專利名稱：5-苯基-戊酸衍生物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑用于治療哮喘及其它疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定的β-羥基酸及其合成方法。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及利用所述化合物治療哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、干癬、肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎(perodontitis)、多發(fā)性硬化、齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、導(dǎo)致再狹窄和局部缺血性心力衰竭的新內(nèi)膜增殖(neointimal proliferation)、中風(fēng)、腎病、腫瘤轉(zhuǎn)移以及其他以基質(zhì)金屬蛋白酶的過度表達(dá)和過度活化為特征的炎癥的方法。
背景技術(shù)：
金屬蛋白酶(MMP)是一個(gè)總類的在大多數(shù)的哺乳動(dòng)物天然中存在的蛋白酶。
這個(gè)總類由至少26種含鋅酶組成，它們由許多細(xì)胞類型產(chǎn)生，并且具有共同的結(jié)構(gòu)和功能特征?；诮Y(jié)構(gòu)和功能方面的理由，已將蛋白酶分為不同的大類和小類(Hopper，NM，1994年，F(xiàn)EBS)，例如膠原酶(MMP-1，MMP-13)、明膠酶(MMP-2，MMP-9)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12)、MT-MMP(MMP-14，MMP-15)和脫落酶(sheddases)，例如TNT-轉(zhuǎn)化酶(TACE，ACE)。
金屬蛋白酶被認(rèn)為在數(shù)不勝數(shù)的涉及重塑的生理疾病過程中扮演著重要角色，比如在胚胎發(fā)育、骨形成和月經(jīng)期間的子宮重塑中。MMP的一個(gè)主要生物學(xué)功能是借助其對(duì)組織或者基質(zhì)各種組分的水解能力來催化結(jié)締組織或細(xì)胞外基質(zhì)的分解。除了它們?cè)诮Y(jié)締組織降解中的作用，MMP素來關(guān)乎其它MMP的酶原(原型)的激活作用，由此誘發(fā)MMP活化。它們還涉及許多病理學(xué)狀況都牽扯到的TNT-α的生物合成。
MMP-12又名巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶，在活化巨噬細(xì)胞中表達(dá)，已經(jīng)證明可從吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞以及在粥樣硬化病變的泡沫細(xì)胞中分泌。MMP-12敲除小鼠研究顯示，形成了顯著的肺氣腫，證明了其在COPD中的作用。MMP-9(明膠酶B，92kDa的IV型膠原酶)是MMP家族中作為酶原釋放且隨后經(jīng)由體內(nèi)蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)而活化的一個(gè)成員。在哮喘、間質(zhì)性肺纖維化(IPF)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)以及慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病中MMP-9的濃度升高。因?yàn)槠涞鞍姿饽芰?，MMP-9在重癥哮喘和COPD之類的慢性炎性疾病患者的氣道和肺部的組織重塑過程中都牽扯到。MMP-9還因?yàn)槠鋵?duì)細(xì)胞外基質(zhì)組分的消化以及其它蛋白酶和細(xì)胞活素活性的調(diào)節(jié)能力而可能具有生理學(xué)意義。MMP-9在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞中分泌，這些細(xì)胞容易由細(xì)胞活素和生長因子誘發(fā)，MMP-9在各種生理和病理過程中發(fā)揮作用。
MMP的過度表達(dá)或者過度活化，或者M(jìn)MP與基質(zhì)金屬蛋白酶(TIMP)的天然(即內(nèi)源性的)組織抑制劑之間的失衡，已經(jīng)被認(rèn)為是以結(jié)締組織或細(xì)胞外基質(zhì)的分解為特征的疾病的致病原因。本發(fā)明的化合物對(duì)之有益的炎性病癥和自身免疫性疾病的例子包體呼吸道疾病，比如哮喘(包括過敏原性哮喘反應(yīng))、囊性纖維化、支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性肺部炎癥、鼻炎和上呼吸道炎癥性障礙(URID)、肺呼吸器誘導(dǎo)的肺損壞、硅肺、肺結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育不良，關(guān)節(jié)炎，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、干癬關(guān)節(jié)炎、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和假關(guān)節(jié)故障痛風(fēng)急性滑膜炎、脊椎炎和非關(guān)節(jié)性炎癥，例如，錐間盤突出/椎間盤破裂/椎間盤脫出綜合癥、粘液囊炎、腱炎、腱鞘炎性纖維肌痛綜合癥，以及其它與韌帶扭傷和局部肌與骨骼勞損相關(guān)的炎性病癥，胃腸道炎性疾病，例如，潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、克羅恩病、炎性腸疾病、過敏性腸綜合征和胃炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡硬皮病、自身免疫外分泌病(exocrinopathy)、自身免疫腦脊髓炎、糖尿病、腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移，癌癥，包括乳癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌、喉癌和前列腺癌、黑素瘤、急性和慢性白血病、牙周病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森病、癲癇癥、肌肉退化、腹股溝疝視網(wǎng)膜變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、眼睛發(fā)炎、骨脫附病、骨質(zhì)疏松癥、骨硬化病、移植-寄主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、敗血癥、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、結(jié)核病、通常性間質(zhì)肺炎和隱原性組織化肺炎(cryptogenic organizing pneumonia)、細(xì)菌性腦膜炎、全身惡病質(zhì)、感染或惡性續(xù)發(fā)惡病質(zhì)、獲得性免疫缺損綜合癥(愛滋病)續(xù)發(fā)惡病質(zhì)、瘧疾、麻瘋病、利什曼病、萊姆氏病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎纖維化、肝纖維化、胰腺炎、肝炎、子宮內(nèi)膜異位，疼痛，例如與炎癥和/或外傷、皮膚炎性疾病相關(guān)聯(lián)的，例如，皮炎、皮炎、皮膚潰瘍、干癬、濕疹、系統(tǒng)心瓣炎、血管性癡呆、血栓、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、再灌注損傷、血小板鈣化、心肌炎、動(dòng)脈瘤、中風(fēng)、肺動(dòng)脈高血壓癥、左心室重塑和心力衰竭。重點(diǎn)關(guān)心的疾病包括慢性阻塞性肺病和呼吸道炎性疾病以及關(guān)節(jié)和血管疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，這里所指的治療延伸至預(yù)防以及已建立的狀況的治療。
抑制一種或多種MMP的活性可能有益于以下疾病或狀況，例如。各種炎性和變應(yīng)性疾病，比如，關(guān)節(jié)發(fā)炎、胃腸道發(fā)炎、皮膚發(fā)炎、膠原重塑，等等。
已經(jīng)對(duì)例如對(duì)幾個(gè)MMP亞型具有選擇性的抑制劑的鑒別進(jìn)行了研究。選擇性改善后的MMP抑制劑將避免因?qū)χ委熤械募膊〉闹虏≡蛩瓷婕暗腗MP的抑制而產(chǎn)生的潛在副作用。此外，使用選擇性較強(qiáng)的MMP抑制劑治療疾病時(shí)需要較小的給藥量，否則需要的量就多，在給藥之后在體內(nèi)的多個(gè)MMP之間瓜分。再次，化合物的給藥量降低將改善治療活性所需要的抑制劑劑量與觀察到毒性的抑制劑劑量之間的安全范圍。
MMP抑制劑的設(shè)計(jì)和治療應(yīng)用顯示，一個(gè)分子要成為有效的MMP類酶的抑制劑所需要的是一個(gè)能夠鰲合于活性部位Zn2+離子的官能團(tuán)，例如羧酸、異羥肟酸、巰基(sulphydryl)(Whittaker等，Chem.Rev.，1999，99，2735-76)。
WO04/110974揭示了作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的化合物及其具有生理學(xué)功能的衍生物。WO04/113279揭示了基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。美國專利US6350885揭示了作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的三環(huán)的芳香雜環(huán)化合物及其衍生物。WO98/09940揭示了聯(lián)苯丁酸及其衍生物用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。J.Med.Chem，1968年，卷11(6)第1139-1144頁揭示了4-(對(duì)聯(lián)苯基)-3-羥丁酸和相關(guān)化合物的合成及其抗炎活性。WO96/15096揭示了取代的4-二芳基丁酸或5-二芳基戊酸及其衍生物用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明揭示一類新穎化合物，它們是雙重的MMP-9/12抑制劑并且具有所希望的活性譜。
本發(fā)明的化合物具有有益的藥效、選擇性和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
在一個(gè)方面中，提供基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，它們可以用作治療各種炎癥性和變應(yīng)性疾病的既安全又有效的治療或預(yù)防藥物。還提供用于合成此類化合物的方法。
在另一方面，提供含有此類化合物和可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，其可以用于治療炎癥性和自身免疫性疾病。
還提供這些化合物的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、N-氧化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑化物、具有同類活性的藥物前體和代謝物、以及結(jié)合有藥學(xué)上可接受的載體并可任選地包含賦形劑的包含該化合物、其代謝物、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、N-氧化物、多晶型物、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
其它方面將在以下的描述中陳述，部分地通過閱讀以下描述即可清楚，或者可以通過實(shí)踐本發(fā)明來掌握。
依照一個(gè)方面，提供具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物
通式I 式中 n是從1至5的整數(shù)； R1可以是任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧基或炔氧基； R2可以是烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、C(＝Y(jié))NR4R5、C(＝O)OR6[其中Y可以是氧或硫]、OR5、-OC(＝O)NR4R5、O-?；?、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、氰基、脒基或胍基[其中R4可以是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，m是0-2的整數(shù)；R5可以是氫或R4；Rx可以是R4或-SO2N(R4)2，R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基]； R3可以是氫、氟、烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基； A可以是OH、OR4、-OC(＝O)NR4R5、O-?；?、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式Ia的化合物，
通式Ia 式中 A1可以是OH、-OC(＝O)NR4R5、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4； n、R1、R2、R3和R4可以是如以上所定義。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式Ib的化合物，
通式Ib 式中 R1a可以是芳基或雜芳基； n、R2、R3和A可以是如以上所定義。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式Ic的化合物，
通式Ic 式中 R2a可以是NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、脒基或胍基[其中Y可以是氧或硫，R4可以是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，m是0-2的整數(shù)；R5是氫或R4；R4和R5一起可任選地形成含一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的雜環(huán)，Rx是R4或-SO2N(R4)2]； n、R1、R3和A可以如以上所定義。
在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括以下化合物，例如 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(4-氧代(oxo)-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物1)， 5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物2)， 5-(4′-丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物3)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物4)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物5)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物6)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物7)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物8)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物9)， 5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物10)， 2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸(化合物11)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物12)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物1 3)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物14)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物15)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物16)， (2R，3S+2S，3R)-5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物17)， (2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙酰基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物18)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物19)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物20)， (2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物21)， (2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物22)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物23)， 5-(2′，3′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物24)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物25)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物26)， 5-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物27)， 5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物28)， 5-(2′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物29)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物30)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物31)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物32)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-異丙基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物33)， 5-(3′，4′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物34)， 5-(2′，6′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物35)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物36)， 5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物37)， 5-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物38)， 5-(3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物39)， 5-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物40)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物41)， 5-(2′，3′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物42)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物43)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物44)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-{2-[(苯基乙酰基)氨基]乙基}戊酸(化合物45)， 2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥基丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己酸(化合物46)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-3-羥基戊酸(化合物48)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2′-氧代螺[環(huán)丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊酸(化合物49)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物50)， 3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物51)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物52)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物53)， 5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物54)， 4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-羥基己基]聯(lián)苯-4-羧酸(化合物55)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物56)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物57)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)， 3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物59)， 5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物60)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物61)， 5-[4′-(芐氧基)-3′-氟聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物62)， 5-[4′-(芐氧基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物63)， 3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物64)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物65)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物66)， 3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物67)， 3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物68)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物69)， 3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物70)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物71)， 3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物72)， 5-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物73)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物74)， 3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)， 5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物76)， 3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物77)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)， (2R，3R+2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物80)， (2R，3S+2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物81)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物82)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物83)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氫酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物84)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊酸(化合物85)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫-2H-異吲哚-2-基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物86)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物87)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物88)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物89)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物90)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物91)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物92)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物93)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物94)， 2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥丙基)戊-4-炔酸(化合物95)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合物96)， 2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)， 5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物98)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物99)， 5-[4′(氨基羰基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物100)， 5-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物101)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物102)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物103)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物104)， 2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物105)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟代聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物106)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物107)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物108)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物109)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物110)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物113)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物114)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物115)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物116)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物117)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物118)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸(化合物119)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物120)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物121)， (2R，3S)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物122)， (2R，3R)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物123)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]戊酸(化合物124)， (2R，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物125)， (2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物126)， (2R，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物127)， (2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物128)， (2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)， (2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)， (2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)， (2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)， (2R，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)， (2R，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和 (2S，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括分離各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可任選地選擇一種或多種獲得手性純化合物的方式。本發(fā)明包括對(duì)一組代表性的化合物的分離，通過制備性薄層色譜法和/或通過HPLC或者是分離成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，或者是單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體，在必要時(shí)利用非手性或手性柱。
在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及與一種或多種其它治療藥物結(jié)合用來治療各種炎癥性和變應(yīng)性疾病的通式I化合物的治療有效劑量。此類治療藥物的例子包括，但不限于， 1)抗炎劑，試驗(yàn)性的或商業(yè)性的，(i)比如非類固醇類抗炎劑吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸、滅酸酯類、吡唑啉酮、水楊酸鹽、PDE-4/p38 MAP激酶/組織蛋白酶抑制劑，(ii)白細(xì)胞三烯LTC 4/LTD 4/LTE 4/LTB 4-抑制劑、5-脂肪氧化酶抑制劑和PAF-受體拮抗劑，(iii)Cox-2抑制劑，(iv)MMP抑制劑，和(v)白細(xì)胞介素-I抑制劑； 2)抗高血壓藥，(i)ACE抑制劑，例如，依那普利、賴諾普利、纈沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管緊張素II受體拮抗劑和激動(dòng)劑，例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和依普羅沙坦，(iii)β-阻滯劑，和(iv)鈣通道阻滯劑； 3)免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤和甲氨喋呤，和抗-炎癥性皮質(zhì)甾類。
以下定義適用于本發(fā)明的術(shù)語。
如無相反說明，術(shù)語“烷基”是指一個(gè)具有1至20個(gè)碳原子的有支鏈或無支鏈的飽和烴基的單價(jià)基團(tuán)。
該術(shù)語可由以下基團(tuán)例示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正癸基、十四烷基，等等。
烷基可以進(jìn)一步用選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧代、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳硫基、巰基、烷硫基、芳氧基、硝基、氨基磺?；?、COOH、氨基羰基氨基、-NHC(＝O)Rf、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-C(＝O)雜芳基、C(＝O)雜環(huán)基、-O-C(＝O)NRfRq{其中Rf和Rq獨(dú)立地選自烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基}、硝基或-SO2R6(其中R6是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基)。
除非定義有限定，否則烷基取代基可進(jìn)一步用選自下組的1-3個(gè)取代基取代烷基、羧基、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-OC(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氰基和-SO2R6(其中R6定義同上)；或者烷基也可以被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下組的原子或基團(tuán)打斷氧、硫或-NRa-{其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、?；?、芳烷基、-C(＝O)ORf(其中Rf定義同上)、SO2R6(其中R6定義同上)或-C(＝O)NRfrq(其中Rf和Rq定義同上)}。
除非定義有其它限定，否則所有取代基可進(jìn)一步由1-3個(gè)選自下組的取代基取代烷基、羧基、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氰基、和-SO2R6(其中R6定義同上)；或者如上定義的烷基既帶有定義如上的取代基又被1-5個(gè)定義如上的原子或基團(tuán)打斷。
若無相反說明，術(shù)語“烯基”是指一個(gè)具有2至20個(gè)碳原子的有支鏈或無支鏈的不飽和烴的單價(jià)基團(tuán)，可以是順式、反式、或?qū)\位幾何形狀的。如果烯基連接于一個(gè)雜原子，則雙鍵不能對(duì)雜原子而言是α位的。烯基基團(tuán)可進(jìn)一步用一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代烷基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、-NHC(＝O)Rf、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、烷氧基氨基、硝基或SO2R6(其中R6定義同上)。除非定義有其它限制，否則烯基取代基可任選地進(jìn)一步用1-3個(gè)選自下組的取代基取代烷基、羧基、羥基、烷氧基、鹵素、-CF3、氰基、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)和-SO2R6(其中R6定義同上)。
若無相反說明，術(shù)語“炔基”是指一種具有2至20個(gè)碳原子的不飽和烴的單價(jià)基團(tuán)。如果炔基連接于一個(gè)雜原子，則三鍵不能是對(duì)該雜原子而言處于α位。炔基基團(tuán)可進(jìn)一步用選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、硝基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-NHC(＝O)Rf、-NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)或-SO2R6(其中R6定義同上)。
除非定義有其它限定，否則炔基取代基可任選地進(jìn)一步用1-3個(gè)選自下組的取代基取代烷基、羧基、羧烷基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、氰基或-SO2R6(其中R6定義同上)。
除非另作說明，術(shù)語“芳烷基”指通過通過烷基部分連接的烷基-芳基(其中烷基定義同上)，且該烷基部分包含1-6個(gè)碳原子，芳基定義如下。芳烷基的例子包括芐基、乙苯基等等。
除非另有規(guī)定，術(shù)語“芳基”指碳環(huán)芳基，例如，苯基、聯(lián)苯基或萘基環(huán)等等，可任選地用1至3個(gè)的選自下組的取代基取代鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、?；⒎佳趸?、CF3、氰基、硝基、COORe(其中Re是氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基)、NHC(＝O)Rf、 NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、-SO2R6(其中R6定義同上)、羧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或氨基羰基氨基。芳基可任選地與環(huán)烷基稠合，其中該環(huán)烷基可任選地包含選自O(shè)、N或者S的雜原子。
術(shù)語“芳氧基”表示基團(tuán)O-芳基，其中芳基定義同上。
除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜芳基”指含有5或6個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)結(jié)構(gòu)、或具有8至10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)芳基，其帶有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子，可任選地用1至4個(gè)選自下組的取代基取代鹵素(例如F、Cl、Br、I)、羥基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、酰基、羧基、芳基、烷氧基、芳烷基、氰基、硝基、雜環(huán)基、雜芳基、-NRfRq、CH＝NOH、-(CH2)wC(＝O)Rg{其中w是0-4的整數(shù)，Rg是氫、羥基、ORf、NRfRq、-NHORz或者NHOH}、-C(＝O)NRfRq和-NHC(＝O)NRfRq、-SO2R6、-O-C(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)Rf、-O-C(＝O)ORf(其中R6、Rf和Rq定義同上，Rz是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基)。除非定義有其它限定，否則取代基連接于一個(gè)環(huán)原子，就是說，環(huán)中的碳或者雜原子。雜芳基的例子包括唑基、咪唑基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、二唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基或者苯并唑基等等。
除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜環(huán)基”指具有5至10個(gè)原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基，其中在環(huán)上的1至4個(gè)碳原子被選自O(shè)、S、或N的雜原子置換，且可任選地是苯并稠合的或者與5-6元雜芳基稠合的和/或可任選地取代的，其中的取代基選自鹵素(例如F、Cl、Br、I)、羥基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、?；?、芳基、烷氧基、烷芳基、氰基、硝基、氧代、羧基、雜環(huán)基、雜芳基、-O-C(＝O)Rf、-O-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRfRq、SO2R6、-O-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-NRfRq(其中R6、Rf和Rq定義同上)或者胍。雜環(huán)基可任選地包括具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的環(huán)。除非定義有其它限定，否則取代基連接于環(huán)原子，就是說，環(huán)中的碳或者雜原子。同樣，除非定義有其它限定，雜環(huán)基環(huán)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)烯鍵。雜環(huán)基的例子包括唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、二氫異唑基、二氫苯并呋喃基、氮雜雙環(huán)己基、二氫吲哚基、吡啶基、異吲哚1，3-二酮、哌啶基或者哌嗪基。
除非另有規(guī)定，術(shù)語“環(huán)烷基”是指3至20個(gè)碳原子、具有單個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)的環(huán)狀烷基，其可任選地包含一個(gè)或多個(gè)烯鍵，除非定義有其它限定。此類環(huán)烷基基團(tuán)可包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基等等，或者多環(huán)結(jié)構(gòu)，包括金剛烷基和二環(huán)[2.2.1]庚烷，或者其上稠合有芳基的環(huán)烷基，例如，茚滿等等。
還可以包括螺及稠環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基可進(jìn)一步用選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧代、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、-NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)Rf、-C(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、硝基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或-SO2R6(其中R6定義同上)。除非定義有其它限定，否則環(huán)烷基取代基可任選地進(jìn)一步用1-3個(gè)選自下組的取代基取代烷基、羧基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-OC(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定義同上)、氰基或-SO2R6(其中R6定義同上)?！碍h(huán)烷基烷基”指通過烷基部分連接的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中的烷基和環(huán)烷基定義同上。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指通過烷基部分連接的環(huán)烷基基團(tuán)，其中的烷基具有1至6個(gè)碳原子，環(huán)烷基定義同上。
“雜芳基烷基”指通過烷基部分連接的烷基-雜芳基基團(tuán)，其中的烷基和雜芳基定義同上。
“雜環(huán)基烷基”指通過烷基部分連接的烷基-雜環(huán)基基團(tuán)，其中的烷基和雜環(huán)基定義同上。
除非另有規(guī)定，“胺”是指-NH2。除非另有規(guī)定，“取代的氨基”是指基團(tuán)-N(Rk)2，其中每一個(gè)Rk獨(dú)立地選自下組基團(tuán)氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、?；?、S(O)mR6(其中m和R6定義同上)、-C(＝Rv)NRxRy(其中Rv是O或S，Rx和Ry定義同上)、或NHC(＝Rv)NRyRx(其中Rv、Ry和Rx定義同上)，條件是兩個(gè)Rk不都是氫(都是氫的情況定義為“氨基”)。除非定義有其它限定，所有氨基取代基可任選地進(jìn)一步用1-3個(gè)選自下組的取代基取代烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羧基、-COOR7(其中R7定義同上)、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氰基、C(＝Rv)NRxRy(其中Rv定義同上)、-O(C＝O)NRxRy、-OC(＝Rv)NRxRy(其中Rx、Ry和Rv定義同上)、-S(O)mR6(其中R6和m定義同上)。
“?；笔侵?C(＝O)R″，其中R″選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或者雜環(huán)基烷基。
術(shù)語“硫代酰基”是指-C(＝S)R4，其中R4定義同上?！傲虼驶笔侵?C(＝S)H?！叭〈牧虼驶笔侵?C(＝S)R″，其中R″選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或者雜環(huán)基烷基、胺或者取代的胺。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或者碘。
術(shù)語“離去基團(tuán)”是指在合成條件下表現(xiàn)出或能夠表現(xiàn)出不穩(wěn)定性以及在規(guī)定的條件下容易從合成產(chǎn)物分離的基團(tuán)。離去基團(tuán)的例子包括，但不限于，鹵素(例如F、Cl、Br、I)、三氟甲磺酸(triflate)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、烷氧基、硫代烷氧基或羥基等等。
術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指防止在分子的化學(xué)改性過程中希望不受到影響的分子部位發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的部分。除非另有規(guī)定，保護(hù)基團(tuán)可使用在諸如羥基、氨基或者羧基之類的基團(tuán)上。有關(guān)保護(hù)基團(tuán)的例子可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))”，第二版，John Wiley and Sons出版，出版地紐約，該文通過引用結(jié)合于此。所采用的羧基保護(hù)基團(tuán)、氨基保護(hù)基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)的類型不是至關(guān)重要的，只要該衍生部分在隨后的反應(yīng)條件之下是穩(wěn)定的，并且能夠在不破壞分子的其余部分的情況下除去即可。
本發(fā)明的化合物可能包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而可以外消旋混合物、對(duì)映體和非對(duì)映體的形式存在。這些化合物還會(huì)以構(gòu)象異構(gòu)體/旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式皆歸入本發(fā)明。每一個(gè)立體異構(gòu)(stereogenic)碳可以是R或S構(gòu)型。雖然本申請(qǐng)中例舉的具體化合物可能是以一個(gè)具體的立體化學(xué)構(gòu)型描述的，但是，無論是在給定的手性中心具有相反立體化學(xué)結(jié)構(gòu)者，還是它們的混合物，都預(yù)想作為本發(fā)明的一部分。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的“藥學(xué)上可接受的鹽”這一術(shù)語包括羧酸部分的鹽，可以通過使化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)形成相應(yīng)的堿加成鹽來制備。此類堿的例子是堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂和氫氧化鈣。此外，還包括賴氨酸、精氨酸、胍、乙醇胺、膽堿等有機(jī)堿的鹽；無機(jī)堿的鹽，例如，銨鹽或者取代的銨鹽。適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明的化合物還可形成酸加成鹽，方法是用藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)酸處理所述化合物，例如，用氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸；用其它的無機(jī)酸及其相對(duì)應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；以及用烷基和一芳基磺酸鹽，例如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；以及其它有機(jī)酸及其相對(duì)應(yīng)的鹽，例如乙鹽酸、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽等等。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的化合物可以用有機(jī)合成中眾所周知的技術(shù)以及本發(fā)明領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟悉的技術(shù)來制備。另外，在這里所描述的方法可以制備本發(fā)明的化合物，然而，這些方法或許并非是合成所描述化合物的唯一方法。而且，為了得到所期望的化合物，在這里所描述的各種合成步驟可以其它順序執(zhí)行。
方案I
可以例如遵循方案I所描述的合成路線制備通式VIII的化合物。如此，通式II(其中hal是Cl、Br或I)的化合物可以與通式III[其中P是烷基(例如，叔丁基、乙基或者甲基)或者芳烷基(例如，芐基)]的化合物反應(yīng)生成通式IV的化合物，通式IV的化合物在與通式V(其中hal定義同上，A″是芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或者環(huán)烷基烷基)的化合物反應(yīng)，可以形成通式VI的化合物。通式VI的化合物在還原后可以形成通式VII的化合物，其脫保護(hù)即可產(chǎn)生通式VIII的化合物。
通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)生成通式IV的化合物，可以在堿存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中的堿包括例如氫化鈉、丁基鋰、或二異丙基氨基化鋰或它們的組合，有機(jī)溶劑包括例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二烷或者二乙醚。
通式IV的化合物與通式V的化合物生成通式VI的化合物的反應(yīng)可以在堿存在下、可任選地在催化劑存在下在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中進(jìn)行，其中的堿包括例如叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉、二異丙基氨基化鋰、丁基鋰或六甲基二硅烷基氨基化鋰/鈉/鉀(hexamethyldisilazide)，其中的催化劑包括例如碘化四丁銨或溴化四丁銨，其中的有機(jī)溶劑包括例如叔丁醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚或者二烷。
通式VI的化合物在還原劑存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)形成通式VII的化合物，其中的還原劑包括例如硼氫化鈉或硼氫化鋰，其中的有機(jī)溶劑包括例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和/或四氫呋喃。
當(dāng)P是叔丁基時(shí)，通式VII的化合物水解產(chǎn)生通式VIII的化合物可以用酸在有機(jī)溶劑或溶劑體系中進(jìn)行，其中酸例如三氟乙酸或者鹽酸，溶劑體系包括例如在水中的二氯甲烷、二氯乙烷、THF或二烷。
方案II
通式XXI的化合物可以通過例如在方案II中描述的合成路線來制備。如此，通式IX(其中hal定義同上)的化合物與通式III(其中P定義同上)的化合物反應(yīng)可以生成通式X的化合物，其可與通式XI(其中hal和n定義同上，P1是甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如，叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷或者三異丙基硅烷)的化合物反應(yīng)生成通式XII的化合物，通式XII的化合物可經(jīng)還原生成通式XIII的化合物。通式XIII的化合物與通式XIV[其中P2是芳烷基(例如，芐基、4-甲氧芐基或2，4，6-三甲氧基芐基)或者雜環(huán)基(例如，四氫吡喃基)]的化合物反應(yīng)形成通式XV的化合物，通式XV的化合物可經(jīng)選擇性脫保護(hù)生成通式XVI的化合物，通式XVI的化合物隨后可轉(zhuǎn)化為通式XVII(其中LG是離去基團(tuán)，例如甲磺?；⒓妆交酋；蛉谆酋；?triflyl)、或者如上定義的鹵素(hal))的化合物，轉(zhuǎn)化的方法是通過與通式L-hal(其中L是甲磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?，hal定義同上)的化合物反應(yīng)、通過與三氟甲磺酸酐反應(yīng)、或通過與三苯基膦和鹵源如四溴化碳或者碘反應(yīng)。通式XVII的化合物可以與通式M-A′(其中A′是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，M是金屬，例如，鉀、鋰或鈉)的化合物反應(yīng)，或者通過在堿存在下與A′反應(yīng)產(chǎn)生通式XVIII的化合物。通式XVIII的化合物可以與通式XIX(其中n是1至5的整數(shù)，R7是氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、-COOH、-COOR4(其中R4定義同上)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、酰基、硫代?；?、氰基、硝基、氨基、-CHO、-OCF3、-CF3、-SCF3、-NR4R5、-C(＝Y(jié))NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、(SO)mR4(其中R4、R5、Rx、Y和m定義同上)、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基或雜芳基烷，它們是可任選地進(jìn)一步取代的)的化合物反應(yīng)生成通式XX的化合物，通式XX的化合物可以脫保護(hù)生成通式XXI的化合物。
通式IX的化合物與通式III的化合物生成通式X的化合物的反應(yīng)可以以通式II的化合物和通式III的化合物生成通式IV的化合物的反應(yīng)類似的方式進(jìn)行。
通式X的化合物與通式XI的化合物生成通式XII的化合物的反應(yīng)可以以通式IV的化合物和通式V的化合物生成通式VI的化合物的反應(yīng)類似的方式進(jìn)行。
通式XII的化合物還原成通式XIII的化合物的反應(yīng)可以以通式VI的化合物還原成通式VII的化合物的反應(yīng)類似的方式進(jìn)行。
通式XIII的化合物與通式XIV的化合物生成通式XV的化合物的反應(yīng)可以在路易斯酸存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中路易斯酸例如三氟化硼、三氟甲基磺酸、樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶或高氯酸三苯甲基酯，有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、(二)乙醚或二烷。
通式XV的化合物生成通式XVI的化合物的選擇性脫保護(hù)反應(yīng)可以用脫保護(hù)劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中脫保護(hù)劑例如氟化四丁銨或氟化鉀，有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、(二)乙醚或二烷。
通式XVI的化合物可以與通式L-hal的化合物、三氟甲基磺酸酐反應(yīng)，或者與三苯基膦及鹵源如四溴化碳或碘反應(yīng)，生成通式XVII的化合物，反應(yīng)可任選地在堿如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺存在下，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或四氫呋喃中進(jìn)行。
通式XVII的化合物與通式M-A′的化合物產(chǎn)生通式XVIII的化合物的反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二烷、二甲基乙酰胺中進(jìn)行?；蛘?，通式XVII的化合物與通式A′的化合物產(chǎn)生通式XVIII的化合物的反應(yīng)可以在堿如氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉/甲醇鈉存在下，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二烷、二甲基乙酰胺中進(jìn)行。
通式XVIII的化合物與通式XIX的化合物的反應(yīng)可以在金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、四(三環(huán)己基膦)鈀(0)、四(三-叔丁基膦)鈀(0)或乙酸鈀和三苯基膦的存在下、在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下、在有機(jī)溶劑如甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二烷或乙醚中進(jìn)行。
通式XX的化合物脫保護(hù)生成通式XXI的化合物的反應(yīng)可以以類似于通式VII的化合物生成通式VIII的化合物的方式進(jìn)行。
方案III
通式XXV和XXXI的化合物可以例如通過例如在方案III中描述的合成路線制備。如此，通式IV(其中P定義同上)的化合物可以與通式XXII(其中R4定義同上)的化合物反應(yīng)生成通式XXIII的化合物， 路線a通式XXIII的化合物經(jīng)還原可生成通式XXIV的化合物，其可以進(jìn)一步脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXV的化合物，或者 路線b通式XXIII的化合物與通式XXVI(其中Rt是烷基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜芳基烷基)的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生通式XXVII的化合物，該化合物可以經(jīng)脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXVIII的化合物，其可以用通式RD(其中RD是R4COhal、halCOOR4、R4SO2hal或(R4)N＝C(＝Y(jié))，其中Y是O或S)的化合物進(jìn)行N-衍生作用，產(chǎn)生通式XXIX(其中RF是R4CO-、R4SO2-、R4OCO-或(R4)NH-C(＝Y(jié))-)的化合物，該化合物可以經(jīng)脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXX的化合物，通式XXX的化合物可以經(jīng)進(jìn)一步脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXXI的化合物。
通式IV的化合物與通式XXII的化合物生成通式XXIII的化合物的反應(yīng)可以在堿如叔丁醇鉀、氫化鈉、乙醇鈉/甲醇鈉、二異丙基氨基化鋰和/或丁基鋰存在下，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚或二烷中進(jìn)行。
通式XXIII的化合物還原成通式XXIV的化合物的反應(yīng)可以以類似于通式VI的化合物還原成通式VII的化合物的反應(yīng)的方式進(jìn)行。
通式XXIV的化合物脫保護(hù)(路線a)生成通式XXV的化合物的反應(yīng)可以以類似于通式VII的化合物生成通式VIII的化合物的方式進(jìn)行。
通式XXIV的化合物與通式XXVI的化合物生成通式XXVII的化合物的反應(yīng)(路線b)可以利用偶聯(lián)劑如EDCI或DCC在堿如二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺存在下在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳中進(jìn)行。
通式XXVII的化合物脫保護(hù)生成通式XXVIII的化合物的反應(yīng)可以在脫保護(hù)劑如鈀/碳存在下在氫氣存在下進(jìn)行，或者在鈀/碳存在下用氫氣源如甲酸銨、環(huán)己烯或蟻酸來進(jìn)行。
通式XXVIII的化合物用通式RD(其中RD是R4COhal或halCOOR4)的化合物進(jìn)行N-衍生作用生成通式XXIX(其中RF是R4CO-、R4OCO-)的化合物的反應(yīng)可以在堿如吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙基胺、三乙胺或碳酸鉀存在下進(jìn)行。
通式XXVIII的化合物用通式RD(其中RD是R4SO2hal)的化合物進(jìn)行N-衍生作用產(chǎn)生通式XXIX(其中RF是R4SO2-)的化合物的反應(yīng)可以在堿如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或吡啶存在下，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿中進(jìn)行。
通式XXVIII的化合物用通式RD(其中RD是(R4)N＝C(＝Y(jié)))的化合物進(jìn)行N-衍生作用產(chǎn)生通式XXIX(其中RF是R4NH-C(＝Y(jié))-)的化合物的反應(yīng)可任選地在堿如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或吡啶存在下，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿中進(jìn)行。
通式XXIX的化合物脫除?；惖闹?secondary)羥基保護(hù)基團(tuán)生成通式XXX的化合物的反應(yīng)可以在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀存在下，在有機(jī)溶劑如甲醇、四氫呋喃、水或它們的混合物中進(jìn)行。
通式XXX的化合物脫保護(hù)生成通式XXXI的化合物的反應(yīng)可以用酸如三氟乙酸或鹽酸在有機(jī)溶劑或溶劑體系中進(jìn)行，其中的溶劑或溶劑體系包括例如在水中的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF或二烷。
方案IV
通式XXXIV的化合物可以例如通過遵循例如方案IV描述的合成路線來制備。如此，通式XXXII的化合物可以還原成通式XXXIII的化合物，該化合物可以通過離子氫化將C＝O還原為CH2，隨后水解產(chǎn)生通式XXXIV的化合物。
通式XXXII的化合物可以在還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鋰存在下在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和/或四氫呋喃中還原成通式XXXIII的化合物。
通式XXXIII的化合物轉(zhuǎn)化成通式XXXIV的化合物的反應(yīng)可以在離子氫化條件下進(jìn)行，其中C＝O被還原為CH2，隨后將酯(當(dāng)P是叔-丁基時(shí))就地水解?？梢赃M(jìn)行的離子氫化情況包括通式XXXIII的化合物與硼氫化鈉或三乙基硅烷和酸在有機(jī)溶劑中所進(jìn)行的反應(yīng)，其中的酸包括例如三氟乙酸，其中的有機(jī)溶劑包括例如二氯甲烷、二氯乙烷或THF，對(duì)酸敏感的叔丁基可以就地除去以產(chǎn)生通式XXXIV的化合物。
以下說明性的化合物根據(jù)上面描述的方案I、II、III或IV制備 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物1)， 5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物2)， 5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物3)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物4)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物5)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物6)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物7)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物8)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物9)， 5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物10)， 2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸(化合物11)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物12)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物23)， 5-(2′，3′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物24)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物25)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物26)， 5-(3′，5′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物27)， 5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物28)， 5-(2′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物29)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物30)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物31)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物32)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-異丙基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物33)， 5-(3′，4′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物34)， 5-(2′，6′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物35)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物36)， 5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物37)， 5-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物38)， 5-(3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物39)， 5-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物40)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-甲基聯(lián)苯-4-基-4-基)戊酸(化合物41)， 5-(2′，3′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物42)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物43)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物44)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-{2-[(苯基乙?；?氨基]乙基}戊酸(化合物45)， 2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥基丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己酸(化合物46)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-3-羥基戊酸(化合物48)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2′-氧代螺[環(huán)丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊酸(化合物49)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物50)， 3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物51)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物52)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物53)， 5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物54)， 4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-羥基己基]聯(lián)苯-4-羧酸(化合物55)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物56)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物57)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)， 3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物59)， 5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物60)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物61)， 5-[4′-(芐氧基)-3′-氟聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物62)， 5-[4′-(芐氧基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物63)， 3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物64)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物65)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物66)， 3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物67)， 3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物68)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物69)， 3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物70)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物71)， 3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物72)， 5-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物73)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物74)， 3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)， 5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物76)， 3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物77)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氫酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物84)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊酸(化合物85)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫-2H-異吲哚-2-基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物86)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物87)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物88)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物89)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物90)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物91)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物92)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物93)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物94)， 2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥基丙基)戊-4-炔酸(化合物95)； 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合物96)， 2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)， 5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物98)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物99)， 5-[4′-(氨基羰基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物100)， 5-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物101)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物102)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物103)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物104)， 2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物105)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸(化合物119)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物120)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物121)和 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]戊酸(化合物124)。
在上述方案中，提到了具體的堿、酸、溶劑、縮合劑、還原劑、脫保護(hù)劑、水解劑、金屬催化劑等等，但是，應(yīng)該理解還可使用為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它酸、堿、溶劑、縮合劑、還原劑、脫保護(hù)劑、水解劑、金屬催化劑等。同樣，反應(yīng)溫度和持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)過程中出現(xiàn)的需要加以調(diào)節(jié)。
上述方案I至IV所制備的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，通過制備性薄層色譜和/或HPLC分離成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或者單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體，根據(jù)需要利用非手性或者手性柱。
以下說明性的化合物分離成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或者單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體 (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物13)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物14)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物15)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物16)， (2R，3S+2S，3R)-5-(4′-乙酰基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物17)， (2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物18)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物19)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物20)， (2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物21)， (2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物22)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)， (2R，3R+2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物80)， (2R，3S+2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物81)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物82)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物83)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物106)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物107)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物108)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物109)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物110)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物113)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物114)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物115)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物116)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物117)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物118)， (2R，3S+2S，3R)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物122)， (2R，3R+2S，3S)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物123)， (2R，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物125)， (2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物126)， (2R，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物127)， (2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物128)， (2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)， (2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)， (2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)， (2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)， (2R，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)， (2R，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和 (2S，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
所陳述的例子舉例說明用于代表性化合物制備的一般合成步驟。提供這些例子意在說明本發(fā)明的特定方面，并非對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。
試驗(yàn) 一般步驟 3-(2-溴乙基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮的合成 向化合物1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(500毫克)(可商購)在二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中添加無水碳酸鉀(2.8克)，并攪拌20分鐘。向其中添加二溴乙烷(2克)，首先在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌幾分鐘，然后在60℃攪拌2小時(shí)。將如此獲得的固體過濾，濾液減壓濃縮。將如此獲得的殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用柱層析法提純，使用20％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，以獲得標(biāo)題化合物(590毫克)。
4-(溴甲基)聯(lián)苯的合成 在室溫下，向攪拌中的聯(lián)苯-4-基-甲醇(5.00克)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加四溴化碳(8.99克)和三苯基膦(7.11克)，在相同溫度下攪拌該反應(yīng)混合物大約2小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物通過柱層析法純化，使用5％的二乙醚的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(6.37克)。
方案I，步驟 實(shí)施例15-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物1)的合成 步驟15-聯(lián)苯-4-基-3-氧代戊酸叔丁酯的合成 在0℃，在氮保護(hù)氣氛下，將乙酰乙酸叔丁酯(7.2克)在四氫呋喃(80ml)中的溶液添加到攪拌過的氫化鈉(1.33克)在四氫呋喃(60ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后在10分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(23ml，2.5M的己烷溶液)。將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在10分鐘內(nèi)添加4-(溴甲基)聯(lián)苯(12.5克)在四氫呋喃(60ml)中的溶液，所得溶液在0℃攪拌大約2小時(shí)。
向所得混合物中添加鹽酸(6M，15ml)，隨后用二乙醚萃取該混合物。將有機(jī)層合并，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用硅膠柱層析法純化，使用8％的乙酸乙酯-己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(7.5克)。
步驟25-聯(lián)苯-4-基-3-氧代-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸叔丁酯的合成 在0℃，向上述步驟1所獲得的化合物(300毫克)在無水四氫呋喃(4ml)和叔丁醇(4ml)中配成的溶液中添加叔丁醇鉀(104毫克)，攪拌20分鐘。向所得反應(yīng)混合物中添加3-(2-溴甲基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(235毫克)和碘化四丁基銨(349毫克)，該混合物進(jìn)一步在0℃攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌30分鐘，最后在80℃攪拌大約5-6小時(shí)。
將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用水稀釋，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用柱層析法提純，使用20％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，以獲得標(biāo)題化合物(240毫克)。
步驟35-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸叔丁酯的合成 在-10℃，向上述步驟2中獲得的化合物(240毫克)在甲醇(4-5ml)中配成的溶液中添加硼氫化鈉(44毫克)。該反應(yīng)混合物在-10℃至-2℃攪拌2小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用飽和氯化銨提取，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。如此獲得的殘余物通過柱層析法提純，利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
步驟45-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸的合成 在0℃，向上述步驟3所獲得的化合物(100毫克)在二氯甲烷(2ml)中配成的溶液中添加三氟乙酸(8ml)，攪拌該反應(yīng)混合物大約2-3小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶劑和過量試劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物通過制備性薄層色譜法(洗脫液-乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物(40毫克)。
質(zhì)譜(m/z)444.1(M++1)。
以下說明性的同系物相似地制備 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物12)， 2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己酸(化合物46)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-3-羥基戊酸(化合物48)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2′-氧代螺[環(huán)丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊酸(化合物49)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氫酞嗪-2(1H)-基)-乙基]戊酸(化合物84)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊酸(化合物85)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫-2H-異吲哚-2-基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物86)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物90)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物93)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物94)， 2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥基丙基)戊-4-炔酸(化合物95)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合物96)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物102)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物103)， 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物104)， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物120)和 5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物121)。
方案II，步驟 實(shí)施例25-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物4)的合成 步驟15-(4-溴-苯基)-3-氧代-戊酸叔丁酯的合成 在0℃，在氮保護(hù)氣氛下，乙酰乙酸叔丁酯(23.8ml)在15分鐘內(nèi)逐滴添加至攪拌的氫化鈉(8.9毫克)在四氫呋喃中配成的懸浮液中。在攪拌20分鐘之后，添加正丁基鋰在己烷(111毫升)中的溶液，然后再繼續(xù)攪拌十分鐘。所得溶液以逐滴的方式用4-溴芐基溴(14.19克)的四氫呋喃(100ml)溶液處理，然后升至室溫。反應(yīng)化合物在室溫下攪拌40分鐘，然后用HCl(6M，5ml)猝滅。所得混合物用二乙醚萃取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。如此獲得的殘余物用閃式色譜法提純，利用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(37克)。
步驟22-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(4-溴苯基)-3-氧代戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成 在0℃，在氮保護(hù)氣氛下，將上述步驟1所獲得的化合物(9.7克)在二甲基甲酰胺(25ml)中配成的溶液在20分鐘內(nèi)滴加至攪拌的氫化鈉(1.42克)在二甲基甲酰胺(25ml)中配成的懸浮液中，攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘。在0℃，在20分鐘內(nèi)，向其中滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(8.50克)，然后該反應(yīng)混合物加熱至70℃，維持大約3-4小時(shí)。在冷卻至室溫后，該反應(yīng)化合物用水猝滅(quenched)。殘余物在飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷之間分配(partitioned)。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。
如此獲得的殘余物通過柱層析提純，利用8％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(9.5克)。
步驟32-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-羥基-5-(溴苯基)戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成 在0℃，在氮保護(hù)氣氛下，將硼氫化鈉(0.46克)分批添加至攪拌的上述步驟2所獲得的化合物(4.2克)在甲醇(50ml)中配成的溶液中，攪拌該反應(yīng)混合物大約2小時(shí)。該混合物用飽和氯化銨水溶液(100ml)猝滅，并用二乙醚萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。如此獲得的殘余物通過柱層析提純，利用25％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(3.7克)。
步驟42-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(4-溴苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成 在0℃，在氮保護(hù)氣氛下，向攪拌的上述步驟3所獲得的化合物(4.0克)和2，2，2-三氯乙亞氨酸4-甲氧基芐基酯(3.26克)在四氫呋喃(40ml)中的溶液中添加三氟化硼醚合物(5.0ml)。使反應(yīng)混合物回暖至室溫，在室溫下再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用柱層析法提純，使用20％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，以獲得標(biāo)題化合物(3.8克)。
步驟52-(2-羥乙基)-5-(4-溴苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基(oxy))戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成 在0℃，在氮保護(hù)氣氛下，在15分鐘內(nèi)將氟化四正丁基銨(0.45ml)的溶液滴加到攪拌的上述步驟4所獲得化合物(200毫克)在四氫呋喃(5ml)中配成的溶液中。使反應(yīng)混合物回暖至室溫，在室溫下再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將易揮發(fā)性物質(zhì)減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將各相分離，水層用乙酸乙酯洗滌。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(120毫克)。
步驟65-(4-溴苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-[(甲基磺?；?氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成 在室溫下，在氮保護(hù)氣氛下，向攪拌的上述步驟5所獲得的化合物(2.99克)和三乙胺(2.6ml)在二氯甲烷(50ml)中配成的溶液中一次性添加甲磺酰氯(0.63ml)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。該粗制混合物在飽和棕檬酸水溶液和二氯甲烷之間分配。將各相分離，有機(jī)層減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(3.2克)。
步驟72-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4-溴苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成 在室溫下，在氮保護(hù)氣氛下，向攪拌的上述步驟6所獲得的化合物(3.5克)在二甲基甲酰胺(25ml)中配成的溶液中一次性添加鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.25克)。所得溶液在80℃加熱大約2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將易揮發(fā)性物質(zhì)減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將各層分離，有機(jī)相減壓蒸發(fā)至干燥。如此獲得的殘余物通過柱層析提純，利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(2.45克)。
步驟85-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-[(4-甲氧芐基)氧基]戊酸叔丁酯的合成 向上述步驟7所獲得的化合物(200毫克)、(4-氯苯基)硼酸(90毫克)和碳酸鉀(133毫克)在二甲基甲酰胺(3ml)中配成的溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(18.5毫克)，并在大約100℃攪拌該反應(yīng)混合物6小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。如此獲得的殘余物通過柱層析提純，利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(116毫克)。
步驟95-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸的合成 向上述步驟8所獲得的化合物(120毫克)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物通過制備性薄層色譜法(洗脫液60％的乙酸乙酯的己烷溶液)提純，得到標(biāo)題化合物(68毫克)。
質(zhì)譜(m/z)478.0(M++1)。
以下說明性的化合物類似地制備 5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物2)， 5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物3)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物5)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物6)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物7)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物8)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物9)， 5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物10)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物23)， 5-(2′，3′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物24)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物25)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物26)， 5-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物27)， 5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物28)， 5-(2′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物29)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物30)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物31)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物32)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-異丙基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物33)， 5-(3′，4′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物34)， 5-(2′，6′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物35)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物36)， 5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物37)， 5-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物38)， 5-(3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物39)， 5-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物40)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物41)， 5-(2′，3′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物42)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物43)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物44)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物50)， 3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸(化合物51)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸(化合物52)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸(化合物53)， 5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物54)， 4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-羥基己基]聯(lián)苯-4-羧酸(化合物55)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物56)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物57)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)， 3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物59)， 5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物60)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物61)， 5-[4′-(芐氧基)-3′-氟聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物62)， 5-[4′-(芐氧基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物63)， 3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物64)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物65)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物66)， 3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物67)， 3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物68)， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物69)， 3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物70)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物71)， 3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物72)， 5-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物73)， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物74)， 3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)， 5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物76)， 3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物77)， 2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)， 5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物98)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物99)， 5-[4′-(氨基羰基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物100)， 5-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物101)， 2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物105)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物110)和 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸(化合物119)。
方案III，路線a步驟 實(shí)施例32-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸(化合物11)的合成 步驟1合成2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-氧代戊酸叔丁酯 在0℃，在惰性氣氛下，向化合物5-聯(lián)苯-4-基-3-氧代物酸叔丁酯(237毫克)在四氫呋喃(4ml)和叔丁醇(4ml)中的溶液中添加叔丁醇鉀(98毫克)，并攪拌20分鐘。然后，在0℃，向其中添加碘化正四丁基銨(27毫克)和氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸芐基酯(130毫克)，并攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。所得反應(yīng)混合物回暖至室溫，然后進(jìn)一步在70℃加熱2小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物置于水中，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。如此獲得的殘余物通過柱層析提純，利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(60毫克)。
步驟2合成2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸叔丁酯 在-10℃至-2℃，向上述步驟1所獲得的化合物(100毫克)在甲醇(2ml)中的溶液中添加硼氫化鈉(9毫克)，在同一溫度下攪拌該混合物40分鐘。將溶劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物用飽和氯化銨溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。
合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。如此獲得的殘余物通過柱層析法提純，利用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(80毫克)。
步驟3合成2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸 在0℃，向上述步驟2所獲得的化合物(40毫克)在無水二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)和茴香醚(0.05ml)，并攪拌4小時(shí)。將溶劑和過量試劑減壓蒸發(fā)，如此獲得的殘余物通過柱層析法提純，利用60％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(25毫克)。
質(zhì)譜(m/z)448.1(M++1)。
方案III，路線b步驟 實(shí)施例4合成5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物87) 步驟1合成苯甲酸4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯 在0℃，向2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸叔丁基酯(200毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中添加苯甲酸(48.5毫克)、4-二甲基氨基吡啶(24.3毫克)和三乙胺(0.08ml)，該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。添加1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(152毫克)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物置于蒸餾水中并用二氯甲烷(20ml)萃取。有機(jī)層用稀碳酸氫鈉溶液、鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后真空蒸發(fā)。如此獲得的殘余物通過柱層析法提純，利用10％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(180毫克)。
步驟2合成苯甲酸4-氨基-1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯 向上述步驟1所獲得的化合物(170毫克)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加10％鈀炭(100毫克)，反應(yīng)混合物在氫氣氛(40psi)下?lián)u動(dòng)4小時(shí)，隨后通過硅藻土(celite)過濾。濾液然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
步驟3合成苯甲酸1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)-4-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}丁基酯 在0℃，向上述步驟2所獲得的化合物(150毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中添加4-氟苯磺酰氯(62毫克)和三乙胺，該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋，并用二氯甲烷(15ml)萃取。有機(jī)層用水、冷的稀鹽酸和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。如此獲得的殘余物通過柱層析法提純，利用10％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
步驟4合成5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-羥基戊酸叔丁基酯 向上述步驟3所獲得的化合物(100毫克)在四氫呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，5ml)中配成的溶液中添加氫氧化鋰水溶液的(18毫克氫氧化鋰，1ml水)。所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，如此獲得的殘余物用水稀釋，用稀鹽酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(94毫克)。
步驟5合成5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸 向上述步驟4所獲得的化合物(100毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中添加三氟乙酸(0.5毫升)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物用氮?dú)鉀_洗，在高真空下干燥，利用12％甲醇的二氯甲烷溶液通過制備性薄層色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(30毫克)。
質(zhì)譜(m/z)494.1(M++23) 實(shí)施例55-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物88)的合成 步驟1合成苯甲酸1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]丁基酯 在0℃，向在實(shí)施例3步驟2中獲得的苯甲酸4-氨基-1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯(150毫克)在無水二甲基甲酰胺(2ml)中配成的溶液中添加4-氟苯甲酸(45毫克)、N-甲基嗎啉(0.05ml)、羥基苯并三唑(51.5毫克)，添加1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(92毫克)，該反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物置于蒸餾水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，隨后減壓蒸發(fā)。如此獲得的殘余物通過柱層析法提純，利用10％的乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(120毫克)。
步驟2合成5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基}-3-羥基戊酸叔丁基酯 向上述步驟1所獲得的化合物(120毫克)在四氫呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，5ml)中配成的溶液中添加氫氧化鋰(22毫克)的水溶液，該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，如此獲得的殘余物置于蒸餾水中，用稀鹽酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
步驟3合成5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基}-3-羥基戊酸 向上述步驟2所獲得的化合物(100毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中添加三氟乙酸(0.5毫升)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物用氮?dú)鉀_洗，在高真空下干燥，利用12％甲醇的二氯甲烷溶液通過制備性薄層色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(30毫克)。
質(zhì)譜(m/z)458.1(M++23)。
以下說明性同系物類似地制備， 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-{2-[(苯基乙?；?氨基]乙基}戊酸(化合物45)和 5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物89)， 實(shí)施例6合成5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物92) 步驟1合成苯甲酸1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)4-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)丁基酯 在0℃，在氬氣氛下，向在實(shí)施例3步驟2中獲得的苯甲酸4-氨基-1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯(100毫克)在無水二氯甲烷中配成的溶液中添加4-氟苯基異氰酸酯(29毫克)，該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(130毫克)。
步驟2合成5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羥基戊酸 向上述步驟1所獲得的化合物(130毫克)在四氫呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，5ml)中配成的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(22毫克，1ml)，該反應(yīng)混合物在40℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，如此獲得的殘余物置于蒸餾水中，用稀鹽酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(40毫克)。
質(zhì)譜(m/z)473(M++23)；451.1(M+1) 方案IV，步驟 實(shí)施例7合成5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物91) 步驟1合成5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-氧代戊酸叔丁基酯 標(biāo)題化合物遵循在實(shí)施例1的步驟2中描述的步驟制備，使用2-(2-溴乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮代替3-(2-溴乙基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮。
步驟2合成5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-羥基-3-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸叔丁基酯 在-20℃，向上述步驟1所制備的化合物(165毫克)在無水甲醇和THF(1∶1，8ml)中配成的溶液中添加硼氫化鈉(38毫克)，該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在45℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液驟冷猝滅。將溶劑在真空中蒸發(fā)，殘余物置于水中，并用乙酸乙酯萃取。合并后有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得粗制標(biāo)題化合物(165毫克)。
步驟3合成5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸 在室溫下，向上述步驟2所獲得的化合物(160毫克)在三氟乙酸(2ml)中配成的溶液中添加硼氫化鈉(36毫克)，攪拌1小時(shí)。將易揮發(fā)性物質(zhì)減壓蒸發(fā)，殘余物通過制備性TLC提純，利用10％甲醇-DCM作為流動(dòng)相(100毫克)。
質(zhì)譜(m/z)430.0(M+1)。
以下說明性同系物類似地制備 5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]戊酸(化合物124)。
實(shí)施例8(2R，3S)及(2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物80)與(2R，3R)及(2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氫代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物81)的分離 化合物4(30毫克)負(fù)載至制備性薄層色譜，使用30％丙酮的二氯甲烷溶液作為流動(dòng)相運(yùn)行TLC板。將所期望的非對(duì)映異構(gòu)體帶單獨(dú)切割。含各個(gè)化合物對(duì)的各個(gè)譜帶的硅膠負(fù)載于短柱上，通過用5％甲醇的DCM溶液洗脫進(jìn)行色譜純化得到相對(duì)應(yīng)的標(biāo)題化合物?；衔?0∶6毫克。化合物81∶16毫克。
以下諸對(duì)說明性非對(duì)映異構(gòu)體類似地分離 (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物13)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物14)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物15)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物16)， (2R，3S+2S，3R)-5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物17)， (2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物18)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物19)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物20)， (2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物21)， (2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物22)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物82)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物83)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物106)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物107)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物108)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物109)， 2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物110)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物113)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物114)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物115)， (2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物116)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物117)， (2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物118)， (2R，3R+2S，3S)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物122)和 (2R，3S+2S，3R)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物123)。
進(jìn)行手性HPLC分析/分離用的是Waters HPLC LC Module I Plus系統(tǒng)，外加UV 486檢測器，用Chiralcel OJ-H(250*4.6)柱；流動(dòng)相60∶40的0.1％三氟乙酸-己烷∶乙醇；流速0.7毫升/分鐘，運(yùn)行時(shí)間60分鐘。
使用手性HPLC條件分離了以下說明性的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(singlediastereomers) (2R，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物125)， (2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物126)， (2R，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物127)， (2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物128)， (2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)， (2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)， (2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)， (2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)， (2R，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)， (2R，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和 (2S，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的試驗(yàn) 用100％DMSO制備NCE/標(biāo)準(zhǔn)品(10mM的原液)，然后用50％DMSO-50％TCNB(50mM Tris，10mM CaCl2，150mM NaCl，0.05％Brij-35，pH7.5)稀釋。在96孔板的孔中加入1微升該化合物和88微升TCNB以達(dá)到所需的NCE終濃度(最終的DMSO濃度應(yīng)不超過0.5％)。在各孔中加入1微升活化的重組MMP(20-100ng/100微升反應(yīng)混合物)，但“陰性孔”除外。(MMP-1、9和14酶需要提前激活。為此，將加入的酶與終濃度為1mM的任一APMA在37℃孵育1小時(shí))。室溫下孵育進(jìn)行4-5分鐘。加入10微升100μM的底物(ES001每份用TCNB新鮮稀釋；原液2mM)啟動(dòng)反應(yīng)，在320nm的激發(fā)波長和隨后405nm的發(fā)射波長下監(jiān)測熒光(florescence)的增強(qiáng)，共進(jìn)行25-30輪。計(jì)算陽性(positive)、陰性(negative)和NCE/標(biāo)準(zhǔn)品孔的熒光增強(qiáng)(RFU)。計(jì)算與對(duì)照相比的抑制百分比，并用Graph-prism軟件確定IC50值。
MM9活性提供的IC50值約為10mM至約2nM，或者約為1mM至約2nM，或者約為650nM至約2nM，或者約為300nM至約2nM，或者約為100nM至約2nM，或者約為50nM至約2nM，或者約為30nM至約2nM，或者約為20nM至約2nM，或者約為15nM至約2nM，而作為比較的馬立馬司他(marimasat)的相應(yīng)值約為1.5nM。
MM12活性提供的IC50值約為10mM至約0.4nM，或者約為1mM至約0.4nM，或者約為300nM至約0.4nM，或者約為100nM至約0.4nM，或者約為50nM至約0.4nM，或者約為30nM至約0.4nM，或者約為20nM至約0.4nM，或者約為15nM至約0.4nM，或者約為7nM至約0.4nM，而作為比較的馬立馬司他的相應(yīng)值約為0.9nM。
權(quán)利要求
1.具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物
式中
n是從1到5的整數(shù)；
R1是可任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧基或炔氧基；
R2是烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、C(＝Y(jié))NR4R5、C(＝O)OR6[其中Y是氧或硫]、OR5、-OC(＝O)NR4R5、O-?；(O)mR4、-SO2N(R4)2、氰基、脒基或胍基[其中R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，m是0-2的整數(shù)；R5是氫或R4；Rx是R4或-SO2N(R4)2，R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基]；
R3是氫、氟、烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基；
A是OH、OR4、-OC(＝O)NR4R5、O-?；?、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式Ia的結(jié)構(gòu)
式中
A1是OH、-OC(＝O)NR4R5、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4；
n、R1、R2、R3和R4定義同上。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式Ib的結(jié)構(gòu)
式中
R1a是芳基或雜芳基；
n、R2、R3和A定義同上。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式Ic的結(jié)構(gòu)
式中
R2a是NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、脒基或胍基[其中Y是氧或硫，R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，m是0-2的整數(shù)；R5是氫或R4；R4和R5一起可任選地形成含一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的雜環(huán)，Rx是R4或-SO2N(R4)2]；
n、R1、R3和A定義同上。
5.一種化合物，選自下組
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物1)，
5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物2)，
5-(4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物3)，
5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物4)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物5)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物6)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物7)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物8)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物9)，
5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物10)，
2-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基戊酸(化合物11)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物12)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物13)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲?；?lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物14)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物15)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′，4′，6′-三甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物16)，
(2R，3 S+2S，3R)-5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物17)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物18)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物19)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-丙氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物20)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物21)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物22)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物23)，
5-(2′，3′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物24)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物25)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物26)，
5-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物27)，
5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物28)，
5-(2′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物29)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(2′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物30)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物31)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物32)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-異丙基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物33)，
5-(3′，4′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物34)，
5-(2′，6′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物35)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟代聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物36)，
5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物37)，
5-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物38)，
5-(3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物39)，
5-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物40)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(3′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物41)，
5-(2′，3′-二氟聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物42)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物43)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物44)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-{2-[(苯基乙?；?氨基]乙基}戊酸(化合物45)，
2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥基丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己酸(化合物46)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-3-羥基戊酸(化合物48)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2′-氧代螺[環(huán)丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊酸(化合物49)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物50)，
3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸(化合物51)，
5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸(化合物52)，
5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物53)，
5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物54)，
4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-羥基己基]聯(lián)苯-4-羧酸(化合物55)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物56)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物57)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)，
3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物59)，
5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物60)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物61)，
5-[4′-(芐氧基)-3′-氟聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物62)，
5-(4′-(芐氧基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物63)，
3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物64)，
5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物65)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物66)，
3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物67)，
3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物68)，
5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物69)，
3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物70)，
5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物71)，
3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物72)，
5-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物73)，
5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物74)，
3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)，
5-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物76)，
3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物77)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物80)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物81)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物82)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物83)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氫酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物84)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊酸(化合物85)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫-2H-異吲哚-2-基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物86)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物87)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}乙基)-3-羥基戊酸(化合物88)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基}-3-羥基戊酸(化合物89)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物90)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物91)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物92)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物93)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物94)，
2-(3-聯(lián)苯-4-基-1-羥丙基)戊-4-炔酸(化合物95)；
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合物96)
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)，
5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物98)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物99)，
5-[4′-(氨基羰基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物100)，
5-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物101)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物102)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物103)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物104)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物105)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物106)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物107)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟代聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物108)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸(化合物109)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物110)，
(2R，3 S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)，
(2R，3R+2S，3 S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物113)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物114)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物115)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物116)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基戊酸(化合物117)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)戊酸(化合物118)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸(化合物119)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物120)，
5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物121)，
(2R，3S)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物122)，
(2R，3R)-5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物123)，
5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]戊酸(化合物124)，
(2R，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物125)，
(2S，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物126)，
(2R，3R)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物127)，
(2S，3S)-5-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸(化合物128)，
(2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)，
(2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)，
(2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)，
(2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)，
(2R，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)，
(2S，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)，
(2R，3R)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和
(2S，3S)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
6.一種藥物組合物，其包括治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
7.一種如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，還包含一種或多種選自下組的其他活性成分
a)試驗(yàn)性的或商品化的抗炎劑，包括(i)非類固醇抗炎藥吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸、滅酸酯類、吡唑啉酮、水楊酸酯、PDE-4/p38 MAP激酶/組織蛋白酶抑制劑，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑和PAF-受體拮抗劑，(iii)Cox-2抑制劑，(iv)MMP抑制劑，(v)白細(xì)胞介素-I抑制劑；
b)抗高血壓藥，包括(i)ACE抑制劑，例如，依那普利、賴諾普利、纈沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管緊張素II受體拮抗劑和激動(dòng)劑，例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和依普羅沙坦，(iii)β-受體阻斷劑和(iv)鈣通道阻斷劑；
c)免疫抑制劑，包括環(huán)孢菌素、咪唑硫嘌呤和氨甲喋呤、抗炎皮質(zhì)甾類。
8.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物或人罹患炎性疾病及其相關(guān)病狀的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
9.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物或人罹患炎性疾病及其相關(guān)病狀的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求6所述的藥物組合物。
10.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物或人罹患炎性疾病及其相關(guān)病狀的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中炎性疾病及其相關(guān)病狀包括哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、干癬、肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化、齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、導(dǎo)致再狹窄和局部缺血性心力衰竭的新內(nèi)膜增殖、中風(fēng)、腎病和腫瘤轉(zhuǎn)移。
12.一種制備通式VIII的化合物的方法，其包括
a.使通式II的化合物
通式II
與通式III的化合物反應(yīng)
通式III
產(chǎn)生通式IV的化合物；
通式IV
b.使通式IV的化合物與通式V的化合物反應(yīng)
hal-A″
通式V
產(chǎn)生通式VI的化合物；
通式VI
c.還原通式VI的化合物產(chǎn)生通式VII的化合物；
通式VII
d.通式VII的化合物脫保護(hù)產(chǎn)生通式VIII的化合物
通式VIII
式中
hal是Cl、Br或I；
P是烷基(例如叔丁基、乙基或甲基)或芳烷基(或者例如芐基)；
A″是芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基烷基。
13.一種制備通式XXI的化合物的方法，其包括
a.使通式IX的化合物
通式IX
與通式III的化合物反應(yīng)
通式III
產(chǎn)生通式X的化合物；
通式X
b.使通式X的化合物與通式XI的化合物反應(yīng)
hal-(CH2)n-OP1
通式XI
產(chǎn)生通式XII的化合物；
通式XII
c.還原通式XII的化合物產(chǎn)生通式XIII的化合物；
通式XIII
d.使通式XIII的化合物與通式XIV的化合物反應(yīng)
P2-hal
通式XIV
產(chǎn)生通式XV的化合物；
通式XV
e.將通式XV的化合物脫保護(hù)產(chǎn)生通式XVI的化合物；
通式XVI
f.通過與通式為L-hal的化合物反應(yīng)，將通式XVI的化合物轉(zhuǎn)化成通式XVII的化合物；
通式XVII
g.使通式XVII的化合物與通式M-A′或者A′的化合物反應(yīng)產(chǎn)生通式XVIII的化合物；
通式XVIII
h.使通式XVIII的化合物與通式XIX的化合物反應(yīng)
通式XIX
產(chǎn)生通式XX的化合物；
通式XX
i.將通式XX的化合物脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXI的化合物
通式XXI
式中
P是烷基(例如叔丁基、乙基或甲基)或芳烷基(或者例如芐基)；
P1是甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷或三異丙基硅烷；
P2是芳烷基(例如，芐基、4-甲氧基芐基或2，4，6-三甲氧基芐基)或雜環(huán)基(例如，四氫吡喃基)；
hal是Cl、Br或I；
LG是離去基團(tuán)，例如甲磺?；⒓妆交酋；?、三氟甲磺酰基或鹵素(hal)；
A′是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，M是金屬，例如鉀、鋰或鈉；
A″是芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基烷基；
n是從1至5的整數(shù)；
R7是氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、-COOR4、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、?；?、硫代酰基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-OCF3、-CF3、-SCF3、-NR4R5、-C(＝Y(jié))NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、(SO)mR4、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基或雜芳基烷基，這些基團(tuán)可任選地進(jìn)一步被取代；
R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基；
m是0-2的整數(shù)；
R5是氫或R4；
Rx是R4或-SO2N(R4)2。
14.一種制備通式XXV的化合物的方法，其包括
a.使通式IV的化合物
通式IV
與通式XXII的化合物反應(yīng)
通式XXII
產(chǎn)生通式XXIII的化合物；
通式XXII
b.還原通式XXIII的化合物產(chǎn)生通式XXIV的化合物；
通式XXIV
c.將通式XXIV的化合物脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXV的化合物
通式XXV
式中
P是烷基(例如叔丁基、乙基或甲基)或芳烷基(或者例如芐基)；
R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基。
15.一種用于制備通式XXXI的化合物的方法，其包括
a.使通式XXIV的化合物與通式XXVI的化合物反應(yīng)
Rt-COOH
通式XXVI
產(chǎn)生通式XXVII的化合物；
通式XXVII
b.將通式XXVII的化合物脫保護(hù)產(chǎn)生通式XXVIII的化合物；
通式XXVIII
c.用通式RD的化合物衍生通式XXVIII的化合物，生成通式XXIX的化合物；
通式XXIX
d.將通式XXIX的化合物脫保護(hù)生成通式XXX的化合物；
通式XXX
e.將通式XXX的化合物脫保護(hù)生成通式XXXI的化合物
通式XXXI
式中
RD是R4COhal、halCOOR4、R4SO2hal或(R4)N＝C(＝Y(jié))；
RF是R4CO-、R4OCO-、R4SO2-或(R4)NH-C(＝Y(jié))-；
R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基；
Y是氧或硫；
Rt是烷基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜芳基烷基；
Hal是Cl、Br或I。
16.一種用于制備通式XXXIV的化合物的方法，其包括
a.還原通式XXXII的化合物
通式XXXII
生成通式XXXIII的化合物；
通式XXXIII
b.水解通式XXXIII的化合物，產(chǎn)生通式XXXIV的化合物
通式XXXIV 。
17.一種利用非手性或者手性柱，通過制備性薄層色譜法和/或通過HPLC將通式VIII、通式XXI、通式XXV、通式XXXI或者通式XXXIV的化合物分離成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或者單一的非對(duì)映異構(gòu)體的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的結(jié)構(gòu)構(gòu)的化合物其中n是1至5的整數(shù)；R1是可任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧基或炔氧基；R2是烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、C(＝Y(jié))NR4R5、C(＝O)OR6[其中Y是氧或硫]、OR5、-O(C＝O)NR4R5、O-酰基、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、氰基、脒基或胍基[其中R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，m是0-2的整數(shù)；R5是氫或者R4；Rx是R4或-SO2N(R4)2，R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或者環(huán)烷基烷基]；R3是氫、氟、烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基；A是OH、OR4、-OC(＝O)NR4R5、O-?；?、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y(jié))R4、-NHC(＝Y(jié))NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4，還涉及其合成方法。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及利用所述化合物治療哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、干癬、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化、齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、導(dǎo)致再狹窄和局部缺血性心力衰竭的新內(nèi)膜增殖、中風(fēng)、腎病、腫瘤轉(zhuǎn)移以及其他以基質(zhì)金屬蛋白酶的過度表達(dá)和過度活化為特征的炎癥的方法。
文檔編號(hào)C07D249/18GK101151255SQ200680010132
公開日2008年3月26日 申請(qǐng)日期2006年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月22日
發(fā)明者V·P·帕勒, V·J·薩提蓋利, M·K·凱拉, S·R·沃萊蒂, A·雷, S·G·達(dá)斯蒂達(dá) 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司