專利名稱：具有mglur5受體親和性的苯乙炔衍生物的制作方法
專利說明具有MGLUR5受體親和性的苯乙炔衍生物 本發(fā)明涉及新的乙炔衍生物、它們的制備、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。
更特別的是，本發(fā)明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物
其中 R1代表氫或C1-C4烷基，并且 R2代表未取代或取代的雜環(huán)，或 R1代表氫或C1-C4烷基，并且 R2代表芳基或取代的芳基，或 R1和R2與氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)； R3代表(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基、硝基、-CHO、-COO(C1-4)烷基、-CO(C1-4)烷基； n代表0、1、2、3、4或5； R4代表OH，并且 R5和R6代表H或C1-C4烷基，或 R4和R5形成鍵，并且 R6代表H或C1-C4烷基，或 R4和R6形成鍵，并且 R5代表H或C1-C4烷基。
在本說明書中，如果沒有給出特別的其它定義，則應(yīng)用以下定義 “烷基”代表直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈的C1-12烷基，特別優(yōu)選代表直鏈或支鏈的C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基。
“烷二基”代表通過兩個不同碳原子與分子鍵合的直鏈或支鏈的烷二基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈的C1-12烷二基，特別優(yōu)選代表直鏈或支鏈的C1-6烷二基，例如，甲二基(-CH2-)、1，2-乙二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙二基(-CH(CH3)-)、1，1-丙二基、1，2-丙二基、1，3-丙二基和1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基，特別優(yōu)選甲二基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。
“烷氧基”、 “烷氧基烷基”、 “烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“鹵烷基”中的烷基部分與上面所述的“烷基”定義具有相同的含義。
“鏈烯基”代表直鏈或支鏈的鏈烯基，優(yōu)選C2-6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，并且優(yōu)選代表C2-4鏈烯基。
“烯二基”代表通過兩個不同碳原子與分子鍵合的直鏈或支鏈的烯二基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈的C2-6烯二基，例如，-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特別優(yōu)選-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。
“炔基”代表直鏈或支鏈的炔基，優(yōu)選C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基等，優(yōu)選代表C2-4炔基，特別優(yōu)選代表乙炔基。
“芳基”代表芳族烴基，優(yōu)選C6-10芳族烴基；例如苯基、萘基，特別是苯基。
“芳基烷基”代表與“烷基”鍵合的“芳基”(兩者的定義如上)，例如芐基、α-甲基芐基、2-苯乙基、α，α-二甲基芐基，特別是芐基。
“雜環(huán)”代表含有至少一個雜原子的飽和的、部分飽和的或芳族環(huán)系。優(yōu)選含有3至11個環(huán)原子并且其中1至3個環(huán)原子為雜原子的雜環(huán)。雜環(huán)可以為單環(huán)系、二環(huán)系或三環(huán)系。優(yōu)選單環(huán)系或作為與苯環(huán)捏合的(annelated)環(huán)系。二環(huán)或三環(huán)系可以通過橋連原子(如氧、硫、氮)或橋連基團(tuán)(例如烷二基或烯二基)由兩個或多個環(huán)捏合而成。雜環(huán)可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氧代(＝O)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、鹵烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(二唑)、二氧戊環(huán)、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、唑、唑啉、唑烷、異唑、異唑啉、異唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、噠嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、嗪、噻嗪、二烯、嗎啉、嘌呤、蝶呤和相應(yīng)的與苯環(huán)捏合的雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、α-苯并吡喃酮、苯并呋喃噌啉(cumaronecinoline)、異喹啉、噌啉等。
“雜原子”是除碳和氫以外的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(O)或硫(S)。
“鹵素”代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選代表氟、氯或溴，特別優(yōu)選代表氯。
式(I)化合物可以以游離或酸加成鹽的形式存在。在本說明書中，除非另外指明，“式(I)化合物”應(yīng)當(dāng)理解為包括任何形式的化合物，例如游離堿或酸加成鹽形式。例如苦味酸鹽或高氯酸鹽等不適合藥用但可以例如用于游離的式(I)化合物的分離或純化的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。對于治療用途，僅可以使用并且優(yōu)選可藥用鹽或游離的化合物(以藥物制劑的形式應(yīng)用)。
由于式(I)化合物及其鹽中可能存在不對稱碳原子，因此化合物可能以旋光活性的形式或旋光異構(gòu)體混合物的形式(例如外消旋混合物或非對映異構(gòu)體混合物形式)存在。所有的旋光異構(gòu)體和包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物都是本發(fā)明的部分。優(yōu)選式(I)化合物具有關(guān)于R4和N的反式構(gòu)型。
式(I)和相應(yīng)的中間體化合物中優(yōu)選的取代基、優(yōu)選的數(shù)值范圍或優(yōu)選的基團(tuán)的范圍如下所定義。
n優(yōu)選代表0、1或2。
n特別優(yōu)選代表1。
R1優(yōu)選代表氫或甲基。
R1特別優(yōu)選代表氫。
R3優(yōu)選代表鹵素、C1-4烷基。
R3特別優(yōu)選代表氟或甲基。
R4優(yōu)選代表OH。
R5優(yōu)選代表H。
R6優(yōu)選代表H。
R2優(yōu)選代表具有3至11個環(huán)原子和1至4個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)；雜原子選自N、O、S，取代基選自氧代(＝O)、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、鹵-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基、呋喃基。
R2進(jìn)一步優(yōu)選代表苯基或取代的苯基，取代基選自羥基、氨基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、鹵-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基。
R1和R2與氮原子一起進(jìn)一步優(yōu)選形成具有3至11個環(huán)原子和0至3個另外的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)；另外的雜原子選自N、O、S；取代基選自氧代(＝O)、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、鹵-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基。
R2特別優(yōu)選代表具有5至10個環(huán)原子和1至3個雜原子的未取代的、單或二取代的雜環(huán)；雜原子選自N、O、S；取代基選自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、甲苯基。
R2特別優(yōu)選代表未取代的、單或二取代的苯基，取代基選自氟、氯、溴。
R1和R2與氮原子一起進(jìn)一步特別優(yōu)選形成具有5至9個環(huán)原子和0至2個另外的雜原子的單或二取代的雜環(huán)；另外的雜原子選自N、O；取代基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、甲苯基。
上面提到的一般或優(yōu)選基團(tuán)的定義應(yīng)用于式(I)終產(chǎn)物和相應(yīng)的每種情況下用于制備所需的原料或中間體。這些基團(tuán)的定義可以根據(jù)需要與另外的定義組合，例如包括對給定的優(yōu)選范圍進(jìn)行組合。另外，單獨(dú)的定義可以不應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選包含上面提到的優(yōu)選含義組合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選包含上面提到的特別優(yōu)選含義組合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，非常特別優(yōu)選包含上面提到的非常特別優(yōu)選含義組合的式(I)化合物。
優(yōu)選式(I`)化合物
其中R1、R2、R3如以上定義的。
進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物組是其中R3是在間位的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物組是其中R2的雜環(huán)是芳族雜環(huán)的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物及其鹽的方法，該方法包括 a)對于制備式(I)化合物，其中i)R4代表羥基，R1代表氫或C1-C4烷基并且R2代表未取代或取代的雜環(huán)或ii)R1代表氫或C1-C4烷基并且R2代表芳基或取代的芳基，通過將式(II)化合物與式(III)化合物進(jìn)行還原性胺化而制備
在式(II)化合物中，R6、R5、R3、n如以上定義的，
在式(III)化合物中，R1和R2如以上定義的，或者 b)對于制備式(I)化合物，其中R4代表羥基，R1和R2與氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)，通過將式(IV)化合物環(huán)化縮合而制備
c)對于制備式(I)化合物，其中R4代表羥基，R1和R2與氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)，通過將式(V)化合物與式(VI)化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)而制備
在式(V)化合物中，R6、R5、R2、R1如以上定義的
在式(VI)化合物中，R3和n如以上定義的，或者 d)對于制備式(I)化合物，其中i)R4和R5形成鍵并且R6代表氫或C1-C4烷基或ii)其中R4和R6形成鍵并且R5代表氫，通過將式(I)化合物脫水而制備，其中R4是羥基，R5和R6是氫或C1-C4烷基， 并且回收產(chǎn)生的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物。
方法a)、b)、c)和d)的反應(yīng)可以根據(jù)常規(guī)的方法進(jìn)行，例如在實(shí)施例中描述的常規(guī)方法。對于其中R1和R2與氮原子一起形成雜環(huán)，特別優(yōu)選取代的雜環(huán)的化合物優(yōu)選方法c)。方法d)可以是前面反應(yīng)步驟的副反應(yīng)，取決于pH、溫度和取代基的性質(zhì)。在此種情況中，根據(jù)常規(guī)方法、例如色譜法分離式(I)化合物。
方法d)的反應(yīng)通常產(chǎn)生其中R4與R5形成單鍵的式(I)化合物和其中R4與R6形成單鍵的式(I)化合物的混合物，隨后根據(jù)常規(guī)方法、例如在WO03/047581中描述的方法將它們分離。
因而獲得的式(I)化合物可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為另外的式(I)化合物。
通常，制備式(I)化合物的原料是已知的或可以根據(jù)已知方法獲得。用于制備式(I)化合物的某些原料是新的并且是本發(fā)明的目標(biāo)。
式(II)化合物
其中R6、R5、R3、n如以上在式(I)化合物中定義的。
式(V)化合物
其中R6、R5、R2、R1如以上定義的，用式(VI)化合物 式(V)化合物是通過將式(VII)的環(huán)己烯酮與式(III)的胺在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)而獲得的
在式(V)化合物中R6、R5如以上定義的。
以下考慮應(yīng)用于上述單獨(dú)的反應(yīng)步驟 a)在原料中的一個或多個官能團(tuán)(例如羰基、羥基、氨基或巰基)可能需要用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。使用的保護(hù)基可以是已經(jīng)在前體化合物中存在的，該保護(hù)基可以保護(hù)所關(guān)注的官能團(tuán)不發(fā)生不需要的二級反應(yīng)，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶劑解及類似的反應(yīng)。保護(hù)基的特征在于，其在不需要進(jìn)行二級反應(yīng)的情況下，可以容易地典型地通過溶劑解、還原、光解或者通過酶活性在例如類似生理?xiàng)l件的條件下除去，并且不存在于終產(chǎn)物中。專家可知或能容易地確定哪種保護(hù)基適合于上下文中所提到的反應(yīng)。這些保護(hù)基對官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基本身及其除去反應(yīng)在下列標(biāo)準(zhǔn)的參考著作中有描述，如在J.F.W.McOmie“Protective Groups in organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)”，Plenum Press，London and New York 1973，在T.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，Wiley，New York 1981，在“The Peptides(肽)”，卷3(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，在“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry(有機(jī)化學(xué)方法))，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，在H.-D.Jakubke and H.Jescheit“Aminosuren，Peptide，Proteine”(Amino acids，peptides，proteins(氨基酸、肽、蛋白質(zhì)))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982，以及在Jochen Lehmann“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(Chemistryof carbohydratesmonosaccharides and derivatives(碳水化合物的化學(xué)單糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。
b)酸加成鹽可以從游離堿用已知方法制得，反之亦然。光學(xué)純形式的式(I)化合物可以根據(jù)眾所周知的方法從相應(yīng)的外消旋體得到，如采用手性基質(zhì)進(jìn)行HPLC?；蛘?，可采用光學(xué)純的原料。
c)通過適合的分離方法，可以用本身已知的方法將立體異構(gòu)體混合物(如非對映異構(gòu)體的混合物)分離為相應(yīng)的異構(gòu)體。如可以通過分級結(jié)晶、色譜、溶劑分配及相似的方法，將非對映異構(gòu)體混合物分離為單一的非對映異構(gòu)體。分離可以在原料水平或式(I)化合物本身時進(jìn)行。對映異構(gòu)體可以通過形成非對映異構(gòu)體的鹽(如與對映異構(gòu)純的手性酸形成鹽)，或通過色譜方法(如使用帶手性配體的色譜底物的HPLC)進(jìn)行分離。
d)上述方法中使用的適當(dāng)稀釋劑特別是惰性有機(jī)溶劑，特別包括脂肪族、脂環(huán)族或芳族，任選鹵代的烴，如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如乙醚、異丙醚、二烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，例如二甲基亞砜；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。另外，也可以使用稀釋劑的混合物。取決于原料、反應(yīng)條件和助劑，水或含水稀釋劑可能是合適的。用原料同時作為稀釋劑也是可能的。
e)反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)在0℃至150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選10℃至120℃。脫質(zhì)子化反應(yīng)可以在相對寬的范圍內(nèi)進(jìn)行。通常，反應(yīng)在-150℃至+50℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選-75℃至0℃。
f)反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行。但是，根據(jù)本發(fā)明，也可以在升壓或減壓(通常在0.1bar至10bar)下進(jìn)行反應(yīng)過程。
g)原料通常以大約等摩爾量使用。但是，使用相對較大過量的一種組分也是可行的。反應(yīng)通常在反應(yīng)助劑的存在下、在適當(dāng)稀釋劑中進(jìn)行并且反應(yīng)混合物通常在所需溫度下攪拌數(shù)小時。
h)用常規(guī)方法進(jìn)行處理(參照制備實(shí)施例)。
式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽(以下稱為本發(fā)明的物質(zhì))具有有價值的藥理學(xué)特性并且因此可以用作藥物。
具體而言，本發(fā)明的物質(zhì)對人代謝性谷氨酸受體(mGluRs)具有顯著的選擇性調(diào)節(jié)作用，特別是拮抗作用，該作用可以在體外采用如重組人代謝性谷氨酸受體、特別是如mGluR5的PLC偶聯(lián)的亞型進(jìn)行測定，該測定采用不同的方法進(jìn)行，例如根據(jù)L.P.Daggett等人，Neuropharm.34卷，871-886頁(1995)，P.J.Flor等人，J.Neurochem.67卷，58-63頁(1996)測定對誘導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的激動劑的抑制或根據(jù)T.Knoepfel等人，Eur.J.Pharmacol.288卷，389-392頁(1994)，L.P.Daggett等人，Neuroscience 67卷，58-63頁(1996)以及其中引用的參考文獻(xiàn)所述，測定對誘導(dǎo)肌醇磷酸代謝升高的激動劑的抑制程度。人mGluR亞型的分離和表達(dá)在如美國專利No 5,521,297中描述。所選的本發(fā)明的物質(zhì)在表達(dá)hmGluR5a的重組細(xì)胞中測得的對誘導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的激動劑(例如谷氨酸酯或使君子酸酯(quisqualate))或誘導(dǎo)肌醇磷酸代謝的激動劑(例如谷氨酸或使君子酸酯)的抑制的IC50值為約1nM至約50μM。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)可以用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙包括例如癲癇、大腦局部缺血(特別是急性局部缺血)、眼睛的缺血性疾病、肌痙攣(如局部或全身痙攣)、皮膚障礙、肥胖障礙，并且特別是驚厥或疼痛。
胃腸道的障礙包括術(shù)后腸梗阻，功能性胃腸障礙(FGID)如功能性消化不良(FD)、胃食管返流疾病(GERD)、腸易激惹綜合征(IBS)、功能性胃氣脹、功能性腹瀉、慢性便秘、功能性膽道障礙以及其它根據(jù)Gut1999，Vol.45 suppl.II.的病癥。
尿道障礙包括與尿道疼痛和/或不適有關(guān)的病癥和膀胱過度活動癥(OAB)。
完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙是例如神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性或慢性退行性過程，如帕金森病、老年性癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和脆性X綜合征，精神病如精神分裂癥和焦慮，抑郁、疼痛、瘙癢和藥物濫用。焦慮相關(guān)的障礙包括驚恐癥、社交焦慮、強(qiáng)迫癥(OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ATSD)、廣泛性焦慮癥(GAD)、恐怖癥。
可以用包括以下提到的各種標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)對本發(fā)明的物質(zhì)在對上述障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程的有效性進(jìn)行確證 本發(fā)明的物質(zhì)在治療焦慮方面的活性可以下如小鼠的應(yīng)激誘導(dǎo)體溫過高標(biāo)準(zhǔn)模型中證明[參照A.Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-261]。在約0.1至約30mg/kg口服劑量下，所選的本發(fā)明的物質(zhì)可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的體溫過高。
在約4至約50mg/kg口服劑量下，所選的本發(fā)明的物質(zhì)可逆轉(zhuǎn)完全弗氏佐劑(FAC)誘導(dǎo)的痛覺過敏[參照J(rèn).Donnerer等人，Neuroscience 49，693-698(1992)和C.J.Woolf，Neuroscience 62，327-331(1994)]。
對于所有以上提到的適應(yīng)癥而言，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然要取決于下列因素而不同，如所使用的化合物、宿主、給藥模式和所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。但是，通常，在日劑量為約0.5至約100mg/kg動物體重時，在動物中獲得滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動物(如人類)中，指定的日劑量為約5至約1500mg，優(yōu)選約10至約1000mg，以上劑量的化合物最好以分劑量給藥，最多每天4次，或者以緩釋形式施用。
因此，本發(fā)明也提供了本發(fā)明的物質(zhì)，例如在與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程中用作藥物。
本發(fā)明也提供了本發(fā)明的物質(zhì)在與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程中的用途。
另外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的物質(zhì)在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物設(shè)計為用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
另一方面，本發(fā)明涉及治療完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的障礙的方法，該方法包括給需要該治療的溫血動物施用治療有效量的本發(fā)明的物質(zhì)。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的物質(zhì)以及一種或多種藥用載體或一種或多種可藥用稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物是用于給溫血動物(人和動物)經(jīng)腸(如鼻腔、直腸、口服)或非腸道(如肌內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的組合物，該藥物組合物包含有效劑量的藥理血活性成分，其單獨(dú)或與顯著量的可藥用載體一起?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體藥動學(xué)數(shù)據(jù)、待治療的疾病以及施用模式。
藥物組合物包含約1％至約95％、優(yōu)選約20％至約90％的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以例如以單位劑量的形式存在，如以安瓿、小瓶、栓劑、糖錠劑、片劑或膠囊劑的形式存在。
可以根據(jù)已知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物，例如通過常規(guī)地溶解、凍干、混合、制?；虺尚头椒?。
本發(fā)明優(yōu)選的物質(zhì)包括(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇游離堿或可藥用酸加成鹽形式。
(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇在hmGluR5表達(dá)的細(xì)胞中抑制使君子酸酯誘導(dǎo)的肌醇磷酸代謝的IC50濃度為1600nM。
用(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇，應(yīng)激誘導(dǎo)的0.98+/-0.08℃體外過高在1mg/kg口服時降至0.66+/-0.06℃，在3mg/kg口服時降至0.43+/-10℃；在10mg/kg口服時降至0.58+/-0.06℃并且在30mg/kg口服時降至0.33+/-0.04℃(分別為p＜0.05；p＜0.0011；p＜0.01；p＜0.001). 另外，適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的本發(fā)明的物質(zhì)顯示出作為組織病理學(xué)標(biāo)記劑、造影劑和/或生物標(biāo)記物(以下稱為“標(biāo)記物”)的有價值的特性，用于選擇性標(biāo)記代謝性谷氨酸受體亞型5(mGlu5受體)。更特別的是，本發(fā)明的物質(zhì)用作體外或體內(nèi)標(biāo)記中樞和外周mGlu5受體的標(biāo)記物。特別的是，適當(dāng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物用作PET標(biāo)記物。此類PET標(biāo)記物用一種或多種選自11C、13N、15O、18F的原子進(jìn)行標(biāo)記。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)用于例如測定作用于mGlu5受體的藥物的受體占據(jù)水平，或診斷由mGlu5受體失調(diào)或功能障礙導(dǎo)致的疾病，并且用于監(jiān)控疾病藥物治療的有效性。
因此，本發(fā)明提供了用作神經(jīng)造影的標(biāo)記物的本發(fā)明的物質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的物質(zhì)的組合物，該組合物用于在體內(nèi)和體外標(biāo)記涉及mGlu5受體的腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。
另一方面，本發(fā)明提供了在體內(nèi)和體外標(biāo)記涉及mGlu5受體的腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的方法，該方法包括將腦組織與本發(fā)明的物質(zhì)接觸。
本發(fā)明的方法可以包括目的在于測定本發(fā)明的物質(zhì)是否標(biāo)記到靶結(jié)構(gòu)上的步驟。所述的進(jìn)一步的步驟可以通過用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)或任何允許檢測放射性射線的設(shè)備觀察靶結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)。
用以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明，所應(yīng)用的縮略詞表如下。
BOC 叔丁氧基羰基 n-BuLi正丁基鋰 DCM 二氯甲烷 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 EDC 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 酸乙酯 h 小時 HCl 鹽酸 HOBt 羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相色譜 min 分鐘 Mp熔點(diǎn) MS質(zhì)譜 MTBE 甲基叔丁基醚 Rf保留因子(薄層色譜) Rt保留時間 rt室溫 TFA三氟乙酸 THF 四氫呋喃 實(shí)施例1(±)-(1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇 將(±)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己酮(500mg，2mmol)、4-氯苯胺(256mg，2mmol)和乙酸(121mg，2mmol)的DCM(30mL)溶液用乙酰氧基硼氫化鈉(597mg，2.8mmol)處理并且在室溫下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且將溶劑蒸發(fā)，得到324mg紅色油狀物。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過色譜純化并且用過量的在乙醚中的HCl處理，將溶劑蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為無定形橙色粉末(112mg，14％)。Mp153-163℃。MS(LC/MS)361.3[M+H]。
如以下描述的制備原料 i)(±)-7-(3-氯-苯基乙炔基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-醇將1-氯-3-乙炔基-苯(6.4g，47.2mmol)溶于THF(250mL)中并且冷卻至-20℃。在1小時內(nèi)加入正-BuLi的己烷溶液(29.5mL，1.6M，47.2mmol)并且將該溶液在室溫下再攪拌1小時。然后將混合物冷卻至-78℃并且在30’內(nèi)滴加1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-酮(4.9g，31.4mmol)的THF(100mL)溶液。除去冷卻浴并且將混合物達(dá)到室溫。加入EtOAc，混合物用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并且蒸發(fā)，得到橙色油狀物(8.43g)。在硅膠上進(jìn)行色譜，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(4.65g，50％)。
ii)(±)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己酮將(±)-7-(3-氯-苯基乙炔基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-醇(4.6g，15.88mmol)和對-TsOH(61mg)的丙酮(100mL)溶液在室溫下攪拌24小時。用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并且蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(4.53g)。在硅膠上進(jìn)行色譜，得到純標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(3.60g，91％)。
按照相同的方法，可以獲得以下化合物 實(shí)施例1.1((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(3，4-二氟-苯基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)362.3[M+H] TLC Rf0.11(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.2((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)410.4[M+H] TLC Rf0.60(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.3((±)-1R，3R)-3-(4-氯-苯基氨基)-1-間-甲苯基乙炔基-環(huán)己醇 MS(LC/MS)340.5[M+H] TLC Rf0.60(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.4((±)-1R，3R)-3-(3，4-二氟-苯基氨基)-1-間-甲苯基乙炔基-環(huán)己醇 MS(LC/MS)342.1[M+H] TLC Rf0.59(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.5((±)-1R，3R)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-間-甲苯基乙炔基-環(huán)己醇 MS(LC/MS)310.1[M+H] TLC Rf0.41(EtOAc/MeOH/Et3N 90∶9∶1) 實(shí)施例1.6((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)327.4[M+H] TLC Rf0.35(EtOAc) 實(shí)施例1.7((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)327.4[M+H] TLC Rf0.34(EtOAc) 實(shí)施例1.8((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹喔啉-6-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)378.3[M+H] TLC Rf0.37(EtOAc/己烷1∶1) 實(shí)施例1.9((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)384.3[M+H] TLC Rf0.46(EtOAc/己烷2∶3) 實(shí)施例1.10((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)330.4[M+H] TLC Rf0.54(EtOAc/己烷3∶2) 實(shí)施例1.11((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)392.4[M+H] TLC Rf0.33(EtOAc/己烷3∶2) 實(shí)施例1.12((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)406.1[M+H] TLC Rf0.41(EtOAc/環(huán)己烷1∶9) 實(shí)施例1.13((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹啉-8-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)377.1[M+H] TLC Rf0.45(EtOAc/己烷1∶2) 實(shí)施例1.14((±)-1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氫-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)342.1[M+H] TLC Rf0.32(EtOAc/己烷2∶1) 實(shí)施例1.15(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(1H-吲唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)366.3[M+H] TLC Rf0.31(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.16[3-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-(5-甲基-4H-吡唑-3-基)-胺 MS(LC/MS)312.3[M+H] TLC Rf0.53(EtOAc/己烷2∶3) 實(shí)施例1.17(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-3-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基氨基)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)384.1[M+H] TLC Rf0.51(EtOAc/己烷1∶4) 實(shí)施例1.18(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)406.1[M+H] TLC Rf0.51(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.19(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)382.1[M+H] TLC Rf0.15(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.20(±)-(1S，3S)-(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)456.1[M+H] TLC Rf0.33(EtOAc/環(huán)己烷1∶9) 實(shí)施例1.21(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)357.1[M+H] TLC Rf0.40(EtOAc/環(huán)己烷1∶3) 實(shí)施例1.22(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氫-[1，4]二烯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)385.1[M+H] 實(shí)施例1.23(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)345.1[M+H] TLC Rf0.29(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.24(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝-154.5°(c＝1.1，MeOH) MS(LC/MS)406.1[M+H] 實(shí)施例1.25(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝158.4°(c＝1，MeOH) MS(LC/MS)382.1[M+H] 實(shí)施例1.26(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝-189°(c＝0.5，MeOH) M.p.＝83-88℃ 實(shí)施例1.27(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝186.4°(c＝0.5，MeOH) M.p.＝78-85℃ 實(shí)施例1.28(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝-156.8°(c＝0.37，MeOH) TLC Rf0.33(EtOAc/環(huán)己烷1∶9) 實(shí)施例1.29(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝133.8°(c＝0.53，MeOH) TLC Rf0.33(EtOAc/環(huán)己烷1∶9) 實(shí)施例1.30(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹喔啉-6-基氨基)-環(huán)己醇. 將[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-芐基氧基)-環(huán)己基]-喹喔啉-6-基-胺(24.9mg)的MeOH(1mL)溶液冷卻至0℃并且滴加4M在二烷(1.00mL)中的HCl進(jìn)行處理。將溶液在室溫下攪拌3小時，然后傾倒至冰/濃NH4OH水溶液中并且將混合物用Et2O萃取。將有機(jī)相干燥并且減壓蒸發(fā)。通過制備薄層色譜純化，得到10mg標(biāo)題化合物(53％)。[α]D＝485°(c＝0.5，MeOH)。MS(LC/MS)378[M+H]。
如以下描述制備原料 i)(3-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯將2-環(huán)己烯-1-酮(14mL，150mmol)和氨基甲酸叔丁酯(17g，145.11mmol)的DCM(30mL)溶液用硝酸鉍五水合物(14g，28.8mmol)處理并且在室溫下攪拌21小時。進(jìn)一步用DCM稀釋，經(jīng)hyflo過濾，將濾液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并且蒸發(fā)溶劑得到22.1g粗產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行色譜(EtOAc/環(huán)己醇3∶7)，然后從相同的溶劑體系中結(jié)晶，得到(3-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(14.43g，47％)。
ii)外消旋-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯將1-氯-3-乙炔基-苯(9.0mL，71mmol)溶于THF(250mL)中并且冷卻至-20℃。滴加正-BuLi的己烷溶液(44mL，1.6M，70mmol)并且將混合物在-20℃下攪拌2小時。冷卻至-60℃后，緩慢加入(3-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(15.15g，71mmol)的THF(100mL)溶液。將混合物達(dá)到室溫，然后攪拌16小時，用EtOAc稀釋混合物，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并且蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物。在硅膠上小心進(jìn)行色譜，用EtOAc/環(huán)己烷4∶6，首先得到預(yù)期的外消旋-(R，R)異構(gòu)體(對于-OH和-NH是‘反式’，2.48g，10％)，然后得到外消旋-(R，S)異構(gòu)體(對于-OH和-NH是‘順式’，8g)。
iii)(+)-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯通過HPLC，應(yīng)用Chiralcel OD作為固定相和己烷/EtOH作為洗脫劑，將外消旋-[(1R，3SR-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.26g)分離為對映異構(gòu)體。分離兩種異構(gòu)體各1.1g。分別為[α]D＝+98.5°(c＝0.5，MeOH)和-94.3°(c＝0.6，MeOH)。
iv)[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-芐基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯將(+)-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(3.50g)溶于THF(35mL)中并且用NaH(800mg)處理40分鐘。加入NaI(15.4mg)和4-甲氧基芐基溴(2.51g)并且將混合物在室溫下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留物與硅膠(30g)和環(huán)己醇研磨，然后過濾。用環(huán)己醇/EtOAc 1∶1將產(chǎn)物從硅膠上洗脫，得到4.7g(70％)預(yù)期的4-甲氧基芐基醚。
v)(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-芐基氧基)-環(huán)己基胺將[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-芐基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g)溶于THF(27mL)中并且用對甲苯磺酸(660mg)的EtOH(5mL溶液在回流溫度下處理9小時。將混合物在冷的1M Na2CO3和EtOAc之間分配，分離各相，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜得到預(yù)期的伯胺(0.58g，46％). vi)[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-芐基氧基)-環(huán)己基]-喹喔啉-6-基-胺將(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲氧基-芐基氧基)-環(huán)己基胺(34mg)、6-溴喹喔啉(23mg)、NaOt-Bu(13mg)、Pd2(dba)3·CHCl3(1.9mg)和BINAP(3.5mg)的脫氣的甲苯(2mL)溶液在Ar氣氛和100℃下攪拌1.5小時。將混合物在冷的1M Na2CO3和EtOAc之間分配，分離各相，將水相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。進(jìn)行色譜得到38mf預(yù)期產(chǎn)物(83％)。
按照相同的方法，可以獲得以下化合物 實(shí)施例1.31(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹喔啉-6-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)378[M+H] TLC Rf0.14(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.32(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝193.8°(c＝0.55，MeOH) MS(LC/MS)327[M+H] 實(shí)施例1.33(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝179.8°(c＝0.5，MeOH) MS(LC/MS)327[M+H] 實(shí)施例1.34(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(喹啉-8-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝6.0°(c＝0.5，MeOH) MS(LC/MS)377[M+H] 實(shí)施例1.35(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，3-二氫-[1，4]二烯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇 [α]D＝242°(c＝0.23，MeOH) MS(LC/MS)385[M+H] 實(shí)施例1.36(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)345[M+H] TLC Rf0.34(EtOAc/環(huán)己烷1∶2) 實(shí)施例1.37(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.21(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.38(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)395[M+H] TLC Rf0.45(EtOAc/環(huán)己烷1∶2) 實(shí)施例1.39(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(吡嗪-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.17(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例1.40(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)357[M+H] TLC Rf0.28(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.41(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(3-氯-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.11(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.42(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.12(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.43(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.10(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.44(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-氯-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)361[M+H] TLC Rf0.14(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.45(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(噠嗪-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.14(EtOAc) 實(shí)施例1.46(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)341[M+H] TLC Rf0.11(EtOAc/環(huán)己烷1∶2) 實(shí)施例1.47(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-4-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.15(EtOAc/環(huán)己烷1∶2) 實(shí)施例1.48(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)362[M+H] TLC Rf0.22(EtOAc/己烷1∶3) 實(shí)施例1.49(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)362[M+H] TLC Rf0.31(EtOAc/己烷1∶3) 實(shí)施例1.50(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.18(EtOAc/己烷2∶1) 實(shí)施例1.51(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)395[M+H] TLC Rf0.19(EtOAc/環(huán)己烷1∶4) 實(shí)施例1.52(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)328[M+H] TLC Rf0.24(EtOAc) 實(shí)施例1.53(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)346[M+H] TLC Rf0.61(EtOAc/環(huán)己烷1∶1) 實(shí)施例2(1R，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-咪唑-1-基-環(huán)己醇通過加入85％H3PO4水溶液將(1R，3R)-3-氨基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇(268mg，1.07mmol)的水(0.5mL)溶液調(diào)節(jié)至pH＝2。加入低聚甲醛(32mg，1.07mmol)、乙二醛(123μL，40％在水中，1.07mmol)和水(1mL)并且將混合物加熱至80℃。加入飽和的NH4Cl溶液(195μL)并且將混合物在100℃下攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用固體NaOH處理直至pH為堿性并且用EtOAc萃取兩次。將萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(266mg)。在硅膠上進(jìn)行色譜，得到標(biāo)題化合物，為白色無定形粉末(66mg，20％)。[α]D＝+47.2°(c＝0.25，MeOH) MS(LC/MS)301.4[M+H]。
根據(jù)相同的方法，可以獲得以下化合物 實(shí)施例2.1(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-咪唑-1-基-環(huán)己醇 [α]D＝-52.7°(c＝0.5，MeOH) MS(LC/MS)301.4[M+H] 實(shí)施例2.2(±)-(1R，3R)-3-咪唑-1-基-1-間-甲苯基乙炔基-環(huán)己醇 MS(LC/MS)281.3[M+H] TLC Rf0.52(EtOAc/MeOH/Et3N 70∶27∶3) 實(shí)施例3(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 將1-氯-3-乙炔基-苯(410mg，3mmol)的乙醚(15mL)溶液冷卻至-65℃。滴加正-BuLi(1.9mL，3mmol，1.6M在己烷中)并且將混合物在-65℃下攪拌30’。滴加3-(2-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己酮(446mg，2.5mmol)的THF(2mL)溶液并且將混合物在-65℃下攪拌90’。將溫度達(dá)到室溫并且攪拌3小時。將反應(yīng)混合物在飽和的KHCO3水溶液和EtOAc之間分配，將水相用EtOAc萃取，將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑，將部分粗混合物進(jìn)行制備薄層色譜，應(yīng)用EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1作為洗脫劑，得到外消旋反式-異構(gòu)體(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇(20mg)以及相應(yīng)的順式-異構(gòu)體(參見實(shí)施例3.1，5mg)。MS(LC/MS)315[M+H]。TLC Rf0.29(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。
如以下描述制備原料 3-(2-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己酮將環(huán)己-2-烯酮(5.14g，53.5mmol)、2-甲基-1H-咪唑(4.39g，53.5mmol)和硝酸鉍五水合物(3.93g，8mmol)在室溫下攪拌。1小時后，加入DCM(4mL)并且繼續(xù)攪拌15小時。將混合物過濾，在EtOAc和飽和的NaHCO3水溶液之間分配，將水相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。將粗殘留物溶于環(huán)己烷/EtOAc 1∶1中，加入硅膠(10g)并且將混合物過濾。將濾器上的硅膠先用EtOAc洗滌，然后用EtOAc/MeOH 4∶1洗滌。收集EtOAc/MeOH 4∶1洗滌物并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.5g，16％)，其足夠純以用于隨后的步驟。
按照相同的方法，可以獲得以下化合物 實(shí)施例3.1(±)-(1S，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)315[M+H] TLC Rf0.25(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.2(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)315[M+H] TLC Rf0.32(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.3(±)-(1S，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)315[M+H] TLC Rf0.21(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.4(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)329[M+H] TLC Rf0.37(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.5(±)-(1S，3R)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)329[M+H] TLC Rf0.27(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.6(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)377[M+H] TLC Rf0.44(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.7(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-(2-異丙基-咪唑-1-基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)343[M+H] TLC Rf0.29(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.8(±)-(1S，3S)-3-苯并咪唑-1-基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-環(huán)己醇 MS(LC/MS)351[M+H] TLC Rf0.38(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1) 實(shí)施例3.9(±)-(1S，3S)-1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己醇 MS(LC/MS)302[M+H] TLC Rf0.36(EtOAc/EtOH/NH4OH 9∶1∶0.1)
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物
其中
R1代表氫或C1-C4烷基，并且
R2代表未取代或取代的雜環(huán)，或
R1代表氫或C1-C4烷基，并且
R2代表芳基或取代的芳基，或
R1和R2與氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)；
R3代表(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基、硝基、-CHO、-COO(C1-4)烷基、-CO(C1-4)烷基；
n代表0、1、2、3、4或5；
R4代表OH，并且
R5和R6代表H或C1-C4烷基，或
R4和R5形成鍵，并且
R6代表H或C1-C4烷基，或
R4和R6形成鍵，并且
R5代表H或C1-C4烷基。
2.式(I`)化合物
其中R1、R2、R3如權(quán)利要求1中定義的。
3.式(II)化合物
其中R6、R5、R3、n如權(quán)利要求1中定義的。
4.制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物及其鹽的方法，該方法包括以下步驟
a)對于制備式(I)化合物，其中i)R4代表羥基，R1代表氫或C1-C4烷基并且R2代表未取代或取代的雜環(huán)或ii)R1代表氫或C1-C4烷基并且R2代表芳基或取代的芳基，通過將式(II)化合物與式(III)化合物進(jìn)行還原性胺化而制備
在式(II)化合物中，R6、R5、R3、n如以上定義的，
在式(III)化合物中，R1和R2如以上定義的，或者
b)對于制備式(I)化合物，其中R4代表羥基，R1和R2與氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)，通過將式(IV)化合物環(huán)化縮合而制備
或者
c)對于制備式(I)化合物，其中R4代表羥基，R1和R2與氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)，通過將式(V)化合物與式(VI)化合物進(jìn)行還原性烷基化而制備
在式(V)化合物中，R6、R5、R2、R1如以上定義的
在式(VI)化合物中，R3和n如以上定義的，或者
d)對于制備式(I)化合物，其中i)R4和R5形成鍵并且R6代表氫或C1-C4烷基或ii)其中R4和R6形成鍵并且R5代表氫，通過將式(I)化合物脫水而制備，其中R4是羥基，R5和R6是氫或C1-C4烷基；
并且回收產(chǎn)生的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物。
5.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，其用作藥物。
6.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，該化合物用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
7.藥物組合物，該藥物組合物包含游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
8.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物在與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程中的用途。
9.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物設(shè)計用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙、胃腸道和尿道障礙以及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
10.治療與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則有關(guān)的障礙和完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包括給需要該治療的個體施用治療有效量的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中取代基如說明書中定義的，它們的制備方法和相應(yīng)的中間體以及它們作為mglu5受體調(diào)節(jié)劑的用途。
文檔編號C07C211/52GK101163662SQ200680013688
公開日2008年4月16日 申請日期2006年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者R·格拉瑟爾, T·J·特羅克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司