6.68(1H，m)，4.98-4.88(2H，m)，3.98-3.75(6H，m)，3.61-3.50(1H，m)，3.20-3.10(1H，m)3.07-2.99(2H，m)，2.91-2.83(1H，m)，2.69-2.62(2H，m)，2.44-2.34(2H，m) 質(zhì)量(m/e)488(M+1) 制備113合成[(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的49.0mg(0.155mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備96獲得的43.0mg(0.141mmole)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得80.0mg標(biāo)題化合物，收率91％。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，7.49-7.48(1H，m)，7.04-7.03(1H，m)，5.87-5.83(1H，m)，4.85(1H，s)，4.74-4.67(1H，m)，4.18-4.13(1H，m)，3.89-3.87(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.62-3.47(3H，m)，3.40-3.30(1H，m)，3.07-2.95(3H，m)，2.87-2.82(1H，m)，2.52-2.31(3H，m)，1.93(1H，brs)，1.80(1H，brs)，1.41-1.39(9H，m)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz) 質(zhì)量(m/e)566(M+1) 實施例66合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備113獲得的80.0mg(0.076mmole)[(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得68.1mg標(biāo)題化合物，收率95％。
1H NMR(CD3OD)δ8.53(1H，s)，7.65-7.64(1H，m)，7.08(1H，s)，4.97-4.86(2H，m)，3.96-3.83(4H，m)，3.69-3.59(1H，m)，3.43-3.37(1H，m)3.20-3.15(4H，m)，2.88-2.75(1H，m)，2.50-2.40(2H，m)，2.06(1H，brs)，1.88-1.84(1H，m)，1.60-1.51(1H，m)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)466(M+1) 制備114合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57的52mg(0.155mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備96獲得的43.0mg(0.141mmole)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得85.0mg標(biāo)題化合物，收率93％。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.49(1H，s)，7.04-7.03(1H，m)，5.77(1H，brs)，4.84(1H，s)，4.75-4.70(1H，m)，4.20(1H，brs)，3.88(1H，brs)，3.75-3.68(3H，m)，3.59-3.55(2H，m)，3.06-2.99(2H，m)，2.83-2.80(1H，m)，2.58-2.53(3H，m)，2.25(2H，m)，1.41-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)588(M+1) 實施例67合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氧吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備114獲得的85mg(0.145mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得68.8mg標(biāo)題化合物，收率91％。
1H NMR(CD3OD)δ8.36(1H，s)，7.65-7.64(1H，m)，7.09(1H，s)，4.97-4.80(2H，m)，3.98-3.79(6H，m)，3.54-3.51(1H，m)，3.15-3.01(3H，m)，2.89-2.83(1H，m)，2.65-2.61(2H，m)，2.42-2.36(2H，m) 質(zhì)量(m/e)488(M+1) 制備115合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備51獲得的27.3mg(0.087mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備98獲得的24.0mg(0.079mmole)2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得43.0mg標(biāo)題化合物，收率88％。
1H NMR(CDCl3)δ9.55(1H，brs)，7.20-7.18(1H，m)，7.04(1H，s)，6.39(1H，s)，5.91-5.88(1H，m)，4.86(1H，s)，4.80-4.69(1H，m)，4.23-4.17(1H，m)，3.92-3.90(1H，m)，3.81-3.79(1H，m)，3.66-3.54(1H，m)，3.66-3.54(2H，m)，3.41-3.38(1H，m)，3.14-2.87(4H，m)，2.57-2.37(3H，m)，1.98(1H，m)，1.85(1H，m)，1.45-1.44(9H，m)，1.06-1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)565(M+1) 實施例68合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
利用制備115獲得的43.0mg(0.076mmole){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得35.2mg標(biāo)題化合物，收率86％。
1H NMR(CD3OD)δ7.10-7.09(1H，m)，7.03-7.00(1H，m)，6.28-6.26(1H，m)，4.92-4.83(2H，m)，3.96-3.93(2H，m)，3.86-3.83(2H，m)，3.77-3.66(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，3.23-2.83(5H，m)，2.45-2.41(2H，m)，2.06(1H，brs)，1.86(1H，m)，1.57-1.30(1H，m)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)465(M+1) 制備116合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的20.0mg(0.087mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備98獲得的24.0mg(0.079mmole)2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得37.0mg標(biāo)題化合物，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ9.55(1H，brs)，7.20-7.18(1H，m)，7.04(1H，s)，6.40-6.38(1H，m)，5.83-5.81(1H，m)，4.86(1H，s)，4.77-4.67(1H，m)，4.27(1H，brs)，3.94-3.90(1H，m)，3.83-3.73(3H，m)，3.64-3.62(2H，m)，3.07-3.00(2H，m)，2.90-2.80(1H，m)，2.65-2.58(3H，m)，2.36-2.27(2H，m)，1.46-1.45(9H，s)， 質(zhì)量(m/e)587(M+1) 實施例69合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備116獲得的37mg(0.063mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得34.9mg標(biāo)題化合物，收率99％。
1H NMR(CD3OD)δ7.10-7.08(1H，m)，7.03-7.02(1H，m)，6.28-6.26(1H，m)，4.93-4.82(2H，m)，3.97-3.74(6H，m)，3.70-3.54(1H，m)，3.09-2.87(4H，m)，2.68-2.58(2H，m)，2.43-2.35(2H，m) 質(zhì)量(m/e)488(M+1) 制備117合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備45獲得的40.0mg(0.127mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備97獲得的40.0mg(0.126mmole)2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得65.6mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.78-8.76(2H，m)，7.50-7.44(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.04-4.81(2H，m)，4.24(1H，brs)，3.98-3.95(1H，m)，3.87-3.84(1H，m)，3.62-3.52(2H，m)，3.44-3.39(1H，m)，3.18-3.11(3H，m)，2.89(1H，m)，2.61-2.57(1H，m)，2.45-2.35(3H，m)，1.98(1H，brs)，1.84(1H，brs)，1.46-1.44(9H，m)，1.04(3H，d，J＝8.0Hz) 質(zhì)量(m/e)577(M+1) 實施例70合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2酮
利用制備117獲得的65.6mg(0.114mmole){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得59.7mg標(biāo)題化合物，收率95％。
1H NMR(CD3OD)δ9.78(1H，s)，9.62(1H，d，8.4Hz)，9.07(1H，d，5.2Hz)，8.35-8.32(1H，m)，5.12-5.01(2H，m)，4.03-3.95(3H，m)，3.86-3.75(1H，m)，3.70-3.59(1H，m)，3.44-3.37(1H，m)，3.28(1H，brs)，3.19-2.96(2H，m)，2.95-2.90(2H，m)，2.45-2.42(2H，m)，2.17(1H，brs)，1.89-1.84(1H，m)，1.59-1.54(1H，m)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)477(M+1) 制備118合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 利用制備57獲得的42.4mg(0.127mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備97獲得的40.0mg(0.126mmole)2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽，以制備45的相同方式，獲得71.0mg標(biāo)題化合物，收率93％。
1H NMR(CDCl3)δ9.67(1H，s)，8.78-8.74(2H，m)，7.50-7.41(1H，m)，5.85-5.84(1H，m)，5.03-4.92(1H，m)，4.91-4.78(1H，m)，4.27-4.22(1H，m)，3.98-3.95(1H，m)，3.90-3.73(3H，m)，3.67-3.57(2H，m)，3.21-3.09(2H，m)，2.91-2.87(1H，m)，2.67-2.56(3H，m)，2.35-2.30(2H，m)，1.45(9H，s) 質(zhì)量(m/e)599(M+1) 實施例71合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氧吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
利用制備118獲得的65mg(0.109mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯，以實施例22的相同方式，獲得34.4mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CD3OD)δ9.78(1H，s)，9.62(1H，d，8.0Hz)，9.08(1H，d，4.0Hz)，8.36-8.33(1H，m)，5.12-5.01(2H，m)，4.02-3.67(6H，m)，3.62-3.51(1H，m)，3.29(1H，brs)，3.20-3.09(2H，m)，3.03-2.95(1H，m)，2.71-2.57(2H，m)，2.43-2.37(2H，m) 質(zhì)量(m/e)499(M+1) 制備119合成(R)-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 (1)合成(R)-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 除了利用500mg(R)-1-氨基-丙-2-醇(6.65mmol)之外，以制備6-(1)的相同方式，獲得723mg(4.1mmol)標(biāo)題化合物，收率61％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.91(1H，brs)，3.95～3.85(1H，m)，3.30～3.22(1H，m)，3.05～2.95(1H，m)，1.43(9H，s)，1.16(3H，d，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)176(M++1) (2)合成(R)-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯 除了利用4.93g(28.1mmol)(R)-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯(步驟1的產(chǎn)物)之外，以制備10-(1)的相同方式，獲得4.5g(17.1mmol)標(biāo)題化合物，收率60％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.39(1H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，4.09(1H，d，J＝16Hz)，4.00(1H，d，J＝16Hz)，3.60～3.35(1H，m)，3.35～3.15(1H，m)，3.10～3.04(1H，m)，1.46(9H，s)，1.31(3H，t，J＝4Hz)，1.16(3H，d，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)262(M++1) (3)合成(R)-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽 除了利用4.5g(17.1mmol)(R)-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯(步驟1的產(chǎn)物)之外，以制備10-(2)的相同方式，獲得2.8g(14mmol)標(biāo)題化合物，收率81％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.55(2H，s)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.22(1H，d，J＝20Hz)，4.03(1H，d，J＝20Hz)，3.80～3.70(1H，m)，3.27～3.23(1H，m)，3.03～2.97(1H，m)，1.29(3H，t，J＝4Hz)，1.23(3H，d，J＝4Hz) 質(zhì)量(EI)200(M++1) 制備120合成(S)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽 (1)合成(R)-3-疊氮基-2-甲基-丙酸甲酯 利用5g(R)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯(42.3mmol)，以制備1-(4)的相同方式，獲得(R)-3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，其無需任何進一步純化而用于下一反應(yīng)。
將(R)-3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯溶解于100mL二甲基甲酰胺，然后60℃下向其中加入8.2g(126mmol)疊氮鈉，接著攪拌24小時。加入400mL乙酰乙酸乙酯并以水洗滌之后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到2g(13.9mmol)標(biāo)題化合物，收率32％。
除了利用(R)-3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯和5g(42.3mmol)(R)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯之外，依次以制備7-(1)和制備7-(2)的相同方式，獲得2g(13.9mmol)標(biāo)題化合物，收率32％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.71(3H，s)，3.54～3.52(1H，m)，3.40～3.30(1H，m)，2.80～2.65(1H，m)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz) 質(zhì)量(EI)144(M++1) (2)合成(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸甲酯 利用上述步驟(1)獲得的2g(13.7mmol)(R)-3-疊氮基-2-甲基-丙酸甲酯，以制備7-(3)的相同方式，獲得1.9g(8.7mmol)標(biāo)題化合物，收率63％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.92(1H，brs)，3.70(3H，s)，3.31～3.20(2H，m)，2.70～2.55(1H，m)，1.43(9H，s)，1.15(3H，d，J＝12Hz) 質(zhì)量(EI)218(M++1) (3)合成(R)-(3-羥基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 利用上述步驟(2)獲得的1.9g(8.7mmol)(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸甲酯，以制備7-(4)的相同方式，獲得900mg(4.7mmol)標(biāo)題化合物，收率54％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.78(1H，brs)，3.55～3.50(1H，m)，3.33～3.20(2H，m)，3.05～2.98(1H，m)，1.75～1.65(1H，m)，1.46(9H，s)，0.87(3H，d，J＝12Hz) 質(zhì)量(EI)190(M++1) (4)合成(R)-(2-甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯 除了利用上述步驟(3)獲得的900mg(4.7mmol)(R)-(3-羥基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯之外，以制備6-(2)的相同方式，獲得850mg(4.5mmol)標(biāo)題化合物，收率95％。
質(zhì)量(EI)188(M++1) (5)合成(S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯 除了利用上述步驟(4)獲得的850mg(4.5mmol)(R)-(2-甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯之外，以制備6-(3)的相同方式，獲得1.19g(4.4mmol)標(biāo)題化合物，收率97％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ6.84(1H，dd，J＝15Hz，10Hz)，5.84(1H，d，J＝15Hz)，4.55(1H，brs)，3.72(3H，s)，3.25～3.15(1H，m)，3.06～3.00(1H，m)，2.54～2.47(1H，m)，1.42(9H，s)，1.03(3H，d，J＝15Hz) 質(zhì)量(EI)244(M++1) (6)合成(S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯 除了利用上述步驟(5)獲得的1.09g(4.4mmol)(S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯之外，以制備7-(7)的相同方式，獲得790mg(3.2mmol)，收率72％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ4.90(1H，brs)，3.67(3H，s)，3.06～2.84(2H，m)，2.43～2.27(2H，m)，1.75～1.58(2H，m)，1.48～1.44(1H，m)，1.44(9H，s)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(EI)246(M++1) (7)合成(S)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽 除了利用上述步驟(6)獲得的790mg(3.2mmol)(S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯之外，以制備1-(4)的相同方式，獲得570mg(3.1mmol)標(biāo)題化合物，收率96％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ3.69(3H，s)，2.94～2.89(1H，m)，2.79～2.74(1H，m)，2.52～2.36(2H，m)，1.86～1.74(2H，m)，1.54～1.47(1H，m)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz) 質(zhì)量(EI)182(M++1) 制備121合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸叔-丁酯 除了利用3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯(制備41的產(chǎn)物)和700mg(3.85mmol)(S)-5-氨基-4-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽(制備120的產(chǎn)物)之外，以制備42的相同方式，獲得770mg標(biāo)題化合物，收率54％。
1H NMR(CDCl3)δ5-37(1H，d，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.9(1H，m)，2.3-2.6(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.45(9H，s)，1.41(9H，s)，1.0(3H，d，J＝7.0Hz) 質(zhì)量(m/e)371(M+1) 制備122合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸 除了利用770mg(0.97mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸叔-丁酯(制備121的產(chǎn)物)之外，以制備43的相同方式，獲得528mg標(biāo)題化合物，總收率81％。
1H NMR(CDCl3)δ5.6(1H，m)，3.4-3.7(3H，m)，3.0-3.1(2H，m)，2.3-2.6(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.41(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)315(M+1) 制備123合成[(2-氨基-1-甲基乙基)硫代]乙酸甲酯 (1)合成3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丁酸叔-丁酯 將硫基乙醇酸甲酯(0.8mL，8.9mmol)、哌啶(0.12mL，1.2mmol)和2g(14mmol)巴豆酸叔-丁酯的混合物室溫下攪拌12小時，接著減壓下蒸餾。反應(yīng)液通過柱層析純化，得到2.05g(8.2mmol)標(biāo)題化合物，收率92％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，3.34～3.25(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝6.0Hz，15.2Hz)，2.37(1H，dd，J＝8.4Hz，15.6Hz)，1.84(1H，dd，J＝2Hz，7.2Hz)，1.45(9H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(EI)249(M++1) (2)合成3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丁酸 將1.5g(6.0mmol)3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丁酸叔-丁酯(步驟1的產(chǎn)物)與10mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸室溫下一起攪拌6小時，接著減壓下蒸餾。加入40mL乙酰乙酸乙酯并以水洗滌之后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化，得到1g(5.1mmol)標(biāo)題化合物，收率85％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ3.75(3H，s)，3.39～3.27(3H，m)，2.73(1H，dd，J＝6.4Hz，16Hz)，2.55(1H，dd，J＝7.6Hz，16Hz)，1.39(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(EI)193(M++1) (3)合成[(2-氨基-1-甲基乙基)硫代]乙酸甲酯 將300mg(1.56mmol)3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丁酸(步驟2的產(chǎn)物)溶解于12mL四氫呋喃，然后向其中滴加0.55mL(3.93mmol)三乙胺。0℃下滴加0.4mL(3.08mmol)氯甲酸異丁酯。攪拌1小時后，將1.8g(27.6mmol)疊氮鈉溶解于6mL水形成的溶液傾入所得混合物中，然后反應(yīng)進行30分鐘。加入50mL乙酰乙酸乙酯并以水洗滌之后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾掉溶劑后，所得溶液無需任何進一步純化就可使用。
將上述溶液溶解于5mL苯，然后向其中加入三乙胺(0.45mL，3.2mmol)和4-甲氧基芐醇(0.39mL，3.12mmol)，接著80℃下攪拌1小時。減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到[(2-(4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基乙基)硫代]乙酸甲酯。
上述化合物與4mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸一起室溫下攪拌3小時。減壓下蒸發(fā)掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化，得到250mg(1.4mmol)標(biāo)題化合物，收率89％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ8.05(2H，s)，3.76(3H，s)，3.45～3.30(2H，m)，3.27～3.20(1H，m)，3.15～3.05(1H，m)，2.90～2.78(1H，m)，1.40(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(EI)164(M++1) 制備124合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)-丁酸叔-丁酯 除了利用3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯(制備41的產(chǎn)物)和制備123獲得的200mg(0.72mmol)[(2-氨基-1-甲基乙基)硫代]乙酸甲酯之外，以制備42的相同方式，獲得210mg標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ5.21(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，3.7-3.8(3H，m)，3.2-3.3(3H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，1.44(9H，s)，1.43(9H，s)，1.2-1.3(3H，m) 質(zhì)量(m/e)389(M+1) 制備125合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)-丁酸 除了利用制備124獲得的210mg(0.54mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)-丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得50mg標(biāo)題化合物，總收率28％。
1H NMR(CDCl3)δ5.61(1H，br s)，3.5-3.8(4H，m)，3.2-3.4(3H，m)，2.5-2.7(3H，m)，1.41(9H，s)，1.29(3H，d，J＝7.0Hz) 質(zhì)量(m/e)233(M-tBoc) 制備126合成2-甲基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 將1.3mL甲醇鈉(21％wt.乙醇溶液)室溫下添加至283mg(3.0mmol)乙脒鹽酸鹽溶解于5mL無水乙醇形成的溶液。攪拌15分鐘之后，向所得溶液加入用5mL無水乙醇稀釋的制備47獲得的590mg(2.0mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯的溶液。所得混合物加熱至80℃，攪拌18小時。冷卻至室溫后，減壓下蒸餾掉乙醇，接著用乙酸乙酯稀釋的鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾掉溶劑，然后殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到98mg標(biāo)題化合物，收率16％。
1H NMR(CDCl3)δ4.70(2H，s)，3.72(2H，t，J＝8.0Hz)，3.00(2H，brs)，1.50(9H，s) 質(zhì)量(m/e)318(M+1) (2)合成2-甲基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 利用上述步驟(1)獲得的98mg(0.306mmol)2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯，以制備49的相同方式，獲得70mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CD3OD)δ4.45(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，3.29(2H，m)，2.72(3H，s) 質(zhì)量(m/e)218(M+1) 制備127合成2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 將制備47獲得的800mg(2.71mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和455mg(4.06mmol)三氟乙脒一起在25mL乙醇攪拌15小時，同時加熱至90℃。冷卻至室溫之后，去除乙醇，之后所得溶液用乙酸乙酯稀釋，接著用鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾掉溶劑，殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到230mg標(biāo)題化合物，收率23％。
1H NMR(CDCl3)δ4.67(2H，s)，3.72(2H，t，J＝8.0Hz)，3.12(2H，brs)，1.52(9H，s) 質(zhì)量(m/e)372(M+1) (2)合成2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(1)獲得的230mg(0.62mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備49的相同方式，獲得184mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CD3OD)δ4.66(2H，s)，3.69(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(2H，t，J＝7.5Hz) 質(zhì)量(m/e)272(M+1) 制備128合成2-乙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成丙烷酰亞胺酰胺(propaneimidamide) 將9.07mL(18.14mmol)三甲基鋁(2.0M甲苯溶液)室溫下滴加至40mL含有971mg(18.1mmol)氯化銨的甲苯中。攪拌1.5小時之后，向其中加入1g(18.1mmol)丙腈，接著加熱至85℃，9小時。反應(yīng)完成后，所得溶液冷卻，然后傾入100mL含有200g硅膠的氯仿，接著過濾。殘留物以100mL甲醇洗滌，然后進行蒸餾，得到1.01g(14mmol)標(biāo)題化合物，收率77％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ2.46～2.44(2H，m)，1.28～1.24(3H，m)質(zhì)量(EI)73(M++1) (2)合成2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用制備47獲得的1.6g(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的508mg(7.04mmol)丙烷酰亞胺酰胺之外，以制備48的相同方式，獲得160mg標(biāo)題化合物，收率9％。
1H NMR(CDCl3)δ4.70(2H，s)，3.72(2H，t，J＝7.0Hz)，3.0(2H，m)，3.0(2H，q，J＝7.5Hz)，1.50(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz) 質(zhì)量(m/e)332(M+1) (3)合成2-乙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的160mg(0.62mmol)2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備49的相同方式，獲得60mg標(biāo)題化合物，收率54％。
1H NMR(CD3OD)δ4.29(2H，s)，3.42(2H，t，J＝7.0Hz)，3.12(2H，br s)，2.98(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz) 質(zhì)量(m/e)232(M+1) 制備129合成2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，9-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 將制備47獲得的820mg(2.78mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和585mg(3.61mmol)of 2，2，3，3，3-五氟丙烷酰亞胺酰胺添加到50mL異丙醇，再滴加10l BF3OEt2(3％催化量)，所得混合物加熱至120℃，并攪拌17小時。室溫下添加1～2滴飽和碳酸氫鈉，接著冷卻至室溫。減壓下蒸餾掉異丙醇，殘留物通過柱層析純化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到690mg標(biāo)題化合物，收率59％。
1H NMR(CDCl3)δ4.84(2H，s)，3.77(2H，t，J＝5.5Hz)，3.11(2H，brs)，1.50(9H，s) 質(zhì)量(m/e)422(M+1) (2)合成2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-甲氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(1)獲得的690mg(0.08mmol)叔-丁基-2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯之外，以制備49的相同方式，獲得506mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CD3OD)δ4.65(2H，s)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.40(2H，m) 質(zhì)量(m/e)322(M+1) 制備130合成2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-甲基丙烷酰亞胺酰胺 將14.5mL(29mmol)三甲基鋁(2.0M甲苯溶液)室溫下滴加至20mL含有1.55g(28.9mmol)氯化銨的甲苯中。攪拌1.5小時后，向其中添加2g(28.9mmol)異丁腈(isobutironitrile)，所得混合物加熱至85℃，9小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液傾入200mL含有500g硅膠的氯仿，過濾。殘留物以200mL甲醇洗滌，蒸餾得到2.3g(26.7mmol)標(biāo)題化合物，收率92％。
質(zhì)量(EI)87(M++1) (2)合成2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用制備47獲得的900mg(3.05mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的394mg(4.58mmo])2-甲基丙烷酰亞胺酰胺之外，以制備61的相同方式，獲得174mg標(biāo)題化合物，收率17％。
1H NMR(CDCl3)δ4.68(2H，s)，3.70(2H，t，J＝5.5Hz)，3.21(1H，m)，2.96(2H，m)，1.50(9H，s)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz)， 質(zhì)量(m/e)346(M+1) (3)合成 2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的174mg(0.5mmol)2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備49的相同方式，獲得80mg標(biāo)題化合物，收率56％。
1H NMR(CD3OD)δ4.71(2H，s)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.22(3H，m)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz) 質(zhì)量(m/e)246(M+1) 制備131合成2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用制備47獲得的700mg(2.37mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和356mg(3.56mmol)2，2-二甲基丙烷酰亞胺酰胺之外，以制備48的相同方式，獲得29mg標(biāo)題化合物，收率3.4％。
1H NMR(CDCl3)δ4.67(2H，s)，3.71(2H，t，J＝6.0Hz)，2.96(2H，m)，1.51(9H，s)，1.39(9H，s)， 質(zhì)量(m/e)360(M+1) (2)合成2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(1)獲得的29mg(0.08mmol)2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備49的相同方式，獲得18mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CD3OD)δ4.45(2H，s)，3.56(2H，t，J＝6.0Hz)，3.22(2H，brt，J＝6.0Hz)，1.39(9H，s) 質(zhì)量(m/e)260(M+1) 制備132合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的16mg(0.047mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧羧基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備128獲得的12mg(0.046mmol)2-乙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得21mg(0.038mmol)標(biāo)題化合物，收率82％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.79～5.77(1H，brs)，4.89～4.78(1H，m)，4.73～4.64(1H，m)，4.25～4.15(1H，m)，3.90～3.80(1H，m)，3.74～3.71(3H，m)，3，60～3.52(2H，m)，3.05～2.97(4H，m)，2.85～2.79(1H，m)，2.60～2.50(3H，m)，2.32～2.20(2H，m)，1.41(9H，s)，1.38～1.34(3H，m)質(zhì)量(EI)550(M++1) 實施例72合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮鹽酸鹽
除了利用制備132獲得的21mg(0.038mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得13mg(0.026mmol)標(biāo)題化合物，收率68％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.73～4.68(2H，m)，3.80～3.67(4H，m)，3.56～3.53(2H，m)，3.38～3.36(1H，m)，3.00～2.97(1H，m)，2.91～2.85(3H，m)，2.69～2.45(4H，m)，2.27～2.22(2H，m)，1.27～1.13(3H，m) 質(zhì)量(EI)450(M++1) 制備133合成(1S)-(3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的15mg(0.047mmol)3S-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸和12mg(0.046mmol)2-乙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備128的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得13mg(0.024mmol)標(biāo)題化合物，收率51％。
NMR1H-NMR(CDCl3)δ5.82～5.77(1H，brs)，4.90～4.78(1H，m)，4.75～4.64(1H，m)，4.24～4.09(3H，m)，3.93～3.83(2H，m)，3.76～3.74(1H，m)，3，69～3.62(1H，m)，3.53～3.47(1H，m)，3.37～3.30(2H，m)，3.03～2.97(4H，m)，2.88～2.81(1H，m)，2.59～2.49(1H，m)，1.41(9H，s)，1.38～1.34(3H，m)，1.27～1.24(3H，m) 質(zhì)量(EI)530(M++1) 實施例73合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮鹽酸鹽
除了利用制備133獲得的13mg(0.024mmol)(1S)-(3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得9mg(0.019mmol)標(biāo)題化合物，收率79％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.92～4.79(2H，m)，4.21～4.14(2H，m)，3.97～3.92(2H，m)，3.87～3.83(1H，m)，3，71～3.68(1H，m)，3.56～3.53(2H，m)，3.37～3.33(2H，m)，3.10～2.97(4H，m)，2.83～2.70(1H，m)，2.69～2.61(1H，m)，1.39～1.35(3H，m)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(EI)430(M++1) 制備134合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氫代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的34mg(0.10mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧羧基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和26mg(0.092mmol)2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備130的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得26mg(0.046mmol)標(biāo)題化合物，收率50％。
質(zhì)量(EI)564(M++1) 實施例74合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮鹽酸鹽
除了利用制備134獲得的26mg(0.046mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得20mg(0.040mmol)標(biāo)題化合物，收率86％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.79～4.68(2H，m)，3.83～3.66(4H，m)，3.55～3.48(2H，m)，3.38～3.36(1H，m)，3.15～3.07(1H，m)，3.01～2.85(2H，m)，2.69～2.64(1H，m)，2.58～2.40(3H，m)，2.29～2.19(2H，m)，1.24～1.14(6H，m) 質(zhì)量(EI)464(M++1) 制備135合成(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的32.0mg(0.10mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧羧基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和26mg(0.092mmol)2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備130的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得24mg(0.044mmol)標(biāo)題化合物，收率47％。
質(zhì)量(EI)542(M++1) 實施例75合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮鹽酸鹽
除了利用制備135獲得的24mg(0.044mmol)(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得18mg(0.037mmol)標(biāo)題化合物，收率84％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.86～4.78(2H，m)，3.92～3.83(2H，m)，3.67～3.62(1H，m)，3.52～3.48(2H，m)，3.41～3.37(1H，m)，3.25～3.20(1H，m)，3.25～3.20(2H，m)，3.10～3.00(1H，m)，2.78～2.72(1H，m)，2.65～2.58(1H，m)，2.46～2.32(2H，m)，2.05～2.00(1H，m)，1.87～1.80(1H，m)，1.58～1.47(1H，m)，1.36～1.36(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(EI)442(M++1) 制備136合成(1S)-1-{[(2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的32.0mg(0.10mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]丁酸和26mg(0.092mmol)2-異丙基]-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備130的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得24mg(0.044mmol)標(biāo)題化合物，收率47％。
質(zhì)量(EI)544(M++1) 實施例76合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮鹽酸鹽
除了利用制備136獲得的24mg(0.044mmol)(1S)-1-{[(2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得21mg(0.043mmol)標(biāo)題化合物，收率97％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ4.80～4.78(2H，m)，4.20～4.08(2H，m)，3.98～3.79(3H，m)，3.59～3.52(2H，m)，3.45～3.32(3H，m)，3.25～3.20(1H，m)，3.09～2.94(2H，m)，2.74～2.69(1H，m)，2.61～2.53(1H，m)，1.36～1.34(6H，m)，1.25(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(EI)444(M++1) 制備137合成{(1S)-1-{[(2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 以制備24的相同方式，將制備24獲得的300mg(0.77mmol)[1-甲?；?3-氧代-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丙基]-1S-氨基甲酸叔-丁酯與152mg(0.77mmol)(R)-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(制備119的產(chǎn)物)和325mg(1.54mmol)三乙酰氧硼氫化鈉反應(yīng)，得到150mg標(biāo)題化合物，收率40％。
1H NMR(CDCl3)δ5.8-6.0(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.8-4.3(9H，m)，3.6(1H，m)，3.2-3.4(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.4-2.6(1H，m)，1.40(9H，S)，1.20(3H，br d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)491(M+1) 實施例77合成(6R)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備137獲得的150mg{(1S)-1-{[(2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯乙酸乙酯/鹽酸之外，以實施例22的相同方式，獲得80mg標(biāo)題化合物，收率67％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.1-4.4(4H，m)，3.8-4.1(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)，2.7-3.0(2H，m)，1.22(3H，m) 質(zhì)量(m/e)391(M+1) 制備138合成{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的115mg(0.36mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸和參照WO 03/004498合成的70mg(0.36mmol)3-(三氟甲基)-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪之外，以制備45的相同方式，獲得100mg標(biāo)題化合物，收率56％。
1H NMR(CDCl3)δ5.87(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.9-4.3(7H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.2-3.4(3H，m)，2.6-2.9(2H，m)，1.39(9H，s)，0.9(3H，br d，J＝7.0Hz) 質(zhì)量(m/e)491(M+1) 實施例78合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了將制備138獲得的100mg{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯與乙酸乙酯/鹽酸反應(yīng)之外，以實施例22的相同方式，獲得37mg標(biāo)題化合物，收率47％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.0-4.4(7H，m)，3.8-4.0(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，1.3(3H，d，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)391(M+1) 制備139合成{(1S)-1-{[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備122獲得的50mg(0.16mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸和參照WO 03/004498合成的31mg(0.16mmol)3-(三氟甲基)-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪之外，以制備45的相同方式，獲得30mg標(biāo)題化合物，收率38％。
1H NMR(CDCl3)δ5.97(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，3.9-4.3(6H，m)，3.3-3.7(3H，m)，2.7-3.0(2H，m)，2.2-2.5(3H，m)，1.7-2.0(2H，m)，1.39(9H，s)，0.99(3H，br d，J＝6.5Hz) 質(zhì)量(m/e)489(M+1) 實施例79合成(5S)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備139獲得的30mg{(1S)-1-{[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得11.6mg標(biāo)題化合物，收率49％。
1H NMR(CD3OD)δ4.9-5.1(2H，m)，4.0-4.4(4H，m)，3.7-3.9(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，2.7-3.1(3H，m)，2.37(2H，br)，1.9-2.1(1H，br s)，1.8-1.9(1H，m)，1.4-1.6(1H，m)，1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)389(M+1) 制備140合成[(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備122獲得的26mg(0.08mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-丁酸和25mg(0.08mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備127的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得3mg標(biāo)題化合物，收率6.4％。
1H NMR(CDCl3)δ5.94(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，2.8-3.0(1H，m)，2.3-2.5(3H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.40(9H，s)，1.01(3H，d，J＝7Hz) 質(zhì)量(m/e)568(M+1) 實施例80合成(5S)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備140獲得的3.0mg[(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得2.3mg標(biāo)題化合物，收率93％。
1H NMR(CD3OD)δ4.8-5.0(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，3.3-3.7(5H，m)，3.0-3.2(3H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.3-2.4(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.4-1.5(1H，m)，1.02(3H，m) 質(zhì)量(m/e)468(M+1) 制備141合成叔{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的131mg(0.418mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備126獲得的106mg(0.418mmol)2-甲基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得137mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CDCl3)δ5.88(1H，brs)，4.89-4.78(1H，m)，4.76-4.64(1H，m)，4.17-4.10(1H，m)，3.78-3.73(1H，m)，3.62-3.48(2H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.11-2.96(3H，m)，2.84-2.79(1H，m)，2.76(3H，s)，2.60-2.20(3H，m)，1.96-1.93(1H，m)，1.84-1.81(1H，m)，1.49-1.42(1H，m)，1.40(9H，s)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)414(M+1-Boc) 實施例81合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備141獲得的137mg(0.267mmol){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例1的相同方式，獲得99mg標(biāo)題化合物，收率83％。
1H NMR(CD3OD)δ4.89-4.79(2H，m)，3.94-3.91(1H，m)，3.89-3.81(1H，m)，3.77-3.73(1H，m)，3.67-3.61(1H，m)，3.56-3.52(1H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.14-3.08(2H，m)，3.02-2.98(1H，m)，2.90-2.66(2H，m)，2.73(3H，s)，2.50-2.33(2H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.89-1.84(1H，m)，1.59-1.49(1H，m)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)414(M+1) 制備142合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備51獲得的64mg(0.205mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸與63mg(0.205mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備127的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備42的相同方式，獲得28mg標(biāo)題化合物，收率24％。
1H NMR(CDCl3)δ5.96-5.91(1H，m)，5.08-4.88(1H，m)，4.90-4.67(1H，m)，4.15-4.10(1H，m)，4.03-3.80(2H，m)，3.62-3.57(1H，m)，3.53-3.44(1H，m)，3.40-3.31(1H，m)，3.27-3.01(3H，m)，2.90-2.79(1H，m)，2.57-2.17(4H，m)，1.94(1H，brs)，1.81(1H，brs)，1.42-1.40(9H，m)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)468(M+1-Boc) 實施例82合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備142獲得的47mg(0.083mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例1的相同方式，獲得33mg標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CD3OD)δ5.05-4.89(2H，m)，3.98-3.90(2H，m)，3.73-3.70(1H，m)，3.64-3.49(2H，m)，3.42-3.30(3H，m)，3.24(1H，brs)，3.13-3.05(2H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.75-2.62(1H，m)，2.49-2.36(2H，m)，2.03(1H，brs)，1.86(1H，brs)，1.60-1.48(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)468(M+1) 制備143合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的46.4mg(0.138mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸和42.5mg(0.138mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備127的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得42mg標(biāo)題化合物，收率51％。
1H NMR(CDCl3)δ5.83-5.79(1H，m)，5.05-4.91(1H，m)，4.89-4.78(1H，m)，4.17(1H，brs)，4.00-3.58(5H，m)，3.52-3.48(1H，m)，3.20-3.12(2H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.59-2.48(3H，m)，2.29-2.25(2H，m)，1.48-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)490(M+1-Boc) 實施例83合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備143獲得的42mg(0.071mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例1的相同方式，獲得21mg標(biāo)題化合物，收率56％。
1H NMR(CD3OD)δ5.05-4.92(2H，m)，3.98-3.91(2H，m)，3.85-3.79(2H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.54-3.48(1H，m)，3.36-3.33(2H，m)，3.24(1H，brs)，3.14(1H，brs)，2.83-2.76(1H，m)，2.72-2.53(3H，m)，2.43-2.34(2H，m) 質(zhì)量(m/e)490(M+1) 制備144合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備55獲得的43.7mg(0.138mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸和42.5mg(0.138mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備127的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得14mg標(biāo)題化合物，收率17％。
1H NMR(CDCl3)δ5.85-5.83(1H，m)，5.09-4.92(1H，m)，4.95-4.78(1H，m)，4.23-4.08(3H，m)，4.04-3.76(3H，m)，3.73-3.66(1H，m)，3.46-3.38(1H，m)，3.36-3.21(2H，m)，3.18-3.10(2H，m)，2.96-2.81(1H，m)，2.61-2.50(1H，m)，1.43-1.41(9H，m)，1.28-1.24(3H，m) 質(zhì)量(m/e)470(M+1-Boc) 實施例84合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮 除了利用制備144獲得的14mg(0.023mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例1的相同方式，獲得6.9mg標(biāo)題化合物，收率59％。
1H NMR(CD3OD)δ4.89-4.80(2H，m)，4.16-4.06(3H，m)，3.92-3.85(4H，m)，3.55-3.50(2H，m)，3.34-3.30(1H，m)，3.19(1H，brs)，3.09(1H，brs)，2.70-2.61(1H，m)，2.59-2.53(1H，m)，1.23-1.20(3H，m) 質(zhì)量(m/e)470(M+1) 制備145合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的55.3mg(0.164mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸和制備126獲得的41.7mg(0.164mmol)2-甲基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得51.6mg標(biāo)題化合物，收率59％。
1H NMR(CDCl3)δ5.79-5.76(1H，m)，4.84-4.78(1H，m)，4.69-4.61(1H，m)，4.18(1H，brs)，3.88-3.80(1H，m)，3.76-3.65(3H，m)，3.60-3.52(2H，m)，3.02-2.95(3H，m)，2.82-2.73(4H，m)，2.57-2.49(3H，m)，2.27-2.20(1H，m)，1.38-1.37(9H，m) 質(zhì)量(m/e)436(M+1-Boc) 實施例85合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備145獲得的51.6mg(0.119mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得43mg標(biāo)題化合物，收率78％。
1H NMR(CD3OD)δ4.83-4.77(2H，m)，3.89-3.74(4H，m)，3.68-3.60(3H，m)，3.47-3.43(1H，m)，3.30(3H，s)，3.06(1H，brs)，2.97(1H，brs)，2.67-2.54(2H，m)，2.37-2.30(3H，m) 質(zhì)量(m/e)436(M+1) 制備146合成{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備55獲得的62.4mg(0.197mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸與50mg(0.197mmol)2-甲基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備128的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得39.8mg標(biāo)題化合物，收率39％。
1H NMR(CDCl3)δ5.82-5.77(1H，m)，4.90-4.78(1H，m)，4.75-4.63(1H，m)，4.29-4.09(2H，m)，3.95-3.82(2H，m)，3.80(1H，brs)，3.76-3.62(1H，m)，3.53-3.45(1H，m)，3.41-3.29(2H，m)，3.10-2.96(2H，m)，2.89-2.80(1H，m)，2.76(3H，s)，2.60-2.49(1H，m)，1.43-1.42(9H，m)，1.28-1.24(3H，m) 質(zhì)量(m/e)470(M+1-Boc) 實施例86合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備146獲得的39.8mg(0.077mmol){(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉4-基]甲基}-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得26.5mg標(biāo)題化合物，收率76％。
1H NMR(CD3OD)δ4.83-4.77(2H，m)，4.18-4.07(3H，m)，3.95-3.88(2H，m)，3.83-3.81(1H，m)，3.58-3.52(2H，m)，3.38-3.29(1H，m)，3.07(1H，brs)，2.97(1H，brs)，2.81-2.76(1H，m)，2.70-2.69(3H，m)，2.67-2.60(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz) 質(zhì)量(m/e)416(M+1) 制備147合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備57獲得的16mg(0.067mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸與22.5mg(0.067mmol)4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備49的產(chǎn)物)之外，以制備45的相同方式，獲得16.4mg標(biāo)題化合物，收率47％。
1H NMR(CDCl3)δ9.16-9.15(1H，m)，5.81-5.79(1H，m)，4.95-4.84(1H，m)，4.81-4.70(1H，m)，4.22-4.13(1H，m)，3.92-3.89(1H，m)，3.79-3.69(3H，m)，3.65-3.52(2H，m)，3.15-3.10(1H，m)，3.06(1H，brs)，2.86-2.79(1H，m)，2.62-2.52(3H，m)，2.36-2.22(2H，m)，1.42-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)422(M+1-BOC) 實施例87合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備147獲得的16.4mg(0.032mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得9.7mg標(biāo)題化合物，收率67％。
1H NMR(CD3OD)δ9.03-9.02(1H，m)，4.84-4.73(2H，m)，3.84-3.66(3H，m)，3.62-3.48(3H，m)，3.43-3.35(1H，m)，3.06-3.03(1H，m)，2.95(1H，brs)，2.75-2.57(2H，m)，2.55-2.42(2H，m)，2.31-2.20(2H，m) 質(zhì)量(m/e)422(M+1) 制備148合成{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備55獲得的21mg(0.067mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸與16mg(0.067mmol)4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備49的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得16.4mg標(biāo)題化合物，收率47％。
1H NMR(CDCl3)δ9.15-9.14(1H，m)，5.83-5.78(1H，m)，4.96-4.84(1H，m)，4.82-4.70(1H，m)，4.29-4.08(3H，m)，3.93-3.83(2H，m)，3.77(1H，brs)，3.70-3.63(1H，m)，3.40-3.31(1H，m)，3.51-3.45(1H，m)，3.40-3.31(2H，m)，3.20-3.00(2H，m)，2.61-2.50(1H，m)，1.42-1.42(9H，m)，1.28-1.26(3H，m) 質(zhì)量(m/e)402(M+1-BOC) 實施例88合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備148獲得的10.5mg(0.021mmol){(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得6.7mg標(biāo)題化合物，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ9.11-9.10(1H，m)，4.88-4.81(2H，m)，4.17-4.08(3H，m)，3.95-3.86(2H，m)，3.85-3.81(1H，m)，3.68-3.64(1H，m)，3.53-3.50(2H，m)，3.32-3.29(1H，m)，3.12(1H，brs)，3.02(1H，brs)，2.80-2.75(1H，m)，2.66-2.58(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz) 質(zhì)量(m/e)402(M+1) 制備149合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備57獲得的43mg(0.178mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸與參照J(rèn).M.C 2005，48，p141-151合成的43mg(0.178mmol)3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得63mg標(biāo)題化合物，收率63％。
1H NMR(CDCl3)δ5.90-5.88(1H，m)，5.13-4.77(2H，m)，4.31-4.27(2H，m)，4.20-4.09(2H，m)，4.00-3.86(1H，m)，3.73-3.63(3H，m)，3.48-3.31(1H，m)，2.88-2.72(1H，m)，2.62-2.49(2H，m)，2.43-2.39(1H，m)，2.24-2.17(2H，m)，1.42(9H，s). 質(zhì)量(m/e)461(M+1-BOC) 實施例89合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備149獲得的63mg(0.112mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得24.7mg標(biāo)題化合物，收率44％。
1H NMR(CD3OD)δ5.12-5.00(2H，m)，4.42-4.39(1H，m)，4.30(1H，brs)，4.21-4.02(2H，m)，3.89-3.75(4H，m)，3.62-3.54(1H，m)，3.02-2.82(2H，m)，2.65-2.56(2H，m)，2.43-2.35(2H，m) 質(zhì)量(m/e)461(M+1) 制備150合成{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備55獲得的56mg(0.178mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸與參照J(rèn)MC 2005，48，p141-151合成的43mg(0.178mmol)3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得68mg標(biāo)題化合物，收率71％。
1H NMR(CDCl3)δ5.90-5.88(1H，m)，5.13-4.77(2H，m)，4.29-4.09(5H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.86-3.69(2H，m)，3.40-3.23(3H，m)，2.91-2.72(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)，1.42(9H，brs)，1.27-1.25(3H，m) 質(zhì)量(m/e)441(M+1-BOC) 實施例90合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備150獲得的68mg(0.126mmol){(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得20.4mg標(biāo)題化合物，收率30％。
1H NMR(CD3OD)δ5.11-5.00(2H，m)，4.38(1H，brs)，4.30(1H，brs)，4.21-4.13(3H，m)，4.10-4.05(2H，m)，4.00-3.95(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.64-3.62(2H，m)，3.36-3.33(1H，m)，2.95-2.86(1H，m)，2.82-2.76(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)441(M+1) 制備151合成{(1S)-3-[2.4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備125獲得的25mg(0.075mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)-丁酸與23mg(0.075mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備127的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得24.5mg標(biāo)題化合物，收率56％。
1H NMR(CDCl3)δ5.91-5.81(1H，m)，5.08-4.78(2H，m)，4.13-3.98(1H，m)，3.85-3.77(2H，m)，3.70-3.66(2H，m)，3.50-3.38(2H，m)，3.27-3.22(3H，m)，3.15-3.07(2H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.55-2.47(1H，m)，1.42-1.40(9H，m)，1.31-1.23(3H，m) 質(zhì)量(m/e)486(M+1-BOC) 實施例91合成4-{(2S)-2-氨基-4-[2.4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基硫代嗎啉-3-酮
除了利用制備151獲得的24.5mg(0.042mmol){(1S)-3-[2.4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得14.6mg標(biāo)題化合物，收率67％。
1H NMR(CD3OD)δ5.00-4.85(2H，m)，3.96-3.86(3H，m)，3.71-3.59(2H，m)，3.50-3.30(5H，m)，3.22-3.19(1H，m)，3.09(1H，brs)，2.66-2.62(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)，1.28-1.27(3H，m) 質(zhì)量(m/e)486(M+1) 制備152合成{(1S)-3-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]1-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備57獲得的16.9mg(0.050mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸與13.0mg(0.050mmol)2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備131的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得19mg標(biāo)題化合物，收率66％。
1H NMR(CDCl3)δ5.76(1H，brs)，4.82(1H，brs)，4.72-4.63(1H，m)，4.20(1H，brs)，3.87-3.85(1H，m)，3.78-3.68(3H，m)，3.62-3.53(2H，m)，3.03-2.97(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.58-2.53(4H，m)，2.29-2.20(2H，m)，1.41-1.38(18H，m) 質(zhì)量(m/e)475(M+1-BOC) 實施例92合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備152獲得的19mg(0.023mmol){(1S)-3-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]1-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得11.0mg標(biāo)題化合物，收率92％。
1H NMR(CD3OD)δ4.86-4.79(2H，m)，3.90-3.74(4H，m)，3.50-3.43(1H，m)，3.29(2H，brs)，3.06(1H，brs)，2.96(1H，brs)，2.67-2.51(4H，m)，2.35-2.30(2H，m)，1.38-1.37(9H，m) 質(zhì)量(m/e)478(M+1) 制備153合成[(1S)-3-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備55獲得的16mg(0.050mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸與13mg(0.050mmol)2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備131的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得18mg標(biāo)題化合物，收率65％。
1H NMR(CDCl3)δ5.75-5.74(1H，m)，4.90-4.79(1H，m)，4.65-4.60(1H，m)，4.24-4.10(3H，m)，3.92-3.87(2H，m)，3.77-3.74(1H，m)，3.67-3.62(1H，m)，3.55-3.49(1H，m)，3.40-3.31(2H，m)，3.04-2.98(2H，m)，2.86-2.83(1H，m)，2.58-2.55(1H，m)，1.43-1.42(9H，m)，1.39-1.38(9H，s)，1.28-1.24(3H，m) 質(zhì)量(m/e)458(M+1-BOC) 實施例93合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備153獲得的18mg(0.022mmol)[(1S)-3-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得10.2mg標(biāo)題化合物，收率94％。
1H NMR(CD3OD)δ4.86-4.75(2H，m)，4.16-4.05(2H，m)，3.94-3.89(1H，m)，3.86-3.81(1H，m)，3.55-3.50(2H，m)，3.40-3.28(4H，m)，3.07-3.05(1H，m)，2.96(1H，brs)，2.70-2.65(1H，m)，2.57-2.52(1H，m)，1.38-1.37(9H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz) 質(zhì)量(m/e)458(M+1) 制備154合成{(1S)-1-[(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備125獲得的25mg(0.075mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)-丁酸與參照WO 03/004498合成的14.4mg(0.075mmol)3-(三氟甲基)-5，6-二氫-8H-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得21mg標(biāo)題化合物，收率55％。
1H NMR(CDCl3)δ5.95-5.86(1H，m)，5.12-4.80(3H，m)，4.30-4.06(3H，m)，3.99-3.90(2H，m)，3.67-3.53(2H，m)，3.42-3.35(1H，m)，3.30-3.06(3H，m)，2.90-2.74(1H，m)，2.52-2.47(1H，m)，1.40(9H，s)，1.29-1.28(3H，m) 質(zhì)量(m/e)407(M+1-BOC) 實施例94合成4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基硫代嗎啉-3-酮
除了利用制備154獲得的21mg(0.042mmol){(1S)-1-[(2-甲基-5-氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]-3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得5.8mg標(biāo)題化合物，收率34％。
1H NMR(CD3OD)δ5.08-4.98(2H，m)，4.34(1H，brs)，4.26(1H，brs)，4.20-4.06(2H，m)，3.74-3.69(2H，m)，3.62(1H，brs)，3.50-3.37(4H，m)，3.32-3.23(1H，m)，2.08-2.75(1H，m)，2.68-2.62(1H，m)，.33-1.31(3H，m) 質(zhì)量(m/e)407(M+1) 制備155合成{(1S)-3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備51獲得的66.3mg(0.211mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸與41mg(0.192mmol)2-乙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備128的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得63mg標(biāo)題化合物，收率62％。
1H NMR(CDCl3)δ5.87(1H，brs)，4.89-4.79(1H，m)，4.76-4.65(1H，m)，4.17(1H，brs)，3.91-3.86(1H，m)，3.78-3.75(1H，m)，3.67-3.50(2H，m)，3.89-3.35(1H，m)，3.10-2.97(6H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.55-2.28(3H，m)，1.95-1.88(1H，m)，1.84-1.80(1H，m)，1.42-1.40(9H，m)，1.38-1.34(3H，m)，1.01-0.99(3H，m) 質(zhì)量(m/e)438(M+1-BOC) 實施例95合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備155獲得的63mg(0.119mmo1){(1S)-3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得38.3mg標(biāo)題化合物，收率69％。
1H NMR(CD3OD)δ4.92-4.80(2H，m)，3.94-3.91(1H，m)，3.88-3.85(1H，m)，3.78-3.76(1H，m)，3.69-3.62(1H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.42-3.34(2H，m)，3.15-3.09(2H，m)，3.03-2.97(2H，m)，2.92-2.85(1H，m)，2.79-2.73(1H，m)，2.48-2.34(2H，m)，2.06-2.02(1H，m)，1.89-1.84(1H，m)，1.60-1.49(1H，m)，1.41-1.35(3H，m)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)428(M+1) 制備156合成{(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備51獲得的43mg(0.137mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸(butryic acid)與40mg(0.125mmol)2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備129的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得65mg標(biāo)題化合物，收率84％。
1H NMR(CDCl3)δ5.98-5.91(1H，m)，5.30-4.79(2H，m)，4.14-4.02(2H，m)，3.89-3.81(2H，m)，3.69-3.47(2H，m)，3.40-3.34(1H，m)，3.24-3.01(3H，m)，2.89-2.79(1H，m)，2.57-2.43(1H，m)，2.40-2.19(2H，m)，1.94(1H，brs)，1.84(1H，brs)，1.42-1.40(9H，m)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)518(M+1-BOC) 實施例96合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備156獲得的65mg(0.104mmol){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得43.9mg標(biāo)題化合物，收率82％。
1H NMR(CD3OD)δ4.99-4.95(1H，m)，3.99-3.87(3H，m)，3.69-3.68(1H，m)，3.56-3.53(2H，m)，3.41-3.38(1H，m)，3.25(1H，brs)，3.15-3.06(2H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.45-2.34(2H，m)，2.03(1H，brs)，1.85(1H，brs)，1.58-1.48(1H，m)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)518(M+1) 制備157合成{(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備55獲得的43.3mg(0.137mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2(S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]-丁酸與40mg(0.125mmol)2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備129的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得58mg標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ5.87-5.84(1H，m)，5.09-4.79(2H，m)，4.23-3.98(3H，m)，3.89-3.80(2H，m)，3.72-3.65(1H，m)，3.46-3.33(4H，m)，3.22-3.13(2H，m)，2.90-2.81(1H，m)，2.61-2.50(1H，m)，1.43-1.41(9H，m)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)520(M+1-BOC) 實施例97合成(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮
除了利用制備157獲得的58mg(0.094mmol){(1S)-1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基]甲基}-3-氧代-3-[2-(五氟乙基)-4-(三氟)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得43.9mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CD3OD)δ4.99-4.95(1H，m)，4.21-4.10(2H，m)，4.05-3.90(3H，m)，3.64-3.54(2H，m)，3.50-3.39(2H，m)，3.62-3.35(2H，m)，3.24(1H，brs)，3.14(1H，brs)，2.79-2.73(1H，m)，2.67-2.58(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)520(M+1) 制備158合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了將制備57獲得的46mg(0.137mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸與40mg(0.125mmol)2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(制備129的產(chǎn)物)反應(yīng)之外，以制備45的相同方式，獲得16.4mg標(biāo)題化合物，收率47％。
1H NMR(CDCl3)δ5.85-5.78(1H，m)，5.07-4.79(2H，m)，4.17(1H，brs)，4.04-3.61(5H，m)，3.53-3.49(1H，m)，3.19-3.13(2H，m)，2.87-2.79(1H，m)，2.62-2.48(3H，m)，2.32-2.24(2H，m)，1.42-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)540(M+1-BOC) 實施例98合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備158獲得的64mg(0.095mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得42.8mg標(biāo)題化合物，收率83％。
1H NMR(CD3OD)δ4.98-4.95(1H，m)，4.03-3.89(2H，m)，3.85-3.77(2H，m)，3.64-3.54(2H，m)，3.52-3.46(1H，m)，3.26-3.24(1H，m)，3.14(1H，brs)，2.80-2.72(1H，m)，2.68-2.56(4H，m)，2.04-2.03(2H，m) 質(zhì)量(m/e)540(M+1) 制備159合成2-丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成丁烷酰亞胺酰胺 除了利用2.0g(1.85mmol)丁腈之外，以制備58-(1)的相同方式，獲得1.95g標(biāo)題化合物，收率79％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ2.45(2H，t，J＝6.5Hz)，1.75(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz) (2)合成2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用上述步驟(1)獲得的500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和146mg(1.69mmol)丁烷酰亞胺酰胺之外，以制備58-(2)的相同方式，獲得144mg標(biāo)題化合物，收率25％。
1H NMR(CDCl3)δ4.73(2H，s)，3.76(2H，t，J＝8.0Hz)，3.00(4H，m)，1.89(2H，m)，1.54(9H，s)，1.06(3H，t，J＝8Hz) 質(zhì)量(m/e)346(M+1) (3)2-丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的144mg(0.42mmol)2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備58-(3)的相同方式，獲得72mg標(biāo)題化合物，收率61％。
1H NMR(CD3OD)δ4.46(2H，s)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.25(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，1.84(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.2Hz) 質(zhì)量(m/e)246(M+1) 制備160合成{(1S)-1-{[5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的44.0mg(0.141mmole)(3S)-叔-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備159獲得的36.0mg(0.128mmole)2-丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得70mg標(biāo)題化合物，收率91％。
1H NMR(CDCl3)δ5.88(1H，brs)，4.89-4.65(2H，m)，4.18(1H，brs)，3.89-3.86(1H，m)，3.78-3.76(1H，m)，3.62-51(2H，m)，3.38-3.35(1H，m)，3.11-2.80(7H，m)，2.56-2.28(3H，m)，1.94-1.82(4H，m)，1.42-1.40(9H，m)，1.01-0.98(6H，m) 質(zhì)量(m/e)542(M+1) 實施例99合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備160獲得的70mg(0.129mmol){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得41.9mg標(biāo)題化合物，收率68％。
1H NMR(CD3OD)δ4.86-4.79(2H，m)，3.95-3.82(2H，m)，3.67-3.64(1H，m)，3.59-3.47(2H，m)，3.41-3.37(1H，m)，3.34-3.32(1H，m)，3.11-3.10(2H，m)，3.01-2.93(2H，m)，2.79-2.73(1H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.47-2.31(2H，m)，2.04-2.00(1H，m)，1.92-1.82(3H，m)，1.58-1.48(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03-0.99(3H，m) 質(zhì)量(m/e)442(M+1) 制備161合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57獲得的47.0mg(0.141mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備159獲得的36.0mg(0.128mmol)2-丙基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得61mg標(biāo)題化合物，收率77％。
1H NMR(CDCl3)δ5.78(1H，brs)，4.83-4.68(2H，m)，4.20(1H，brs)，3.88-3.68(4H，m)，3.60-3.56(2H，m)，3.04-2.78(5H，m)，2.61-2.55(3H，m)，2.31-2.23(2H，m)，1.87-1.82(2H，m)，1.42-1.41(9H，m)，1.02-0.98(3H，m) 質(zhì)量(m/e)564(M+1) 實施例100合成1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備161獲得的47mg(0.081mmol){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代-3-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得34.4mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CD3OD)δ4.90-4.79(2H，m)，3.86-3.78(4H，m)，3.57-3.46(3H，m)，3.12-3.10(1H，m)，3.00-2.93(3H，m)，2.76-2.51(4H，m)，2.41-2.31(2H，m)，1.92-1.82(2H，m)，1.03-0.95(3H，m) 質(zhì)量(m/e)464(M+1) 制備162合成2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成2-氟乙烷酰亞胺酰胺 除了利用1.5g(0.025mmol)氟代乙腈之外，以制備58-(1)的相同方式，獲得1.77g標(biāo)題化合物，收率93％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ5.32(2H，d，J＝45.2Hz) (2)合成2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯 除了利用1.0g(3.39mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的335mg(4.40mmol)2-氟乙烷酰亞胺酰胺之外，以制備58-(2)的相同方式，獲得220mg標(biāo)題化合物，收率19％。
1H NMR(CDCl3)δ5.55(2H，d，J＝46.8Hz)，4.78(2H，s)，3.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.00(2H，brs)，1.50(9H，s) 質(zhì)量(m/e)336(M+1) (3)合成2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的220mg(0.66mmol)2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔-丁酯之外，以制備58-(3)的相同方式，獲得170mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CD3OD)δ5.57(2H，d，J＝29.6Hz)，4.76(2H，s)，4.47(2H，s)，3.26-3.20(2H，m)， 質(zhì)量(m/e)236(M+1) 制備163合成[(1S)-3-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的125mg(0.398mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備162獲得的85mg(0.361mmole)2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得115mg標(biāo)題化合物，收率60％。
1H NMR(CDCl3)δ5.90-5.88(1H，m)，5.54(2H，dd，J＝46.5，2.75Hz)，4.97-4.72(2H，m)，4.14(1H，brs)，3.90(1H，brs)，3.80-3.70(1H，m)，3.55-3.52(2H，m)，3.37-3.33(1H，m)，3.10-2.98(3H，m)，2.43-2.28(4H，m)，1.45-1.38(9H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)532(M+1) 實施例101合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備163獲得的70mg(0.129mmole){(1S)-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代-3-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得41.9mg標(biāo)題化合物，收率68％。
1H NMR(CD3OD)δ4.86-4.79(2H，m)，3.95-3.82(2H，m)，3.67-3.64(1H，m)，3.59-3.47(2H，m)，3.41-3.37(1H，m)，3.34-3.32(1H，m)，3.11-3.10(2H，m)，3.01-2.93(2H，m)，2.79-2.73(1H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.47-2.31(2H，m)，2.04-2.00(1H，m)，1.92-1.82(3H，m)，1.58-1.48(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03-0.99(3H，m) 質(zhì)量(m/e)432(M+1) 制備164合成{(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57的134mg(0.398mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備162獲得的85.0mg(0.361mmole)2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得85mg標(biāo)題化合物，收率43％。
1H NMR(CDCl3)δ5.80-5.78(1H，brs)，5.47(2H，d，J＝24.4Hz)，4.96-4.72(2H，m)，4.18(1H，brs)，3.91-3.89(1H，m)，3.80-3.49(5H，m)，3.11-3.00(2H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.59-2.48(3H，m)，2.29-2.21(2H，m)，1.42-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)554(M+1) 實施例102合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備164獲得的47mg(0.081mmole){(1S)-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得34.4mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CD3OD)δ4.90-4.79(2H，m)，3.86-3.78(4H，m)，3.57-3.46(3H，m)，3.12-3.10(1H，m)，3.00-2.93(3H，m)，2.76-2.51(4H，m)，2.41-2.31(2H，m)，1.92-1.82(2H，m)，1.03-0.95(3H，m) 質(zhì)量(m/e)464(M+1) 制備165合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丁酸叔-丁酯 除了利用3S-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁酸叔-丁酯(制備41的產(chǎn)物)和制備6獲得的590mg(3.56mmol)4-氨基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得410mg標(biāo)題化合物，收率34％。
1H NMR(CDCl3)δ6.03(1H，s)，5.34-5.31(1H，m)，4.15-3.84(3H，m)，3.71-3.62(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，2.54-2.38(2H，m)，2.07-2.04(3H，m)，1.45(9H，s)，1.39(9H，s) 質(zhì)量(m/e)355(M+1) 制備166合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丁酸 除了利用制備165獲得的410mg(1.16mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得310mg標(biāo)題化合物，收率90％。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(1H，brs)，6.12(1H，s)，5.73(1H，d，J＝8.8Hz)，4.16-4.11(2H，m)，3.94-3.90(1H，m)，3.78-3.72(1H，m)，3.50-3.45(1H，m)，2.66-2.54(2H，m)，2.07(3H，s)，1.39(9H，s) 質(zhì)量(m/e)299(M+1) 制備167合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸叔-丁酯 除了利用制備2獲得的790mg(4.71mmol)4-氨基-3-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得1.03g標(biāo)題化合物，收率64％。
質(zhì)量(m/e)357(M+1) 制備168合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸 除了利用制備167獲得的1.03g(2.89mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得670mg標(biāo)題化合物，收率77％。
1H NMR(CDCl3)δ6.96(1H，brs)，5.97-5.55(1H，m)，4.16(1H，brs)，3.78-3.40(2H，m)，3.27-2.99(1H，m)，2.66-2.47(4H，m)，2.14-2.05(1H，m)，1.44-1.42(9H，s)，1.12(3H，d，J＝8.0Hz) 質(zhì)量(m/e)301(M+1) 制備169合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]丁酸叔-丁酯 除了利用制備11獲得的132mg(0.558mmol)4-氨基甲基-5，5，5-三氟-戊酸甲酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得49mg標(biāo)題化合物，收率22％。
1H NMR(CDCl3)δ5.56-5.25(1H，m)，4.40(1H，br s)，3.85-3.46(1H，m)，3.42-3.36(1H，m)，3.32-2.27(1H，m)，2.62-2.36(4H，m)，2.13-2.05(2H，m)，1.92-1.79(2H，m)，1.46(9H，s)，1.42-1.41(9H，m) 質(zhì)量(m/e)425(M+1) 制備170合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-丁酸 除了利用制備169獲得的49mg(0.115mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得14mg標(biāo)題化合物，收率13％。
1H NMR(CDCl3)δ4.25(1H，br s)，3.68-3.48(4H，m)，2.83(2H，brs)，2.56-2.36(2H，m)，2.16-2.10(2H，m)，1.96-1.84(2H，m)，1.47-1.44(9H，s) 質(zhì)量(m/e)369(M+1) 制備171.合成(3S)-3-[(叔-丁氫基羰基)氨基]-4-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丁酸叔-丁酯 除了利用制備1獲得的390mg(1.65mmol)3-氨基甲基-4，4，4-三氟-丁酸乙酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得134mg標(biāo)題化合物，收率21％。
1H NMR(CDCl3)δ5.10-5.09(1H，brs)，4.12(1H，br s)，3.67-3.50(3H，m)，3.28-3.25(1H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.64-2.50(2H，m)，2.44-2.40(2H，m)，1.47(9H，s)，1.40(9H，s) 質(zhì)量(m/e)411(M+1) 制備172合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-丁酸 除了利用制備171的134mg(0-326mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得89mg標(biāo)題化合物，收率78％。
質(zhì)量(m/e)355(M+1) 制備173合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代氧代哌啶-1-基)丁酸叔-丁酯 除了利用制備8獲得的620mg(3.43mmol)5-氨基-3-甲基-戊酸甲酯鹽酸鹽之外，以制備42的相同方式，獲得750mg標(biāo)題化合物，收率62％。
1H NMR(CDCl3)δ5.35-5.30(1H，m)，4.17(1H，brs)，3.95-3.86(1H，m)，3.78-3.64(1H，m)，3.51-3.46(1H，m)，3.30-3.26(1H，m)，3.16-3.02(1H，m)，2.54-2.46(2H，m)，2.41-2.34(1H，m)，2.01-1.84(3H，m)，1.45(9H，s)，1.41(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)371(M+1) 制備174合成(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-丁酸 除了利用制備173獲得的750mg(2.02mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代氧代哌啶-1-基)丁酸叔-丁酯之外，以制備43的相同方式，獲得579mg標(biāo)題化合物，收率92％。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(1H，brs)，5.05-5.57(1H，m)，4.20-4.19(1H，m)，3.90-3.74(1H，m)，3.57-3.51(1H，m)，3.41-3.23(2H，m)，2.66-2.52(3H，m)，2.07-1.86(3H，m)，1.33(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz) 質(zhì)量(m/e)315(M+1) 制備175合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備166的25.0mg(0.084mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丁酸和制備127獲得的25.8mg(0.084mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得45.0mg標(biāo)題化合物，收率98％。
1H NMR(CDCl3)δ6.12-5.99(1H，m)，5.79(1H，d，J＝16.0Hz)，5.09-4.84(2H，m)，4.18-4.13(1H，m)，4.07-3.91(3H，m)，3.74-3.66(1H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.30-3.13(3H，m)，2.95-2.83(1H，m)，2.60-2.55(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1.2Hz)，1.45-1.43(9H，m) 質(zhì)量(m/e)552(M+1) 實施例103合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮
除了利用制備175獲得的45.0mg(0.0816mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得25.7mg標(biāo)題化合物，收率65％。
1H NMR(CD3OD)δ5.86-5.84(1H，m)，4.99-4.97(2H，m)，4.14-4.13(2H，m)，4.10-3.91(3H，m)，3.78-3.70(2H，m)，3.25(1H，brs)，3.14(1H，brs)，3.10-3.00(1H，m)，2.88-2.82(1H，m)，2.14(3H，s) 質(zhì)量(m/e)452(M+1) 制備176合成{(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備166獲得的25mg(0.084mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丁酸和制備96獲得的25.6mg(0.084mmol)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得44.9mg標(biāo)題化合物，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.50-7.49(1H，m)，7.06-7.05(1H，m)，6.04-5.90(1H，m)，5.80-5.79(1H，m)，4.85(1H，s)，4.83-4.70(1H，m)，4.15-4.07(1H，m)，4.02-3.95(2H，m)，3.92-3.87(1H，m)，3.84-3.81(1H，m)，3.69-3.55(2H，m)，3.08-3.06(1H，m)，2.99(1H，brs)，2.91-2.83(1H，m)，2.57-2.52(1H，m)，2.05-2.04(3H，m)，1.41-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)550(M+1) 實施例104合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮
除了利用制備176獲得的44.9mg(0.0817mmol){(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得32.7mg標(biāo)題化合物，收率82％。
1H NMR(CD3OD)δ8.35(1H，s)，7.69-7.64(1H，m)，7.08(1H，s)，6.10(1H，brs)，4.90-4.88(2H，m)，4.23(1H，brs)，3.95-3.81(5H，m)，3.77-3.65(1H，m)，3.19-3.03(3H，m)，2.94-2.87(1H，m)，2.15(3H，m) 質(zhì)量(m/e)450(M+1) 制備177合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備168獲得的35.0mg(0.117mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸和制備127獲得的33.0mg(0.106mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得13.0mg標(biāo)題化合物，收率20％。
1H NMR(CDCl3)δ5.78-5.75(1H，m)，5.06-4.80(2H，m)，4.15-4.09(1H，m)，3.98-3.85(2H，m)，3.65-3.55(1H，m)，3.46-3.44(2H，m)，3.19-3.06(3H，m)，2.87-2.76(1H，m)，2.59-2.45(3H，m)，2.04-1.94(1H，m)，1.42-1.40(9H，m)，1.12-1.11(3H，m) 質(zhì)量(m/e)552(M+1) 實施例105合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基氧代吡咯烷-2-酮
除了利用制備177獲得的13.0mg(0.0235mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得10.0mg標(biāo)題化合物，收率87％。
1H NMR(CD3OD)δ5.05-4.97(2H，m)，3.99(1H，brs)，3.91-3.88(2H，m)，3.77-3.73(1H，m)，3.61-3.59(1H，m)，3.48-3.45(1H，m)，3.25(1H，brs)，3.15(2H，brs)，3.05-2.98(1H，m)，2.89-2.79(1H，m)，2.58-2.53(2H，m)，2.12-2.07(1H，m)，1.17-1.63(3H，m) 質(zhì)量(m/e)452(M+1) 制備178.合成{(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備168獲得的35.0mg(0.117mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸和制備96獲得的32.4mg(0.117mmol)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得26.0mg標(biāo)題化合物，收率44％。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.50(1H，s)，7.06(1H，s)，5.76-5.70(1H，m)，4.86(1H，s)，4.80-4.69(1H，m)，4.15-4.09(1H，m)，3.91-3.88(1H，m)，3.80-3.79(1H，m)，3.67-3.42(3H，m)，3.09-3.00(3H，m)，2.87-2.79(1H，m)，2.58-2.35(3H，m)，2.02-1.97(1H，m)，1.42-1.41(9H，m)，1.11(3H，d，J＝6.0Hz) 質(zhì)量(m/e)550(M+1) 實施例106合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基吡咯烷-2-酮
除了利用制備178獲得的26.0mg(0.0471mmol){(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得12.5mg標(biāo)題化合物，收率54％。
1H NMR(CD3OD)δ8.36(1H，s)，7.65(1H，s)，7.09(1H，s)，4.91-4.84(2H，m)，3.97(1H，brs)，3.87(2H，brs)，3.71-3.58(3H，m)，3.14(2H，brs)，3.04-2.99(2H，m)，2.86-2.79(1H，m)，2.60-2.51(1H，m)，2.10-2.05(2H，m)，1.22-1.16(3H，m) 質(zhì)量(m/e)450(M+1) 制備179合成[(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代-1-{[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備170的14.0mg(0.038mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]丁酸和制備127獲得的12.3mg(0.038mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得18.0mg標(biāo)題化合物，收率76％。
1H NMR(CDCl3)δ5.86-5.76(1H，m)，5.04-4.91(2H，m)，4.17(1H，brs)，4.15-3.78(2H，m)，3.68-3.44(4H，m)，3.22-3.10(2H，m)，2.87-2.80(1H，m)，2.60-2.45(3H，m)，2.36-2.30(1H，m)，2.07(1H，brs)，1.88-1.84(1H，m)，1.40-1.39(9H，m) 質(zhì)量(m/e)622(M+1) 實施例107合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-(三氟甲基)哌啶-2-酮
除了利用制備178獲得的18.0mg(0.0289mmol)[(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代-1-{[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得13.3mg標(biāo)題化合物，收率83％。
1H NMR(CD3OD)δ4.94-4.79(2H，m)，3.89-3.86(1H，m)，3.82-3.72(2H，m)，3.66-3.52(5H，m)，3.16-3.11(1H，m)，3.04(1H，brs)，2.94-2.73(2H，m)，2.43-2.41(2H，m)，2.08-2.02(1H，m)，1.89-1.82(1H，m) 質(zhì)量(m/e)522(M+1) 制備180合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代-1-{[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備172獲得的25.0mg(0.061mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丁酸和制備127獲得的31.5mg(0.061mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得21.0mg標(biāo)題化合物，收率41％。
1H NMR(CDCl3)δ5.59(1H，brs)，5.04-4.80(2H，m)，4.17-4.11(1H，m)，4.02-3.82(2H，m)，3.75-3.66(2H，m)，3.63-3.58(2H，m)，3.20-3.04(3H，m)，2.86-2.75(1H，m)，2.64-2.39(3H，m)，1.42-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)608(M+1) 實施例108合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮
除了利用制備180獲得的21.0mg(0.0346mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代-1-{[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得18.2mg標(biāo)題化合物，收率96％。
1H NMR(CD3OD)δ5.01-4.91(2H，m)，3.98-3.76(4H，m)，3.72-3.52(4H，m)，3.22(1H，brs)，3.11(1H，m)，3.03-2.94(1H，m)，2.89-2.80(1H，m)，2.73-2.65(1H，m)，2.57-2.52(1H，m) 質(zhì)量(m/e)508(M+1) 制備181合成[(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代-1-{[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}丙基]氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備172獲得的25.0mg(0.061mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丁酸和制備96獲得的22.0mg(0.061mmol)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得30.0mg標(biāo)題化合物，收率82％。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.49(1H，d，J＝1.2Hz)，7.04(1H，d，J＝6.1Hz)，5.61-5.55(1H，m)，4.84(2H，s)，4.76-4.68(2H，m)，4.18(1H，brs)，3.98(1H，brs)，3.74-3.46(4H，m)，3.10-2.98(3H，m)，2.83-2.77(1H，m)，2.63-2.50(3H，m)，1.41-1.39(9H，m) 質(zhì)量(m/e)606(M+1) 實施例109合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮
除了利用制備181獲得的30.0mg(0.050mmol)[(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-氧代-1-{[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}丙基]氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得24.7mg標(biāo)題化合物，收率92％。
1H NMR(CD3OD)δ8.36(1H，s)，7.65(1H，s)，7.09(1H，s)，4.92-4.90(2H，m)，3.97-3.80(4H，m)，3.70-3.55(4H，m)，3.15-3.10(1H，m)，3.05-3.95(2H，m)，2.85-2.72(2H，m)，2.65-2.55(1H，m) 質(zhì)量(m/e)506(M+1) 制備182合成{(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備174獲得的30.0mg(0.096mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備127獲得的29.4mg(0.096mmol)2，4-雙(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得25mg標(biāo)題化合物，收率46％。
1H NMR(CDCl3)δ6.00-5.94(1H，m)，5.12-4.81(2H，m)，4.19-4.05(2H，m)，3.88(2H，brs)，3.74-3.66(1H，m)，3.50-3.40(3H，m)，3.30-3.15(2H，m)，2.93-2.82(1H，m)，2.58-2.37(2H，m)，2.00-1.88(3H，m)，1.46-1.44(9H，m)，1.04-1.03(3H，m) 質(zhì)量(m/e)568(M+1) 實施例110合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基氧代哌啶-2-酮
除了利用制備182獲得的25mg(0.044mmol){(1S)-3-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得21mg標(biāo)題化合物，收率95％。
1H NMR(CD3OD)δ5.06-4.94(2H，m)，4.00-3.86(3H，m)，3.82-3.74(1H，m)，3.61-3.59(1H，m)，3.50-3.45(2H，m)，3.26(1H，brs)，3.15(1H，brs)，3.05-2.98(1H，m)，2.92-2.85(1H，m)，2.47-2.44(1H，m)，2.07-1.92(3H，m)，1.57(1H，brs)，1.05(3H，d，J＝4.8Hz) 質(zhì)量(m/e)468(M+1) 制備183合成{(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備174獲得的30.0mg(0.096mmol)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸和制備96獲得的29.2mg(0.096mmol)2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得43mg標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，7.54-7.53(1H，m)，7.09(1H，s)，5.92-5.90(1H，m)，4.89(1H，s)，4.80-4.76(1H，m)，4.23(1H，brs)，3.94-3.79(3H，m)，3.68-3.39(4H，m)，3.11-3.03(2H，m)，2.97-2.87(1H，m)，2.57-2.47(2H，m)，2.03-1.87(3H，m)，1.46-1.44(9H，m)，1.03(3H，d，J＝5.6Hz) 質(zhì)量(m/e)566(M+1) 實施例111合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備183獲得的43mg(0.076mmol){(1S)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得37mg標(biāo)題化合物，收率97％。
1H NMR(CD3OD)δ8.24(1H，d，J＝0.8Hz)，7.57-7.52(1H，m)，6.96(1H，d，J＝1.2Hz)，4.79-4.73(2H，m)，3.90-3.82(4H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.43-3.31(2H，m)，3.03(1H，brs)，2.97-2.90(1H，m)，2.84-2.75(1H，m)，2.40-2.34(1H，m)，2.01-1.80(3H，m)，1.46(1H，brs)，0.93(3H，d，J＝4.0Hz) 質(zhì)量(m/e)466(M+1) 制備184合成2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 (1)合成環(huán)丁烷羧酰亞胺酰胺(carboxymidamide) 除了利用1.22g(15mmol)環(huán)丁烷甲腈之外，以制備58-(1)的相同方式，獲得1.28g標(biāo)題化合物，收率87％。
NMR1H-NMR(CD3OD)δ3.50(1H，m)，2.35(4H，m)，2.1(1H，m)，1.9(1H，m) (2)合成叔-丁基-2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯 除了利用500mg(1.69mmol)3-氧代-4-(三氟乙酰)哌啶-1-羧酸叔-丁酯和上述步驟(1)獲得的166mg(1.69mmol)環(huán)丁烷羧酰亞胺酰胺之外，以制備58-(2)的相同方式，獲得200mg標(biāo)題化合物，收率33％。
1H NMR(CDCl3)δ4.69(2H，s)，3.80(1H，m)，3.70(2H，t，J＝5.5Hz)，2.97(2H，br s)，2.45(2H，m)，2.37(2H，m)，2.08(1H，m)，1.96(1H，m)，1.49(9H，s) 質(zhì)量(m/e)358(M+1) (3)合成2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽 除了利用上述步驟(2)獲得的200mg(0.56mmol)叔-丁基-2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯之外，以制備58-(3)的相同方式，獲得100mg標(biāo)題化合物，收率69％。
1H NMR(CD3OD)δ4.47(2H，s)，3.85(1H，m)，3.59(2H，t，J＝6.5Hz)，3.29(2H，br s)，2.4(4H，m)，2.14(1H，m)，1.95(1H，m) 質(zhì)量(m/e)258(M+1) 制備185合成{(1S)-3-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備51獲得的57mg(0.181mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]丁酸和制備184獲得的40.0mg(0.164mmole)2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得65.0mg標(biāo)題化合物，收率65％。
1H NMR(CDCl3)δ5.87-5.83(1H，m)，4.88-4.80(1H，m)，4.75-4.64(1H，m)，4.18-4.15(1H，m)，3.90-3.74(3H，m)，3.58-3.47(2H，m)，3.36-3.33(1H，m)，3.08-2.96(3H，m)，2.86-2.80(1H，m)，2.50-2.30(8H，m)，2.10-2.03(1H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.81-1.78(1H，m)，1.43-1.39(9H，m)，0.99-0.98(3H，m) 質(zhì)量(m/e)554(M+1) 實施例112合成(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮
除了利用制備185獲得的65.0mg(0.117mmole){(1S)-3-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-{[(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-3-氧代丙基1}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得42.4mg標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CD3OD)δ4.92-4.80(2H，m)，3.91-3.83(3H，m)，3.64-3.62(1H，m)，3.55-3.41(3H，m)，3.11-3.00(3H，m)，2.78-2.73(1H，m)，2.65-2.56(1H，m)，2.52-2.31(6H，m)，2.19-2.100(1H，m)，2.03-1.94(2H，m)，1.87-1.84(1H，m)，1.58-1.47(1H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz) 質(zhì)量(m/e)454(M+1) 制備186合成{(1S)-3-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯 除了利用制備57的61mg(0.181mmole)(3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸和制備194獲得的40.0mg(0.164mmole)2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽之外，以制備45的相同方式，獲得67.0mg標(biāo)題化合物，收率64％。
1H NMR(CDCl3)δ5.77(1H，brs)，4.88-4.80(1H，m)，4.73-4.65(1H，m)，4.22-4.18(1H，m)，3.88-3.68(5H，m)，3.59-3.48(2H，m)，3.04-2.98(2H，m)，2.84-2.79(1H，m)，2.58-2.50(3H，m)，2.48-2.34(4H，m)，2.30-2.20(2H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.98-1.92(1H，m)，1.41-1.40(9H，m) 質(zhì)量(m/e)576(M+1-Boc) 實施例113合成1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮
除了利用制備186獲得的67mg(0.116mmole){(1S)-3-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1-[(5，5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)甲基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔-丁酯之外，以實施例22的相同方式，獲得43.9mg標(biāo)題化合物，收率79％。
1H NMR(CD3OD)δ4.91-4.79(2H，m)，3.87-3.80(5H，m)，3.53-3.48(3H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.73-2.32(9H，m)，2.14-2.11(1H，m)，1.99-1.96(2H，m) 質(zhì)量(m/e)476(M+1) 實驗DPP-IV活性-抑制能力的測量 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)，已知是絲氨酸蛋白酶，其通過公知方法修飾而獲得(Tanaka T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1994)91，3082-3086)，該方法包括克隆、利用桿狀病毒純化、以及活化步驟。如下文所述，DPP-IV用于測試候選抑制劑的藥物功效?？寺〉腄P-IV在桿狀病毒中表達(dá)，經(jīng)過鎳柱純化，再進行透析。利用熒光底物Ac-Gly-Pro-AFC，測試實施例合成的抑制劑，確定其結(jié)合活性。利用100μM Ac-Gly-Pro-AFC，25℃下，在含有50mmol HEPES(pH 7.4)的緩沖液中，DP-IV濃度為7.1nM，對多種濃度的抑制劑進行酶反應(yīng)。抑制劑的IC50值的確定方法為，在酶反應(yīng)1小時之后，測量熒光分光計發(fā)射的熒光量，然后計算抑制全部酶反應(yīng)50％的抑制劑濃度。Molecular Device Co.的Spectra MAX GeminiXS熒光分光計用作熒光分光計，而激發(fā)頻率和發(fā)射頻率分別設(shè)定在400nm和505nm。結(jié)果總結(jié)在下表1中。
[表1] 工業(yè)實用性 如上所述，本發(fā)明的新型化合物抑制DPP-IV活性，導(dǎo)致高胰島素水平以及低血糖水平。因此，這些化合物可用作制劑，治療或預(yù)防DPP-IV相關(guān)疾病，例如，糖尿病(尤其是II型)，肥胖等。
本發(fā)明的其他實施方案和應(yīng)用對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，從在此公開的說明書和本發(fā)明的實踐中將是顯而易見的。說明書和實施例僅視為舉例，本發(fā)明具體實施方案的范圍由權(quán)利要求指示。
權(quán)利要求
1.下式(1)的化合物或其可藥用鹽
其中
(A)A選自下式(2)-(7)的取代基
其中R1是氫，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及X是碳或氮；
其中R2是氫，或取代或未取代的C1-C4烷基；
其中R3是氫，或取代或未取代的C1-C4烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基；以及R’3是氫，或CF3；
其中R4是氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基，或選自下式(6a)和(6b)的取代基
其中R5是氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及X是氧，硫，或砜；
其中R6是鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；
(B)B選自下式(8)-(11)的取代基
其中R7，R8，R9和R10各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；
其中R11，R12和R13各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及Y是氧，硫或SO2；
其中R14和R15各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；以及Z是-CH-或氧，當(dāng)Z是氧時，沒有R14；
其中R17是取代或未取代的C1-C4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中取代的C1-C4烷基是用鹵素取代的烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中鹵素是氟。
4.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A是式(5)的取代基，以及R3選自下列取代基
氫；
取代或未取代的C1-C4烷基；
式-CH2-R18，其中R18是C1-C4烷氧基烷基，或未取代或用鹵素或羥基取代的C3-C7環(huán)烷基，或未取代或用鹵素或羥基取代的苯基，或雜芳基；
取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基；
式
其中R19和R20各自獨立為氫，鹵素，或取代或未取代的C1-C4烷基；和
未取代或用鹵素或羥基取代的5元或6元雜芳基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中取代的C3-C7環(huán)烷基和C1-C4烷基是用鹵素或羥基取代的環(huán)烷基和烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中雜芳基是2-呋喃，3-呋喃，2-噻吩，3-噻吩，2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，2-吡咯或3-吡咯。
7.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是下式(1a)所示的立體異構(gòu)體
其中A和B與式(1)的相同。
8.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自下列化合物
3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；
3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氟-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氟-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-甲基-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5，5-二氟-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5R-甲基-哌啶-2-酮；
3-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-三氟甲基-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-4-三氟甲基-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-5-三氟甲基-哌啶-2-酮；
4-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-丁基]-6-甲基-嗎啉-3-酮；
1-[2S-氨基-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-氧代-丁基]-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-4，5-二氫-7H-異噁唑并[3，4-c]吡啶-6-基)丁基]-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(3-三氟甲基-1，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-丁基]-哌啶-2-酮；
1-[2S-氨基-4-氧代-4-(4-三氟甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-丁基]-5R-甲基-1-哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)戊基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-[(2S)-2-氨基-4-氧代-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基}丁基]-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(4-氟苯基)6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2R)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(1H-吡咯-2-基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
(6R)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
(5S)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(5S)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(五氟乙基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
4-{(2S)-2-氨基-4-[2.4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基硫代嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-[2-叔-丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丁基}-6-甲基硫代嗎啉-3-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
(6S)-4-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-氧代-4-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基氧代吡咯烷-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基吡咯烷-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-(三氟甲基)哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2，4-雙(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基氧代哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-4-甲基哌啶-2-酮；
(5R)-1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5-甲基哌啶-2-酮；
1-{(2S)-2-氨基-4-[2-環(huán)丁基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-氧代丁基}-5，5-二氟哌啶-2-酮；
9.一種抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的藥物組合物，包含權(quán)利要求1限定的式1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述組合物用于治療或預(yù)防糖尿病或肥胖。
全文摘要
本發(fā)明涉及對二肽基肽酶-IV(DPP-IV)顯示良好抑制活性的新型化合物，其制備方法，以及含有該化合物作為活性劑的藥物組合物。
文檔編號C07D471/04GK101151265SQ200680009935
公開日2008年3月26日 申請日期2006年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月1日
發(fā)明者李昌錫, 邱中星, 高基東, 金堅太, 金慶熙, 洪尚勇, 金星燮, 金玟廷, 任賢朝, 林東出, 金慧珍, 韓嬉恩, 付松哲, 權(quán)吳煥, 金成澔, 許廣青, 金志迎, 廉智浩, 呂東俊 申請人:株式會社Lg生命科學(xué)