專利名稱：乙炔衍生物的制作方法
乙炔衍生物本發(fā)明涉及新的乙炔衍生物、它們的制備、包含它們作為藥物和藥物 纟且合物的用途。更特別地本發(fā)明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物其中F^表示氫或C!-C4烷基，且 W表示未取代或取代的雜環(huán)，或 !^表示氫或CrC4烷基，且 W表示芳基或取代的芳基，或 !^表示氫或CrC4烷基，且!^表示C(0)R21，其中R"表示未取代或取代的烷基、未取代或取代的 烷氧基、未取代或取代的雜環(huán)、未取代或取代的芳基，或 Ri和l^連同氮原子形成未取代或取代的雜環(huán)R3表示(Ct-4)烷基、(C!-4)烷氧基、三氟甲基、閨素、氰基、硝基、-CHO-、-COO(d-4)烷基、-CO(CL4)烷基； n表示0、 1、 2、 3、 4或5; R4表示OH，且R5和RG表示H或C廣Ci烷基，或 R"和RS形成價鍵，且R6表示H或CrCi烷基，或 114和116形成價鍵，且 R5代表H或d-C4烷基。在本說明書中，如未給出具體的其他定義，將使用以下定義 "烷基"表示直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地表示直鏈或支鏈Cw2烷基，特別 優(yōu)選地表示直鏈或支鏈C^烷基；例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基， 正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、 正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特別優(yōu)選是曱基、乙基、正丙基和異丙基。"鏈烷烴二價基"表示直鏈或支鏈通過兩個不同的碳原子與分子結(jié)合的鏈烷烴二價基，優(yōu)選地表示直鏈或支鏈Cw2鏈烷烴二價基，特別優(yōu)選地表示直鏈或支鏈的Cw鏈烷烴二價基；例如，亞甲基(-CH2-)、 1，2-亞乙基 (CH2-CH2-)、 1，1誦亞乙基((畫CH(CH3)國)、l，l-、 1，2-、 1，3誦亞丙基和l，l-、 1，2畫、 1，3-、 1，4-亞丁基，特別優(yōu)選是亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基、1，3-亞丙 基、1,4-亞丁基。"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"和"卣 代烷基"的每個的烷基部分具有上述的"烷基"定義中所述的相同意義。鏈烯基表示直鏈或支鏈鏈烯基基團，優(yōu)選地為C2—6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，且優(yōu)選地表示C;M鏈烯基。"鏈烯烴二價基(Alkendiyl)"表示直鏈或支鏈的通過兩個不同碳原子與 分子結(jié)合的鏈烯烴二價基基團，優(yōu)選地表示直鏈或支鏈C2-6鏈烷烴二價基， 例如，-CH=CH-、 CH=C(CH3)-、 -CH=CHCH2-、 -C(CH3)=CHCH2-、 -CH:C(CH3)CH2- 、-CH=CH-C(CH3)H- 、-CH=CH-CH=CH-、 －C(CH3)=CH-CH=CH- 、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特別優(yōu)選是 CH=CH-CH2-、 -CH=CH-CH=CH。"炔基"表示直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選地是C2-6炔基，例如，乙烯基、炔丙基、l-丙炔基、異丙烯基、l-(2-或3)丁炔基、l-(2-或3)戊烯基、l-(2- 或3)己烯基等，優(yōu)選地表示QM炔基，且特別優(yōu)選地表示乙炔基。"芳基"表示芳香族烴基，優(yōu)選地為CwQ芳香族烴基；例如苯基、萘基， 特別是苯基。"芳烷基，，是指"芳基，，與"烷基"結(jié)合(兩者如上文定義)表示，例如千基、 a-甲基芐基、2-苯基乙基、a，a-二甲基芐基，特別是芐基。"雜環(huán)基"表示包含至少一個雜原子的飽和的、部分飽和的或芳香環(huán)體 系。優(yōu)選地，雜環(huán)由3至11個環(huán)原子組成，其中l(wèi)-3個環(huán)原子是雜原子。 雜環(huán)可表示單環(huán)體系或雙環(huán)或三環(huán)體系，優(yōu)選地是單環(huán)體系或苯并稠環(huán)體 系。雙環(huán)或三環(huán)體系可通過兩個或多個環(huán)通過橋原子例如氧、疏、氮或橋 連基團例如鏈烷烴二價基或鏈烯烴二價基稠合形成。雜環(huán)可被一個或多個 取代基取代，取代基選自氧代(=0)、卣素、硝基、氰基、烷基、鏈烷烴二 價基、鏈烯烴二價基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、卣代烷基、芳基、芳氧基、芳烷基。雜環(huán)部分的實例是吡咯、吡咯 啉、p比p各烷、吡哇、吡喳啉、吡哇烷、，來峻、咪哇淋、"米哇烷、三哇、三 唑淋、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱( 悉二唑)、二氧 戊環(huán)、參吩、二氫瘞吩、四氫漆吩、嗝唑、噁唑啉、^T悉唑烷、異噁唑、異 碌、唑啉、異嗜唑烷、遙唑、虔唑啉、噢唑烷、異瘞唑、異遙唑啉、異瘞唑 烷、塞二唑、塞二唑啉、塞二唑烷、吡^_、派咬、歧嚷、吡漆、旅漆、三 。秦、吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、四氫硫代吡喃、i懲嚷、噢*、 二巧惡英、 嗎啉、噤呤、蝶呤、和相應(yīng)的苯并稠雜環(huán)，例如，吲哚、異吲咮、cumarine、 cumaronecinoline、異噌淋、噌淋及類4以基團。"雜原子"是非碳或氫的其他原子，優(yōu)選地為氮(N)、氧(O)或硫(S)。"卣素，，表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選地表示氟、氯或溴，且特別優(yōu)選是氯。式(I)化合物存在游離形式或船口成鹽形式。在本說明書中，除非指出， 例如"式(I)化合物"這樣的語言可理解為包含任何形式的化合物，例如游離 堿或酸加成鹽的形式。但是不適合藥用的鹽可以〗吏用于例如式(I)游離化合 物的分離或純化，例如亦包括苦^^未酸鹽或高氯酸鹽。用于治療用途則僅4吏
用可藥用鹽或游離化合物(適合于藥物制劑形式)，因此是優(yōu)選的。由于式(I)化合物及其鹽中可存在有不對稱碳原子，化合物可存在旋光 活性形式或旋光異構(gòu)體的混合物形式，例如消旋體混合物或非對映異構(gòu)體 混合物形式。所有旋光異構(gòu)體及其混合物包括其消旋體混合物是本發(fā)明的一部分。優(yōu)選的式(I)化合物的議4和N具有反式構(gòu)型。式(I)和相應(yīng)的中間體化合物中優(yōu)選的取代基、數(shù)值的優(yōu)選范圍或基團 的優(yōu)選范圍如下伊乙選地表示0、 l或2。 特別優(yōu)選地表示l。 優(yōu)選地表示氫或曱基。 特別優(yōu)選地表示氫。 優(yōu)選地表示S素、Cw烷基。 特別優(yōu)選地表示氟、氯、甲基。 優(yōu)選地表示OH。 優(yōu)選地表示H。 優(yōu)選地表示H。雜原子選自N、 O、 S，取代基選自以下基團氧代(=0)、羥基、鹵素、 氨基、硝基、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基烷基、d—4烷 氧基羰基、d—4烷氧基羰基烷基、d—4鹵代烷基、c^o芳基、鹵素-(:6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基畫Ci-4坑基。更優(yōu)選地表示苯基或取代的苯基，取代基選自羥基、氨基、卣素、硝基、氰基、C"烷基、d-4烷氧基、Cw烷氧基烷基、Cf4烷氧基羰基、 CM烷氧基羰基烷基、CL4卣代烷基、Cwo芳基、卣素《6_1()芳基、C6-10 芳氧基、C請芳基-d-4烷基。優(yōu)選地表示未取代的或取代的d-4烷基，取代基選自囟素、硝基、氨基、幾基、C6-10芳基、卣素-C6-l0芳基、Ci—4坑基-C6-l0芳基、Ci—4坑氧基國C6-10 芳基、Cw面代烷基-C6-K)芳基基。
R21優(yōu)選地表示未取代的或取代的d-4烷氧基，取代基選自離素、硝基、氨基、羥基、Cwo芳基、卣素-<:6.10芳基、Cw烷基-Cwo芳基、Cw烷氧 基-Cw。芳基、d_4離代烷基-(:6.10芳基基；R21優(yōu)選地表示有3-ll個環(huán)原子及l(fā)-4個雜原子的未取代的或取代的雜環(huán)； 雜原子選自N、 O、 S,取代基選自以下基團氧代(=0)、羥基、鹵素、 氨基、硝基、氰基、氰基、d一4烷基、C"烷氧基、C"烷氧基烷基、 d—4烷氧基羰基、C^烷氧基羰基垸基、d—4鹵代烷基、C芳基、鹵素-C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-l0芳基-Ci—4坑基。R21優(yōu)選地表示未取代的或取代苯基，取代基選自羥基、氨基、面素、硝基、氰基、Cw烷基、d-4烷氧基、d-4烷氧基烷基、Cw烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基烷基、Cw卣代垸基、(:6-10芳基、3素-<:6-10芳基、C6-10芳氧基、C6—K)芳基-d-4烷基；R1和112連同氮原子更特別地優(yōu)選地形成有3-11個環(huán)原子及l(fā)-3個另外的雜 原子的未取代的或取代的雜環(huán)；雜原子選自N、 O、 S;取代基選自氧 代(O)、羥基、鹵素、M、硝基、氰基、d-4烷基、Cw烷氧基、d-4烷氧基烷基、d—4烷氧基羰基、Ci4烷氧基羰基烷基、d—4卣代烷基、 C6-10芳基、閨素-C6-lO芳基、C6-10芳氧基、C6-l0芳基-Ci-4坑基。R2特別優(yōu)選地表示有5-9個環(huán)原子及l(fā)-3個雜原子的未取代的、單取代或二 取代雜環(huán)；雜原子選自N、 O;取代基選自鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、C6-10芳基、卣素畫C6-10芳基、C6-10芳?xì)饣?、C6-10芳基-Ci-4坑基。R2特別優(yōu)選地表示未取代的、單取代或雙取代苯基，取代基選自卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、苯基、g代苯基、苯氧基、千基、苯乙基。R21特別優(yōu)選地表示d-4烷基或取代的Q-4烷基，取代基選自卣素、C^烷基、Ci—4坑氧基、C6-10芳基、閨素-C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基-Ci—4 烷基。R21特別優(yōu)選地表示d.d-4烷氧基或取代的d-4烷lL&，取代基選自卣素、 Ci—4坑基、C"坑氧基、C6-10芳基、面素《6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10R21特別優(yōu)選地表示有5-9個環(huán)原子及l(fā)-3個雜原子的單取代或二取代雜環(huán)； 雜原子選自N、 O;取代基選自鹵素、Cw烷基、C"烷lL&、 (:6-10芳基、卣素畫C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基-Ci一4坑基。
R21特別優(yōu)選地表示未取代的、單取代或雙取代苯基，取代基選自卣素、氰基、d-4烷基、Cw烷氧基、苯基、鹵代苯基、苯氧基、節(jié)基、苯乙基。
R1和W連同氮原子更特別地優(yōu)選地形成有5-9個環(huán)原子及0-2個另外的雜 原子的單取代或二取代雜環(huán)；雜原子選自N、 O;取代基選自鹵素、d-4坑基、Ci—4坑氧基、C6-10芳基、卣素-C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基-Ci-4 烷基。
R2非常特別地優(yōu)選地表示氯苯基或二氯苯基。
R"非常特別地優(yōu)選地表示甲氧基、叔丁氧基。
R21非常特別地優(yōu)選地表示呋喃基、苯并呋喃基或吡啶基。
以上提及的一般的或優(yōu)選的基團定義用于式(I)終端產(chǎn)品也用于制備的 每種情況所需的相應(yīng)的起始原料或中間體。這些基團的定義可以彼此按意 愿組合，即包括給出的優(yōu)選范圍之間的組合。此外，不適用于單個定義。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選給出了包含以上提及的作為優(yōu)選意義組合的式(I)化 合物。
根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選給出了包含以上列舉的作為特別優(yōu)選意義組合的式(I)化合物。 曰/意義組合的式(I)化合物。優(yōu)選的式(r)化合物如下
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中R1、 R2、 RS如上所定義。
式(I)化合物更優(yōu)選的基團是其中W處于間位的化合物。 在進一方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)式I化合物及其鹽的方法，其包含以
下步驟，
a)對于其中W是羥基、RS和I^是氫或d-4烷基的式(I)化合物，將其 中R1、 R2、 R3、
<formula>formula see original document page 11</formula>
W如上所定義的式(II)化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
反應(yīng)而制備，或
b) 對于其中W和RS形成價鍵及I^表示氫或C"烷基或其中W和R6 形成價鍵及RS表示氫的式(I)化合物的制備，通過將其中W是羥基RS和
!^是氫或CL4烷基的式(I)化合物脫水而進行，或
c) 對于其中i)W表示羥基、W表示氫或d-C4烷基及F^表示未取代的 或取代的雜環(huán)或ii) W表示氫或d-C4烷基及I^表示芳基或取代的芳基的 式(I)化合物，是通過將其中R6、 R5、 R3、 n如上所定義的式(IV)化合物
與其中rS與n如上所定義的式(iii)化合物與其中R1、 112如上所定義的式(\0化合物還原氨基化而制備的，或
d)其中W表示羥基、Ri和I^連同氮原子形成未取代的或取代的雜環(huán) 的式(I)化合物，通過式(VI)化合物
的環(huán)化縮合，并回收得到的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物而制備。 a)和c)和d)方法的反應(yīng)可以按照例如實施例中所述的傳統(tǒng)方法完成。 方法b)的反應(yīng)得到按照例如WO 03/047581所述的傳統(tǒng)方法制備的式
(I)化合物。
方法c)的反應(yīng)是在還原劑，像烷基堿金屬、金屬氬化物或硼氬化物、 優(yōu)選地為硼氫化物例如硼氫化三乙酰氧基鈉存在下進行的。
這樣得到的式(I)化合物可按照傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化成另 一種式I化合物。
通常，生產(chǎn)式(I)化合物的起始材料是已知的或可按照已知方法得到。 某些可用于生產(chǎn)式(I)化合物的起始材料是新的，且是本發(fā)明的主題。
式(IV)的化合物，
u (iv)
其中R6、 R5、 R3、 n如上文的式(I)化合物所定義。 式(IV)化合物通過將下式化合物
其中R3、 n如上之定義，與下式的化合物 O
反應(yīng)而獲得，其中R6、 RS如上所定義，且0*表示例如通過縮醛形成被保 護的羰基基團的氧。
以下考慮適于以上所述的各反應(yīng)步驟
a) 起始材料中的一個或多個官能團，例如羧基、羥基、氨基或巰基可 能需要通過保護基團保護。使用的保護基團可能已存在于前體中，應(yīng)保護 相關(guān)官能團不發(fā)生不想發(fā)生的副反應(yīng)，例如?；?、醚化、酯化、氧化、溶 劑分解反應(yīng)和相似的反應(yīng)。保護基的特性是它們很易于得到，即不需不想 要的脫去它們的二次反應(yīng)， 一般是通過溶劑分解、還原、光解或也可通過 酶活性，例如在與生理條件相似的條件下，且它們不存在于終產(chǎn)品中。專 家了解或可易于實現(xiàn)，保護基適合于用上文及下文提及的反應(yīng)。這樣的官 能團通過這樣的保護基的保護，保護基本身及其脫去反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考 書中有描述，例如，J. F. W. McOmie,"有機化學(xué)中的保護基"Plenum Press, 倫敦和紐約1973， T. W. Greene,，，有機合成中的保護基"，Wiley, New York 1981。"肽，，，第三巻(編輯E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press,倫敦和紐約1981，"有機化學(xué)方法"，Houben Weyl， 4th edition, Volume 15/1， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke和H. Jcschdt,"氨基酸、肽和蛋白質(zhì)，，Vcrl3g Chcmic) Wcinhdm今Dccrfidd Beach, 和Basel 1982， Jochen Lehmann，"糖化學(xué)單糖及其衍生物"，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。
b) 酸加成鹽可以已知的方式從游離堿制備，反之亦然。純旋光活性形
式的式I化合物可由相應(yīng)的消旋糾艮據(jù)熟知的方法得到，例如手性填料的
HPLC。或者，可使用旋光純的起始材料。
c) 立體異構(gòu)體混合物，例如非對映異構(gòu)體的混合物，可以本質(zhì)上已知 的方式通過適當(dāng)?shù)姆蛛x方法分離成它們對應(yīng)的異構(gòu)體。例如非對映異構(gòu)體 混合物可通過分次結(jié)晶、色語、溶劑分配，和相似方法的手段分離成它們 各自的非對映異構(gòu)體。這一分離過程可發(fā)生在起始化合物的水平或式I化合 物本身。對映體可通過形成非對映體的鹽分離，例如通過與對映體-純手性 酸形成的鹽，或通過色譜手段，例如通過HPLC，使用有手性配體的色語 基質(zhì)。
d) 實現(xiàn)以上所述的適當(dāng)稀釋劑特別是惰性的有機溶劑。特別地包括， 脂肪族、脂環(huán)族或芳香族，任選地卣代烴，例如，石油精、苯、甲苯、二 曱苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳；醚類，例如乙醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃、或乙二醇二甲醚或 乙二醇二乙醚；酮類，例如丙酮、丁酮或曱基異丁酮；腈類，例如乙腈、 丙腈或丁腈；酰胺類，例如，N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-曱基吡咯烷酮或六曱基磷酸三酰胺；酯類，例如乙酸甲 酯或乙酸乙酯，亞砜類，例如二甲基亞砜，醇類，例如甲醇、乙醇、正丙 醇或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇 單乙醚。進一步地，可使用稀釋劑混合物。根據(jù)起始材料、反應(yīng)條件和輔 助劑，水或含水稀釋劑是適合的。亦可使用一種起始材料同時充當(dāng)稀釋劑。
e) 反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)改變。 一般地，可在0。C和150。C 之間的溫度下進行，優(yōu)選地在10°C和120。C之間。去質(zhì)子化反應(yīng)可在相 對寬的范圍內(nèi)變化。 一般地，可在-150。C和+50。C之間、優(yōu)選地在-75。C 和0°C之間的溫度下進行。
f) 反應(yīng)一般在大氣壓下進行。但是，亦可能根據(jù)本發(fā)明在升壓或減壓 下進行--般在0.1巴和10巴之間。
g) 起始材料一般使用等摩爾量。但是，亦可能使一種成分相對大地過 量。反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)南♂寗┲性诜磻?yīng)輔助劑存在下進行，且反應(yīng)混合物
一般在所需溫度下攪拌數(shù)小時。
h)通過慣用方法進行后處理(參閱制備實施例)。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽，在下文中指本發(fā)明的成分，呈現(xiàn)有 價值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可用作藥物。
本發(fā)明的成分尤其對人的促代謝型谷氨酸受體(mGluR)顯示顯著且選 擇性的調(diào)節(jié)作用，尤其是拮抗作用。這可以于體外例如在重組人促代謝型 谷氨酸受體、尤其是其PLC-偶聯(lián)的亞型如mGluR5中使用不同的方法確 定，如例如根據(jù)L. P. Daggett等人，Neuropharm. 34巻，871-886頁(1995)、 P. J. Flor等人，J. Neurochem. 67巻，58-63頁(1996)所述的對激動劑誘導(dǎo) 的細(xì)胞內(nèi)Ca"濃度升高的抑制作用的測定法，或者如T. Knoepfel等人， Eur. J. Pharmacol., 288巻，389-392頁(1994)、 L. P. Daggett等人， Neuropharm.， 67巻，58-63頁(1996)和其中所引用參考文獻所述、通過確 定激動劑誘導(dǎo)的肌醇磷酸周轉(zhuǎn)的升高被抑制的程度進行。人mGluR亞型 的分離和表達在美國專利5，521，297中述及。在表達hmGluR5a的重組細(xì)
"2+濃度升高或激動劑(谷氨酸或使君子酸)誘導(dǎo)的肌醇磷酸周轉(zhuǎn)的IC50值 顯示為約lnM至約50nM。
本發(fā)明的成分因此可用于治療與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙 和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的胃腸道、尿道和神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙有例如癲癇癥、腦缺血，尤其 是急性缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痙攣如局部或全身痙攣、皮膚障礙、 肥胖障礙，尤其是驚厥或疼痛。
依照Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II，胃腸道障礙包括手術(shù)后腸梗阻、功 能性胃腸道障礙(FGID)，例如機能性消化不良(FD)、胃食管反流疾病 (GERD、腸應(yīng)激綜合征(IBS)、機能性胃氣脹、機能性腹瀉、慢性便秘、膽 道功能紊亂以及其他病癥。
尿道障礙包括與尿道的疼痛和/或不舒適以及膀胱活動過度(OAB)有關(guān) 的病癥。
全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙是，例如神經(jīng)系統(tǒng)的急性、 外傷性和慢性退變過程，例如帕金森病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、 亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥和脆性X染色體綜 合征、精神病例如精神分裂癥和焦慮、抑郁、疼痛、瘙癢和藥物濫用。焦 慮相關(guān)障礙包括驚恐性障礙、社交焦慮、強制性障礙(OCD)、外傷后應(yīng)激 性障礙(ATSD、泛化性焦慮癥(GAD)、恐怖癥。本發(fā)明成分在以上提及的障礙的治療中的用處可在包括以下說明的那 些標(biāo)準(zhǔn)試驗范圍內(nèi)可以得到證實本發(fā)明成分在焦慮癥方面的活性可在標(biāo) 準(zhǔn)模型中證明，例如小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱(參見，A. Lecci等人， Psychopharmacol. 101,255-261)。在約0.1至約30mg/kg 口服劑量下，本 發(fā)明所選成分可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱。在約4至約50 mg/kg 口服劑量下，本發(fā)明選用的成分顯示對弗羅因德 完全佐劑(FCA)誘導(dǎo)的痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)[參見，J. Donnerer等人， Neuroscience ^2, 693-698 (1992)和C.J. Woolf， Neuroscience ^， 327-331 (1994)。對于所有以上提及的適應(yīng)癥，適當(dāng)劑量當(dāng)然地依據(jù)例如使用的化合物、 宿主、施用方式和要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性而改變。但是， 一般地， 在動物上滿意的結(jié)果在約0.5至約100mg/kg動物體重的日劑量下獲得。在 大的哺乳動物例如人類中，標(biāo)明日劑量在約5至約1500mg的范圍，優(yōu)選 地約10至約1000mg的化合物，以分次劑量達每日4次或以緩釋的形式方 便地施用。根據(jù)前述，本發(fā)明還提供例如在治療與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān) 的障礙和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙中用作藥物的本發(fā)明 的成分。本發(fā)明還提供本發(fā)明的成分在治療與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的 病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的用途。此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的成分在制備設(shè)計用以治療與谷氨酸能信號 傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥
物組合物中的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及治療全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的障礙的方 法，該方法包括給需要這種治療的溫血生物施用治療有效量的本發(fā)明成分。此外，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明成分與一種或多種藥物載體或一種和或 多種可藥用稀釋劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是包含有效劑量的藥理活性成分單獨或與顯 著量的可藥用載體結(jié)合使用、用于腸道內(nèi)，例如鼻腔、直腸或口腔，或腸 道外，例如肌肉注射或靜脈注射，給溫血動物(人類和動物)施用的組合物。 活性成分劑量視溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體藥動學(xué)數(shù) 據(jù)、要治療的疾病和施用方式而定。藥物組合物包含約1%至約95%、優(yōu)選約20%至約90%的活性成分。 本發(fā)明的藥物組合物可例如為單位劑量形式，如為安瓿劑、小瓶劑、栓劑、 糖衣丸、片劑或膠嚢劑的形式。本發(fā)明的藥物組合物以本質(zhì)上已知的方式制備，例如以傳統(tǒng)的溶解、 凍干、混合、制?；虺尚头椒ㄖ苽洹１景l(fā)明優(yōu)選的成分包括游離堿或可藥用酸加成鹽形式的4-(3-氯-苯基 氨基)小(3-氯-苯基乙炔基)環(huán)己醇。4-(3-氯-苯基氨基)-l-(3-氯-苯基乙炔基)環(huán)己醇以ICso濃度為4000nM 抑制了使君子酸誘導(dǎo)的肌醇磷酸在hmGluR5表達細(xì)胞中的周轉(zhuǎn)。進一步地，本發(fā)明的適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記成分顯示出其作為用于代謝型 谷氨酸受體亞型5(mGlu5受體)選擇性標(biāo)記組織病理學(xué)標(biāo)記劑、顯像劑和/ 或生物標(biāo)記物的有價值的性質(zhì)，下文稱"標(biāo)記物"。更特別地，本發(fā)明成分 可用作中樞和外周mGlu5的體外或體內(nèi)受體的標(biāo)記的標(biāo)記物。適當(dāng)同位素 標(biāo)記的本發(fā)明化合物可用作PET標(biāo)記物。這類PET標(biāo)記物可用選自"C、 "N、 150、 "F的一個或多個原子標(biāo)記。本發(fā)明的成分因此可用于例如測定作用在mGlu5受體的藥物的受體占 據(jù)水平，或用于由mGlu5受體失衡或機能障礙引起的疾病的診斷目的，并 用于監(jiān)控這類疾病的藥物治療有效性。 依據(jù)上文，本發(fā)明提供了用作神經(jīng)影像標(biāo)記物的本發(fā)明成分。在進一步的方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明成分的標(biāo)記涉及mGhi5體 內(nèi)和體外受體的腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的組合物。仍在進一方面，本發(fā)明提供了標(biāo)記涉及體外或體內(nèi)mGlu5受體的腦和 周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的方法，其包括將腦組織與本發(fā)明成分相接觸。本發(fā)明的方法可包括針對測定本發(fā)明成分是否標(biāo)記了靶結(jié)構(gòu)的進一 步 的步驟。所述進一步的步驟可通過使用正電子發(fā)射斷層攝影技術(shù)(PET)或 單光子發(fā)射計算體層攝影技術(shù)(SPECT)，或允許檢測^t射性輻射的任何裝 置觀察靶結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)。以下非限制性實施例說明本發(fā)明。使用的縮寫詞名單如下BOC叔丁氧基羰基n-BuU正丁基鋰DCM二氯曱烷匪FN，N，-二曱基甲酰胺EDCl-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基-碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯h小時HC1鹽酸HOBt羥基苯并三唑HPLC高效液相色i普min分鐘Mp熔點MS質(zhì)諳MTBE曱基叔丁醚Rf保留因子(薄層色i普)rt室溫Rt保留時間(LC/MS) TFA 三氟醋酸 THF 四氬呋喃實施例1:反-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基]-氨基曱酸曱酯和順 一[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-氨基曱酸曱酯向正丁基鋰(5.5ml的1.6M己烷溶液，8.76mmo1， l.Oeq)的THF(10ml) 溶液中在-70。C氬氣下加入l-氯-3-乙炔基-苯(1.22g， 8.76mmol，1.0eq)的THF 溶液(7ml)。在-70。C下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，加入(4-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸甲酯(1.50g， 8.76mmo1， leq)的THF溶液(7ml)，并再攪拌該混合物 30min。溶液用10。/。氯化銨溶液(3ml)和EtOAc(5ml)稀釋。有機層用IN HC1 水溶液洗滌(3x5ml),硫酸鈉干燥，揮去溶劑。得到的順/反異構(gòu)體混合物 可以在珪膠上分離(Flashmaster, EtOAc/己烷)，得到1:1比例的單一異構(gòu)體 (0.45g， 17%)。反式異構(gòu)體MS(LC/MS):330 [M+H]TLC Rf: 0.42(EtOAc/己烷1/1)順式異構(gòu)體MS(LC/MS):330 [M+Na]TLC Rf: 0.45(EtOAc/己烷-l/1)使用相同的方法，可獲得以下化合物實施例1.1:反-[4-(4-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基卜氨基甲酸甲酯和順 —[4-(4-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-氨基曱酸甲酯 反式異構(gòu)體MS(LC/MS):330[M+ Na]TLC Rf: 0.37(EtOAc/己烷1/1)順式異構(gòu)體MS(LC/MS):330 [M+Na]TLC Rf: 0.43(EtOAc/己烷1/1)
實施例1.2:順-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-樣甲酸叔丁酯和反 -[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯向正丁基鋰(3.7ml的1.6M己烷溶液，5.卯mmo1， l.Oleq)的THF(60ml) 溶液中在-70。C氬氣下加入l-氯-3-乙炔基-苯(0.83g， 6.05mmo1， 1.04叫)的 THF溶液(20ml)。在-70匸下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，加入(4-氧代-環(huán)己 基)-氨基甲酸叔丁酯溶液(1.24g， 5.81mmo1， leq)的THF溶液(20ml),并再攪 拌該混合物10h。溶液用10。/。氯化銨溶液(50ml)和EtOAc(100ml)稀釋。有 機相用1NHCl水溶液洗滌(3x20ml)，硫酸鈉干燥，揮去溶劑。得到的順/ 反異構(gòu)體混合物可以在硅膠上分離(Flashmaster， EtOAc/己烷)，得到10:1 順式/反式比例的單一異構(gòu)體(1.12g， 55%)。順式異構(gòu)體MS(LC/MS):3M+Na]TLC Rf: 0.60(EtOAc/己烷-l/1)反式異構(gòu)體MS(LC/MS):372[M+ Na] TLC Rf: 0.23(EtOAc/己烷4/2)實施例1.3:順-呋喃-3-甲酸[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-酰胺向順-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-氨基曱酸叔丁酯(92mg, 0.26mmol)的DCM(2ml)溶液中0。C下加入4N的HC1 二K惡烷溶液(0.5ml)。 室溫攪拌反應(yīng)混合物lh,揮干溶劑得到鹽酸鹽形式的胺粗品。將該物質(zhì)溶 于DCM(3ml)中，加入呋喃-3-曱酸(35.0mg， 0.31mmo1， 1.2eq)，接著加入 EDC(61mg， 0.31mmo1， 1.2eq)、 HOBt(43mg， 0.31mmo1， 1.2eq)和三乙胺 (0.11ml，1.30mmol，5eq)。室溫下攪拌23h后，加入INHC1水溶液(2ml)， 溶液用EtOAc萃取(3x7ml)。合并的有機層用10% hydrogen carbonate 溶液(3ml)洗滌，硫酸鈉干燥，揮去溶劑。得到的粗品在硅膠上純化 (Flashmaster， EtOAc/己烷)，得到純的酰胺(23mg， 25%)。 MS(LC/MS) :366 [M+Na]TLC Rf: 0.40(EtOAc/己烷-l/1)。 使用相同的方法，可獲得以下化合物實施例1.4:反國呋喃-3-曱酸4-(3-氯-苯基乙炔基)-4國羥基-環(huán)己基-酰胺MS(LC/MS):344[M+H
TLC Rf: 0.19(EtOAc/己烷1/1) 實施例1.5:順-苯并呋喃-2-曱酸[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-酰胺MS(LC/MS) :416 [M+NaTLC Rf: 0.55(EtOAc/己烷1/1) 實施例1.6:順-呋喃-2-曱酸[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基-酰胺MS(LC/MS):36M+Na]TLC Rf: 0.33(EtOAc/己烷4/1) 實施例1.7:順-吡咬-2-甲酸[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基]-酰胺MS(LC/MS) :377 [M+Na
TLC Rf: 0.32(EtOAc/己烷^/1) 實施例1.8:順-N-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基]-煙酰胺MS(LC/MS) :355 [M+司 TLC Rf: 0.06(EtOAc/己烷^/1) 實施例1.9:順-N-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基卜異煙酰胺MS(LC/MS):355[M+HTLC Rf: 0.75(EtOAc/己烷^/1) 實施例2.0: 1-(3—氯-苯基乙炔基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3基氨基)環(huán)己醇4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己酮(70mg， 0.281mmo1)、 3-tJ^5-甲基 吡唑(27.3mg, 0.281mmol)和乙酸(0.016ml， 0.281mmol)的1，2-二氯乙烷 (15ml)溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(83.5mg， 0.394mmol)處理，室溫攪拌 21h。將混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并 揮去溶劑。在硅膠上色鐠純化，得到標(biāo)題化合物的l:l順/反混合物，其為 無定形粉末(26.2mg， 28%)。MS (LC/MS):330[M+H]。TLC Rf: 0.08/0.16(MeOH/DCM/Et3N=94/5/l)起始材料照下文所述方法制備i) 8-(3-氯-苯基乙炔基)-l，4-二氧雜-螺[4，5]癸-8-醇將l-氯-3-乙炔基-苯(2.7ml， 19.2mmol)溶于THF(250ml)中，冷卻至-70 C。 n-BuLi的己烷(11.6ml， 1.6M, 19.0mmol)溶液在0.5h內(nèi)加入，溶液在此 溫度下再攪拌1小時。1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-8-酮(2.5g， 18.3mmol)的 THF(30ml)溶液在30，內(nèi)滴入，將反應(yīng)混合物再攪拌5h。溫?zé)嶂潦覝睾螅?加入EtOAc，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌混合物，干燥并揮去溶劑，得 到橙色油(8.43g)。在硅膠上色諳分離得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(4.63g， 86%)。ii) 4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己酮將8-(3-氯-苯基乙炔基)-l,4-二氧雜-螺[4，5]癸-8-醇(4.6g， 15.7mmol)溶 液和p-TsOH(598mg)的丙酮溶液(50ml)在45。C攪拌24h。用EtOAc稀釋， 用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并揮去溶劑，得到粗品，硅膠純化可 得到純標(biāo)題化合物(1.18g,30。/。)。使用相同的方法，可獲得以下化合物實施例2.1: 3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-環(huán)己基氨基卜二氫-呋喃-2-酮MS (LC/MS):356[M+NaTLC Rf: 0.45/0.55(MeOH/DCM=95/5) 實施例2.2: 4-(3-氯-苯基氨基)-l-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):360[M]TLC Rf: 0.58(EtOAc/己烷1/1) 實施例2.3: l-(3-氯-苯基乙炔基)-4-(3-曱氧基-苯基氨基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):356[M+H]TLC Rf: 0.36/0.48(EtOAc/己烷-l/1)
實施例2.4: l-(3-氯-苯基乙炔基)-4-(lH-吡唑-3基氨基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):316[M+H]TLC Rf: 0.67/0.75(MeOH/DCM=5/l) 實施例2.5: 4-(4-氯-苯基氨基)-l-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇MS (LC廳):360[MTLC Rf: 0.53(EtOAc/己烷^/1) 實施例2.6: 4-(3，5-二氯-苯基氨基)-l-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):394[M+H]Mp: 145-149。C 實施例2.7: l-(3-氯-苯基乙炔基)-4-嗎啉基-4-基-環(huán)己醇MS (LC纖):320[M+HTLC Rf: 0.08/0.08(MeOH/DCM=95/5) 實施例2.8: l-(3-氯-苯基乙炔基)-4-(1-甲基-哌咬-4-基氨基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):347[M+HTLC Rf: 0.06/0.14(MeOH/DCM/Et3N=94/5/l) 實施例2.9: 4-(1-氮雜-雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基#^)-1_(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):359[M+H]TLC Rf: 0.07/0.14(MeOH/DCM/Et3N=94/5/l) 實施例2.10: l-(3-氯-苯基乙炔基)-4-(四氬-吡喃-4-基氨基)-環(huán)己醇MS (LC/MS):334[M+HTLC Rf: 0.50/0.50(MeOH/DCM/Et3N=94/5/l) 實施例2.11:反-l-(3-氯-苯基乙炔基)-4-咪唑-l-基-環(huán)己醇將反-4-氨基-l-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇(75mg, 0.3mmol)的水溶液 (1.4ml)用磷酸酸化至pH=2.0。加入二嗜、烷(0.6ml)、低聚甲醛(27mg， 0.3mmol)和乙二酪(40。/o水溶液，0.034ml， 0.3mmol)并將混合物加熱至80 。C。加入氯化銨(19mg， 0.3mmol)并連續(xù)加熱9h。再加入低聚甲醛(27mg, 0.3mmol)和乙二醛(0.034ml， 0.3mmol)和氯化銨(19mg， 0.3mmol)并連續(xù)加 熱2h。將混合物冷卻至室溫并用30%NaOH堿化。用EtOAc萃取，用Na2S04干燥有機萃取物并揮去溶劑，得到75mg粗品，用制備型TLC使 用EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1作為流動相進行純化，得到反-l-(3-氯-苯 基乙炔基)-4-咪唑-l-基-環(huán)己醇純品(15mg， 17%)。MS(LC/MS):301[MH+，TLC Rf: 0.42(EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物其中R1表示氫或C1-C4烷基，且R2表示未取代或取代的雜環(huán)，或R1表示氫或C1-C4烷基，且R2表示芳基或取代的芳基，或R1表示氫或C1-C4烷基，且R2表示C(O)R21，其中R21表示未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的雜環(huán)、未取代或取代的芳基，或R1和R2連同氮原子形成未取代或取代的雜環(huán)；R3表示(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基、硝基、-CHO-、-COO(C1-4)烷基、-CO(C1-4)烷基；n表示0、1、2、3、4或5；R4表示OH，且R5和R6表示H或C1-C4烷基，或R4和R5形成價鍵，且R6表示H或C1-C4烷基，或R4和R6形成價鍵，且R5代表H或C1-C4烷基。
2.式(i、)的化合物其中R1、 R2、 113如權(quán)利要求1所定義。
3. 制備如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其鹽的方法，其包含以 下步驟a)對于其中R"是羥基、RS和I^是氬或Cw烷基的式(I)化合物，將其 中R1、 R2、 R3、 R"如上所定義的式(II)化合物反應(yīng)而制備，或b) 對于其中R"和RS形成價鍵和W表示氫或Cw烷基或其中W和R6 形成價鍵和RS表示氫的式(I)化合物的制備，通過將其中R"是羥基R5和 W是氫或CVC4烷基的式(I)化合物脫水而進行，或c) 對于其中i)R"表示羥基、W表示氫或d-C4烷基及R"表示未取代的 或取代的雜環(huán)或ii) R"表示氫或d-Q烷基及I^表示芳基或取代的芳基的 式(I)化合物，是通過將其中R6、 R5、 R3、 n如上所定義的式(IV)化合物與其中113與n如上所定義的式(III)化合物<formula>formula see original document page 3</formula>與其中R1、 RZ如上所定義的式(V)化合物還原氨基化而制備的，或d)其中W表示羥基、Ri和W連同氮原子形成未取代的或取代的雜環(huán) 的式(I)化合物，通過式(VI)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>的環(huán)化縮合，并回收得到的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物而制備。
4. 用作藥物的游離堿或可藥用^口成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
5. 游離堿或可藥用酸加成鹽形式的用于預(yù)防、治療或延緩與谷氨酸能 信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙、全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的胃腸道和尿道 和神經(jīng)系統(tǒng)障礙的權(quán)利要求1的化合物。
6. 藥物組合物，其包含與藥物載體或稀釋劑組合的游離堿或可藥用酸 加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
7. 游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物在預(yù)防、治療 或延緩與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙、全部或部分由mGhiR5介 導(dǎo)的胃腸道和尿道和神經(jīng)系統(tǒng)障礙中的用途。
8. 游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物在制備設(shè)計 用以預(yù)防、治療或延緩與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙、全部或部 分由mGluR5介導(dǎo)的胃腸道和尿道和神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物組合物中的用 途。
9. 治療與谷氨酸能信號傳輸不規(guī)則相關(guān)的障礙和全部或部分由 mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包括給需要這類治療的個體 施用治療有效量的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物、它們的制備方法和它們作為藥物的用途，其中的取代基如說明書所述。
文檔編號C07D231/38GK101163669SQ200680013687
公開日2008年4月16日 申請日期2006年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者R·格拉瑟爾, T·J·特羅克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司